Samenvatting

Samenvatting
Schizofrenie is een chronische, mentale aandoening die ± 1 % van de bevolking treft.
De patiënten kennen psychotische periodes waarbij vooral hallucinaties tot uiting
komen. Deze kunnen vaak efficiënt door neuroleptica/antipsychotica onderdrukt
worden, evenwel zonder de aandoening zelf te genezen. Hun klinische potentie komt
overeen met hun affiniteit voor D2-dopamine receptoren. Dit ondersteunt de
hypothese dat een overactiviteit van de dopamine transmissie in het mesolimbisch
systeem belangrijk is bij de pathogenese van schizofrene psychosen. De eerste
generatie (“klassieke” of “typische”) antipsychotica zijn D2-receptor selectieve
antagonisten en hun antipsychotische eigenschappen worden toegeschreven aan hun
inwerking op het mesolimbisch systeem. D2-receptor blokkering in andere
hersenregio’s leidt echter tot nevenwerkingen zoals extrapyramidale symptomen
analoog aan deze van de ziekte van Parkinson. Een nieuwe generatie van “atypische”
antipsychotica wordt in toenemende mate voorgeschreven. Op farmacologisch vlak
onderscheiden ze zich door een lagere D2-receptor affiniteit en selectiviteit. In
vergelijking met de klassieke antipsychotica zouden ze vooral minder
nevenwerkingen vertonen en psychotische periodes zelfs beter onderdrukken. Een
bevoorrechte verklaring hiervoor is hun vaak snelle dissociatie van de D2-receptor.
In tegenstelling tot vroegere studies op geïsoleerde celmembranen, werd de
binding van de antagonisten [3H]-raclopride (hydrofiel en een benzamide) en [3H]spiperone (hydrofoob en een butyrofenoon) uitgevoerd op intacte, recombinante CHO
cellen die D2short (D2S)- en D2long (D2L)-dopamine receptor splice varianten stabiel
uitdrukken. De farmacologische eigenschappen van beide receptor isovormen
vertonen echter weinig verschil. De dissociatie van [3H]-raclopride verloopt snel en
deze van [3H]-spiperone traag. Dit kan sommige andere bindingseigenschappen van
deze antagonisten echter niet verklaren. Gebaseerd op hun fysiochemische
eigenschappen, werd een werkhypothese uitgewerkt waarin de receptor door
spiperone benaderd wordt via diffusie in de celmembraan en door raclopride op de
klassieke manier benadert wordt via diffusie vanuit de oplossing. Dit model opent de
mogelijkheid voor de aanwezigheid van twee antagonist bindingsplaatsen met
verschillende farmacologische eigenschappen op de D2-receptor monomeer of
homodimeer.
Onderzoek naar de bindingskinetieken van verschillende antipsychotica kan tot
de ontwikkeling doeltreffendere medicijnen leiden. Dit aspect komt dan ook aan bod
in een vergelijkende studie. Om de dissociatiesnelheid van ongemerkte stoffen te
bepalen werd een originele “twee-staps competitie” toets ontwikkeld. De bekomen
resultaten werden met deze van de klassieke toetsen vergeleken. Zoals spiperone
vertonen de hydrofobe stoffen (+)-butaclamol en haloperidol zeer trage dissociatie.
Receptor-herbinding van de vrijgekomen moleculen is hier niet uitgesloten. De
hydrofiele antagonist sulpiride gedraagt zich zoals raclopride. Clozapine, het
prototype van de atypische antipsychotica, vertoont lage affiniteit voor de receptoren,
snelle dissociatie hiervan en het wordt in het celmembraan opgeslagen. Deze
eigenschappen kunnen de doeltreffendheid van antipsychotica mede karakteriseren.
Antagonist dissociatiesnelheden kunnen ook bepaald worden door functionele
experimenten. Hier werden dopamine-gemedieerde calcium signalen in de cellen
gemeten. Desondanks de verschillen in dissociatiesnelheid in bindingstudies zijn
zowel raclopride als spierende onoverbrugbaar: d.i. ze veroorzaken een daling van de
van de maximale respons t.o.v. nadien toegevoegd dopamine. Dit is te wijten aan het
snelle en kortstondige karakter van de signalen, hetgeen deze benadering invalideert.