Trombofilie: zin en onzin

Trombofilie: zin en onzin
Met de term trombofilie bedoelt men de verhoogde neiging om een
veneuze trombo-embolie te ontwikkelen, als gevolg van voorbeschikkende factoren, die zowel genetisch als verworven kunnen zijn en die
oorzaak zijn van een verhoogde hypercoagulabiliteit van het bloed.
De meest frequent voorkomende genetische ‘trombofilieën’ zijn de
factor V Leiden en de protrombine-mutatie G20210A. Minder fredr. Brigitte Maes, klinisch bioloog
quent voorkomende genetische trombofilieën zijn de deficiënties van
de natuurlijke anticoagulantia antitrombine, proteïne C en proteïne S.
Ook een verhoogd factor VIII gehalte is geassocieerd aan een hoger
tromboserisico. Naast deze genetische trombofilieën zijn er enkele
verworven vormen gekend: lupus anticoagulans en hyperhomocysteïnemie. In dit artikel worden deze trombofilieën en de laboratoriumbepaling ervan kort besproken. Ook het nut en de relevantie van
het trombofilie-onderzoek in de klinische praktijk komen aan bod.
Veneuze trombo-embolie (VTE) is een multi-
of omgevingsfactoren) en van de mate waarin
factoriële aandoening: de kans op het optre-
deze elkaar versterken (Figuur 1).
den ervan is afhankelijk van het aantal aanwe-
Talrijke patiënten ontwikkelen een VTE ten
zige voorbeschikkende factoren (genetische
gevolge van bekende verworven risicofacto-
trombose
potentieel
V leiden
actoren
+ factor f
V leiden
risico
lee
+ factor
tijd
transiente
f
+
lee
ftijd
trombose 'threshold'
ftijd
el lee
enk
enkel factor V leiden
10
IV cath
20
30
40
50
60
70
80
90
leeftijd
orale anticonceptie
immobilisatie
Figuur 1: VTE als multifactoriële aandoening: schematische illustratie van het trombotisch risico onder
invloed van verschillende factoren. Toenemende leeftijd (rode lijn) is de belangrijkste risicofactor voor VTE.
Een VTE zal pas ontstaan indien het trombosepotentieel een bepaald niveau bereikt (trombose ‘threshold’,
zwarte lijn). Het voorkomen van een heterozygote Factor V Leiden, geeft aanleiding tot een verhoogd,
basaal trombosepotentieel, gedurende het hele leven (groene lijn). Het is op zich onvoldoende om een VTE
te veroorzaken, doch de trombose ‘threshold’ kan op jongere leeftijd bereikt worden (blauwe lijn). In combinatie met bijkomende, transiënte risicofactoren kan een VTE ontstaan, op nog jongere leeftijd (paarse lijn).
26 JESSALINEA
stand van zaken
ren zoals hoge leeftijd, immobilisatie, trauma,
eerst ontdekte genetische oorzaken van VTE.
Factor V Leiden
chirurgische ingrepen, zwangerschap, post-
Elk van deze drie deficiënties is zeldzaam en
In de Westerse bevolking is factor V Leiden
partum, het gebruik van oestrogenen, malig-
komt voor in minder dan 1% van de algemene
(factor V R506Q) de meest voorkomende ge-
niteit enz. In ongeveer de helft van de VTE
bevolking. Voor elk van deze drie deficiënties
netische afwijking die voorbestemt tot VTE
gevallen kan één van deze verworven, tran-
geldt dat talrijke, verschillende mutaties in
met een prevalentie van gemiddeld 5% in de
siënte uitlokkende factoren aangetoond wor-
de coderende genen oorzaak kunnen zijn van
algemene bevolking. Twintig % en 45% van
den. De andere helft van de gevallen wordt
een deficiëntie en dat verschillende subtypes
ongeselecteerde en familiale VTE patiënten
beschouwd als ‘spontaan’ of ‘idiopathisch’.
gedefinieerd zijn, afhankelijk van het feit of
respectievelijk worden gediagnosticeerd met
Talrijke experimentele, klinische en epide-
het een kwantitatief of een functioneel de-
een factor V Leiden. Factor V Leiden is een
miologische studies hebben aangetoond dat
fect betreft.
gemuteerde vorm van de stollingsfactor factor V die door de mutatie resistent wordt aan
individuen met een permanente, basale hypercoagulabiliteit ten gevolge van een trom-
Een genetische benadering van de diagnose
inactivatie door het natuurlijk anticoagulant
bofilie (hetzij genetisch, hetzij verworven) een
is uiterst complex en over het algemeen niet
‘geactiveerd Proteïne C’ (APC). Hierdoor ont-
hoger risico hebben op VTE, en dat hierdoor
haalbaar in het klinisch laboratorium gezien
staat er in de stollingscascade een overwicht
de verworven, trombogene trigger bij deze
de talrijke mogelijke, gekende mutaties. De
van procoagulante activiteit die kan resulte-
personen vaak mineur is of ongedetecteerd
laboratoriumdiagnose is dan ook gebaseerd
ren in trombosevorming. Factor V Leiden doet
blijft (‘spontane’ VTE). Deze toenemende ken-
op de dosage van PC, PS en AT in het plasma.
het VTE-risico 5 maal toenemen in hetero-
nis heeft geleid tot de ontwikkeling van labo-
Er dient hierbij wel rekening gehouden te
zygote patiënten en 80 maal in homozygote
ratoriumtesten die toelaten voorbeschikkende
worden met de mogelijkheid van verworven
patiënten. Homozygositeit komt voor in onge-
factoren voor VTE op te sporen of individuen
dalingen die zich voordoen in talrijke klinische
veer 1 op 5000 personen.
met een hoger VTE-risico te identificeren. De
situaties (zie Tabel 2). De diagnose vereist
afwijkingen waarvan aangetoond is dat ze
daardoor vaak herhaling van de laboratorium-
Factor V Leiden wordt in het laboratorium
geassocieerd zijn aan een hoger VTE-risico en
bepaling om een mogelijke congenitale defi-
opgespoord met een functionele screenings-
waarvoor laboratoriumtesten beschikbaar zijn,
ciëntie te bevestigen of familiale transmissie
test op plasma die de resistentie van factor
worden hieronder besproken. Relatieve risico-
aan te tonen.
V aan APC detecteert (APC resistentietest).
Een positief resultaat wordt bevestigd door
cijfers zijn weergegeven in tabel 1. Voor extra
informatie en praktische richtlijnen per test,
Het belang van de detectie van deze deficiën-
het aantonen van de constitutionele aanwe-
zie www.jessazh.be/laboratoriumanalyses.
ties situeert zich hoofdzakelijk in het feit dat
zigheid van de factor V Leiden mutatie met
ze de sterkste permanente risicofactoren vor-
DNA-analyse op vol bloed.
men voor VTE (10 à 20-voudig risico). De ho-
Genetische ‘trombofilieën’
mozygote vorm van deze deficiënties is niet
Deficiënties van natuurlijke anticoagulantia
compatibel met het leven of resulteert in een
uitgesproken tromboseneiging met massieve,
Protrombine (factor II) mutatie
G20210A
Deficiënties van antitrombine (AT), proteïne C
verspreide trombose (purpura fulminans) kort
De mutatie in het protrombine gen op positie
(PC) en zijn cofactor proteïne S (PS) waren de
na de geboorte.
20210 komt voor in 2% van de Westerse be-
trombofilie
relatief
VTE-risico
AT
DEFICIENTIE
PS
DEFICIENTIE
PC
DEFICIENTIE
x
x
x
x
x
Algemene bevolking
1
Acute trombose
x
Heterozygote factor V Leiden
5
Heparine R/
x
Heterozygote protrombine-mutatie
5
Marcoumar R/
PC deficiëntie
10
PS deficiëntie
10
AT deficiëntie
20
Homozygote factor V Leiden
80
Factor VIII > 150 %
3
Hyperhomocysteïnemie
2
Lupus anticoagulans
10
Tabel 1: Invloed van trombofilieën op het VTE-risico.
Neonataal
x
x
Zwangerschap
x
x
Leveraandoeningen
x
x
x
DIC
x
x
x
Nefrotisch syndroom
x
Majeure chirurgie
x
Chemotherapie
Orale anticonceptiva
x
x
x
Tabel 2: Oorzaken van verworven deficiënties van de natuurlijke anticoagulantia.
JESSALINEA 27
volking, met regionale variaties van 1 tot 6%.
de diagnose gebaseerd te zijn op het aanto-
hoge prevalentie van de factor V Leiden en de
Ongeselecteerde VTE patiënten hebben deze
nen van zowel LAC als aCL. Klinische studies
protrombine-mutatie in de algemene popula-
mutatie in 6% van de gevallen, terwijl de pre-
hebben aangetoond dat LAC een belangrij-
tie.
valentie oploopt tot 18% in familiale gevallen.
kere risicofactor voor trombose is dan aCL.
In verschillende studies werd een synergis-
De diagnose van LAC vereist een verlenging
tisch effect op het VTE-risico aangetoond
De mutatie zou resulteren in een gestegen
van fosfolipiden-afhankelijke stollingstesten
voor factor V Leiden en het gebruik van orale
concentratie van protrombine in het plasma
(bvb. PT of APTT-testen), die niet corrigeren
contraceptiva (OC) of hormoonsubstitutie
waardoor er een onevenwicht in de stol-
in mengtesten met normaal plasma en die
therapie (HST). OC verhogen het VTE-risico
lingscascade zou ontstaan met toegenomen
wel normaliseren door toevoegen van fosfo-
met een factor 4. Het risico verhoogt echter
tromboseneiging. De stijging van het VTE-
lipiden. Verschillende stollingstesten zijn be-
35-voudig in de aanwezigheid van de factor V
risico wordt geschat op 5-voudig in geval
schikbaar doch met wisselende sensitiviteit
Leiden, terwijl deze afwijking op zich slechts
van heterozygositeit. Homozygote patiën-
en specificiteit en worden best in combinatie
een 5-voudige risicostijging inhoudt.
ten (zeldzaam) zouden naar analogie met
toegepast. De detectie van een LAC vereist
homozygote factor V Leiden patiënten een
dus een relatief grote hoeveelheid plasma
significant grotere risicostijging hebben dan
en is omslachtig. Positieve resultaten dienen
Waarom testen?
de heterozygote patiënten. De mutatie kan
na minimum 12 weken bevestigd te worden
Alhoewel de associatie tussen de gekende
momenteel nog niet aangetoond worden door
ten einde een transiënt LAC (bv. in kader van
trombofilieën en het voorkomen van VTE dui-
middel van klassieke stollingstesten maar kan
infecties) uit te sluiten. De detectie kan niet
delijk is, is er toch heel wat discussie over de
rechtstreeks aangetoond worden op DNA-
uitgevoerd worden tijdens therapie met cou-
zin of onzin van het laboratorium trombofilie-
niveau met behulp van moleculair genetische
marines of heparine.
onderzoek. Tot nu toe is immers vaak niet duidelijk wat de therapeutische consequenties
analyse.
zijn, indien een afwijking wordt aangetoond.
Hyperhomocysteïnemie
Daarnaast bestaat er geen consensus over
Hoge concentratie van factor VIII
Hyperhomocysteïnemie kan veroorzaakt zijn
welke VTE patiënten in aanmerking moeten
Een verhoogde plasmaconcentratie van de
door mutaties van de enzymen betrokken
komen voor trombofilie-onderzoek. Verder
stollingsfactor factor VIII boven een cut-off
in het homocysteïne metabolisme (methy-
spelen de kostprijs alsook de impact op ver-
waarde van 150 % komt voor in ongeveer
leen tetrahydrofolaat reductase, MTHFR en
zekeringsaanvragen van personen met een
10% van de bevolking. Hoge factor VIII waar-
cystationine beta-synthase, CBS). Meestal is
aangetoonde genetische trombofilie een rol
den worden veroorzaakt door een combinatie
het echter het gevolg van een te lage inname
in deze discussie.
van genetische en verworven factoren. Hoe-
van foliumzuur, vitamine B6 of vitamine B12,
wel verder weinig geweten is over de origine
welke vereiste cofactoren zijn in het homo-
Niettemin worden de trombofilietesten rela-
van deze verhoging, lijken studies erop te wij-
cysteïne metabolisme. Sommige studies heb-
tief frequent aangevraagd waarbij volgende
zen dat verhoogde factor VIII een 3-voudige
ben een associatie aangetoond tussen een
bedenkingen doorwegen:
stijging van het VTE-risico inhoudt.
verhoogd homocysteïne niveau (>18 μmol/l)
• Trombofilie testresultaten zijn voor de
en het voorkomen van zowel veneuze als
initiële therapie van een acute trombose
arteriële tromboses en dat het trombose-
niet relevant aangezien de behandeling
risico recht evenredig zou zijn aan de ge-
van een VTE onafhankelijk is van de oor-
Verworven trombofilieën
meten waarde. Hyperhomocysteïnemie kan
zaak. De resultaten kunnen echter wel
Anti-fosfolipiden syndroom (AFS): Lupus anticoagulans (LAC) en anti-cardiolipine antistoffen (aCL)
behandeld worden met vitamine substitutie.
het beleid ter preventie van recidiverende
Recent werd echter aangetoond dat vitamine-
trombose beïnvloeden (secundaire profy-
substitutie het risico voor arteriële en veneu-
laxe). Er bestaat evenwel nog controverse
AFS is een auto-immuunaandoening waarbij
ze trombose niet doet dalen. Deze bevinding
omtrent de idee dat trombofilieën ook een
auto-antistoffen (anti-fosfolipiden antistof-
heeft geleid tot het opnieuw in vraag stellen
hoger risico op recidief van VTE inhouden
fen, aFL) betrokken zijn in het ontstaan van
van hyperhomocysteïnemie als voorbeschik-
en hieruit volgend ook omtrent de vraag of
veneuze en arteriële trombose en belangrijke
kende factor voor trombose.
VTE met een trombofilie al dan niet langer
zwangerschapscomplicaties. Deze auto-anti-
dient behandeld te worden. Het voorko-
stoffen zijn gericht tegen fosfolipiden-gebon-
men van een ‘spontane’ VTE op zich zou
een grotere risicofactor betekenen dan de
I (ß2GPI) en protrombine. Sommige van deze
Gen-gen en gen-omgeving
interacties
aFL verlengen fosfolipiden-afhankelijke stol-
Patiënten met combinaties van verschillende
V Leiden of protrombine-mutatie. Een po-
lingsreacties en worden lupus anticoagulans
genetische trombofilieën hebben een hoger
sitief heterozygoot resultaat voor factor V
(LAC) genoemd. aFL die via ß2GPI aan cardioli-
risico voor VTE dan patiënten met een enkel-
Leiden of de protrombine-mutatie zou dan
pine binden worden anti-cardiolipine antistof-
voudige afwijking. Dit geldt ook voor de ho-
ook geen bijkomende significante stijging
fen genoemd (aCL). De diagnose van het AFS
mozygote vormen die ook als gen-gen inter-
van het risico inhouden en dus niet relevant
wordt bemoeilijkt door het gebrek aan hoog-
acties te beschouwen zijn. VTE manifesteert
zijn voor secundaire profylaxe. Doch, voor
specifieke laboratoriumtesten en door de he-
zich bij deze patiënten ook op jongere leeftijd.
de homozygote mutaties, de deficiënties
terogeniteit van de antistoffen. Daarom dient
Combinaties zijn niet zeer zeldzaam gezien de
van de natuurlijke anticoagulantia, de aan-
den proteïnen, voornamelijk ß2-glycoproteïne
28 JESSALINEA
aanwezigheid van de heterozygote factor
wezigheid van een LAC, verhoogde factor
voorwaarden aanwezig is:
Conclusie
VIII, alsook voor combinaties van twee of
• idiopathische VTE,
De laatste decennia is de centrale rol van con-
meer trombofilieën wordt wel algemeen
• familiale voorgeschiedenis van VTE,
genitale en verworven hypercoagulabiliteit
aanvaard dat het risico voor recidief signifi-
• recurrente VTE,
van het bloed in het ontstaan van trombose
cant toegenomen is. Gezien de controverse
• patiënt is jonger dan 50-55 jaar,
duidelijk geworden. VTE wordt nu beschouwd
en gezien het gebrek aan algemeen gehan-
• trombose na slechts minimale trombogene
als een multicausale aandoening waarbij ge-
teerde richtlijnen omtrent de duur van VTE
netische en verworven risicofactoren inter-
trigger,
behandeling in het kader van een trombo-
• VTE ter hoogte van ongewone localisaties
ageren. Vele VTE patiënten zouden een ge-
filie dienen therapiebeslissingen genomen
(cerebraal, mesenterieel, portaal, oculair),
netische predispositie hebben voor VTE. Het
te worden van geval tot geval. Hierbij dient
• VTE tijdens zwangerschap, gebruik van OC
VTE-risico ten gevolge van de levenslange,
het volledige risicoprofiel van de patiënt in
acht genomen te worden en zijn gegevens
met betrekking tot de uitlokkende factoren
basale hypercoagulabiliteit wordt bepaald
of HST,
• onverklaarde abnormale labotesten zoals
door het type trombofilie en door het aantal
trombofilieën. VTE-episodes worden in dit
verlengde APTT.
concept uitgelokt door verworven tromboge-
van de VTE belangrijk.
• Gezien het sterk verhoogde risico bij pa-
Er kan overwogen worden de laboratorium-
ne triggers, die manifest (bvb. zwangerschap,
tiënten met gecombineerde defecten is het
analyse uit te breiden naar asymptomatische
OC gebruik) of subklinisch kunnen zijn.
belangrijk deze patiënten te identificeren.
eerste-graads familieleden aangezien het
De trombofilieën die momenteel duidelijk ge-
Dit impliceert dat de screening alle hier-
resultaat het VTE primaire profylaxebeleid
associëerd zijn aan VTE kunnen met relatief
boven vermelde trombofilie markers dient
kan beïnvloeden in situaties van bijkomend
eenvoudige laboratoriumtesten gedetecteerd
te omvatten, om de effectiviteit ervan te
verhoogd trombose-risico (OC gebruik, lange
worden, doch de interpretatie wordt bemoei-
maximaliseren.
reizen, chirurgie, … ).
lijkt door verschillende factoren en dient te
• Trombofilie testen kunnen ook van belang
Gezien er ook een associatie bestaat tussen
gebeuren door ervaren artsen. De zorgvuldige
zijn voor asymptomatische familieleden die
trombofilie en zwangerschapscomplicaties
selectie van indicaties voor screening van pa-
drager zijn. Voor deze personen kan dan
komen ook vrouwen in aanmerking voor trom-
tiënten die in aanmerking komen, dient in acht
eerder primaire profylaxe overwogen wor-
bofiliescreening indien één van volgende si-
genomen te worden. Er is veel discussie over
den wanneer ze blootgesteld worden aan
tuaties zich voordoen:
het nut van de trombofiliescreening omdat de
transiënte risicosituaties (immobilisatie,
• herhaaldelijke vroegtijdige miskramen,
consequenties voor de duur van de therapie
OC, chirurgie,...).
• laat fetaal verlies,
en voor de secundaire profylaxe onduidelijk
• doodgeboorte,
zijn. Niettemin kunnen de resultaten waardezwanger-
vol zijn met het oog op het therapiebeleid van
Wie testen?
schapscomplicaties zoals preeclampsie en
de individuele patiënt, waarbij het inschatten
De prevalenties van elk van de trombofilieën
HELLP. Vooral voor het AFS is er consensus
van de globale balans van trombose- en bloe-
zijn niet hoog genoeg opdat screening van de
om in geval van deze zwangerschapscom-
dingsrisico immers cruciaal is.
algehele populatie kosteneffectief zou zijn.
plicaties de nodige laboratoriumanalyses
Daarom dienen de trombofilietesten enkel
te laten uitvoeren.
• ernstige
manifestaties
van
uitgevoerd te worden bij patiënten met een
(familiale) geschiedenis van onverklaarde
Bij jonge mensen (< 40 jaar) met een arteriële
VTE. Alle patiënten met een bewezen epi-
trombose (cerebrovasculair, cardiovasculair),
sode van VTE zijn kandidaat voor trombofilie
is ook screening, vooral naar het AFS, aanbe-
screening indien minstens één van volgende
volen.
JESSALINEA 29