Ernstig HELLP syndroom in de eerste helft van de zwangerschap

Casuïstiek
Ernstig HELLP syndroom in de eerste helft van
de zwangerschap
S.F.P.J. Coppus, agnio gynaecologie, dr. F.M.C. Delemarre, gynaecoloog* en
prof. dr. S.G. Oei, gynaecoloog
Samenvatting
Het HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low
platelets) -syndroom is een zeer ernstige obstetrische
aandoening die meestal laat in de zwangerschap optreedt. Een casus wordt beschreven van een patiënte
die zich in de 19e week van de zwangerschap met bovenbuikklachten presenteerde. Na zorgvuldig uitsluiten van andere differentiaaldiagnostische oorzaken kan
het HELLP-syndroom als oorzaak aangeduid worden.
Luxerende factoren werden niet gevonden. Voor zover
wij weten betreft het de eerste beschrijving in de literatuur van een HELLP-syndroom bij deze zeer vroege
zwangerschapstermijn.
Introductie
Het HELLP-syndroom is een zeer ernstige aandoening in de zwangerschap. Het treedt meestal op laat
in het tweede trimester, in het derde trimester of in de
eerste dagen postpartum, en is geassocieerd met ernstige maternale morbiditeit1. In de literatuur wordt het
HELLP-syndroom vroeg in het tweede trimester alleen beschreven in relatie met andere aandoeningen,
zoals foetale triploïdie en het maternale antifosfolipiden syndroom2-6. Wij presenteren een casus waarin
een HELLP-syndroom in de eerste helft van de zwangerschap geïsoleerd optrad.
Casus
Een 31-jarige primigravida meldde zich bij een zwangerschapsduur van 19 5/7 week in een ziekenhuis elders met pijn rechts in de bovenbuik. Patiënte was
bekend met preëxistente hypertensie waarvoor zij behandeld werd met α-methyldopa 3dd 250 mg. Bij lichamelijk onderzoek was er een hypertensie met diastolische bloeddrukken tussen de 90 en 100 mm Hg.
Laboratoriumonderzoek toonde de volgende afwijkende waarden: Hb 6,4 mmol/l (normaal: 7,5-10,0
mmol/l), ASAT 123 U/l (normaal 0-40 U/l), ALAT
117 U/l (normaal 0-40 U/l), LDH 553 U/l (normaal 0450 U/l). Het trombocyten aantal was 118x109/l (normaal 150-400x109/l). Er was een geactiveerde stolling met D-dimeren 5,80 mg/l (normaal 0-0,5 mg/l)
en fibrinogeen 7,4 g/l (normaal 1,9-3,8 g/l). Er was
geen proteïnurie. Bij echoscopisch onderzoek werd
een eenlingzwangerschap zonder congenitale afwijkingen gezien met een groei conform de 25e percentiel. Er was normaal vruchtwater. Een echo-Doppler
werd vervaardigd welke een positieve einddiastoli* Elkerliek Ziekenhuis, Helmond
Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3
sche flow met een verhoogde pulsatility index van de
a. umbilicalis liet zien. Patiënte werd opgenomen en
haar antihypertensieve medicatie verhoogd naar 3dd
500 mg α-methyldopa. Een echo van de bovenbuik
liet geen grote afwijkingen zien, met uitzondering
van een beginnende focale steatosis. Tijdens opname
normaliseerde haar tensie maar herhaald bloedonderzoek liet een verergering van leverfunctiestoornissen
zien tot de volgende maximale waarden: ASAT 252
U/l, ALAT 228 U/l, LDH 1063 U/l. Het trombocyten
aantal daalde verder tot 59x109/l. In een perifere bloeduitstrijk werden sporadisch fragmentocyten gezien.
Andere aandoeningen die een HELLP-syndroom
kunnen imiteren werden uitgesloten: totaal bilirubine,
alkalische fosfatase, gamma-GT, amylase en ammoniak waren normaal. Er waren geen antitrombocytenantistoffen aantoonbaar, hetgeen immuun trombocytopenische purpura (ITP) excludeerde. Met behulp
van serologisch onderzoek konden actieve cytomegalie, Ebstein-Barr, HIV en Hepatitis A, B en C- virusinfectie worden uitgesloten. Een onderliggend antifosfolipidensyndroom was onaannemelijk, daar geen
lupus anticoagulans of anticardiolipine-antistoffen
werden aangetroffen. Omdat een laag foliumzuurgehalte een HELLP-syndroom kan imiteren7 werden foliumzuur en vitamine B concentraties bepaald. Deze
waren beide normaal. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) werden uitgesloten door de Von
Willebrand cleaving protease-activiteit te bepalen8-9,
welke 65% bedroeg. In het plasma van twintig gezonde bloeddonoren (controlegroep) was de Von Willebrand factor cleaving protease 60-140%.
Dit alles overwegend was de werkdiagnose een zeer
vroeg HELLP-syndroom. Bij een zwangerschapsduur
van 203/7 week werd patiënte naar ons ziekenhuis
overgeplaatst. Foetale groei was toen conform de 10e
percentiel, met een einddiastolische nul-flow van de
arteria umbilicalis bij Doppler-onderzoek. Laboratoriumuitslagen bleven stabiel. De bloeddrukken bleven hoog waarop de orale antihypertensieve medicatie werd uitgebreid en opgehoogd. Tijdens opname
ontwikkelde patiënte geen proteïnurie, het trombocyten aantal steeg en de leverfuncties normaliseerden.
Patiënte werd ontslagen en poliklinisch gecontroleerd.
Herhaald echoscopisch onderzoek onthulde een ernstige foetale groeivertraging (<< p2,3) met een geschat kindsgewicht van 440 gram. Echo-Doppler liet
einddiastolisch een retrograde bloeddoorstroming van
de a. umbilicalis zien met compensatoir toegenomen
125
flow in de a. cerebri media, hetgeen wijst op redistributie van de foetale circulatie ter compensatie van
een slechte foetoplacentaire perfusie. Een cardiotocogram (CTG) bij 27 weken ter registratie van de foetale conditie liet een deceleratief patroon zien zonder
basislijn variabiliteit. De hoeveelheid vruchtwater
leek echter nog normaal. Na overleg met de neonatologen werd, gezien de groeirestrictie, besloten om
niet te interveniëren op foetale indicatie vóór een
amenorroeduur van 29 weken. Tevens werd besloten
tot chromosomaal onderzoek van de foetus. Het is bekend dat chromosomale afwijkingen vaker voorkomen bij ernstige groeivertraging. Een amnionpunctie
vond plaats en de uitslag hiervan was normaal mannelijk karyotype. Bij 275/7 weken werd een intra-uteriene vruchtdood geconstateerd. Na intraveneuze infusie met sulproston (Nalador®) beviel zij van een levenloze zoon met een geboortegewicht van 480
gram. Bij histopathologisch onderzoek van de placenta werd een normaal ontwikkelde placenta gezien met
tekenen van diffuse ischemie en multipele kleine infarcten. Toestemming voor obductie werd niet verkregen.
Discussie
Wij beschrijven hier een HELLP-syndroom met
spontane regressie dat zich in de 19e week van de
zwangerschap presenteerde. De placenta was als gevolg van dit syndroom zwaar beschadigd hetgeen een
ernstige intra-uteriene groeirestrictie en daaropvolgend intra-uterien overlijden veroorzaakte.
Symptomatologie, klinische bevindingen en laboratoriumafwijkingen bij vrouwen met een HELLP-syndroom komen gedeeltelijk overeen met een aantal andere interne, chirurgische en obstetrische aandoeningen10. De belangrijkste zijn acute fatty liver of pregnancy (AFLP), Trombotische Trombocytopenische
Purpura (TTP), hemolytisch uremisch syndroom
(HUS), immuun trombocytopenische purpura (ITP),
systemische lupus erythematosus (SLE), antifosfolipiden syndroom (APS), cholecystitis, virale hepatitis
en acute pancreatitis. Deze casus illustreert het belang van het zorgvuldig uitwerken van deze differentiaaldiagnose om tot de juiste diagnose te komen. In
deze casus werd geen luxerende factor gevonden die
het zeer vroege optreden van een HELLP-syndroom
bij deze patiënt kan verklaren. Voor zover ons bekend
is dit de eerste beschrijving van een HELLP-syndroom zo vroeg in het tweede trimester.
Preëclampsie is vooral een ziekte van de tweede helft
van de zwangerschap. Er zijn verscheidene verklaringen mogelijk dat men preëclampsie vroeger in de
zwangerschap ziet optreden. Ten eerste is het ziektebeeld duidelijker omschreven waardoor het beter
wordt herkend. Ten tweede krijgen vrouwen op latere leeftijd kinderen, waardoor de kans op preëclampsie toeneemt. Ten derde zouden vrouwen vatbaarder
kunnen zijn geworden voor preëclampsie. Voor deze
laatste veronderstelling is het nodig om in de pathofysiologie van preëclampsie te duiken. De centrale
rol van de placenta bij de pathogenese is onbetwist.
Onvoldoende trofoblast invasie predisponeert voor
het ontwikkelen van preëclampsie en het HELLP syndroom. De afgelopen jaren is veel onderzoek verricht
naar de rol van het afweersysteem tijdens de zwan126
gerschap in het algemeen en preëclampsie in het bijzonder11. In normale zwangerschappen overheersen
op het foeto-maternale grensvlak anti-inflammatoire
Th-2 cytokinen, zoals interleukine (IL)-4, IL-6 en IL10. Men neemt aan dat voor een normale ontwikkeling van de zwangerschap de productie van inflammatoire Th-1 cytokinen, zoals IL-2, tumor necrosis
factor-α en interferon-γ wordt onderdrukt12-14.
Een ander mechanisme waardoor de trofoblast aan
een aanval van maternale immuuncellen kan ontkomen is door de expressie van apoptose inducerende
liganden. Inductie van apoptose door Fas ligand
(FasL) is waargenomen in de syncytiotrofoblast, de
villeuze en de extra-villeuze cytotrofoblast15. Dit suggereert dat FasL expressie op de trofoblast een mechanisme zou kunnen zijn dat de trofoblast tegen geactiveerde leukocyten beschermt. Tijdens de implantatie is apoptose ook belangrijk voor het remodelleren
van de maternale decidua en de invasie van het zich
ontwikkelende embryo. In het eerste trimester is de
trofoblast relatief resistent tegen apoptose. Bij zwangerschappen die worden gecompliceerd door preëclampsie of intra-uteriene groeirestrictie is er een toename van apoptose in het eerste trimester hetgeen
vergezeld gaat van een insufficiënte trofoblastinvasie.
Recent is gesteld dat apoptose niet het eind van het
verhaal is, maar dat het opruimen van de apoptotische
cellichamen eveneens een kritische stap is in de homeostase16,17. Hierdoor wordt voorkomen dat de
antigene intracellulaire inhoud vrijkomt, waardoor
weefselschade met als gevolg een ontstekings- of immuunreactie kan ontstaan. In het normale placentabed
bevinden zich grote aantallen granulocyten die een
belangrijke functie hebben bij het opruimen van de
apoptotische cellen. Macrofagen hebben daarnaast
nog een andere belangrijke functie aangezien zij cytokinen produceren die van invloed zijn op de lokale
processen. Ook een ander onderdeel van het aspecifieke natuurlijke afweersysteem, het complementsysteem, is tijdens de zwangerschap actiever.
Tijdens de zwangerschap wordt de specifieke, verworven immuunrespons onderdrukt, terwijl het aspecifieke, natuurlijke afweersysteem juist wordt gestimuleerd. De activatie van het aspecifieke afweersysteem dient wellicht ter compensatie van de verminderde T cel activiteit om de zwangere vrouw
voldoende bescherming te bieden tegen infectieziekten. Recent is door Redman geopperd dat preëclampsie ontstaat door een maternale systemische inflammatoire reactie18. Apoptotische cellen van de placenta zouden de ontstekingsreactie onderhouden. Dit
roept de vraag op of preëclampsie niet gewoon een
doorgeschoten aspecifieke immuunrespons van het
afweersysteem is.
De centrale rol van het immuunsysteem bij de oorzaak van het preëclampsie/HELLP syndroom kan
wellicht verklaren dat preëclampsie vroeger in de
zwangerschap kan op treden. Aangezien de specifieke immuunrespons steeds vaker gestoord wordt door
nieuwe virusinfecties zal de aspecifieke afweer steeds
belangrijker worden om de zwangere vrouw toch voldoende bescherming te bieden. Een reeds vroeg in de
zwangerschap sterk geactiveerde aspecifieke afweer
zal echter ook vaker kunnen ontaarden in preëclampsie.
Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3
Literatuur
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, Salama M, Mercer BM, Friedman SA. Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies
with hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets
(HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 1000-1006.
Craig K, Pinette MG, Blackstone J, Chard R, Cartin A. Highly abnormal maternal inhibin and beta-human chorionic gonadotropin
levels along with severe HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) syndrome at 17 weeks' gestation
with triploidy. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 737-739.
A case of partial mole and atypical type I triploidy associated with
severe HELLP syndrome at 18 weeks' gestation. Stefos T, Plachouras N, Mari G, Cosmi E, Lolis D. Ultrasound Obstet Gynecol
2002; 20: 403-404.
HELLP syndrome in the 21st week of pregnancy in mosaic trisomy 9. Reister F, Heyl W, Emmerich D, Hermanns B, Rath W.
Zentralbl Gynakol 1996; 118: 669-672.
McMahon LP, Smith J. The HELLP syndrome at 16 weeks gestation: possible association with the antiphospholipid syndrome.
Aust N Z J Obstet Gynaecol 1997; 37: 313-314.
Severe syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low
platelets (HELLP) in the 18th week of pregnancy associated with
the antiphospholipid-antibody syndrome. Karam K, Trovic J,
Sandset P, Hordnes K. Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82: 679680.
Severe folate deficiency masquerading as the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets. Walker SP,
Wein P, Ihle BU. Obstet Gynecol 1997; 90: 655-657.
Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Von Willebrand factor-cleaving protease in trombotic trombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. Furlan M,
Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B,
Krause M, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1578-1584.
Deficient activity of von Willebrand factor-cleaving protease in
trombotic trombocytopenic purpura. Furlan M. Expert Rev Cardiovasc Ther 2003; 1: 243-255.
Sibai M. Diagnosis, controversies, and management of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet
count. Obstet Gynecol 2004;103: 981-991.
Oei SG. De immunologische paradox van zwangerschap. Ned Tijdsch Obstet Gynaecol 2004; 117: 92-94.
Veenstra van Nieuwenhoven AL, Heineman MJ, Faas MM. The
immunology of successful pregnancy. Human Reproduction Update 2003; 9: 347-357.
Kanellopoulos-Langevin C, Caucheteux SM, Verbeke P, Ojcius
DM. Tolerance of the fetus by the maternal immune system: role
of inflammatory mediators at the feto-maternal interface. Reprod
Biol Endocrinol 2003; 1: 121.
Micheva-Nilsson L. Pregnancy and gamma/delta cells: taking on
the hard questions. Reprod Biol Endocrinol 2003; 1: 120.
Mor G, Abrahams VM. Potential role of macrophages as immunoregulators of pregnancy. Reprod Biol Endocrinol 2003; 1: 119.
Abrahams VM, Straszewski-Chavez SL, Guller S, Mor G. First
trimester trophoblast cells secrete Fas ligand which induces immune cell apoptosis. Mol Hum Reprod 2004; 10: 55-63.
Redman CW, Sargent IL. Preeclampsia, the placenta and the maternal systemic inflammatory response: a review. Placenta 2003;
24:Suppl A: S21-27.
127