Schizofrenie

Schizofrenie
René S. Kahn en Wiepke Cahn
Department of Psychiatry
Rudolf Magnus Institute for Neuroscience
University Medical Center Utrecht
De ‘oude’ generatie - historie
Professor sinds 1994
De normale ontwikkeling
van het brein
1994- tot heden
• Wat gebeurt er in de hersenen van
mensen met schizofrenie?
• Hoe zit dat bij hun gezonde familieleden
• Hoe zit dat bij niet psychotische
mensen? zonder familie met psychose?
Wat gebeurt er met de
hersenen bij de ouder
wordende mens?
Hersenvolume vermindering door
veroudering
h2=34%
Dikte van de cortex neemt
af door veroudering
Age 20
25
30
35
40
Brans et al, in preparation
Toename dikte van cortex door
veroudering
Age 20
25
30
35
40
Cortical dikte verandering en IQ
Parahippocampal thickening
Above average IQ
Superior frontal thinning
Above average IQ
Average IQ
Average IQ
Below average IQ
Below average IQ
Hersenveranderingen bij
schizofrenie
Hersenvolume vermindering bij
schizofrenie
Kahn lab.
Progressieve afname van totaal brein bij
patienten met schizofrenie over 5 jaar
Van Haren et al, Biol Psych, 2008
Decreases in Gray Matter Density in
Patients With Schizophrenia vs Controls
at Baseline and 5-Year Follow-up
Baseline
Follow-up
-5.05
-5.05
-6.00
-7.00
-7.60
-6.00
-6.52
Talairach coordinate (axial): z=3
van Haren NEM et al. Neuropsychopharmacology. 2007
Talairach coordinate (axial): z=3
Schizophrenia liability and change
Progressive tissue loss (phenotypic correlation)
Brans et al, in preparation
Hersenvolume verandering met
de leeftijd bij schizofrenie
Bivh2>50%
Neurodegeneratie?
Post Mortem onderzoek
Brain volume loss
per year (%)
after 20 years (nc=1150 ml)
patients
-0.5 %
69 ml (=3%)
controls
-0.2%
34.5 ml (=1.5%)
Patients-controls MRI
-36.6 grams (1.06gr=1ml)1
Patients-controls PM
-38 grams
1 based on Witelson et al, Brain 2006
Hulshoff Pol and Kahn, Schizophrenia Bull 2008
Afname hersenvolume en beloop
Change in cerebral
volume (mL, SE)
0
Cerebral volume
-10
-20
-30
Good
Poor
Outcome
Median split GAF score: p<0.05
GAF=global assessment of functioning
van Haren Biol Psychiatry, 2008
Hersenvolume verandering in het eerste
jaar voorspelt het beloop
40,00
8
20
6
Lateral ventricle volume change (cm3) T1-T0
Grey matter volume change (cm3) T1-T0
20,00
40
0
-20
-40
-60
-80
0
10
20
30
Negative symptoms at T5 (r=-0.54, df=27, p=0.002)
40
0,00
grey
4
-20,00
Matter
decrease
T0-T1
2
0
-40,00
-2
-60,00
-4
.2
.4
.6
.8
1.0
1.2
Mean total number of needs at T5 (r=0.54, df=27, p=0.003)
1.4
-80,00
Bij ouders
of in
RIBW
Zelfstandig
wonen
Cahn W, et al.
Br.J.of Psych 2006
Hoe zit het bij familieleden van
patienten met schizofrenie?
offspring of 2 Sz. parents
MZ twin
parents
DZ twin
1-degree relatives
siblings with 1 Sz parent
siblings
children
half-siblings
2-degree relatives
grand-children
nephews
uncles
spouses
no relatives
population
0
10
20
30
lifetime risk (%) of schizophrenia
40
Gottesman, 1991
50
Tweelingen onderzoek
Baare et al. 2001; Hulshoff
Pol et al2005
Progressieve hersenvolume afname ook bij de gezonde
tweelingen (1 gezond en 1 ziek)
H2: 67%
C2: 26%
E2: 6%
[CI: 50%-100%] *
[CI: 0%-47%]
[CI: 0%-43%]
Within subjects
-.20
Cross-trait/cross-twin
MZ -.22
DZ -.06
Significant for whole brain,
frontal, and temporal lobe
Brans et al, Arch Gen Psychiatry, 2008
Hersenvolume
afname bij
eerste graads
familieleden van
patienten met
schizofrenie
first degree family
members Gray matter
249 relatives en 285 controls: d=0.176, p=0.04
Hippocampal volume
421 relatives and 603 controls: d=0.308, p=0.001
left HC smaller than right HC
H. Boos et al Arch. Gen
psych. 2007
De ‘nieuwe’ generatie en de
toekomst
En de oudste van de
‘nieuwe generatie’
Wat is de toekomst?
1. We weten waar de afwijkingen zijn in de hersenen,
maar we weten niet wat de onderliggende
mechanismen zijn. Nieuwe imaging technieken
kunnen hieraan bijdragen.
2. Wat is de invloed van omgevingsfactoren?
3. Bij patienten met schizofrenie kan je afwijkingen in
de hersenen zien, maar hoe zit dat bij mensen met
een hoog risico of met prodromen?
4. Meer genetica onderzoek………..
Functional DTI
Mandl et al, PloS-ONE 2008
Cortical layers at 7T
UMCUUMCU
Wat doen omgevingsfactoren?
Cannabis gebruik en schizofrenie
Gray matter
lateral ventricles
third ventricle
Rais et al. Am. J. Psych 2008
drugs_final
10,00000
control
schizophrenia
cannabis- T0T5
schizophrenia
cannabis+ T0T5
Fit line for Total
left dorsolateral prefrontal cortex
5,00000
0,00000
-5,00000
-10,00000
-15,00000
R Sq Linear = 0,197
-20,00000
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
Can+ vs CanLeft Dorsolateral
Prefrontal Cortex:
- 0.03 mm
10,00
scatter_prefrontal cortex
drugs_final
10,00000
5,00000
0,00000
-5,00000
R Sq Linear = 0,188
-10,00000
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
Can+ vs CanLeft Anterior
Cingulate gyrus:
- 0.02 mm
10,00
scatter anterior cingulate
drugs_final
10,00000
control
schizophrenia
cannabis- T0T5
schizophrenia
cannabis+ T0T5
Fit line for Total
5,00000
left occipital lobe 1
left anterior cingulate gyrus
control
schizophrenia
cannabis- T0T5
schizophrenia
cannabis+ T0T5
Fit line for Total
0,00000
-5,00000
R Sq Linear = 0,218
-10,00000
0,00
2,00
4,00
6,00
scatter occipital lobe 1
8,00
10,00
Can+ vs CanLeft and Right
Occipital lobe:
-0.03 mm
Het effect van medicatie op de hersenen
•Olanzapine en clozapine geven minder progressieve afname van
grijze stof.
N=58
p=0.02
N=37
p=0.01
Van Haren et al. 2007
Omgevingsfactoren en de
hersenen
?
• Lichamelijke beweging
De lichamelijke (on)gezondheid van
patienten met schizofrenie
Schizofrenie
Eerder wetenschappelijk onderzoek toont aan dat:
• De levensverwachting is afgenomen bij schizofrenie
(+/- 10 jaar)
• 80 % van de patiënten tevens een lichamelijk
aandoening heeft
• de meest voorkomende aandoeningen zijn:
-
Neurologische afwijkingen
Suikerziekte
Ademhalingsproblematiek
Tandon et al. 2008
Schizofrenie, lichamelijke ziekten
en afgenomen levensverwachting
Oorzaken
-
Psychiatrische stoornis zelf (suicide, meer ongelukken,
verwaarlozing etc.)
-
Ongezonde levensgewoontes (roken, slecht eten, weinig
lichaamsbeweging, drugs en alcohol gebruik)
-
Antipsychotica medicatie
-
Genetische overlap met lichamelijke ziekten
Medische vragenlijst
– 890 patiënten met een psychotische
stoornis volgens DSM-IV
– 575 psychiatrische gezonde ouders, 721
siblings en 480 vrijwilligers
Demografische gegevens
Table 1
Age (mean ± SD)
Gender: % male
Smoking: Yes
Alcohol: Yes
Drugs: Yes
Patients
N=890
27,50 (±7,12)
78,2%
64,1%
73,7%
22,9%
Parents
N=575
55,46 (±6,82)
54,3%
27,0%
82,5%
1,6%
Siblings
N=721
28,30 (±8,42)
48,1%
37,5%
86,7%
12,7%
Controls
N=480
30,37 (±10,60)
48,3%
24,5%
88,8%
12,8%
Table 2
Between group
differences
Age º
Gender ¹
Smoking¹
Alcohol¹
Drugs¹
Siblings & controls
t=-3,581, p= 0,000²
χ²= 0,005, df= 1, p= 0,944
χ²= 22,221, df= 1, p= 0,000
χ²= 1,159, df= 1, p= 0,282
χ²= 0,002, df= 1, p= 0,964
º Independent sample t-test
¹ Chi- Square test
² Equal variances not assumed
•Patiënten gebruiken meer drugs (23%) en roken (64%)
meer dan hun broers en/of zussen
•Zussen en broers van patiënten met een psychose roken
(38%) meer dan gezonde vrijwilligers (25%)
Het gewicht (Body Mass Index kg/m2)
Mean BMI
Patients
(n=661)
24,21
Between Group differences
BMI
Siblings
(n=522)
23,36
Patients & Controls
T= 4,019 P=0,000
Parents
(n=398)
25,83
Controls
(n=421)
23,25
Sibs & Controls
T= 0,448 P= 0,654
Sibs & Patients
T= -3,728 P= 0,000
•Patiënten zijn zwaarder dan hun broers en
zussen
•Gezonde broers en zussen zijn net zo zwaar
als gezonde vrijwilligers
Gewicht van ouders als
voorspeller op gewichtstoename
van patient
Report
BMI
BMIGROUP
pat met 2 dikke ouders
pat met 1 dikke ouder
pat met dunne ouders
sib met 2 dikke ouders
sib met 1 dikke ouder
sib met dunne ouders
Total
Mean
25,0503
24,3775
24,1294
24,3972
23,5117
23,2070
23,8337
N
25
134
490
24
155
338
1166
St d. Dev iation
2,93927
3,84383
4,14393
3,18783
3,52056
3,96848
3,96285
Verschil tussen patiënt en sibling met 2 dikke ouders: 25,0503- 24,3972 = 0,6531
Verschil tussen patiënt en sibling met 1 dikke ouder: 24,3775- 23,5117= 0,8568
Verschil tussen patiënt en sibling met dunne ouders 24,1294- 23,2070= 0,9224
Patients Sibs
Difference
2 Parents BMI ≥ 25 25,0503 24,3972 0,6531
1 Parent BMI ≥ 25 24,3775 23,5117 0,8568
2 Parents BMI < 25 24,1294 23,2070 0,9224
P values
T= 0,745, P= 0,460
T= 1,985, P= 0,048
T= 3,228, P= 0,001
Een kind van dunne
ouders zal relatief
het meest
toenemen in
gewicht na het
ontstaan van de
psychiatrische ziekte
(en gebruik van
antipsychotica
Afwijkingen in de bewegingen
• Parkinsonisme (vooral verminderde beweging –bradykinesie)
patienten 28 % (n = 979)
ouders
7% (n = 897)
siblings 5 % (n = 1022)
gez. vrijwilligers 2 % (n= 623)
• Alle bewegingsstoornissen
patienten
siblings
gez. vrijw.
35%
6%
2%
Screening en Preventie
somatische complicaties
Bij patienten met schizofrenie kan je
afwijkingen in de hersenen zien,
maar hoe zit dat bij mensen met
een hoog risico of met prodromen?
GROUP-project:
Genetic Risk and Outcome of Psychosis
De neuroimaging studie bij
gezonde broers en zussen
174 patienten met schizofrenie
205 zussen en broers van patienten
131 gezonde controles
(age 16-55 years)
Patienten
versus
gezonde
contrloles
MAAR: – zussen en broers hebben geen
hersenafwijkingen
En hoe zit dat met mensen die
in de prodromale fase zitten?
START HIGH RISK POLIKLINIEK – intergratie kinder en
jeugd psychiatrie en volwassen psychiatrie
Nut van screening / vroegdetectie:
• Ziekte voorkomen.
• Schade van de ziekte beperken.
• Kans op goed resultaat behandeling
vergroten.
Screening in de psychiatrie? – zie artikel Cuijpers et al. journal of
nervous and mental disease)
No / low risk
Medium risk
High risk
Ultra high risk
Mannen:
<1/100
2. Description of SMILEY and HR
Vrouwen:
population
1/10
Borstkanker
No / low risk
Medium risk
High risk
Problemen
op school
Contact
BJZ
Ultra high risk
- Contact kinder
en
jeugdpsychiatrie
Prodromaal
- Sociaal
vastlopen; dakof thuisloos zijn
- Een gezinslid
is aangedaan
>1
familieleden
zijn
aangedaan
Een
genetische
aandoening:
22q11DS /
XXY
SZ/
BPD
De toekomst gaan we ons richten
op de volgende vragen:
Wat zijn de omgevingsfactoren en de
genetische factoren die het ontstaan van
schizofrenie beinvloeden (high risk
onderzoek)?
Er zijn omgevingsfactoren (roken, drugs,
medicatie, stress etc.) die niet gunstig zijn op
de psychische en lichamelijke gezondheid
van de patient met schizofrenie en hoe kan je
die beinvloeden en wat is het effect op de
hersenen?
Einde
Department of Psychiatry ● Section Structural Neuroimaging
University Medical Centre Utrecht
the Netherlands
Department of Psychiatry:
Rene Kahn
Wiepke Cahn
Eske Derks
sMRI:
Hilleke Hulshoff Pol
PhD students:
Heleen Boos
Monica Rais
Thomas Scheewe
Kim Verwey
Hugo Schnack
Neeltje van Haren
Rene Mandl
Students
Nienke Rommes
And many more
www.smri.nl
Glass brain renderings:
Gibby Koldenhof
McGill University
Montreal, Quebec
Louis Collins
Alan Evans