Document

Community Genetics and Public Health Genomics:
Steeds meer mensen krijgen met genetica te maken
09.01.2012
Genootschap
PHYSICA Alkmaar
Martina Cornel,
Hoogleraar community genetics &
public health genomics
Quality of Care
Community Genetics, Dept Clinical Genetics
EMGO Institute for Health and Care Research
• Ons lichaam is
opgebouwd uit
• Weefsels (spier, lever, ..)
die weer zijn opgebouwd
uit
• Cellen, die worden aangestuurd vanuit de celkern,
waarin 46 pakketjes (chromosomen)
erfelijkheidsmateriaal zit, opgebouwd uit
• DNA, opgerold in een dubbele helix nucleotiden
(A,T,C en G)
• Recept? Code? Instructies voor groei & functie?
2000: genome sequence published
• Without a doubt, this is the most important, most
wondrous map ever produced by humankind.
• With this profound new knowledge, humankind is
on the verge of gaining immense, new power to
heal. Genome science will have a real impact on
all our lives -- and even more, on the lives of our
children. It will revolutionize
the diagnosis, prevention
and treatment of most,
if not all, human diseases.
Preventieadvies in 2020?
Genetica: “bench” of “bedside”?
Wetenschap en gezondheidszorg
Links: Watson and Crick
beschrijven de structuur
van DNA
Boven: Breuning legt de
consequenties uit
Translation needed
Libraries cannot be built fast enough to keep up
with modern scientific output.
But moving this knowledge off the shelves and
into practice.. requires translation.
Lenfant NEJM 2005;349:868
10 jaar “humane genoom in kaart”
• Bescheiden resultaten
• Genetische varianten (SNPs) verklaren maar klein
deel van verschillen tussen mensen
• Het human moleculaire system is complexer dan
we dachten.
De uitdaging:
• Zin en onzin van vroegdiagnostiek
onderscheiden
Genetische tests
(brede definitie)
Analyse van:
1. Genotype (DNA, RNA, gen, chromosoom)
2. Metabolieten (eiwitten, enzymen, etc.)
3. Fenotype (uiterlijke kenmerken, eigenschappen)
Overzicht
• Het humane genoom in kaart
• De hielprik
• Volwassenen: monogene subtypen
• Direct-to-consumer genetische testen
• Geneesmiddelen op maat?
Neonatale screening (hielprik)
Doel: onherstelbare schade voorkomen
• Hielprik “standaard” bij alle (99,75%) pasgeborenen
Bloedafname >72 uur
Gecombineerd met gehoorscreening
Hielprik: in NL: PKU vanaf 1974
Autosomaal recessief
Zonder behandeling ernstige verstandelijke handicap
Behandeling: phenylalanine-arm dieet
1:18.000 pasgeborenen = 10 per jaar in NL (Verkerk 1995)
Dragerfrequentie 1 op 67
In recente jaren >20/jaar
Later CHT, AGS
Neonatale screening NL 2006-2007
•
Biotinidase deficiëntie
•
Cystische fibrose (voorwaardelijk; pilot 2008)
•
Galactosemie
• PKU (1974)
•
Glutaar acidurie type I
• Congenitale
hypothyreoidie (1981)
•
HMG-CoA-lyase deficiëntie
•
Holocarboxylase synthase deficiëntie
• Adrenogenitaal
Syndroom (2002)
•
Homocystinurie
•
Isovaleriaan acidemie
•
Long-chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase
deficiëntie
Medicatie of
•
Maple syrup urine disease
dieet ter preventie
•
MCAD deficiëntie
•
3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiëntie
•
Sikkelcelziekte
•
Tyrosinemie type I
•
Very-long-chain acylCoA dehydrogenase deficiëntie
2006
mentale retardatie of
sterfte
Waarom meer ziektes?
• Meer behandelingen beschikbaar
– Vroege opsporing: minder gezondheidsschade
• Meer tests beschikbaar (MS/MS)
USA NBS disorders 2011
SCID: Gestoorde afweer; stamcellen!
Overzicht
• Het humane genoom in kaart
• De hielprik
• Volwassenen: monogene subtypen
• Direct-to-consumer genetische testen
• Geneesmiddelen op maat?
Genetica en complexe ziekten?
• Bij veel ziekten speelt genetica een rol, maar vaak
een kleine rol
• Bij veel voorkomende aandoeningen (kanker,
hart- en vaatziekten) kan een deel van de
gevallen door een sterke erfelijke invloed komen:
monogene subtypen
• Juist dan is een ander beleid nodig
– Coloscopie vanaf jonge leeftijd bij erfelijke
polyposis
– Defibrillator of medicatie bij plotse hartdood in
familie door LQTS of HCM
Hoe herken ik monogeen subtype?
• Ander patroon
– Geen hypertensie, obesitas, roken, hoge leeftijd
– NB one-size-fits-all vs. personalized medicine
• Lagere leeftijd
• Meerdere locaties
• Meerdere familieleden
• NB beginnen met vragen! DNA test komt later.
Kanker & genetica
• Familiaire tumoren
• Darm: FAP, HNPCC
• Borst: BRCA1 & 2
DNA tumor # DNA rest lichaam
• DNA van ouders geërfd (germline/kiembaan)
• Mutaties in de loop van het leven
– Cancer is the result of accumulation of
mutations of a cells DNA (Knudson hypothesis)
• Bij erfelijke vormen van kanker is er al één hit
aanwezig
– In the children with inherited retinoblastoma,
the first insult was inherited in the DNA, and
any second insult would rapidly lead to cancer.
FAP: familiaire adenomateuze polyposis coli
HNPCC
Overzicht
• Het humane genoom in kaart
• De hielprik
• Volwassenen: monogene subtypen
• Direct-to-consumer genetische testen
• Geneesmiddelen op maat?
Discussie
• Klinisch nut van deze specifieke genetische
variant?
• Niet alle klinisch relevante genetische varianten
worden meegenomen (niet alle monogene
subtypen; goed resultaat zegt niet alles)
• Idem klinisch relevante niet-genetische risico’s
• Kwaliteit laboratoria?
• Geen counselling door geschoold klinisch
geneticus voor en na de test
• Na enkele maanden update: nu toch ander risico..
Overzicht
• Het humane genoom in kaart
• De hielprik
• Volwassenen: monogene subtypen
• Direct-to-consumer genetische testen
• Geneesmiddelen op maat?
The promise
• “..human genome project can provide
a starting point for new initiatives to
improve human health, transform
biology and benefit society” (Stewart p.
63)
Toepassingen van genetica/genomics?
Human genome project
• Genoom van de mens
• Genoom van de tumor
Erfelijke ziekten:
Daar hadden we het eerder over
Ook een
tumor en
Genomics van…
een
bacterie en
• Genoom van ziekteverwekker
een virus
hebben een
• Genoom van vector (die ziekte overbrengt)
genoom!
• Genoom van planten
Pharmacogenetica/genomics
• HER2/neu test voor Herceptin® therapie
• Mammaprint® voor keuze (geen) chemotherapie
Pharmacogenetics
• Tailoring therapy for HER2-trastuzumab
– Breast cancer - high HER2 expression?
Mammaprint®
Mammaprint
MammaPrint is een test van Agendia waarmee wordt bepaald hoe agressief een
borsttumor is. Op basis van de uitkomst van MammaPrint kan uw behandelend arts
beter bepalen welke behandeling het beste is na de operatie.
•
Hoe werkt MammaPrint?
•
MammaPrint wordt uitgevoerd op vers tumorweefsel, dat meteen na de operatie in een
mRNA-conserveringsmiddel wordt bewaard. Dit verse tumorweefsel gaat naar het
klinisch laboratorium van Agendia, waar een histologische kleuring wordt gedaan om
er zeker van te zijn dat het om tumorweefsel gaat: de kleurtest controleert of er wel
minstens 30% tumorcellen aanwezig is.
MammaPrint is een borstkankertest die wordt uitgevoerd met behulp van een microarray. Dat is een plaatje, verdeeld in duizenden kleine vakjes. Op ieder vakje zijn
stukjes DNA vastgezet. In ieder vakje heeft dat DNA een andere code die overeenkomt
met de code van precies één gen. Alleen het RNA van dat gen kan zich hechten aan
dat ene vakje. Met DNA micro-arrays kun je zo de activiteit van honderden of zelfs
duizenden genen tegelijk bestuderen.
MammaPrint meet de mRNA hoeveelheid van 1900 verschillende genen. Daarbij wordt
extra gekeken naar de expressie van 70 specifieke genen: die wordt zes maal
gemeten. De uitslag van MammaPrint is heel helder: je loopt ofwel een laag risico op
uitzaaiingen (‘goede prognose’) ofwel een hoog risico op uitzaaiingen (‘slechte
prognose’)
• Tot zover tumor genoom
• Terug naar gewone genoom (& therapie op maat)
Abacavir (ABC) in HIV treatment
• The hypersensitivity (HSR): a treatmentlimiting and potentially life-threatening
adverse event.
• In a randomized, prospective study
evaluating the clinical utility of HLAB*5701 screening, avoidance of ABC in HLAB*5701-positive patients significantly
reduced clinically diagnosed ABC HSR and
eliminated patch test-positive ABC HSR.
• Prospective HLA-B*5701screening should
greatly reduce the incidence of ABC HSR by
identifying patients at high risk for ABC HSR
before they are treated.
HughesThe Pharmacogenomics Journal (2008) 8, 365–374
Pharmacogenetics
• Modify drug dosage
– Some good responders
– Some poor responders (need increased dose)
– Some adverse responders (alternative drug
required)
Pharmacogenomics
• Hoe zou je dat kunnen implementeren?
• Registratiesysteem in apotheek
• Bij eerste aflevering Genotypering
• Ultra-rapid metabolizer?
• Poor metabolizer?
• Hogere dosis nodig
• Kans op bijwerkingen
• Hoe bepaal je klinisch nut?
Waarop letten voor introductie?
• Voorspellende waarde
• Kosten effectiviteit
• Vergelijken met andere strategie (instellen op
geneesmiddel en klachten en bloedwaarden
monitoren)
• “these polymorphisms explain less than half of
the interindividual variability in the dose
response to oral anticoagulants.”
• “Thus, while individuals at the extremes of the
dose requirements are likely to benefit, the
overall clinical merits of a genotype-adapted
anticoagulant treatment regimen in the entire
patient populations remain to be determined in
further prospective clinical studies.”
Stehle 2008
Hoop of hype?
Screening: tussen hoop en hype (gezondheidsraad 2008)
Nieuwe vormen van screening roepen nieuwe vragen op
Something in between…….
Overzicht en afsluiting
•
Het humane genoom in kaart
•
De hielprik
•
Volwassenen: monogene subtypen
•
Direct-to-consumer genetische testen
•
Geneesmiddelen op maat?
• Steeds meer mensen krijgen met genetica te
maken!