Onderzoek

Onderzoek:
Titel Engels:
15
Biological determinants and development of new therapeutic strategies
for pediatric leukemia in children with Down syndrome
Titel Nederlands:
Onderzoek naar het ontstaan en de behandeling van leukemie bij kinderen met
het syndroom van Down
Centrum:
Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis Rotterdam
Startjaar:
2008
Looptijd:
5 jaar
Afgerond in:
2013
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 1.053.540
Introductie
Kinderen met het syndroom van Down hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van leukemie. Dit geldt zowel voor acute myeloïde
leukemie (AML) als voor lymfatische leukemie (ALL). Deze vormen van leukemie verschillen echter van de leukemie bij kinderen zonder Down
syndroom.
Myeloïde leukemie bij kinderen met Down syndroom wordt gekenmerkt door een gevoeligheid voor chemotherapie hetgeen een lagere dosis
chemotherapie mogelijk maakt. Dit leidt ook tot vermindering van bijwerkingen en een betere overleving vergeleken met kinderen met AML
zonder Down syndroom. Daarom is recentelijk een specifiek Europees behandelprotocol voor deze kinderen ontwikkeld. AML bij kinderen met
Down syndroom kan vooraf worden gegaan door een pre-leukemie die optreedt net na de geboorte, de zogenaamde transiënte
myeloproliferatieve ziekte (TMD). Deze ziekte gaat vaak vanzelf over maar in ernstige gevallen is behandeling noodzakelijk. Twintig procent van
deze patiënten ontwikkelt vervolgens AML.
De leukemie cellen van ALL patiënten met Down syndroom zijn niet gevoeliger voor chemotherapie. Deze patiënten hebben in tegenstelling tot
AML patiënten geen betere prognose dan ALL patiënten zonder Down syndroom. De leukemiecellen zijn ook niet gevoeliger voor
chemotherapie, waardoor dosisreductie niet standaard wordt toegepast. Ook de biologische karakteristieken tussen deze twee groepen
patiënten verschillen. ALL patiënten met Down syndroom ervaren meer toxiciteit en daarom zijn er aanpassingen in de behandeling
doorgevoerd.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
Stand van zaken
Het materiaal van lymfatische, myeloïde en transiënte leukemie patiënten met Down syndroom is onderzocht op genetische afwijkingen.
Bepaalde specifieke genetische afwijkingen waren al bekend en zijn ook in dit onderzoek bevestigd. Er zijn ook nieuwe afwijkingen opgespoord
waarvan de betekenis de komende tijd zal worden onderzocht met diverse technieken.
Ook wordt in internationaal verband informatie verzameld over het verloop van deze ziektes, problemen tijdens de ziekte, het
genezingspercentage en genetische kenmerken van de leukemiecellen. Aan de hand van deze gegevens hopen we een beter beeld te krijgen
van de problemen en de behandeling van kinderen met het syndroom van Down en leukemie en hoe we dit in de toekomst zouden kunnen
optimaliseren.
Om de behandeling en overleving van kinderen met transiënte leukemie te verbeteren, en om te bestuderen of overgang naar myeloïde
leukemie voorkomen kan worden door tijdige behandeling, is in Nederland recent een studie- en behandelprotocol gestart. Alle pasgeborenen
met het syndroom van Down worden gescreend op het voorkomen van transiënte leukemie. Inmiddels zijn er 130 kinderen gescreend en is bij
18 kinderen TMD vastgesteld.
Conclusie
Acute lymfatische leukemie bij Down syndroom
Bij kinderen met Down syndroom en ALL werden afwijkingen opgespoord die bij kinderen zonder het syndroom van Down voornamelijk
voorkomen bij hoog-risico leukemie. Dit zijn mutaties in de genen JAK-2, CRLF2 en IKZF1. Kinderen met een afwijking in het IKZF1 gen blijken
een slechte prognose te hebben. Deze kinderen moeten in de toekomst een andere behandeling krijgen dan kinderen zonder deze
genafwijking.
In een andere studie werd onderzoek gedaan naar de bloedspiegels van het medicijn methotrexaat bij kinderen met Down syndroom, omdat zij
methotrexaat minder goed verdragen dan kinderen die geen Down syndroom hebben. De spiegels van het medicijn bleken echter niet anders te
zijn, waardoor op basis van deze waardes de dosering niet aangepast kan worden. Het optreden van bijwerkingen wordt daarom hoogst
waarschijnlijk veroorzaakt door een verhoogde gevoeligheid van de gezonde lichaamscellen voor dit medicijn.
Naar aanleiding van de studies naar Down syndroom ALL is een internationale werkgroep opgezet om een behandelprotocol te ontwikkelen
speciaal voor deze kinderen. Hopelijk kunnen aanpassingen in de therapie op den duur tot een betere prognose leiden.
Acute myeloïde leukemie bij Down syndroom
In dit project is bevestigd dat kinderen met Down syndroom en AML specifieke genetische afwijkingen hebben (zoals afwijkingen in het GATA-1
gen). Daarnaast is er gevonden dat er bij kinderen AML en Down syndroom meer genetische afwijkingen in de leukemiecel aanwezig zijn dan
kinderen met AML zonder Down syndroom. Opvallend genoeg waren het juist de kinderen waarbij we met chromosomen onderzoek in de
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
leukemiecellen geen afwijkingen vonden die vaker de ziekte terugkregen. De andere kinderen hadden echter maar een hele kleine kans de
ziekte terug te krijgen. Deze kinderen zullen in de toekomst met minder chemotherapie behandeld worden. Dat is belangrijk want kinderen met
Down syndroom hebben meer last van bijwerkingen, en die kunnen zo verminderd worden.
Nationale TMD-screeningsstudie
In januari 2008 is een landelijk onderzoek gestart waarbij ernaar gestreefd werd alle pasgeborenen met Down syndroom te onderzoeken op het
voorkomen van TMD. Dit betekent dat er na de geboorte bloed wordt afgenomen om te kijken of er wel of geen TMD cellen in het bloed worden
gevonden. Wanneer er TMD werd gediagnosticeerd, werd bekeken of er behandeld moest worden. Vervolgens zijn de TMD-positieve patiënten
gedurende vier jaar gevolgd om te kijken of ze wel of geen AML ontwikkelden en of er een verschil was tussen de patiënten die wel behandeld
zijn voor TMD of patiënten die niet behandeld zijn.
Vanaf 1 januari 2008 tot en met 28 maart 2013 zijn 655 kinderen met Down syndroom gemeld bij de NSCK (Nederlands Signaleringscentrum
Kindergeneeskunde). De SKION screende 393 kinderen met Down syndroom (60%) op het voorkomen van TMD. In totaal bleken 47 patiënten
TMD te hebben (12% van de gescreende patiënten, en 7% van het totaal aantal patiënten). Van deze groep patiënten werden 11 kinderen
behandeld met een lage dosis chemotherapie.
AML bij kinderen met Down syndroom ontstaat voornamelijk tussen 1 en 4 jaar na de diagnose van TMD. Inmiddels hebben 4 TMD-patiënten
AML ontwikkeld. De komende jaren zijn nodig om de follow-up van de inmiddels geïncludeerde TMD-patiënten te voltooien.
Deze studie heeft het belang van het tijdig detecteren van TMD voor de behandeling van eventuele TMD-gerelateerde complicaties benadrukt.
Derhalve heeft de SKION protocol commissie besloten door te gaan met het standaard aanbieden van diagnostiek naar TMD bij kinderen met
Down syndroom en een standaard behandelingsprotocol voor TMD.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland