Diepveneuze trombose en kanker

Diepveneuze trombose en kanker; moet het
anders behandeld worden?
M. R. Nijziel, internist-hematoloog
In 1865 beschreef de Franse arts Armand Trousseau
voor het eerst de relatie tussen trombose en kanker1.
Het viel hem op dat trombosebenen en longembolieën
meer voorkwamen bij patiënten met kanker en hij
suggereerde dat het bloed van deze patiënten veranderd was. En inderdaad zien we ook vandaag de dag
een toename van veneuze tromboembolieën (VTE)
bij patiënten met kanker, zomaar spontaan, of na operaties, tijdens chemotherapie of bij een centrale lijn.
De kans op trombose is bij patiënten met kanker zesmaal hoger dan bij gezonden en in het geval van metastasen zelfs bijna twintigmaal2. Van alle patiënten
die zich op de eerste hulp melden met een spontane
VTE ontwikkelt 10-15% binnen twee jaar een manifeste maligniteit3. Het wordt steeds meer duidelijk dat
dit niet zomaar is. Een tumorcel gebruikt de stolling
namelijk om te groeien.
Tumorcellen kunnen letterlijk op elk niveau het stollingssysteem activeren, zowel in de primaire hemostase met de activatie van trombocyten en Von Willebrand Factor als in de secundaire hemostase met de
expressie van tissue factor leidend tot de vorming van
fibrine. Dit fibrine is de matrix waarin de tumorcel
nieuwe bloedvaatjes kan maken om voldoende zuurstof en voedingsstoffen te krijgen om te kunnen
groeien. Bovendien kunnen de tumorcellen zich verspreiden via de gevormde bloedvaatjes en zo uitzaaien
in het lichaam. Het stollingssysteem speelt derhalve
een centrale rol in de bloedvatnieuwvorming (angiogenese), de groei en de metastasering van tumorcellen4. Als afgeleide hiervan zien we in de klinische
praktijk een toename van VTE bij kankerpatiënten.
De standaardbehandeling van een VTE bestaat sinds
de consensus van 1998 uit minimaal vijf dagen een
laag moleculair gewicht heparine (LMWH) subcutaan toegediend en drie tot zes maanden coumarines
met een streef INR waarde van 2,0 tot 3,0 (in Nederland wordt om praktische redenen door de trombosediensten 2,5 tot 3,5 aangehouden). Is dit ook voor patiënten met kanker de juiste behandeling of moet dit
anders? Daarvoor moeten we eerst kijken of deze behandeling voldoet.
Retrospectief en prospectief onderzoek laten zien dat
met deze standaardbehandeling bij kankerpatiënten
veel meer recidief tromboses voorkomen: ca. 20% tegen 5% bij gewone patiënten5,6. Bovendien is er met
de standaardbehandeling een duidelijk toegenomen
kans op klinisch relevante bloedingen bij de kankerpatiënten. Dit komt deels doordat kankerpatiënten
moeilijker instelbaar zijn en de INR waarde vaker
buiten de therapeutische range zit. Kortom, meer re69
cidieven en meer bloedingen bij kankerpatiënten maken dat de standaardbehandeling van VTE bij kankerpatiënten niet het optimale regime lijkt. Maar
welk regime is dat dan wel? Daarvoor moeten we terug naar het begin van de jaren negentig. De LMWHs
kwamen op de markt en werden in grote klinische onderzoeken bij patiënten met een VTE vergeleken met
de in die tijd gangbare behandeling met intraveneus
heparine. LMWHs s.c. bleken even veilig als heparine i.v. en lieten bovendien een opvallend overlevingsvoordeel zien. Bij nadere analyse bleek dit overlevingsvoordeel alleen in de patiënten met een maligniteit en een VTE. Niet-kanker patiënten hadden geen
overlevingsvoordeel7,8. Het was dus logisch om als
nieuw regime voor de behandeling van kankerpatiënten met een VTE voor LMWHs te kiezen.
In de CLOT studie werd dan ook zes maanden behandeling met het LMWH dalteparine (Fragmin®)
s.c. vergeleken met de standaardbehandeling van minimaal vijf dagen dalteparine s.c. en zes maanden
coumarines p.o. In beide behandelarmen werden 338
patiënten geïncludeerd met voornamelijk solide maligniteiten. De resultaten waren opmerkelijk. Het aantal recidief tromboses in de groep kankerpatiënten
met een VTE behandeld met de standaardtherapie
met dalteparine en coumarine was zoals in eerdere
studies 20%. De behandeling met zes maanden therapeutisch dalteparine s.c. liet in 10% een recidief VTE
zien, een risicoreductie van maar liefst 50% 9. Een en
ander ging niet ten koste van het aantal bloedingen.
Het aantal majeure bloedingen was in de dalteparine
groep met 5,6% tegen 3,6% in de groep met de standaardbehandeling niet significant verschillend. Dit
betekent dat voor kankerpatiënten met een VTE de
nieuwe standaardbehandeling zes maanden dalteparine s.c. in therapeutische dosering dient te zijn.
Er blijven echter nog veel vragen. Wat te doen na zes
maanden antistolling met dalteparine? Vele oncologen en hematologen zullen de antistolling willen continueren zolang de maligniteit actief is. Continueren
kan dan met een LMWH. LMWHs geven echter bij
langer gebruik een duidelijk toegenomen kans op osteoporose, waarbij zelfs osteoporoseprofylaxe is te
overwegen. Ook kan de patiënt alsnog op coumarines
worden overgezet. Voor geen van de opties is er enige evidence. Zijn de resultaten ook extrapoleerbaar
voor hematologische maligniteiten? Gezien het geringe aantal in de CLOT studie geïncludeerde patiënten
met een hematologische maligniteit is hiervoor geen
evidence.
Interessant blijven de waarnemingen dat LMWHs
Medisch Journaal, jaargang 35, no. 2 2006
overlevingsvoordeel bieden voor de patiënten met
kanker. Met name de MALT studie waarin 302 uitbehandelde kankerpatiënten zonder trombose (!) dubbelblind werden gerandomiseerd tussen het LMWH
nadroparine (Fraxiparine®) en placebo, liet een spectaculair overlevingsvoordeel zien. In de patiënten met
een door hun oncoloog geschatte levensverwachting
van zes tot achttien maanden leefden de patiënten
met placebo gemiddeld 9,4 maanden en de patiënten
met nadroparine 15,4 maanden10. Er was geen verschil in de groep met een geschatte levensverwachting van minder dan zes maanden. Ook twee andere
studies wijzen op een overlevingsvoordeel voor de
kankerpatiënten met een iets gunstiger prognose11,12.
Of dit effect van LMWHs alleen komt door remming
van de stolling en dus de angiogenese is nog onduidelijk.
Samengevat is het antwoord op de vraag: diepveneuze trombose en kanker – moet het anders behandeld
worden?, ja. Patiënten met een solide tumor met een
VTE dienen standaard behandeld te worden met een
LMWH s.c. gedurende minimaal zes maanden in therapeutische dosering. Een tumorcel heeft de stolling
nodig voor zijn angiogenese, groei en metastasering.
LMWHs lijken een belangrijke rol te spelen in het
remmen van de stolling bij kankerpatiënten met en
zonder trombose en kunnen daardoor een belangrijke
aanvullende therapie worden bij kankerpatiënten.
Maxima Medisch Centrum (MMC) is een van de 25
ziekenhuizen in de wereld dat is gevraagd te participeren in de INPACT studie. In deze nieuwe grote internationale studie, inmiddels goedgekeurd door de
METC, worden patiënten met een hormoonrefractair
prostaatcarcinoom, een ‘locally advanced’ pancreascarcinoom of een stadium IIIB niet-kleincellig longcarcinoom, naast hun normale behandeling met eventuele chemotherapie, gerandomiseerd tussen nadroparine of niets. Eindpunt is de overleving. Van MMC
wordt gevraagd van iedere patiëntengroep zeven patiënten te includeren. Het zou mooi zijn als ons dat
gaat lukken.
Literatuur
1.
Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. In: Trousseau A, ed. Clinique
medicale de l’Hôtel-Dieu de Paris. Ballière Paris 1865: 654-712.
2. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies,
prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis.
JAMA 2005; 293: 715-722.
3. Prins MH, Otten HMMB. Thrombosis and cancer: a short history
of Trousseau’s syndrome. In: Thrombosis and Cancer, chapter 1.
Taylor and Frances, 1st print 2004.
4. Wojtukiewicz MZ, Sierko E, Rak J. Contribution of the hemostatic system to angiogenesis in cancer. Semin Thromb Hemost
2004; 30: 5-20.
5. Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Buller
HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation
to both malignancy and achieved international normalized ratio: a
retrospective analysis. J Clin Oncol 2000; 18: 3078-3083.
6. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P,
Girolami B, Marchiori A, Sabbion P, Prins MH, Noventa F, Girolami A. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer
and venous thrombosis. Blood 2002; 100: 3484-3488.
7. Prandoni P, Lensing AW, Buller HR, Carta M, Cogo A, Vigo M,
Casara D, Ruol A, ten Cate JW. Comparison of subcutaneous
low-molecular-weight heparin with intravenous standard heparin
in proximal deep-vein thrombosis. Lancet 1992; 339: 441-445.
8. Hettiarachchi RJ, Smorenburg SM, Ginsberg J, Levine M, Prins
MH, Buller HR. Do heparins do more than just treat thrombosis?
The influence of heparins on cancer spread. Thromb Haemost
1999; 82: 947-952.
9. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M,
Rickles FR, Julian JA, Haley S, Kovacs MJ, Gent M; Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral
Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous
Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators.
Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349: 146-153.
10. Klerk CP, Smorenburg SM, Otten HM, Lensing AW, Prins MH,
Piovella F, Prandoni P, Bos MM, Richel DJ, van Tienhoven G,
Buller HR. The effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy. J Clin Oncol 2005;
23: 2130-2135.
11. Lee AY, Rickles FR, Julian JA, Gent M, Baker RI, Bowden C,
Kakkar AK, Prins M, Levine MN. Randomized comparison of
low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the
survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J
Clin Oncol 2005; 23: 2123-2129.
12. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, Lemoine NR, Low V, Patel
HK, Rustin G, Thomas M, Quigley M, Williamson RCN. Low
molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in
advanced cancer: the Fragmin Advanced Malignancy Outcome
Study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004; 22: 1944-1948.
Dit artikel omvat een verkorte versie van de voordracht van de auteur op de Nederlandse Internistendagen op 27 en 28 april 2006 in Maastricht.
Medisch Journaal, jaargang 35, no. 2 2006
70