Nieuw licht op erfelijke afwijkingen

Bioinformatica
Nieuw licht op erfelijke afwijkingen
DNA 2.0
Het Erasmus MC maakt sinds kort gebruik van de
allernieuwste technieken om erfelijke afwijkingen in ons
DNA op te sporen. Met genome sequencing kunnen
onderzoekers variaties vinden waarvan bekend is dat
ze een aandoening veroorzaken.
W
aarom zijn we zo gebrand op
afwijkingen in het genoom?
Hoogleraar Bioinformatica Peter
van der Spek: “Omdat die inzicht verschaffen
in het ontstaan van ziektes, zodra het gen is
geïdentificeerd dat aan de ziekte gerelateerd
is. Dit leidt uiteindelijk tot betere diagnose van
de ziekte en in sommige gevallen tot ideeën
voor nieuwe behandelmethoden.”
Wat is eigenlijk genome sequencen?
“Met sequencen bedoelen we het in kaart
brengen van de bouwstenen van het humane
40
juni 2011 • Monitor
Tekst Peter Staal | Beeld Yay Micro / Gert-Jan van den Bemd
genoom. Deze bouwstenen zijn de vier basen
A, T, C en G, waaruit het menselijk DNA is
opgebouwd. Het menselijk genoom bevat
in totaal drie miljard basenparen, goed voor
250 kilometer papier als je ze zou uitprinten.
Soms is een variatie in deze erfelijke code
ervoor verantwoordelijk dat iemand kanker
krijgt. Het verantwoordelijke bouwsteentje
kun je ook in kaart brengen. Zo kan een
arts bijvoorbeeld bepalen wat de kans is op
het krijgen van een kind met een erfelijke
afwijking of welke medicijnen hij wel of juist
niet voorschrijft.”
Monitor • juni 2011
Waarom is de nieuwe techniek beter?
“We hebben zowel de bestaande als een
nieuwe techniek getest met het DNA van een
eeneiige tweeling. Omdat een eeneiige tweeling genetisch volledig identiek is, zijn de verschillen in de uitkomsten volledig veroorzaakt
door de gebruikte technieken. Het bedrijf
Complete Genomics uit Californië waarmee
we nu samenwerken, blijkt momenteel te
beschikken over de meest precieze methode.”
Hoe bereikt Complete Genomics dat?
“Alle basen van het genoom worden een
voor een bekeken, minimaal veertig keer
en maximaal tachtig keer. De kans dat het
apparaat een keer fout zit, bestaat. De kans
dat dit veertig keer op dezelfde plek het geval
is, is verwaarloosbaar klein. Toen ik in 1989
als onderzoeker begon, konden we maximaal
650 banden op een chromosoom bekijken
onder een microscoop na een kleuring van
het DNA. Vorig jaar konden we al 600.000
basenparen bekijken op een DNA microarray.
De ontwikkelingen gaan razendsnel. Nu zijn
we in staat om alle drie miljard bouwstenen in
één experiment te bepalen.”
41
Bioinformatica
Welke patiënten hebben hier baat bij?
“Twee groepen patiënten kunnen hier voordeel van hebben. Enerzijds families waarin
erfelijke aangeboren afwijkingen voorkomen.
We hebben bijvoorbeeld met sequencen de
mogelijke oorzaken gevonden voor aangeboren schedelafwijkingen. Maar in theorie kun je
alle aangeboren erfelijke afwijkingen bekijken.
Daarnaast komen ouders van een kind met
een aangeboren afwijking in aanmerking voor
genetische diagnostiek. Screenen van hun
genoom geeft inzicht in de kans op herhaling.
“Ook erfelijke vormen van kanker lenen
zich bij uitstek voor de nieuwe techniek.
Sommige stukjes DNA zijn veranderd, andere
stukjes zitten er ineens een paar keer in. Als
er hele stukken DNA verloren gaan of van het
ene chromosoom naar een ander chromosoom verhuizen, functioneren deze cellen niet
meer normaal. In het gunstigste geval herkent
ons lichaam deze cellen en breekt ze af. Als
we pech hebben, blijven de cellen leven en
gaan ze zich langzaam delen. Als we veel pech
hebben, delen ze snel en groeit er een tumor
of verspreiden de cellen zich. Met deze technologie kunnen we allerlei vormen van kanker
vergelijken en dwarsverbanden blootleggen.”
Hoe gaan jullie praktisch te werk?
‘Drie miljard bouw­
stenen bepalen in één
experiment’
Bij borstkanker kun je familieleden testen
op de variant in het gen dat een verhoogd
risico meebrengt. Als dat risico bestaat, kun
je preventieve maatregelen treffen, zoals het
regelmatig controleren van deze mensen.
“Anderzijds kunnen we ook naar het ontstaan
van kanker kijken. We brengen de veranderingen in kaart die optreden in het DNA tijdens
het ontstaan en de progressie van kanker.
“De DNA monsters gaan per koerier naar Californië. Per monster krijgen we in Rotterdam
een harde schijf met 1 terabyte aan informatie
terug. Dat is twee keer zoveel als de gemiddelde geheugenruimte van een nieuwe PC. Deze
informatie stoppen wij in een grote database.
Vervolgens vergelijken we het genoom met
andere genomen. Bij een erfelijke aandoening
vergelijken we met het DNA van de vader en
de moeder. In het geval van kanker vergelijken we het DNA van de kankercellen met
gezonde cellen van de patiënt. De verschillen
worden op basis van bekende afwijkingen
gecontroleerd.
“De afdeling Bioinformatica van het Erasmus
MC is als enige in de wereld in staat om binnen een seconde een variant met honderd
andere genomen van gezonde mensen te
Waardeketen
De introductie van genome sequencing is het begin van een nieuw hoofdstuk in het
boek van de nog jonge afdeling Bioinformatica.
Deze startte in 2004 met twee belangrijke technologische pijlers: de microarray (genchip) en de
I-Space, de driedimensionale projectieruimte voor medische scans en complexe onderzoeksdata
die op overzichtelijke wijze kan worden gepresenteerd.
Als geneticus en neurowetenschapper, gepromoveerd aan het Erasmus MC, die vervolgens jaren
voor een farmaceutisch bedrijf heeft gewerkt, was Peter van der Spek dé persoon om het team
op te zetten en cross-overs te maken tussen het biomedisch onderzoek in huis en de snelle
ontwikkelingen in de ICT.
Genome sequencing is een schakel in een innovatieve keten waarin ruwe data worden omgezet
tot waardevolle informatie die direct ten goede kan komen aan de patiënt. Ook in de ontwikkeling van de andere schakels in de keten speelt Van der Speks afdeling een sleutelrol door in de
fasen van onderzoek en ontwikkeling nauw samen te werken met de industrie.
De enorme hoeveelheden data waarmee genome sequencing gepaard gaat, worden opgeslagen
en razendsnel verwerkt met het programma Exadata van het softwarebedrijf Oracle. Samenwerking tussen de afdeling Bioinformatica en Oracle heeft de verwerkingstijd van een compleet
genoom teruggebracht van twaalf minuten tot enkele seconden. De software die nodig is om van
al deze data ‘chocola te maken’ binnen de context van bestaande genetische kennis, ontwikkelt
de afdeling samen met Ingenuity, gespecialiseerd in software voor life sciences. Ook hier creëert
Van der Spek een win winsituatie, door niet als klant maar als medeontwikkelaar op te treden.
Samen met Tibco Spotfire, een bedrijf dat business intelligence systemen ontwikkelt, maakt hij
software om de data hanteerbaar te maken voor artsen en onderzoekers. Biobase ten slotte,
classificeert nieuwe kennis op ziektebeelden, geïdentificeerde genvariaties, wetenschappelijke
publicaties, auteurs en geneesmiddelen, waarmee geavanceerde datamining mogelijk is. (FB)
42
‘Nuttige techniek
voor families met
erfelijke aangeboren
afwijkingen’
vergelijken. Dit is relevant voor het opsporen
van nieuwe mutaties bij kanker en aangeboren afwijkingen. Met de ontwikkeling van deze
unieke database machine heeft het Erasmus
MC een positie tussen topwetenschappelijke
instituten in de wereld.”
Wat is de rol van het Erasmus MC?
“Complete Genomics heeft de techniek al
klaar, maar zit te springen om de stap naar
de patiënt te maken. Het Erasmus MC is een
expertisecentrum dat een leidende positie
vervult op het vlak van translationele geneeskunde, de stap van lab naar patiënt. In het
Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis passeren heel zeldzame aandoeningen de revue.
En dankzij de afdeling Klinische Genetica is er
veertig jaar lang patiëntmateriaal verzameld
voor genetisch onderzoek. Daarmee zijn we
een aantrekkelijke samenwerkingspartner
voor een bedrijf om een nieuwe techniek te
ontwikkelen en testen.
“Het is voor een UMC niet rendabel om
zelf zo’n apparaat aan te schaffen, omdat
de technologie zich zo snel ontwikkelt. De
samenwerking met Complete Genomics biedt
de mogelijkheid steeds de nieuwste techniek
toe te passen, omdat we de apparatuur niet
zelf aanschaffen. Ik wil nu beginnen met het
opzetten en uitbouwen van een trainingscentrum. Over twee jaar zou er zomaar een
patiënt binnen kunnen komen wandelen die
zijn genoom al heeft laten sequencen. Je moet
verstand van zaken hebben om zo’n patiënt te
woord te kunnen staan.”
Hoe zie je de toekomst?
“Ik wil samen met Complete Genomics
een Europese vestiging van het concern in
Rotterdam realiseren. Dit zou een enorm
potentieel bieden aan werkgelegenheid voor
de stad Rotterdam en genetisch onderzoek
aan het Erasmus MC versterken. Als de nodige
financiële middelen beschikbaar komen, kan
deze vestiging er halverwege 2012 staan.”
juni 2011 • Monitor