Onderzoek: 5 Titel Engels: Tyrosine phosphatases as new

Onderzoek:
Titel Engels:
Titel Nederlands:
5
Tyrosine phosphatases as new targets in acute myeloid leukemia
Effect van reactiveren tyrosine fosfatases gen bij behandeling van acute
myeloïde leukemie
Centrum:
VU medisch centrum Amsterdam
Startjaar:
2005
Looptijd:
4 jaar
Afgerond in:
2010
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 360.000
Introductie
Hoewel er tegenwoordig een breed scala aan cytostatica is voor de behandeling van kinderkanker, zijn deze kankercel dodende middelen nog
niet optimaal. We zijn met deze middelen namelijk nog niet in staat om alle kinderen te genezen. De therapie verbetert door deze aan te passen
aan het karakter van de tumorcel. Bovendien zou met deze nieuwe, meer gerichte therapie het gezonde weefsel beter kunnen worden
gespaard. Binnen VUmc is er veel onderzoek gedaan naar het opsporen van tumorspecifieke kenmerken die van belang zijn voor de groei van
de tumor. Normale celgroei wordt o.a. gereguleerd door genen die zorgen dat een cel op het juiste moment zijn groei remt. De genen die
hiervoor verantwoordelijk zijn, onder andere Tyrosine fosfatases, kunnen afwezig of sterk geremd zijn in tumorcellen wat leidt tot
ongecontroleerde tumorcelgroei. Deze genen zijn daarom goede targets voor verbetering van diagnostiek, risicogroep indeling en gerichte
therapie.
Stand van zaken
De afgelopen twee jaar is uit het laboratorium onderzoek gebleken dat door middel van het reactiveren van Tyrosine fosfatases de remmende
werking op de celgroei weer start. Hierdoor stopt de ongecontroleerde groei van de kankercellen en die gaan daarvan dood. Ook is gebleken
dat door het reactiveren van de Tyrosine fosfatases de kankercellen gevoeliger worden voor de bestaande chemotherapie. Dit kan betekenen
dat patiëntjes met relatief minder cytostatica kunnen worden behandeld. Belangrijk voordeel hiervan is dat de gezonde cellen minder worden
beschadigd door de chemotherapie. De algehele conditie van het kind wordt daardoor minder aangetast wat een sneller herstel na de
chemotherapie kan bevorderen. Daarnaast is het de verwachting dat wanneer het patiëntje na alle kuren meer gezonde cellen overhoudt, er
ook minder kans bestaat op late effecten.
Er kan nog niet worden aangegeven wanneer dit soort therapie aan patiënten kan worden gegeven maar het is een belangrijke stap op de weg
naar ‘Targeted Therapy’ waarin alleen de kankercellen worden gedood en de gezonde cellen met rust kunnen worden gelaten.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
Conclusie
Acute myeloïde leukemie (AML) bij kinderen ontwikkelt zich door verstoring van een aantal biologische processen die zorgen voor beheersing
van groei en uitrijping van witte bloedcellen. Twee belangrijke groepen van eiwitten die betrokken zijn bij het reguleren van groei, zijn tyrosine
kinases (activatoren) en fosfatases (remmers). Tegen de kinases zijn inmiddels nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld, die binnenkort bij bepaalde
vormen van kinderkanker kunnen worden gebruikt. Naast het tegengaan van ongecontroleerde stimulatie van celgroei is ook een goed
werkende groeiremming van belang voor een gezonde cel.
In dit project is onderzoek gedaan naar de rol van de tyrosine fosfatases in de groei van AML cellen en de mogelijkheid om nieuwe middelen te
ontwikkelen die de functie van de fosfatases kunnen herstellen. Een groot deel van het onderzoek is gericht op één van de eiwitten op de
celmembraan die signalen van buiten de cel doorgeven aan de celkern, door middel van het rekruteren en activeren van fosfatases. We hebben
gevonden dat dit zogenoemde signaal regulerend eiwit (SIRPα) waarschijnlijk betrokken is bij de uitrijping van de leukemie cellen. Om te kijken
wat het eiwit voor celbiologische functies heeft, hebben we dit nader bestudeerd in celkweek modelsystemen waarbij we de expressie van
SIRPα konden manipuleren. Hieruit blijkt inderdaad dat er een relatie is met uitrijping en bovendien dat activatie van SIRPα leidt tot dood van
de tumorcel. We hebben ook in ons modelsysteem gevonden dat deze behandeling goed te combineren is met de huidige conventionele
antikanker geneesmiddelen.
Het eiwit dat in het lichaam SIRPα activeert is CD47. Onlangs is gevonden dat dit CD47 eiwit heel erg belangrijk is voor AML cellen om niet
door het immuunsysteem herkend te worden als lichaamsvreemd. AML cellen met hoge CD47 expressie kunnen zich daardoor aan de normale
immuun afweer onttrekken, wat een belangrijke factor is voor tumorcellen om zich in het lichaam tot een uitgebreide kanker te kunnen
ontwikkelen. Wij gaan ervan uit dat mede door zijn interactie met CD47, SIRPα een waardevol nieuw eiwit is om therapie tegen te richten. Alle
(± 100) fosfatase genen zelf, worden momenteel nagekeken op afwijkingen in het DNA. Dit is een groot project wat we samen met het
gerenommeerde Hubrecht instituut in Utrecht uitvoeren. We verwachten hier ook nieuwe aanwijzingen te krijgen dat fosfatases een rol spelen
bij het ontwikkelen van AML. De uitdaging die daarna volgt is het vinden van nieuwe middelen die hierop aangrijpen zodat we in de toekomst de
kinderen met AML beter kunnen behandelen en terugkeer van de ziekte kunnen voorkomen.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland