Radiobiologie

office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 1
Radiobiologie
René Heerlien
Mieke Blaauw
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 2
Inleiding
› α- en β-deeltjes  inelastische botsingen  ionisaties
› γ- en röntgen-straling 
› Foto-elektrisch effect en Compton-effect 
› energierijke elektronen  ionisaties
› Ionisaties initiëren stralingsschade


Schade op moleculair en cellulair niveau
Resulterende schade in individu en nageslacht
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 3
Radiobiologie
De cel als functionele eenheid:
Alle cellen bevatten dezelfde genetische informatie: expressie  diversiteit
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 4
Radiobiologie
› DNA is de drager van de erfelijke informatie in de celkern
› Opgebouwd uit vier bouwstenen (basen)

Adenine

Guanine

Cytosine

Thymine
› Vaste combinaties:

A-T, T-A

C-G, G-C
› Dubbele helix structuur
baseparen
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 5
Radiobiologie
› DNA-replicatie (verdubbeling van DNA)


Tijdens celdeling (mitose)
Reparatie (van enkelstrengs breuk)
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 6
Radiobiologie
› Van DNA naar eiwit
DNA
↓
RNA
↓
eiwit
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 7
Radiobiologie
› DNA is verdeeld over  chromosomen
23 paren  46 chromosomen
› Chromosomen bevatten de genen
› Genen coderen voor eiwitten
chromosomenpaar
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 8
Radiobiologie
›
De genetische code (2)

3-letter code (codon) wordt afgelezen van het mRNA
-
(voorbeeld: GAG = glutaminezuur)
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 9
Radiobiologie
De genetische code (1)

Basevolgorde in het gen bevat de informatie over volgorde en type aminozuren
 20 verschillende aminozuren als bouwstenen voor eiwitten
Eigenschappen
van eiwitten
worden bepaald
door
3-dimensionale
structuur :
Insuline (eiwit, 51 aminozuren)
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 10
Radiobiologie
› In perspectief
30000 / cel
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 11
Radiobiologie
Effecten op cellulair en moleculair niveau (1)
directe schade
 door ionisatie: beschadiging van biomoleculen (koolhydraat, eiwit,
vet, DNA, ...)
indirecte schade: is belangrijkste bijdrage!
 weefsel bestaat voor 70-90% uit water
 vorming van vrije radicalen H• en •OH door ioniserende straling
 Vrije radicalen zijn erg reactief: veroorzaken schade aan
biomoleculen zoals DNA
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 12
Radiobiologie
› Effecten op cellulair en moleculair niveau (2)




snel delende cel heeft onvoldoende tijd voor reparatie
meest stralingsgevoelig zijn stamcellen en prolifererende cellen
(beenmerg, darmepitheel)
minst stralingsgevoelig zijn gedifferentieerde en functionele cellen
(spieren, zenuwcellen, hersenen)
Kinderen zijn gevoeliger voor straling dan volwassenen
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 13
Radiobiologie
› Effecten op cellulair en moleculair niveau (3)
tijdschaal
proces
10-18 - 10-17 s
10-16 s
10-12 - 10-7 s
absorptie van stralingsenergie
vorming van primaire radicalen door radiolyse
reactie van radicaal met biomolecuul
acute effecten
seconden - minuten
minuten - uren
minuten - uren
dagen
dagen - weken
biochemische verandering (enzymen)
reparatie van schade
centraal zenuwstelselsyndroom
celdood, darmsyndroom
beenmergsyndroom, huidsyndroom
late effecten
maanden - jaren
generaties
kanker
genetische schade bij nakomelingen
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 14
Radiobiologie
› Beperken van moleculaire en cellulaire schade




DNA-reparatiemechanismen
Celcyclus
Apoptose
Antioxidanten
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 15
Radiobiologie
› DNA-reparatiemechanismen- enkelstrengs
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 16
Upregulatie DNA-reparatie enzymen
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 17
Radiobiologie
› DNA-reparatiemechanismen - dubbelstrengs
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 18
Radiobiologie
› Rol van de celcyclus


Checkpoints:
DNA-schade vertraagt voortgang cel-cyclus
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 19
Radiobiologie
› Geprogrammeerde celdood (apoptose)
› Verschillende functies:
› embryonale ontwikkeling:
› In de embryonale ontwikkeling zorgt
› apoptose ervoor dat niet noodzakelijke →
› of ongewenste weefsels verdwijnen
› Ruimen beschadigde cellen of
› ongecontroleerd delende cellen op

Bcl-2 en p53 zijn belangrijke
eiwitten voor apoptose
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 20
Radiobiologie
› Antioxidanten:
› neutraliseren schadelijke vrije radicalen
Bijv. vitamine C
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 21
Radiobiologie
Effecten op de mens – categorieën van stralingseffecten (1)
Somatische effecten
De schade komt tot uitdrukking in de bestraalde generatie
Genetische effecten
De schade komt tot uitdrukking bij het nageslacht
Acute effecten
De schade komt binnen enkele maanden tot uitdrukking
Late effecten
De schade komt pas na jaren tot uitdrukking
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 22
Radiobiologie
Effecten op de mens – categorieën van stralingseffecten (2)
Schadelijke weefselreactie
(deterministisch effect,
Niet-kansgebonden effect)
- Alleen boven een bepaalde
drempel- dosis
- Ernst van het effect hangt af
van de dosis
- Manifesteert zich na korte of soms
pas na lange atentieperiode
(acuut of laat effect)
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 23
Radiobiologie
Effecten op de mens – categorieën van stralingseffecten (3)
Kansgebonden effect
(stochastisch effect)
Hoe hoger de dosis, hoe groter de kans op
het van optreden van het effect
- Er is GEEN drempel-dosis
- Ernst van het effect hangt NIET af
van de dosis
- Komt pas na lange latentieperiode tot
uitdrukking: laat effect
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 24
Radiobiologie
Schadelijke weefselreacties (deterministische effecten)
Boven een kritische drempeldosis altijd effect
Erger naarmate ontvangen dosis hoger is
Acuut of laat reagerende weefsels
Sneldelende weefsels → acute schade:
 Stamcellen
 Prolifererende cellen
 Differentiërende cellen
 Functionerende cellen
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 25
Radiobiologie
› Schadelijke weefselreacties
› Proliferende cellen meest gevoelig

Hoge delingsfrequentie  mitosedood
› Stamcellen resistenter

Slechts een fractie in deling
› Differentiërende en functionerende cellen nog resistenter

Gaan over in functionerende cellen en sterven af
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 26
Radiobiologie
Schadelijke weefselreacties - stralingssyndromen
Bij totale lichaamsbestraling is LD50 ca. 3-5 Gy
stralingssyndroom
mortaliteit
drempeldosis
beenmergsyndroom
10-30 dagen
1 Gy
darmsyndroom
4-10 dagen
10 Gy
hersensyndroom
binnen 2 dagen 50-100 Gy
(centraal zenuwstelselsyndroom)
huidsyndroom
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 27
Radiobiologie
› Schadelijke weefselreacties – Hersensyndroom
› Dosis total body of hoofd met 50 – 100 Gy in korte tijd
› Na paar uur vochtophoping in cellen  massaal verlies aan celmateriaal
› Bloedingen, coördinatiestoornissen en onwillekeurige bewegingen
› Intreden dood binnen enkele uren.
› Ziekteverloop:
Snel optredend gevoel van desoriëntatie
gevoelloosheid, verlies van bewegingscoördinatie
en krampen.
Tsjernobyl
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 28
Radiobiologie
› Schadelijke weefselreacties – darmsyndroom
› Dosis total body of buikholte met > 7 Gy eenmalig
› Afsterven cryptcellen, stagneert aanmaak nieuw darmepitheel
› Overlevende gedifferentieerde cellen migreren in 5-6 dagen naar de
oppervlakte en gaan dan verloren
› Sterk verminderde opname van water en mineralen
› Ziekteverloop
Hevige diarree en braken, overlijden als gevolg van
uitdroging.
lichte vormen te behandelen, mits celdeling op gang
komt. > 5 Gy ineens ook effect op bloedvormend
weefsel
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 29
Radiobiologie
› Schadelijke weefselreacties – Beenmergsyndroom
› Dosis total body > 1 Gy eenmalig reeds effect
› Binnen 1 tot 2 dagen ernstige aantasting
immuunsysteem
› Na 7 tot 10 dagen bloedingen
› Ziekteverloop
Immuungecomprimiteerd, inwendige bloedingen
herstel mogelijk na transfusie of beenmerg
transplantatie. LD50 total body = 3 – 5 Gy
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 30
Radiobiologie
› Schadelijke weefselreacties – Huidsyndroom
› Zeer ernstige, moeilijk te behandelen brandwonden.
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 31
Radiobiologie
geaccumuleerde dosis (Gy)
› Schadelijke weefselreacties – Lensvertroebeling
100
P=1 → staar
10
0<p<1
P=0 → geen staar
1
0.1
1
10
100
totale bestralingstijd (d)
› De kans op het optreden van staar bij patiënten die een behandeling met
radiotherapie hebben ondergaan. Tussen de beide lijnen is de kans (p) 0 < p < 1,
onder dit gebied is p = 0, daarboven is p = 1 (treedt altijd op).
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 32
Radiobiologie
› kansgebonden effecten (stochastische effecten)
› Waarschijnlijkheid afhankelijk van de ontvangen dosis
› Ernst is constant: alles-of-niets effect

Geen drempeldosis
› Door ioniserende straling veroorzaakte
kansgebonden effecten:


Tumorinductie
Genetische effecten in het nageslacht
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 33
Radiobiologie
› kansgebonden effecten


zeer lange latentietijd,
begint met DNA-schade:
insertie en deletie
puntmutatie
inversie
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 34
Radiobiologie
› kansgebonden effecten – risicofactor
risicofactor = 5% per sievert
afgeleid uit epidemiologisch onderzoek
onder de overlevenden van de atoombommen
op Hiroshima en Nagasaki;
ABCC (Atomic Bomb Casualty Commission), thans
RERF (Radiation Effect Research Foundation)
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 35
Radiobiologie
› kansgebonden effecten – latentietijd

minimaal 3 tot 5 jaar voor leukemie
minimaal 10 jaar voor overige vormen van kanker
overige vormen
van kanker
relatief risico op kanker

leukemie
0
10
20
30
jaren na blootstelling
40
50
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 36
Radiobiologie
› kansgebonden effecten – kanker
› Twee typen genen van belang in ontwikkeling van kanker:


Proto-oncogenen (bevorderen de groei)
Tumor-suppressorgenen (remmen de groei)
› Communicatie tussen cellen speelt belangrijke rol bij
groeiregulatie
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 37
Radiobiologie
› kansgebonden effecten - kanker
Te actief
Proto-oncogen
kanker
N-ras
neuroblastoma
leukemie
Ki-ras
long, eierstokken
darm, alvleesklier
c-myc
lymfeweefsel
borst, maag, long
Bcl-2
Bcl-1
lymfeweefsel
borst, hoofd, hals
Te weinig actief
tumorsupressor-gen
kanker
NF-1
zenuwweefsel
myeoïde leukemie
NF-2
hersenen
p-53
veel kankers
BRCA-1
BRCA-2
VHL
borst, eierstokken
borst
nier
p53 :cruciaal tumorsupressor-gen: DNA-repair, cel-arrest, apoptose
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 38
Radiobiologie
› kansgebonden effecten – genetische
schade, nageslacht
› Effect mogelijk als er stralingsschade is in de geslachtscellen voordat er
sprake is van een zwangerschap
› elk stadium in de vorming van de geslachtscellen heeft zijn eigen
gevoeligheid voor stralingsschade

rijpende eicellen en zaadcellen meest kwetsbaar
› risico van erfelijke afwijkingen (teratogeen effect) is waarschijnlijk veel
kleiner dan tot nu toe gedacht
› (Gonadendosis op latere leeftijd heeft geen genetische consequenties
meer)
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 39
Radiobiologie
Effecten op het ongeboren kind
Schadelijke weefselreactie:
week 1
: alles-of-niets-effect: spontane abortus (drempeldosis: 100 mGy)
week 2-8 : vorming van organen (organogenese)
stralingsschade kan leiden tot misvormingen
week 8-15 : ontwikkeling van de hersenen
stralingsschade kan leiden tot vermindering van IQ
drempeldosis: 100 mGy
week 16-36 : voltooiing van de ontwikkeling
stralingsschade kan leiden tot groeiachterstand
risico voor ongeboren kind ongeveer gelijk aan dat voor jong kind
Kansgebonden effecten:
risico voor ongeboren kind ongeveer gelijk aan dat voor jong kind
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 40
Risico van straling
› Het geschatte risicogetal voor fatale kanker
ten gevolge van ioniserende straling
is 5% (0,05) per sievert
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 41
Risico’s van straling
› In perspectief
werkzaamheden
overlijdenskans / jaar
Gezondheidsraad 17-07-1984
lichte industrie
industrie
bouw
wegtransport
radiologisch werk (20 mSv per jaar)
radiologisch werk (2 mSv per jaar)
2  10-5
2  10-5
10  10-5
17  10-5
100  10-5
10  10-5
natuurlijke straling (2 mSv per jaar)
sigaretten (20 stuks per dag)
10  10-5
400  10-5
beroepsrisico > 1  10-3 is onaanvaardbaar
beroepsrisico < 1  10-4 is aanvaardbaar
hoog risico
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 42
Risico’s van straling
› Subjectief
› Er worden 1,6 · 1010 sigaretten per jaar gerookt.
› 8500 sterfgevallen aan longkanker per jaar, waarvan 8000
gerelateerd aan roken.
› Overlijdensrisico per sigaret: 8000/(1.6 · 1010) = 5 · 10-7
› Vergelijking met riscogetal voor straling (1 Sv): 5 · 10-2 
Sigaret-equivalente dosis = 10 µSv
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 |
Risico’s van straling:
-
natuurlijke achtergrondstraling uit de bodem
43
Groen:
< 1nSv/uur
Oranje: 15-25 nSv/uur
Blauw: 25-35 nSv/uur
Rood:
> 35 nSv/uur
Nederlandse bodem:
In verhouding tot andere delen van
de wereld relatief weinig uranium,
thorium en kalium
-
veengrond: laagste concentraties
zandgrond: meer uranium en
thorium
klei: veel kalium
Gemiddeld per kg bodem:
- 300 Bq K-40
- 20 Bq U-238
- 20 Bq Th-232
office of the university
health, safety & environmental
services
06-11-2012 | 44
Comparison of radiation doses - includes the amount detected on the trip from Earth to Mars
by the RAD on the MSL (2011 - 2013) NASA/JPL-Caltech/SwRI - http://photojournal.jpl.nasa.gov/jpeg/PIA17601.jpg