Hemofilie aan het begin van de 21e eeuw

O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Hemofilie aan het begin van de 21e eeuw
Auteurs
I. Plug, J.G. van der Bom, M. Peters, E.P. Mauser-Bunschoten, A. de Goede-Bolder,
L. Heijnen, C. Smit, J. Willemse en F.R. Rosendaal
Trefwoorden
behandelingsstrategieën, gewrichtsbeperkingen, hemofilie, stollingsproducten
Samenvatting
Sinds de introductie van stollingproducten in
de vroege jaren 60 van de vorige eeuw hebben
belangrijke veranderingen plaatsgevonden voor
hemofiliepatiënten. In dit artikel worden de belangrijkste medische en sociale ontwikkelingen
op het gebied van hemofiliebehandeling van de
afgelopen 3 decennia beschreven. Tevens wordt
een kort toekomstperspectief gegeven.
Sinds 1972 hebben 5 crosssectionele, nationale,
schriftelijke surveys plaatsgevonden onder alle
Nederlandse hemofiliepatiënten, waarvan de
laatste in 2001. Voor deze studie werden patiënten aangeschreven die lid waren van de Nederlandse Vereniging van Hemofilie-Patiënten, die
behandeld werden in een hemofiliebehandelcentrum of bekend waren van eerdere onderzoeken.
De respons in 2001 was 70%. In de groep van
jonge patiënten (<16 jaar) met ernstige hemofilie nam het gebruik van profylaxe het sterkst
toe, van 34% in 1972 tot 86% in 2001. Het jaarlijkse aantal bloedingen is geleidelijk afgenomen.
Het percentage patiënten dat opgenomen moest
worden in een ziekenhuis nam af van 47% in
1972 tot 18% in 2001. Er werd geen duidelijke
verbetering in de gewrichtsstatus weergenomen.
De studie laat zien dat de focus van de behandeling van patiënten met ernstige hemofilie ligt bij
profylaxe, in het bijzonder bij kinderen. Dit heeft
geresulteerd in een daling van de bloedingsfrequentie en een verbetering van de medische en
sociale omstandigheden van patiënten.
Inleiding
de levensverwachting van patiënten met hemofilie
bijna genormaliseerd. De profylactische behandeling, waarbij patiënten verscheidene keren per week
preventief behandeld worden om bloedingen te
voorkomen, werd in Nederland geïntroduceerd in
de jaren 60 van de vorige eeuw. Sinds de jaren 70 is
thuisbehandeling mogelijk.3
Hoewel de behandeling met stollingsfactorconcentraat mensen met hemofilie in staat heeft gesteld
om deel te nemen aan het normale leven, heeft de
behandeling met plasmaproducten ook belangrijke
negatieve gevolgen gehad, zoals besmetting met het
humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en het hepatitis C-virus (HCV). Van de Nederlandse hemofiliepatiënten die behandeld zijn met plasmaproducten,
is 17% besmet geraakt met hiv.3 Plasmaproducten
zijn veilig wat betreft hiv en hepatitis B sinds 1985
en voor hepatitis C sinds 1992.
Recombinant factor VIII-producten worden sinds
Hemofilie is een recessief geslachtsgebonden erfelijke aandoening die veroorzaakt wordt door een
deficiëntie van factor VIII (hemofilie A) of factor IX
(hemofilie B) en komt vrijwel uitsluitend bij mannen voor. Ongeveer de helft van de patiënten heeft
een ernstige vorm van hemofilie, dat wil zeggen dat
minder dan 1% van de normale concentratie van de
stollingsfactor in het bloed aanwezig is. Deze vorm
wordt gekenmerkt door het optreden van spontane
of door geringe traumata geïnduceerde, grote bloedingen. Deze bloedingen treden vaak op in gewrichten, wat kan leiden tot artropathie.1
Sinds de ontdekking van cryoprecipitaat door mw.
dr. J. Pool en collega’s is het mogelijk om bloedingen
te behandelen door de ontbrekende stollingsfactor
intraveneus toe te dienen.2 Door deze behandeling
zijn de medische en sociale omstandigheden van patiënten met ernstige hemofilie snel veranderd en is
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
(Ned Tijdschr Hematol 2007;4:258-64)
HE M a t o l o g i e vol.
4
nr.
7 - 2007
258
23
O verzichtsartikelen
Tabel 1. Aantal patiënten met ernstige en matige hemofilie die profylactisch behandeld
werden, in de diverse studies tussen 1972 en 2001. De patiënten zijn ingedeeld naar leeftijd.
1972
1978
1985
1992
2001
0-16 jaar
22/65 (34%)
41/91 (45%)
69/111 (62%)
64/92 (70%)
112/130 (86%)
17-25 jaar
12/39 (31%)
27/54 (50%)
48/84 (57%)
--
38/42 (90%)
>25 jaar
8/57 (14%)
28/99 (28%)
71/201 (35%)
119/232 (51%)
134/248 (54%)
0-16 jaar
6/42 (14%)
9/41 (22%)
7/59 (12%)
7/41 (17%)
7/46 (15%)
17-25 jaar
4/14 (29%)
7/26 (27%)
1/22 (5%)
--
4/23 (17%)
>25 jaar
1/27 (4%)
4/39 (10%)
10/97 (10%)
11/98 (11%)
10/107 (9%)
Ernstige hemofilie
Matige hemofilie
--=niet aanwezig.
1995 in toenemende mate voorgeschreven, vooral aan
jonge, nieuw gediagnosticeerde patiënten.4 Neutraliserende antilichamen (remmers) tegen factor VIII of
IX vormen tegenwoordig de belangrijkste complicatie van de behandeling met stollingsfactoren.5
De Hemofilie in Nederland (HiN)-studie bestrijkt
deze gehele periode van ontwikkeling. Het HiNonderzoek bestaat uit een serie van surveys, die is
gestart in 1972 en in 2001 voor de 5e keer is uitgevoerd. In dit artikel worden de belangrijkste medische en sociale ontwikkelingen op het gebied van de
hemofiliebehandeling van de afgelopen 3 decennia
beschreven. Tevens wordt een kort toekomstperspectief gegeven.
Methode
Het HiN-onderzoek werd voor het eerst uitgevoerd
in 1972 door prof. dr. J. Veltkamp, met als doel
het leren kennen van de hemofiliepopulatie in Nederland. Dit vragenlijstonderzoek is daarna meerdere keren herhaald, in 1978, 1985, 1992 en 2001.
Voor deze studie werden patiënten aangeschreven
die lid waren van de Nederlandse Vereniging van
Hemofilie-Patiënten (NVHP), die behandeld werden in een hemofiliebehandelcentrum of bekend
waren van eerdere onderzoeken. Hoewel sommige
vragenlijsten werden ingevuld door patiënten met
andere stollingsafwijkingen, worden in dit artikel
uitsluitend resultaten gepresenteerd over patiënten met hemofilie A of B. De ernst van de hemofilie werd geclassificeerd naar de residuele factor
VIII- of IX-activiteit: ernstig (<0,01 IU/ml, dat wil
zeggen <1% van de normale concentratie), matig
(0,01-0,05 IU/ml) of mild (>0,05-0,4 IU/ml). De
259
24
vol.
4
nr.
7 - 2007
ernst en het type hemofilie zoals door de patiënt in
de vragenlijst vermeld, werden gecontroleerd met
gegevens van de hemofiliebehandelaar van de betreffende patiënt.
Data-analyse
Omdat de klinische karakteristieken van hemofilie
A en B niet wezenlijk verschillen, worden gecombineerde resultaten gepresenteerd. De gegevens over
de behandeling, het aantal bloedingen, het gebruik
van ziekenhuisfaciliteiten en afwezigheid van school
of werk hebben betrekking op het jaar voorafgaand
aan de vragenlijst. De door de patiënt gerapporteerde gewrichtsbeperkingen werden verkregen voor
een serie van 16 gewrichten. De mogelijke scores
waren: 0 (geen beperking), 1 (enige beperking zonder dagelijkse problemen), 2 (enige beperking met
dagelijkse problemen), en een maximum van 3 (ernstige beperking met totaal verlies van functie). Omdat beperkingen het meest werden gerapporteerd in
de enkels, ellebogen en knieën, worden deze in dit
artikel weergegeven.
De levensverwachting werd gedefinieerd als de mediane leeftijd, dat wil zeggen de leeftijd waarop de
overleving 50% is, en deze werd bepaald over de periode 1972-1985, 1985-1992 en 1992-2001. De levensverwachting werd gestratificeerd naar ernst van
de hemofilie. Via de gemeentelijke basisadministratie en gegevens van de hemofiliebehandelaar werd
vastgesteld of mensen nog in leven waren.
Resultaten
De respons was 70% in 2001 (n=1.066), in vergelijking met 84% in 1972, 70% in 1978, 81% in
1985 en 78% in 1992.6-10 De gemiddelde leeftijd
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
Tabel 2. De resultaten van de behandeling van patiënten met ernstige hemofilie, zoals gerapporteerd in de diverse studies tussen 1972 en 2001.
Totaal aantal patiënten
1972
1978
1985
1992
2001
159
245
384
387
420
Bloedingen (mediane aantal per jaar en spreiding)*
Kinderen (0-16 jaar)
20 (0-98)
20 (0-70)
10 (0-65)
10 (0-98)
5 (0-51)
Adolescenten (17-25 jaar)
20 (0-98)
17 (0-100)
10 (0-90)
10 (0-98)
6 (0-75)
Volwassenen (>25 jaar)
14 (0-97)
15 (0-100)
10 (0-90)
10 (0-82)
7 (0-75)
51
38
25
22
22
Ziekenhuisopnames*
Hemofilie (%)
Nederlandse mannen (%)
--
--
6
6
5
28 (2-252)
20 (1-180)
11 (1-100)
5 (0-330)
7 (0-89)
Prevalentie (%)
--
--
5
7
4
Cumulatieve incidentie
--
--
31/384
51/388
52/420
Duur van verblijf en spreiding
(dagen/patiënt)
Remmende antistoffen**
*=gerapporteerd voor het jaar voorafgaand aan de vragenlijst, **=aantal patiënten met remmende antistoffen op
moment van vragenlijst (percentage), --=niet beschikbaar.
van de deelnemers nam toe van 21 jaar (spreiding
0-74 jaar) in 1972 tot 35 jaar (spreiding 0-90 jaar)
in 2001.
Behandeling
Sinds 1972 is het gebruik van profylaxe (behandeling
ter voorkoming van bloedingen) vooral toegenomen
bij kinderen en volwassen met ernstige hemofilie. In
1972 werd ongeveer een derde van de kinderen met
ernstige hemofilie profylactisch behandeld, in 2001
was dit 86%. Bij volwassenen met ernstige hemofilie
nam dit percentage toe van 14% in 1972 tot 54% in
2001 (zie Tabel 1). In 2001 werden 580 deelnemers
(54%) ‘on demand’ behandeld (op het moment
van een bloeding), terwijl 127 patiënten (12%) ondemandbehandeling combineerden met profylaxe
tijdens risicovolle momenten.
Bloedingen en ziekenhuisopname
In Tabel 2 worden de uitkomsten van de behandeling gepresenteerd. Sinds 1972 is er een duidelijke
afname van de frequentie van bloedingen, van 20
per jaar in 1972 tot 5 per jaar in 2001 bij kinderen
met ernstige hemofilie. Bij volwassenen is het mediane aantal bloedingen sinds 1972 gehalveerd. Het
percentage patiënten dat 1 of meerdere keren in een
ziekenhuis is opgenomen in het jaar voorafgaand
aan de enquête nam af van 51% in 1972 tot 22%
in 2001. Dit is nog steeds beduidend hoger dan in
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
de Nederlandse bevolking. Van alle patiënten met
ernstige hemofilie die deelnamen in 2001, had 21%
geen bloedingen in het jaar voorafgaand aan het onderzoek, in vergelijking met 36% van de patiënten
met matige hemofilie en 68% van de patiënten met
milde hemofilie.
Gewrichtsbeperkingen
Ernstige gewrichtsbeperkingen werden het meest
gerapporteerd in de enkel, de knie en de elleboog.
Van alle patiënten met ernstige hemofilie rapporteerden in 1972 18% geen beperking in de gewrichten in vergelijking met 22% in 2001. Gewrichtsbeperkingen kwamen meer voor met het toenemen
van de leeftijd: in 2001 had 59% van de patiënten
van 0-16 jaar geen beperkingen in vergelijking met
3% van de patiënten van 40 jaar en ouder. In Tabel
3 op pagina 261 is het percentage patiënten met een
ernstige beperking in 1 of meer gewrichten weergegeven naar leeftijdscategorie.
Levensverwachting
Ogenschijnlijk was de levensverwachting in 2001
hetzelfde als in 1972, namelijk 66 jaar. Bij mensen
met ernstige hemofilie nam de levensverwachting
echter af van 63 jaar in de periode 1972-1985 tot
59 jaar gedurende de follow-up van 1992-2001 (zie
Figuur 1 op pagina 262). Indien in de analyse rekening werd gehouden met patiënten die overleden
HE M a t o l o g i e vol.
4
nr.
7 - 2007
260
25
O verzichtsartikelen
Tabel 3. Het voorkomen van ernstige gewrichtsbeperkingen bij patiënten met ernstige hemofilie
en matige hemofilie, ingedeeld naar leeftijdscategorie. Gerapporteerd worden ernstige gewrichtsbeperkingen in 1 of meer hoofdgewrichten, te weten linker- en rechterenkel, elleboog en knie.
1972
1978
1985
1992
2001
0-16 jaar
7/65 (11%)
8/91 (9%)
4/111 (4%)
1/92 (1%)
4/130 (3%)
17-25 jaar
9/39 (23%)
12/54 (22%)
11/84 (13%)
12/64 (19%)
8/42 (19%)
>40 jaar
11/16 (69%)
16/30 (53%)
44/74 (60%)
63/113 (56%)
102/159 (64%)
0-16 jaar
5/42 (12%)
2/41 (5%)
1/59 (2%)
0/41 (0%)
1/46 (2%)
17-25 jaar
1/14 (7%)
0/26 (0%)
1/22 (5%)
0/34 (0%)
1/23 (4%)
>40 jaar
3/9 (33%)
3/15 (20%)
6/36 (17%)
16/53 (30%)
23/72 (32%)
Ernstige hemofilie
Matige hemofilie
aan de gevolgen van een virusinfectie, was de levensverwachting van mensen met ernstige hemofilie
tussen 1992-2001 71 jaar.
Discussie
In een reeks van crosssectionele surveys zijn de medische en sociale consequenties gedurende 3 decennia hemofiliebehandeling in Nederland beschreven.
Hiermee biedt het HiN-project een uniek inzicht
over een lange tijdsperiode.
Drie decennia hemofiliebehandeling
in Nederland
De behandeling van hemofilie is geïntensiveerd
gedurende de laatste 3 decennia. Dit komt vooral
tot uiting in de toename van het gebruik van een
profylactisch behandelingsregime bij kinderen. Bij
volwassenen was dit minder uitgesproken. In 2001
werd 86% van de kinderen met ernstige hemofilie en
meer dan de helft van de volwassen patiënten profylactisch behandeld. De effectiviteit van deze behandeling is terug te zien in een daling van het jaarlijkse
aantal bloedingen en een afname van het percentage
patiënten dat opgenomen moest worden.
Opvallend in de studie is dat de verbetering in gewrichtsstatus die werd waargenomen tussen 1972
en 1985, zich niet voortzet. Een eerdere studie
waarin de gewrichtsstatus werd vastgesteld met
behulp van radiologische technieken, liet een duidelijke verbetering zien in de gewrichtsscores over
dezelfde periode.11 Omdat in de HiN-5-studie de
visie van de patiënt op zijn gewrichtsstatus wordt
weergegeven, is het mogelijk dat door een veranderde waardering van symptomen en een hoger
verwachtingspatroon er geen verbetering wordt
261
26
vol.
4
nr.
7 - 2007
gerapporteerd. Voor nieuw onderzoek is het verklaren van de discrepantie tussen de mening van
de patiënt en het radiologische beeld een belangrijk onderwerp.
De huidige levensverwachting van de Nederlandse
patiënt met hemofilie is lager dan in 1972. Deze
daling wordt veroorzaakt door een hoge sterfte aan
de gevolgen van hiv en hepatitis C. Tussen 1992 en
2001 was ongeveer de helft van de sterfte het gevolg van hepatitis C of hiv. Als patiënten met hiv of
hepatitis C geëxcludeerd worden, is een verbetering
van de levensverwachting zichtbaar. Walker et al.
lieten dezelfde ontwikkelingen zien in een Canadese populatie.12
Toekomst van hemofiliebehandeling
In Nederland wordt tegenwoordig voor de behandeling van kinderen gekozen voor recombinante
stollingspreparaten. Onder volwassen hemofiliepatiënten is het gebruik van recombinante stollingsproducten veelal afhankelijk van het behandelcentrum.4 In het Verenigd Koninkrijk zijn de
recombinante stollingsproducten de enige producten van keuze geworden.13 De hiv-tragedie, het risico op hepatitis C, maar ook de mogelijke overdracht
van de variantziekte van Creutzfeldt-Jakob (vCJD)
spelen een grote rol in deze voorkeur. Hoewel door
experts bevestigd wordt dat het risico op overdracht
van vCJD zeer klein is voor mensen met hemofilie
- over de afgelopen 20 jaar zijn geen gevallen van
besmetting bekend - is het risico niet nihil.14
Tegenstanders van het gebruik van uitsluitend recombinante stollingsproducten baseren zich op een
mogelijk groter risico op de ontwikkeling van remmende antistoffen bij het gebruik van recombinante
stollingsproducten en leveringsproblemen. Een re-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
levensverwachting (jaar)
80
ernstig
matig
licht
70
60
50
40
1972-1985
1985-1992
1992-2001
Figuur 1. Levensverwachting van Nederlandse hemofiliepatiënten tussen 1972 en 2001.
cente retrospectieve multicentercohortstudie heeft
aangetoond dat het risico op de ontwikkeling van
remmers niet kleiner is bij het gebruik van plasmaproducten bij voorheen onbehandelde patiënten met
ernstige hemofilie.15 Hoewel economische overwegingen eveneens een rol spelen in de keuze tussen
plasma- en recombinante stollingsproducten, zal het
gebruik van de laatste waarschijnlijk in veel landen
de standaard worden.
De intensivering van de behandeling van hemofilie
heeft ook een belangrijk financiële impact. In Nederland is het jaarlijkse gebruik van stollingsfactoren over de laatste 30 jaar met 260% toegenomen.16
De stollingsfactoren zijn zeker niet goedkoper geworden, wat een grote toename van de kosten impliceert. Deze kosten moeten wel gezien worden in het
licht van de winsten die met een intensievere behandeling behaalt zijn en in de toekomst nog behaald
kunnen worden. Bij patiënten die op jonge leeftijd
gestart zijn met profylaxe, zullen op de langere termijn minder gewrichtsproblemen optreden, waardoor zij mogelijk minder stollingsproducten nodig
hebben. In de HiN-studie is getoond dat hoewel de
overall levensverwachting van patiënten met ernstige hemofilie niet is toegenomen in de laatste 30 jaar,
dit wel het geval is bij patiënten die niet zijn getroffen door hiv en hepatitis C. In de toekomst zal de
levensverwachting waarschijnlijk de levensverwachting van de algemene bevolking benaderen.
Daarnaast is het gebruik van de gezondheidszorg
afgenomen, zichtbaar in een daling van het percentage patiënten dat opgenomen moest worden.
Uit een Zweedse studie uit 2003 waarin het gebruik van de gezondheidszorg werd vergeleken
tussen ‘on demand’ en profylaxe, werd duidelijk
dat patiënten die profylaxe kregen, minder grote
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
operaties ondergingen. Tevens werd een duidelijk
verschil gevonden in arbeidsongeschiktheid tussen
beide groepen.17
Gentherapie
Hoewel de huidige behandeling van hemofilie veilig
en effectief is, wordt veel onderzoek verricht naar de
genezing van hemofilie. Voor een patiënt met hemofilie zou gentherapie een mogelijkheid bieden om
een continue synthese te bewerkstelligen van een
normaal eiwit, om hiermee het ontbreken hiervan in
vivo te corrigeren. Hemofilie lijkt een zeer geschikte
ziekte voor de ontwikkeling van gentherapie. Het is
een aandoening waarbij 1 eiwit betrokken is en het
bewerkstellingen van een relatief kleine toename in
de stollingsfactor heeft duidelijke klinische implicaties.18 Toch heeft onderzoek naar gentherapie tot nu
toe niet de verwachte resultaten gehad.
Zowel in-vivo- als ex-vivobenaderingen zijn gebruikt
om normale stollingsfactorgenen te introduceren in de
cellen van dieren en mensen met hemofilie. In 2 kleine
klinische studies die uitgevoerd werden met fibroblasten van hemofiliepatiënten, werden geen blijvende
meetbare stollingsfactorniveaus bereikt. Het gebruik
van virale vectoren in vivo lijkt veelbelovender. Inmiddels is de werking van 3 typen vectoren bestudeerd: het
adenovirus, het adenogeassocieerde virus en 2 vormen
van het retrovirus.
Hoewel diermodellen in muizen en honden positieve
resultaten laten zien, zijn er belangrijke uitdagingen die
overwonnen moeten worden voordat deze preklinische
resultaten geëvalueerd kunnen worden in klinische studies. Tot op heden zijn 5 gentherapiestudies uitgevoerd
bij mensen met hemofilie. Hierbij werden slechts marginale effecten op de factor VIII-niveaus gemeten en
indien er een effect op de factor VIII-expressie meetbaar was, was dit slechts van korte duur.
De vorming van remmende antistoffen is een belangrijk bezwaar van gentherapie. Huidig onderzoek richt
zich dan ook op de reductie van dit probleem. De zorg
over mogelijke oncogenese speelt eveneens een rol in de
ontwikkeling van gentherapie met behulp van vectoren. Ten slotte is de interesse in veel ontwikkelde landen
beperkt door de beschikbaarheid van een effectieve en
veilige behandeling. Gentherapie is dus wel een belofte
voor de toekomst, maar meer studies zijn nodig om immunologische en veiligheidsaspecten te onderzoeken.19
Conclusie
Uit het HiN-onderzoek kan de conclusie worden
getrokken dat de huidige situatie van hemofilie-
HE M a t o l o g i e vol.
4
nr.
7 - 2007
262
27
O verzichtsartikelen
Aanwijzingen voor de praktijk
1. Er is een gestage afname te zien van het jaarlijkse aantal bloedingen, ziekenhuisopnames en het
aantal dagen dat patiënten in het ziekenhuis verblijven.
2. Ondanks een intensieve behandeling wordt slechts een geringe verbetering gezien in de gerapporteerde gewrichtsfunctie van patiënten ouder dan 16 jaar.
3. Ook zonder virusinfecties is de levensverwachting van hemofiliepatiënten lager dan van de
gemiddelde Nederlandse man.
patiënten goed is, maar dat er zeker nog ruimte is
voor verbeteringen. Opvallend was dat wat betreft
de gewrichtsbeperkingen niet de verbetering zichtbaar was die verwacht werd.
Dankwoord
De Nederlandse Vereniging van Hemofilie-Patiënten en de Nederlandse Vereniging van Hemofiliebehandelaars hebben de grootschalige benadering van
patiënten mogelijk gemaakt. Daarnaast gaat onze
dank uit naar alle patiënten die deel hebben genomen aan dit onderzoek.
Referenties
1. Ahlberg A. Haemophilia in Sweden. VII. Incidence, treatment and prophylaxis of arthropathy and other musculoskeletal manifestations of haemophilia A and B. Acta Orthop
Scand 1965;(Suppl 77):3-132.
2. Pool JG, Gershgold EJ, Pappenhagen AR. High-potency
antihaemophiliac factor concentrate prepared from cryoglobulin precipitate. Nature 1964;203:312.
3. Rosendaal FR, Smit C, Briët E. Hemophilia treatment in
historical perspective: a review of medical and social developments. Ann Hematol 1991;62:5-15.
4. Zwart-van Rijkom JE, Plug I, Rosendaal FR, Leufkens HG,
Broekmans AW. The uptake of recombinant Factor VIII in the
Netherlands. Br J Haematol 2002;119:332-41.
5. Paisley S, Wight J, Currie E, Knight C. The management
of inhibitors in haemophilia A: introduction and systematic
review of current practice. Haemophilia 2003;9:405-17.
6. Plug I, Van der Bom JG, Peters M, Mauser-Bunschoten EP,
Goede-Bolder A, Heijnen L, et al. Thirty years of hemophilia treatment in the Netherlands, 1972-2001. Blood
2004;104:3494-500.
7. Smit C, Rosendaal FR, Varekamp I, Bröcker-Vriends A,
263
28
vol.
4
nr.
7 - 2007
Van Dijck H, Suurmeijer TP, et al. Physical condition, longevity, and social performance of Dutch haemophiliacs, 197285. BMJ 1989;298:235-8.
8. Werkgroep Hemofilie Onderzoek (1979). Hemofilie in Nederland-2: resultaten van een in 1978 gehouden enquête.
University Hospital Leiden, 1979.
9. Rosendaal FR, Smit C, Varekamp I, Bröcker-Vriends AH,
Vandijck H, Suurmeijer TP, et al. Modern hemophilia treatment: Medical improvements and quality of life. J Intern Med
1990;228:633-40.
10. Triemstra AH, Smit C, Van der Ploeg HM, Briët E,
Rosendaal FR. Two decades of haemophilia treatment in the
Netherlands, 1972-92. Haemophilia 1995;1:165-71.
11. Fischer K, Van der Bom JG, Mauser-Bunschoten EP,
Roosendaal G, Prejs R, De Kleijn P, et al. The effects of postponing prophylactic treatment on long-term outcome in patients with severe hemophilia. Blood 2002;99:2337-41.
12. Walker IR, Julian JA. Causes of death in Canadians with
haemophilia 1980-1995. Association of Hemophilia Clinic
Directors of Canada. Haemophilia 1998;4:714-20.
13. United Kingdom Haemophelia Centre Doctors’ Organisation. Guidelines on the selection and use of therapeutic
products to treat haemophilia and other hereditary bleeding
disorders. Haemophilia 2003;9:1-23.
14. Ironside JW. Variant Creutzfeldt-Jakob disease: risk of
transmission by blood transfusion and blood therapies. Haemophilia 2006;12:8-15.
15. Gouw SC, Van der Bom JG, Auerswald G, Ettinghausen CE,
Tedgard U, Van den Berg HM. Recombinant versus plasmaderived factor VIII products and the development of inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia
A: the CANAL cohort study. Blood 2007;109:4693-7.
16. Fischer K, Van der Bom JG, Mauser-Bunschoten EP,
Roosendaal G, Prejs R, Grobbee DE, et al. Changes in treatment strategies for severe haemophilia over the last 3
decades: effects on clotting factor consumption and arthropathy. Haemophilia 2001;7:446-52.
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
17. Steen Carlsson K, Hoigard S, Glomstein A, Lethagen S,
Schulman S, Tengborn L, et al. On demand vs. prophylactic
treatment for severe haemophilia in Norway and Sweden:
differences in treatment characteristics and outcome. Haemophilia 2003;9:555-66.
18. Lillicrap D, Vandendriessche T, High K. Cellular and genet-
ic therapies for haemophilia. Haemophilia 2006;12:36-41.
19. Ponder KP. Gene therapy for hemophilia. Curr Opin
Hematol 2006;13:301-7.
Ontvangen 15 februari 2007, geaccepteerd 31 mei 2007.
Correspondentieadres
Mw. dr. I. Plug, postdoc Klinische Epidemiologie
Mw. dr. J.G. van der Bom, klinisch epidemioloog
Prof. dr. F.R. Rosendaal, hoogleraar Klinische Epidemiologie
Leids Universitair Medisch Centrum
Afdeling Klinische Epidemiologie, C9-P
Postbus 9600
2300 RC Leiden
Tel.: 071 526 15 10
E-mailadres: [email protected]
Mw. dr. L. Heijnen, revalidatiearts
Revalidatiecentrum De Trappenberg
Crailoseweg 116
1272 EX Huizen
Dr. C. Smit, ervaringsdeskundige Graan voor Visch 15715
2132 EM Hoofddorp
Mw. drs. J. Willemse, secretaris
Mw. dr. M. Peters, kinderhematoloog
Nederlandse Vereniging van Hemofilie-Patiënten
Jan van Gentstraat 130
1171 GN Badhoevedorp
Academisch Medisch Centrum
Emma Kinderziekenhuis
Afdeling Kinderhematologie
Postbus 22660
1100 DD Amsterdam
Correspondentie graag richten aan de eerste auteur.
Mw. dr. E.P. Mauser-Bunschoten, arts
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: Stichting Haemophilia.
Universitair Medisch Centrum Utrecht
Van Creveld Kliniek
Postbus 85500
3508 GA Utrecht
Mw. drs. A. de Goede-Bolder, kinderarts
Erasmus MC - locatie Sophia
Afdeling Hematologie
Postbus 2060
3000 CB Rotterdam
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e vol.
4
nr.
7 - 2007
264
29