UFO bijeenkomst 6 december 2001 “De behandeling van

UFO bijeenkomst 6 december 2001 “De behandeling van Schizofrenie”
Inleiding dr. R.S. Kahn, hoogleraar psychiatrie UMC Utrecht
Schizofrenie is een psychiatrische aandoening die ongeveer 1% van de gehele bevolking
treft. Symptomen vallen uiteen in positieve symptomen (hallucinaties en verwarde
gedachten) en negatieve symptomen (terugtrekking, affectieve vervlakking).
Reeds vroeg in de 20e eeuw is de aandoening door Kraeplin beschreven. Het zou echter tot
1976 duren voordat hersenafwijkingen zijn aangetoond bij schizofrene patiënten. Kleine
afwijkingen zijn te zien in de temporale en frontale kwab: afname in volume van
hersenlichamen (2-7%) en verwijde ventrikels. Tevens is er een afname te zien van de
activiteit in de frontale kwab, hetgeen gepaard gaat met meer negatieve symptomen.
Bij gezonde mensen verdwijnt ongeveer 2 ml van het totale brein per jaar en 2,75 ml van de
grijze stof. Bij schizofrenie-patiënten is dit beduidend meer. Het verval in grijze stof is dus
sneller bij patiënten. De afwijkingen in de grijze stof bevinden zich vooral in de voorste polen
van de temporale kwab en de frontale kwab.
In een onderzoek is, direct na het stellen van de diagnose schizofrenie, het volume grijze stof
gemeten. Na één jaar is het volume nogmaals bepaald en het verval in grijze stof bleek,
uitgezet tegen gezonde vijwilligers, zeer snel te zijn tijdens het eerste jaar (20 ml). Daarnaast
is gezien dat hoe meer antipsychotica deze patiënten gebruikten in dat jaar, hoe groter de
afname in grijze stof.
Ook de amygdale (wijsheidsknobbel) vertoont bij schizofrenie-patiënten een snelle afname in
volume. Bij gezonde mensen is er pas na hun 60e een langzame afname te zien.
Conclusie: schizofrenie is een gelocaliseerde hersenziekte met met name grijze stof
afwijkingen.
Vraag: Hoe positioneer je de klassieke middelen ten opzichte van de atypische
antipsychotica? De meeste apothekers in de zaal zijn eerste lijns, met vaak een adviserende
rol in verzorgings- of verpleeghuis.
Kahn: Geef geen antipsychotica wanneer je uitkunt met benzodiazepines of antidepressiva.
Wanneer ouderen gevoelig reageren op benzodiazepines kunnen antipsychotica uitkomst
bieden. Let echter wel op de bijwerkingen, vooral de extrapyramidale bijwerkingen staan
voorop. De atypische hebben bij ouderen, zeker gezien de bijwerkingen de voorkeur, ook bij
onrustige bejaarden (risperidon). De klassieke antipsychotica hebben eigenlijk geen plaats
meer bij onrustige bejaarden.
Vraag: Maar de prijs (verpleeghuis is gebudgeteerd)? Als alle klassieke antipsychotica
worden vervangen door atypische drukt dat behoorlijk op het budget van het huis, met
andere woorden de theorie is wel aardig, maar in de praktijk kijkt het verpleeghuis zeker naar
kosten.
Kahn: Theorie blijft overeind, wellicht dat het verpleeghuis andere budgetten kan inzetten.
Deze discussie dient eigenlijk hogerop gevoerd te worden.
Vraag: Hoe te handelen met antipsychotica bij Parkinsonpatiënten?
Kahn: Niet alle antipsychotica geven een probleem. Problemen vaak dosisafhankelijk. Het
beste onderzocht (en bevonden) in deze is clozapine; minst gevoelig voor extrapyramidale
bijwerkingen. Er zijn ook aanwijzingen dat quitiapine kan bij Parkinson.
Vraag: Is er een relatie druggebruik /schizofrenie?
Kahn: Groot deel schizofrenen gebruiken cannabis. Er is echter nooit onderzoek naar
gedaan.
Vraag: Is er bij ernstige vormen van schizofrenie nog steeds plaats voor clozapine?
Kahn: Volmondig ja, clozapine is het enige middel waarvan het effect goed is aangetoond.
Vraag: Psychose is nu in eerste instantie een tweede lijns ziekte. Is er een kans dat het
eerste lijns wordt, bijvoorbeeld met een gespecialiseerde verpleegkundige?
Kahn: Voorlopig zal het nog 2e lijn blijven, wellicht alleen bij een stabiele patiënt in een
vervolgfase eerste lijn.
Lezing over Risperdal® door Mw. CM Kluit, project manager
Risperidon is in 1994 geïntroduceerd als eerste van een nieuwe groep antipsychotica; de
serotonine/dopamine antagonisten. Risperidon kende in 2000 al meer dan 10 miljoen
patienten, waarbij gemeld wordt dat er in deze 7 jaren geen nieuwe bijwerkingen bekend zijn
geworden. In 2003 wordt risperidon-consta verwacht, een langwerkend depotpreparaat.
In een recent onderzoek naar effectiviteit wordt risperidon vergeleken met olanzapine. Na 8
weken is een duidelijke afname in positieve symptomen te zien bij beide middelen, bij
risperidon de grootste afname. Ook bij de negatieve symptomen is een vergelijkbaar beeld te
zien: risperidon vertoont een grotere afname van negatieve symptomen.
Bij een onderzoek naar de snelheid van werking (bij een spoedbehandeling) werd haldol i.m.
+ lorazepam p.o. vergeleken met risperidon vloeibaar p.o. + lorazepam p.o, waarbij
aangetekend dat de behandelaar zelf aan de hand van een score bepaalde wanneer de
psychotische agitatie voorbij was. De resultaten waren voor beide middelen vergelijkbaar:
binnen 1 uur waren de symptomen tot een minimum beperkt.
In een gerandomiseerd dubbel blind onderzoek (geaccepteerd voor publicatie) naar het
effect op de lange termijn van risperidon versus haloperidol werden patiënten minimaal 1 jaar
gevolgd. Aan de hand van de PANSS-score (positive and negative symptom scale) is te zien
dat risperidon effectiever werkt dan haloperidol, zowel voor de negatieve als positieve
symptomen.
Van de bijwerkingen worden de extrapyramidale bijwerkingen op de korte termijn als meest
vervelend ervaren. Op de langere termijn staat vooral de (forse) gewichtstoename op de
voorgrond. Deze bijwerking komt vooral voor bij de atypische antipsychotica, met name
olanzapine en clozapine. Risperidon en quitiapine zouden minder last hebben van deze
bijwerking, bij de klassieke middelen is bijna helemaal geen gewichtstoename te zien.
Ten aanzien van de extrapyramidale bijwerkingen kan gemeld worden dat deze bij risperidon
sterk afhankelijk zijn van de dosering. Bij gebruikelijke doseringen treden deze bijwerkingen
minder op de voorgrond dan bij haloperidol.
De kans om diabetes mellitus type II te ontwikkelen is bij de algemene bevolking 2-3% tegen
6% bij mensen met schizofrenie. Wanneer daarnaast ook nog bepaalde antipsychotica
worden gebruikt kan de kans stijgen tot 30-36%. Van de klassieke antipsychotica geven de
fenothiazines de meeste kans op het ontwikkelen van diabetes mellitus. Van de atypische
antipsychotica geven de di-thien-benzodiazepines (clozapine, olanzapine en quetiapine) de
meeste kans op het ontwikkelen van diabetes mellitus. De incidentie van diabetes op
risperidon is gelijk aan de incidentie van diabetes bij onbehandelde psychotische patiënten.
In het RODOS-onderzoek (Risperidone Olanzapine Drug Outcomes studies in
Schizophrenia) is bekeken of er verschil is in kosten tussen de verschillende antipsychotica.
Er is gekeken naar het totaal van alle kosten van opgenomen patiënten. Geconcludeerd
wordt dat de kostenverschillen tussen de moderne antipsychotica onderling groot zijn.
Olanzapine is een factor 1,5-2,5 keer duurder dan risperidon bij een gelijke of lagere
effectiviteit.
Lezing over Seroquel® door Mw. dr. VT Blok, medical information manager
Atypische antipsychotica hebben een grotere affiniteit voor de serotonine receptor dan voor
de dopamine D2 receptor. Ze zijn effectiever op de negatieve symptomen en vertonen
minder extrapyramidale bijwerkingen. Verder hebben ze minder effect op de prolactinespiegels.
Quitiapine (Seroquel®) is onlangs geregistreerd voor de behandeling van schizofrenie. Qua
effectiveit is quitiapine tenminste even goed als haloperidol. In het onderzoek van Copolov et
al. wordt zowel bij quitiapine (455mg/dag) als haloperidol (8mg/dag) een afname gezien van
30% in de PANSS totaal score bij een gelijk aantal responders. In een ander onderzoek
(Emsley et al.) wordt een een afname gezien van 20% in de PANSS totaal score bij zowel
quitiapine als haloperidol. Het aantal responders ligt echter hoger bij quitiapine. In het
onderzoek van Mullen et al. wordt quitiapine vergeleken met risperidon bij stabiele patiënten.
Beide middelen scoren even goed op zowel negatieve symptomen als positieve symptomen.
Bijwerkingen:
- Extra pyramidale bijwerkingen zijn over de gehele dosis range op placebo-niveau. Dit in
tegenstelling tot haloperidol, risperidon en olanzapine waar een stijging is te zien bij een
toename van de dosis.
- Verhoogde prolactinespiegels, hetgeen kan leiden tot sexueel dysfunctioneren en
eventuele onvruchtbaarheid, zijn niet waargenomen bij quitiapine over de gehele dosis
range.
- Gewichtstoename is onafhankelijk van de dosering. De gemiddelde gewichtstoename na
een half jaar is ‘nihil’ te noemen.
- Hyperglykemie of een exacerbatie van een reeds bestaande diabetes is zeer zelden
gemeld gedurende de behandeling met quitiapine. In studies is er geen significant
verschil tussen quitiapine en placebo met betrekking tot de gemiddelde verandering in de
plasmaglucose-concentratie van baseline tot eindmeting.
- Quitiapine heeft geen klinisch significant effect of QTc-interval. Bij review post-marketing
data (dood, plotse dood, cardiovasculaire dood, QT verlenging) zijn er geen aanwijzingen
voor verhoogd risico op dood of ventriculaire aritmie.
- Meest frequente bijwerkingen zijn: slaperigheid (19% vs. 11% placebo), duizeligheid (7%
vs. 4%), droge mond (7% vs. 3%), obstipatie (6% vs. 5%), orthostatische hypotensie (5%
vs. 2%) en ALAT toename (2% vs. 2%).
Quitiapine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Potente CYP3A4 remmers (erythromycine)
zijn dan ook gecontraïndiceerd. Andere interacties zijn met CYP3A4 induceerders (fenytoine,
carbamazepine, grapefruit); deze verhogen de klaring van quitiapine. CYP2D6 inhibitors
(fluoxetine en imipramine) beïnvloeden de plasmaklaring niet. Haloperidol en risperidon
geven geen interacties, thioridazine geeft een toegenomen klaring van quitiapine.
Samenvattend kan gezegd worden dat quitiapine een effectief antipsychoticum is met een
zeer gunstig bijwerkingsprofiel.