klinische genetica in de interne geneeskunde klinische genetica in

COIG cursusdag
klinische genetica in de interne geneeskunde
Mee-naar-huis-neem boodschappen 2015
Hes
Bredenoord
Bongers & Deegens
Helderman-van der Enden & Rennenberg
Hoedemaekers & Postema
Menko en Smorenburg
Oosterwijk
Take home message
klinisch genetisch redeneren 1
nieuw paradigma:
elke aandoening is multifactorieel / polygeen
(familie) anamnese en fysische diagnostiek zijn de basis:
voor indicatiestelling verwijzing / DNA onderzoek
genetische heterogeniteit is de regel,
wat nu gemist wordt, zit volgende maand misschien wel
in het panel
Take home message
klinisch genetisch redeneren 2
‘beyond Mendel’
epigenetica, mitochondriaal, mozaicisisme,
GWAS, SNP’s, miRNA, NextGen diagnostiek: blijf lezen!
‘Test to treat’
genetische diagnose (+ familiaire consequenties) als
bijproduct van klinische diagnostiek tbv behandeling
Take home message
minder bekende erfelijke tumor syndromen
‘Niet pluis’ gevoel:
• ‘te jong’
• multiple primaire tumoren in één patiënt
• gekende combinaties van kanker in de familie
• ‘te veel’ in de familie
• niet-oncologische symptomen: lichamelijk onderzoek!
www.geneclinics.org
www.facd.info
Take home message
minder bekende erfelijke tumor syndromen 2
Een oncogenetische diagnose bij uw patiënt kan van
levensbelang zijn voor verwanten
De ‘nieuwste’ (= recent gevonden) genen zijn vaak de
zeldzaamste
Jan Peutz was Haags internist
www.geneclinics.org
www.facd.info
Ethische aspecten in de praktijk 1
‘Meer technologie is meer praten’
Binnenkort is diagnostiek via genen-panels, exome- of
genome-sequencing de regel:
toenemende bijvangst
NextGen diagnostiek: ‘tiered consent’ (pakketten)
Blurred lines tussen research en diagnostiek
Ethische aspecten in de praktijk 2
Actionability: niet alleen tav behandel/preventie
consequenties voor de patiënt,
maar ook (genetisch) belang van familieleden.
Ja, u heeft ook een ethische/morele verantwoordelijkheid
voor familieleden: pleidooi voor zorgvuldigheid
Stel pre-symptomatisch DNA-onderzoek uit tot
leeftijd waarop uitslag medische consequenties heeft /
het kind zelf kan meebeslissen (12, 16, 18, 24, …… jaar)
Take home message
vasculaire geneeskunde
Twee keer een zeldzame aandoening in de familie: denk aan
genetica!
Vrouwen met trombose is de voorgeschiedenis en kinderwens:
denk aan erfelijke oorzaken / profylaxe
Aneurysma van de thoracale aorta? Denk aan TAAD en potentiele
consequenties voor behandeling/follow up
FH, denk aan leeftijd en geslachtsafhankelijke referentiewaarden
Take home message
Take home message
Nefrogenetica 1
Nierziekten:
Vaak erfelijke component
- bij volwassen minder vaak dan bij kinderen
Erfelijke nierziekten:
- Familie-anamnese / stamboom belangrijk
- Vraag niet alleen naar nierziekten in de familie
- maar ook naar: doofheid, visusstoornissen, diabetes,
cardiale stoornissen, myopathie, neurologische stoornissen
Take home message
Nefrogenetica 2
- Ziekte-specifieke arrays en exome sequencing:
diagnostiek efficiënter en sneller
- ”Geen mutatie(s)” sluit erfelijke nierziekte niet uit
- Verwijzing naar/overleg met klinische genetica is bij
meeste erfelijke nierziekten (ook bij ADPKD !) zinvol
Take home message
Cardiogenetica 1
Bij veel erfelijke hartziekten kan nu de causale mutatie
worden aangetoond, zodat dragerschapsbepaling in de
familie mogelijk wordt.
(zie ook: Cruijff 6 vs 13)
De meeste erfelijke hartziekten zijn goed behandelbaar:
actief opsporen van dragers heeft dus zin
(zie ook: cascade-screening).
Take home message
Cardiogenetica 2
Plotse dood <40 jaar wordt meestal veroorzaakt door
een erfelijke hart/vaatziekte.
In die gevallen zijn:
- obductie en opslag van DNA van de overledene,
en
- verwijzing van verwanten voor genetic counseling en
cardiologische onderzoek
essentieel voor preventie.
Take home message
Nog vragen?
uw locale / regionale UMC afd. klinische genetica
U krijgt om 17.00 sharp email met link naar
evaluatieformulier :
geef niet alleen aan
•
wat u goed vond
•
of beter kan
•
maar ook wat u gemist heeft
Addendum1: mate van verwantschap
eerstegraads:
- kinderen
- ouders
- broers en zusters
tweedegraads:
- half broers / zusters
- ooms en tantes
- grootouders / kleinkinderen
- neefjes en nichtjes (via broers / zusters)
derdegraads:
- neven en nichten (via ooms / tantes)
- oudooms en -tantes
- overgrootouders
nb. ‘nuldegraads’, verschillende neven & nichten, PZ heeft ongelijk!
Klinische
Klinische Genetica
Genetica UMCG
UMCG
Addendum 2: basisbegrippen
variabele expressie: qua debuutleeftijd en ernst
•• ovariumca en bilateraal mammaca 36 jr. versus unilateraal mammaca op 78 jr.
• NF: scoliose, neurofibromata, milde retardatie, cafe-au-lait, opticus glioom, ….
gereduceerde penetrantie: ‘overgeslagen generatie’
•• minimale expressie?
•
•
te vroeg overleden?
cave: overgeslagen sexe
anticipatie: toename expressie (ernst, leeftijd) in volgende generaties
•• dynamische mutaties
• omgevings / lifestyle factoren
• epigenetische veranderingen
• cave: ascertainment bias
Klinische
Klinische Genetica
Genetica UMCG
UMCG
Addendum 3: basisbegrippen
pleiotropie/allelische heterogeniteit: één gen -> verschillende ziektebeelden
•
•
RET: Hirschsprung, MEN2a
CFRT: cystische fibrose, congenitale vas deferens agenesie
fenocopie: niet-erfelijke en erfelijke vorm bestaan naast elkaar
• ‘sporadische’ borstkanker in een BRCA1-mutatie familie
• erfelijke versus niet-erfelijke M. Alzheimer
genetische / locus heterogeniteit: verschillende genen -> één ziekte
•• colon carcinoom tgv: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MutYH, NTHL1, ….
• cystenieren: dominant, recessief, ….
• tubereuze sclerose: TSC1 (# 9), TSC2 (#16), ....
• >35 ataxie genen ….
Klinische
Klinische Genetica
Genetica UMCG
UMCG