Zwangerschap na behandeling voor borstkanker: Veilig of niet?
advertisement
Academiejaar 2014 - 2015 Zwangerschap na behandeling voor borstkanker: Veilig of niet? Jolien DE MEYER Promotor: Prof. Dr. H. Denys Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE INHOUDSTAFEL ABSTRACT……………………………………………………………………………………... 1 INLEIDING……………………………………………………………………………………... 1. Borstkanker………………………………………………………………………………….. 1.1. Incidentie en prevalentie………………………………………………………………... 1.2. Risicofactoren……………………………………………………………………........... 1.2.1. Hormonale risicofactoren………………………………………………………... 1.2.2. Genetische risicofactoren………………………………………………………... 1.2.3. Familiale risicofactoren………………………………………………………….. 1.3. Screening……………………………………………………………………………….. 1.4. Diagnose………………………………………………………………………………... 1.5. Stagering ……………………………………………………………………………….. 1.5.1. Klinisch………………………………………………………………………….. 1.5.2. Pathologisch……………………………………………………………………... 1.6. Hormoonafhankelijke versus hormoononafhankelijke borstkanker……………............. 1.7. Behandeling…………………………………………………………………………….. 1.7.1. Lokale behandeling……………………………………………………………… 1.7.1.1. Chirurgie………………………………………………………………… 1.7.1.2. Radiothearpie……………………………………………………………. 1.7.2. Adjuvante systemische behandeling…………………………………………….. 1.7.2.1. Chemotherapie…………………………………………………………… 1.7.2.2. Endocriene therapie……………………………………………………… 1.7.2.3. HER2-gerichte therapie………………………………………………….. 1.7.3. Gemetastaseerde borstkanker……………………………………………………. 1.7.4. Behandeling van borstkanker bij jonge patiënten……………………………….. 1.7.4.1. Chirurgie en radiotherapie……………………………………………….. 1.7.4.2. Adjuvante chemotherapie en endocriene therapie……………………….. 1.7.4.3. HER2-gerichte therapie………………………………………………….. 1.8. Prognose………………………………………………………………………………… 1.8.1. Algemeen………………………………………………………………………… 1.8.2. Prognose van borstkanker bij premenopauzale vrouwen………………………... 1.9. Diagnose van borstkanker op jonge leeftijd……………………………………………. 1.9.1. Incidentie………………………………………………………………………… 1.9.2. Risicofactoren……………………………………………………………………. 1.9.3. Biologie………………………………………………………………………….. 2. Zwangerschap: leeftijdsverschuiving………………………………………………………... 3. Conclusie…………………………………………………………………………………….. 2 2 2 3 3 5 5 6 6 7 7 7 7 8 8 8 9 10 10 11 11 12 12 12 12 12 13 13 13 13 13 14 14 15 17 MATERIALEN EN METHODEN……………………………………………………………… 18 RESULTATEN………………………………………………………………………………….. 1. Willen vrouwen zwanger worden na borstkanker?.................................................................. 1.1. Bezorgdheden van vrouwen met borstkanker over zwangerschap in de toekomst…….. 2. Fertiliteit na behandeling voor borstkanker…………………………………………………. 2.1. Effect van behandeling op fertiliteit……………………………………………………. 2.1.1. Effect van chemotherapie………………………………………………………... 2.1.2. Effect van endocriene therapie…………………………………………………... 2.1.3. Effect van radiotherapie…………………………………………………………. 2.2. Mogelijkheden voor behoud van fertiliteit……………………………………………... 21 21 21 22 22 22 23 23 23 2.2.1. Protectie tegen schade door systemische therapie……………………………….. 2.2.2. Technieken voor behoud van fertiliteit…………………………………………... 2.3. Hoeveel vrouwen worden zwanger na behandeling voor borstkanker?........................... 3. Wat is het effect van zwangerschap na borstkanker op de prognose?..................................... 3.1. Het duaal effect van zwangerschap op borstkanker…………………………………….. 3.2. Zwangerschap na diagnose van borstkanker……………………………………………. 3.2.1. Wat is het effect van zwangerschap na borstkanker op de prognose?.................... 3.2.2. Heeft zwangerschap een protectief effect op borstkanker?.................................... 3.2.2.1. Healthy mother effect……………………………………………………. 3.2.2.2. Foetaal antigen hypothese………………………………………………... 3.2.2.3. Apoptose van borstkankercellen in vitro………………………………… 3.2.3. Wat is het ideale interval tussen diagnose en zwangerschap?................................ 3.2.3.1. Borstkanker stadium I en II……………………………………………… 3.2.3.2. Borstkanker stadium III en IV…………………………………………… 3.2.3.3. Interval tussen adjuvante therapie en zwangerschap…………………….. 3.2.3.4. Wat met vrouwen die zwanger wensen te worden gedurende adjuvante endocriene therapie?................................................................................... 4. Wat is het effect van zwangerschap na behandeling voor borstkanker op de baby?............... 4.1. Het verloop van de zwangerschap……………………………………………………… 4.2. Het teratogeen effect van borstkankerbehandeling……………………………………... 4.2.1. Chemotherapie…………………………………………………………………… 4.2.2. Tamoxifen………………………………………………………………………... 4.2.3. Trastuzumab……………………………………………………………………... 4.3. Het effect op lange termijn……………………………………………………………... 5. Is het geven van borstvoeding na behandeling voor borstkanker mogelijk en veilig?............ 5.1. Is het geven van borstvoeding mogelijk na behandeling voor borstkanker?.................... 5.1.1. Veranderingen in het borstweefsel………………………………………………. 5.1.2. Veranderingen in samenstelling van de melk……………………………………. 5.2. Is het geven van borstvoeding veilig na behandeling voor borstkanker?......................... 23 24 24 26 27 28 28 31 31 32 33 33 34 35 35 DISCUSSIE EN CONCLUSIE…………………………………………………………………. 1. Het protectief effect van zwangerschap na borstkankerbehandeling………………………... 2. Het studie design…………………………………………………………………………….. 3. Power van een studie………………………………………………………………………… 4. Vergelijking tussen studies………………………………………………………………….. 5. Kan zwangerschap na borstkanker als veilig beschouwd worden?…………………………. 41 41 41 42 43 44 REFERENTIELIJST……………………………………………………………………………. 46 BIJLAGEN……………………………………………………………………………………… Bijlage 1: Auteursrecht………………………………………………………………………….. 51 51 35 36 36 37 37 37 37 38 38 38 38 39 39 ABSTRACT Bijna 7% van de vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker is jonger dan 40 jaar. Daarnaast stellen steeds meer vrouwen het krijgen van kinderen uit naar latere leeftijd. Dit brengt met zich mee dat meer en meer vrouwen nog een kinderwens hebben op het moment van de diagnose van borstkanker. Zwangerschap na behandeling van borstkanker is dan ook een actueel onderwerp. Reeds verschillende studies onderzochten het effect van zwangerschap na borstkankerbehandeling op de prognose van de tumor. Hieruit bleek dat zwangerschap na borstkanker geen negatief effect heeft op de prognose van borstkanker. Zwangerschap zou zelfs een protectief effect kunnen hebben. Het ‘healthy mother effect’, de antigen hypothese en de apoptose van borstkankercellen in vitro onder invloed van hoge concentraties oestrogenen en progesteron zouden deze observatie kunnen verklaren. Lange tijd werden vrouwen die zwanger wensten te worden na behandeling voor borstkanker geadviseerd een zwangerschap voor minstens 24 maand uit te stellen. Op basis van de recente literatuur kan echter geconcludeerd worden dat vrouwen met een borsttumor in een vroeg stadium geen twee jaar moeten wachten op zwanger te worden. Over het effect van een zwangerschap na behandeling voor borstkanker op de baby bestaat momenteel nog niet veel evidentie. Een zwangerschap na behandeling voor borstkanker moet echter wel als een hoogrisico zwangerschap beschouwd worden gezien het mogelijk verhoogd risico op vroeggeboorte, laag geboortegewicht of kunstverlossing. Ook over de mogelijkheid en veiligheid van het geven van borstvoeding na behandeling voor borstkanker werd lang getwijfeld. Indien een vrouw met borstkanker in de voorgeschiedenis over de mogelijkheid beschikt borstvoeding te geven, moet dit echter niet afgeraden worden. Het geven van borstvoeding zou zelfs een protectief effect kunnen hebben op borstkanker. Het studiedesign van de besproken onderzoeken is echter retrospectief en brengt dus enkele problemen met zich mee. Desondanks kan gesteld worden dat zwangerschap na behandeling van een borsttumor in een vroeg stadium niet moet afgeraden worden. Wel moet geadviseerd worden de volledige behandeling, inclusief eventuele adjuvante systemische therapie, af te ronden alvorens te proberen zwanger te worden. 1 INLEIDING 1. Borstkanker 1.1. Incidentie en prevalentie In 2012 werden wereldwijd 1,67 miljoen vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker. Borstkanker is met een mondiale mortaliteitsratio van 14,3%, na longkanker, de grootste oorzaak van kankergerelateerde sterfte bij vrouwen (1). Zoals te zien in onderstaande figuur (figuur1) kregen de voorbije tien jaar meer dan 9400 vrouwen per jaar in België de diagnose borstkanker. In 2012 was dit cijfer 10531, wat een stijging van meer dan 1000 vrouwen betekende ten opzichte van zeven jaar eerder (2, 3). De incidentie van borstkanker neemt dus toe. Dit is te wijten aan het steeds ouder worden van de bevolking. Ook de introductie van mammografische screening heeft ervoor gezorgd dat meer vrouwen met borstkanker worden gediagnosticeerd (4). Figuur 1: Evolutie van de incidentie van borstkanker tussen 2004 en 2012 in België (3) Evolutie incidentie borstkanker in België 10800 10600 Aantal vrouwen 10400 10200 10000 9800 9600 9400 9200 9000 8800 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Uit onderstaande leeftijdspiramide van 2012 blijkt dat de incidentie van borstkanker vanaf de 4e levensdecade sterk toeneemt, om vanaf 65 jaar weer af te nemen. Maar ook vóór de leeftijd van 40 jaar krijgt een belangrijk aantal vrouwen te maken met borstkanker (2). 2 Figuur 2: Aantal vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker in België in functie van de leeftijd (2) Ook de prevalentie van borstkanker neemt toe. Dit is te wijten aan de stijgende incidentie enerzijds en een steeds beter resultaat van behandeling anderzijds (4). 1.2. Risicofactoren Genetische factoren, blootstelling aan oestrogenen (zowel endogeen als exogeen), ioniserende straling, lage pariteit en een voorgeschiedenis van atypische hyperplasie zijn de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van borstkanker. Ook het Westerse dieet (zoals consumptie van grote hoeveelheden rood vlees), obesitas en alcoholconsumptie zouden een bijdrage leveren aan de stijgende incidentie van borsttumoren (4, 5). 1.2.1. Hormonale risicofactoren Één van de voornaamste risicofactoren is van hormonale aard. Premenopauzaal worden oestrogenen cyclisch gesecreteerd door de ovaria, waardoor grote fluctuaties ontstaan in de plasma-oestrogeenlevels. Ook de perifere weefsels, zoals vetweefsel en de huid, secreteren oestrogenen. 3 Postmenopauzaal daalt de cyclische secretie door ovaria van oestrogenen, maar blijft deze door perifere weefsels constant. Hierdoor daalt het niveau van oestrogenen in het plasma en is het niet meer onderhevig aan grote schommelingen (6). De hormonale risicofactoren voor borstkanker zijn dus anders voor premenopauzale vrouwen in vergelijking met postmenopauzale vrouwen (5). Bijna 80% van alle borsttumoren zijn oestrogeen receptor (ER)-positief en het merendeel van deze tumoren wordt beïnvloed door endogene oestrogenen (plasmaoestrogenen) (6). Hoge serumspiegels van oestrogenen worden geassocieerd met een verhoogd risico op borstkanker (7). Verschillende case-control studies toonden een link tussen de levenslange blootstelling aan oestrogenen en het risico op borstkanker (8). Zo zouden een vroege menarche en een late menopauze het risico op borstkanker doen toenemen (8-11). Het is gekend dat het uitstellen van het krijgen van kinderen tot na de leeftijd van 30 jaar een verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker na de leeftijd van 35 jaar met zich meebrengt. Zo zouden nullipara en vrouwen die van hun eerste kind bevielen na hun dertigste, een risico hebben dat dubbel zo groot is als dat van vrouwen die hun eerste kind voor hun twintigste kregen (8, 10). Echter, voor het ontwikkelen van borstkanker vóór de leeftijd van 35 jaar, doet het vroegtijdig krijgen van kinderen het risico stijgen. Dit is te wijten aan een kortdurend verhoogd risico gedurende enkele maanden onmiddellijk volgend op de bevalling (5). Ook exogene oestrogenen, zoals het gebruik van orale contraceptiva en postmenopauzale hormoontherapie, spelen een rol (8). Over het gebruik van orale contraceptiva als risicofactor voor borstkanker, bestaat geen eenduidigheid. Het risico op borstkanker zou slechts in beperkte mate verhoogd zijn. Wat betreft postmenopauzale hormoontherapie kan wel een duidelijk verband gevonden worden tussen de duur van het gebruik van de hormonen en het risico op borstkanker (8). De kans op borstkanker is hoger bij het gecombineerde gebruik van oestrogenen en progesteron in vergelijking met oestrogenen alleen (8, 11). 4 Postmenopauzale vervangende hormoontherapie zorgt voor een toename in borst densiteit. Daarnaast daalt de specificiteit en sensitiviteit van screeningsmethoden voor borstkanker onder hormoontherapie na de menopauze (11). 1.2.2. Genetische risicofactoren Ongeveer 5 tot 10% van de borsttumoren is het gevolg van een germline mutatie in BRCA1 of BRCA2. Deze mutatie wordt autosomaal dominant overgeërfd (8, 11). De expressie van het gemuteerde gen heeft incomplete penetrantie, wat wil zeggen dat een drager van de mutatie, ondanks het aanzienlijk verhoogd risico, niet noodzakelijk borstkanker zal ontwikkelen (8, 11). BRCA1 en BRCA2, respectievelijk gelokaliseerd op de lange arm van chromosoom 17 en 13, coderen beiden voor een groot proteïne dat een rol speelt in de controle van de celcylcus en het behouden van de genetische integriteit (8, 11). Daarnaast interageren de genproducten ook met andere proteïnen die betrokken zijn bij het herstel van DNA. BRCA1 en BRCA2 gedragen zich dus als tumorsuppressorgenen (8). Mutaties in deze genen kunnen ongeveer 20% van de familiale borsttumoren verklaren (12). Het risico op borstkanker bij een draagster van een mutatie in het BRCA- of het BRCA2-gen kan tot 85% zijn, afhankelijk van de penetrantie (8). Daarnaast is ook het risico op ovariële tumoren verhoogd (8). Germline mutaties in andere gekende hoogrisicogenen verklaren minder dan 1% van de familiale borsttumoren (12). 1.2.3. Familiale risicofactoren Aangezien slechts ongeveer 20% van de familiale borsttumoren te verklaren is door een mutatie in BRCA1 of BRCA2 en minder dan 1% veroorzaakt wordt door mutaties in andere gekende genen, is meer dan 70% van de familiaal voorkomende borstkankers onverklaard (12). Het risico van een vrouw om borstkanker te krijgen verdubbelt wanneer zij een eerstegraads verwant heeft met borstkanker, los van een gekende genetische mutatie. Hoe jonger het familielid op het moment van de diagnose, hoe groter het risico (11). 5 1.3. Screening Er bestaan Europese richtlijnen voor het screenen naar borstkanker. Achttien Europese landen screenen op een populatie-gebaseerde manier met behulp van mammografie. Het doel hiervan is borstkanker in een vroeg, subklinisch stadium, te ontdekken en op deze manier de kansen op overleven te verbeteren (4). Er bestaat geen consensus over de exacte mortaliteitsreductie van borstkankerscreening, maar binnen de leeftijdsgroep van 50 tot 69 jaar is aangetoond dat tweejaarlijkse screening met mammografie het grootste positieve effect heeft op de mortaliteit. Screening tussen 40 en 49 jaar is bediscussieerbaar (4). Het Vlaams bevolkingsonderzoek naar borstkanker loopt sinds 2001 en zorgt ervoor dat vrouwen tussen 50 en 69 jaar elke twee jaar een mammografie kunnen krijgen. Deze screening is voor patiënten aangesloten bij een Belgisch ziekenfonds volledig gratis (13). Voor vrouwen met borstkanker in de familie, met of zonder gekende mutatie in BRCA1 of BRCA2, heeft een jaarlijkse MRI van de borsten in combinatie met een mammografie meer kans op het vroegtijdig ontdekken van borstkanker in vergelijking met een mammografie alleen. Het is evenwel niet geweten of de mortaliteit door borstkanker hierdoor afneemt (4). Screening bij vrouwen met gekende BRCA1 of BRCA2 mutatie bestaat uit maandelijkse zelf-controle en twee keer per jaar een klinisch onderzoek van de borsten. Daarnaast wordt ook jaarlijks een MRI in combinatie met mammografie gepland. Dit alles vanaf de leeftijd van 25-30 jaar (12). 1.4. Diagnose De diagnose van borstkanker wordt vermoed op basis van klinisch onderzoek in combinatie met medische beeldvorming. Het klinisch onderzoek bestaat uit bimanuele palpatie van de borst en locoregionale lymfeklieren alsook het onderzoek naar metastasen op afstand (longen, lever en skelet). Medische beeldvorming bestaat uit bilaterale mammografie en echografie van de borst en regionale lymfeklieren. MRI is voor de diagnose van borstkanker beperkt geïndiceerd (4). Bevestiging van de diagnose gebeurt aan de hand van pathologisch onderzoek van zowel de primaire tumor als eventueel axillaire lymfeklieren bij verdenking van uitbreiding van de tumor aldaar (4). 6 Daarnaast dient ook de menopauzale status van de vrouw gekend te zijn. Deze kan, bij twijfel, nagegaan worden aan de hand van serumspiegels van oestradiol en follikel stimulerend hormoon (4). 1.5. Stagering 1.5.1. Klinisch Stagering gebeurt volgens het TNM-systeem en is dus gebaseerd op de primaire tumor (T), de regionale lymfeklieren (N) en de metastasen op afstand (M) (4). Voor de klinische stagering is nodig: de volledige voorgeschiedenis van de patiënte, klinisch onderzoek, hematologie en biochemische tests en beeldvorming (14). Beeldvorming bestaat minstens uit echo abdomen, Rx thorax en abdomen en een botscan. Er bestaat evidentie dat het gebruik van PET-CT geen meerwaarde biedt bij stagering van de locoregionale tumor. Wel kan dit onderzoek van nut zijn wanneer de conventionele methodes geen uitsluitsel geven (4). 1.5.2. Pathologisch Pathologische stagering kan pas gebeuren na chirurgie. Het postoperatief pathologisch verslag bevat het aantal, de locatie en de maximale diameter van de primaire tumor(en), de resectiemarges, het aantal positieve lymfeklieren, het al of niet aanwezig zijn van metastasen in de lymfeklieren, vasculaire en lymfevasculaire invasie. Daarnaast wordt ook het histologisch type, de graad van de tumor(en) en de aan- of afwezigheid van biomarkers (zoals ER, PR en HER2) vermeld (4). 1.6. Hormoonafhankelijke versus hormoononafhankelijke borstkanker Borsttumoren kunnen ingedeeld worden in 3 grote groepen als men rekening houdt met de expressie van immunohistochemische merkers. Deze merkers, waarbij in onderstaande classificatie (Tabel 1) rekening mee gehouden wordt, zijn de hormoonreceptoren ER (estrogen-receptor) en PR (progesteron-receptor) en de groeifactorreceptor HER2 (4, 15). 7 Tabel 1: moleculaire classificatie borstkanker (4, 16) Hormoonreceptor (ER/PR) HER2 Luminaal + - HER2 - + Basaal/triple-negative - - Een eerste type zijn de luminale tumoren, welke hormoonreceptor positief zijn. Deze eerste groep kan nog eens onderverdeeld worden in verschillende subgroepen. Een tweede type wordt gekenmerkt door de overexpressie of amplificatie van HER2 en als derde en laatste type worden de basale tumoren (zowel hormoonreceptor- als HER2- negatief) beschreven (4). 1.7. Behandeling De behandeling van borstkanker omvat lokale therapie en eventueel adjuvante systemische therapie. Onder lokale behandeling verstaat men chirurgie en radiotherapie. De adjuvante systemische therapie kan bestaan uit chemotherapie, endocriene therapie en/of specifieke doelwit-therapie (targeted therapy), gericht op HER2-overexpressie (4). De keuze van therapie wordt door een multidisciplinair team gemaakt, op zijn minst bestaande uit een oncoloog, chirurg, radiotherapeut en patholoog. Men houdt rekening met de uitgebreidheid en lokalisatie van de tumor, het aantal laesies, het al of niet ingenomen zijn van lymfeklieren, de biomarkers aanwezig op de tumorcellen en de leeftijd, algemene gezondheidstoestand en wensen van de patiënt bij het maken van de therapiekeuze. Er wordt dus niet alleen gekeken naar tumorale elementen, maar ook patiëntenfactoren spelen een rol (4). 1.7.1. Lokale behandeling 1.7.1.1. Chirurgie De eerstekeuzebehandeling voor een nieuw gediagnosticeerde borsttumor is borstsparende therapie, welke bestaat uit wijde lokale excisie en radiotherapie (4, 17). Deze is de standaardbehandeling voor borsttumoren stadium 1 en 2. Een borstsparende therapie is in deze stadia even curatief als mastectomie (17). 8 Voor een succesvolle lokale excisie is het bekomen van negatieve resectiemarges essentieel (4). In een aantal gevallen heeft een mastectomie toch de voorkeur. Het gaat hierbij om grote tumoren (vooral in relativiteit ten opzichte van de volledige borst), multicentrische tumoren, de onmogelijkheid om negatieve resectiemarges te bekomen, vroegere radiotherapie ter hoogte van de borst of thorax of andere contra-indicaties voor radiotherapie. Ook kan het de keuze zijn van de patiënte om een mastectomie te ondergaan (4). Soms is het mogelijk om na primaire neoadjuvante systemische therapie een borstsparende techniek toe te passen, daar waar dit niet het geval was bij de oorspronkelijke tumor (4). Één van de belangrijkste prognostische factoren is de uitbreiding van de tumor naar axillaire klieren. Het bepalen of de axillaire klieren al dan niet zijn ingenomen, is dus van groot belang (4). Sentinel lymph node biopsy (SLNB) is hiervoor de standaardkeuze. Bij deze procedure is de morbiditeit lager dan bij een radicale klieruitruiming. Indien reeds ingenomen klieren gevonden zijn, kan SLNB uiteraard niet meer worden uitgevoerd (4). Indien bij SLNB macrometastasen werden gevonden in sentinel nodus, gaat men meestal over tot een volledige axillaire klieruitruiming. Dit is echter niet nodig als de SLNB negatief is voor tumorale cellen of als er micrometastasen gevonden worden (4). 1.7.1.2. Radiotherapie Postoperatieve radiotherapie van de volledige borst na borstsparende heelkunde doet het risico op lokaal herval dalen met twee derden (4). Een meta-analyse van de Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) bevestigde de nood aan radiotherapie na borstsparende heelkunde. Het lokaal herval na vijf jaar daalde van 26% naar 7% door radiotherapie na heelkunde (17). Radiotherapie zorgt niet alleen voor een reductie van het lokaal herval, maar heeft ook een positief effect op de overleving (4). Een extra dosis radiotherapie ter hoogte van de locatie waar de oorspronkelijke tumor zich bevond, geeft een verdere reductie van het risico op herval (4, 17, 18). 9 Na radiotherapie volgend op mastectomie is het risico op lokaal herval vier keer zo laag als zonder radiotherapie. Dit leidt tot een 5% reductie in de mortaliteit na 15 jaar. Indicaties zijn T3- en T4-tumoren, onafhankelijk van de klierstatus. Bij positieve resectiemarges en bij tumoren met vier of meer positieve klieren wordt nabehandeling met radiotherapie aangeraden (4). 1.7.2. Adjuvante systemische behandeling De keuze van adjuvante systemische therapie wordt gemaakt op basis van de voorspelde reactie van de tumor op de behandeling en het individueel risico op herval. Daarnaast wordt ook rekening gehouden met de leeftijd, algemene gezondheid, comorbiditeit en voorkeur van de patiënte (4). Men start meestal 2-6 weken na chirurgie met de systemische behandeling (4). Zoals reeds eerder vermeld, kan ook neoadjuvante systemische therapie gegeven worden aan patiënten met lokaal uitgebreide tumoren om de operabiliteit te laten toenemen of de uitgebreidheid van resectie te beperken (4, 19). Steeds meer wordt een niet-gemetastaseerde borsttumor gezien als een systemische ziekte, eerder dan een lokale ziekte. Daardoor neemt de toepassing van neoadjuvante systemische therapie, ook bij niet-gemetastaseerde borstkanker, toe. Hiermee wordt beoogd vroege systemische aspecten van de ziekte te behandelen alvorens de primaire tumor te reseceren (19). 1.7.2.1. Chemotherapie De meest gebruikte chemotherapie voor borstkanker bestaat momenteel uit anthracyclines en/of taxanen (4). Additie van taxanen aan anthracyclines verhoogt de efficaciteit van de chemotherapie en dit onafhankelijk van de leeftijd van de patiënte, al of niet tumorale invasie van de klierstations, grootte en graad van de tumor, ER- of PRexpressie en het gebruik van tamoxifen (wordt verder besproken). Gecombineerd gebruik van antracyclines en taxanen doet de mortaliteit dalen met één derde. Behandelingsschemata variëren van patiënt tot patiënt (4). 10 1.7.2.2. Endocriene therapie Endocriene therapie, Tamoxifen, is geïndiceerd in alle patiënten met ER- en PRpositieve tumoren (4). Het belangrijkste element in het maken van de keuze van medicatie is de menopauzale status van de patiënt. Premenopauzale patiënten worden voornamelijk behandeld met tamoxifen, daar waar bij postmenopauzale patiënten aromatase-inhibitoren ook een belangrijke rol spelen in het therapieschema (4, 20). Naast de hormonale status van de vrouw, is ook de efficaciteit en het bijwerkingsprofiel van het medicament van (ondergeschikt) belang (4). Premenopauzale vrouwen worden behandeld met 20mg tamoxifen per dag en dit voor vijf à tien jaar. Wordt de patiënte menopauzaal gedurende de eerste vijf jaar van de behandeling, kan eventueel overgeschakeld worden op een aromataseinhibitor (4). Recente data hebben aangetoond dat adjuvante behandeling met tamoxifen gedurende 10 jaar betere resultaten zou geven in vergelijking met een 5 jaar durende therapie (21). Behandeling met aromatase-inhibitoren zorgt voor een verlenging van de ziektevrije overleving, maar heeft geen significante invloed op de globale overleving (4). 1.7.2.3. HER2-gerichte therapie Trastuzumab is een monoclonaal antilichaam gericht tegen human epidermal growth factor receptor type 2 (HER2). Vijfentwintig tot dertig procent van de borsttumoren hebben een overexpressie van deze tyrosine kinase receptor (22). Wanneer chemotherapie gecombineerd wordt met tastuzumab bij tumoren met overexpressie van HER2, neemt het risico op lokaal herval en overlijden verder af ten opzichte van behandeling met chemotherapie alleen (4, 22). Hierdoor neemt de ziektevrije overleving toe met 10% en de driejaarsoverleving met 3% (4). Standaard wordt één jaar lang behandeld met trastuzumab. Het is uiteraard enkel van nut trastuzumab toe te dienen aan patiënten met tumoren met HER2-amplificatie (4, 22). Indicaties voor trastuzumab zijn N+ tumoren en N0 tumoren groter dan 1cm. Behandeling met trastuzumab is ook te overwegen bij N0 tumoren kleiner dan 1cm, en dan voornamelijk ER-negatieve tumoren (4). 11 1.7.3. Gemetastaseerde borstkanker Ongeveer vijf tot tien procent van de borsttumoren zijn gemetastaseerd op het moment van de diagnose (14). De meeste gemetastaseerde borsttumoren zijn niet curatief te behandelen. De nadruk ligt hier dus vooral op palliatie waarbij men tracht de kwaliteit van leven te behouden of te verbeteren. In tweede instantie tracht men aan levensverlenging te doen. (14) Bij de aanpak van gemetastaseerde borstkanker kunnen chemotherapie, endocriene therapie, HER2-gerichte therapie en botondersteunende therapie toegepast worden (14). 1.7.4. Behandeling van borstkanker bij jonge patiënten De behandeling van borstkanker bij jonge patiënten verschilt niet veel van die bij oudere patiënten, maar wordt hier nog eens specifiek aangehaald gezien de relevantie binnen deze scriptie. 1.7.4.1. Chirurgie en radiotherapie Borstsparende chirurgie gevolgd door radiotherapie is ook bij jonge patiënten wenselijk. Men moet echter wel rekening houden met het feit dat borsttumoren op jonge leeftijd vaak agressiever zijn en dat het risico op lokaal herval bij patiënten jonger dan 40 jaar vijf maal hoger ligt dan bij oudere patiënten. Deze toename in risico wordt niet vastgesteld na mastectomie (23). 1.7.4.2. Adjuvante chemotherapie en endocriene therapie De overgrote meerderheid van de jonge patiënten met borstkanker wordt nabehandeld met adjuvante systemische therapie. Bij borstkanker gediagnosticeerd in een vroeg stadium, worden haast alle tumoren nabehandeld met adjuvante chemotherapie (23). Patiënten met ER-positieve tumoren krijgen daarbij ook endocriene therapie (tamoxifen) (23, 24). 1.7.4.3. HER2-gerichte therapie Jonge vrouwen hebben vaker een borsttumor met HER2-overexpressie in vergelijking met oudere vrouwen. Bij aanwezigheid van HER2-overexpressie wordt adjuvante chemotherapie gegeven. Daarnaast behandelt men ook één jaar met trastuzumab (18). 12 1.8. Prognose 1.8.1. Algemeen De belangrijkste prognostische factoren zijn de grootte, histologie en graad van de primaire tumor, extressie van ER of PR, Her2 en proliferatieve markers, het aantal geïnvadeerde lymfeklieren en het al of niet aanwezig zijn van peritumorale vasculaire invasie (4). Afhankelijk van deze prognostische factoren zal tot 30% van de klier-negatieve en tot 70% van de klier-positieve borsttumoren hervallen (14). De langetermijnsoverleving is goed bij vroeggediagnosticeerde borsttumoren, zeker na adjuvante chemotherapie (23). 1.8.2. Prognose van borstkanker bij premenopauzale vrouwen De prognose van borstkanker gediagnosticeerd voor de menopauze is vaak minder goed dan die van tumoren gediagnosticeerd na de menopauze (5, 15, 18, 21). Jonge vrouwen hervallen vaker en hebben een minder goede vijfjaarsoverleving in vergelijking met hun oudere tegengangers (10, 15). Premenopauzale vrouwen presenteren enerzijds vaker met een borsttumor in een meer geavanceerd stadium, grotere tumoren en meer positieve lymfeklieren (5, 10, 15, 18). Anderzijds hebben borsttumoren bij jonge vrouwen vaker een ongunstige histopathologie. Ze zijn vaker ER- en PR-negatief (5, 10, 15, 18). Daarenboven hebben tumoren met een meer gunstige histopathologie (zoals ERpositiviteit) bij jonge vrouwen nog steeds een minder gunstige prognose in vergelijking met oudere vrouwen. Men spreekt van de ER-positieve tumor paradox bij heel jonge vrouwen (18). 1.9. Diagnose van borstkanker op jonge leeftijd 1.9.1. Incidentie In de literatuur wordt voor borstkanker op jonge leeftijd een wisselende bovengrens gebruikt. De meeste artikels markeren vrouwen jonger dan 35 of 40 jaar als ‘jong’. In deze scriptie zullen dan ook verschillende leeftijden gebruikt worden. Telkens wordt duidelijk aangegeven over welke leeftijdsgroep het gaat. 13 Bijna 7% van de vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker is jonger dan 40 jaar, 3% is jonger dan 35 jaar en 1% is jonger dan 30 jaar. Meer dan 40% van alle kankers bij vrouwen in deze leeftijdscategorie is borstkanker (5, 10, 15, 25). Borstkanker is de belangrijkste doodsoorzaak bij jonge vrouwen (21). Uit onderstaande figuur (figuur 3) blijkt dat het aantal borsttumoren gediagnosticeerd op jonge leeftijd (25-45 jaar) ongeveer stabiel bleef tussen 1975 en 2000 (5). Figuur 3: incidentie van borstkanker in fucntie van de leeftijd bij diagnose, bekeken gedurende 4 periodes: 1975-1980, 1981-1986, 1987-1982 en 1993-2000 (5) 1.9.2. Risicofactoren Zoals reeds eerder besproken, zijn de risicofactoren voor borstkanker op jonge leeftijd anders dan deze voor borstkanker op oudere leeftijd. Wanneer een borsttumor op jonge leeftijd wordt gediagnosticeerd, moet steeds overwogen worden een genetisch onderzoek te verrichten en te zoeken naar mutaties in het BRCA1- of BRCA2-gen (4, 12). 1.9.3. Biologie Het moleculair subtype van borsttumoren varieert, afhankelijk van de leeftijd op het moment van de diagnose. Zo hebben jonge patiënten met borstkanker significant vaker een basale tumor in vergelijking met oudere patiënten. Ook de proportie HER214 positieve tumoren is hoger bij jonge vrouwen met borstkanker. Anderzijds is het percentage luminale tumoren lager bij tumoren gediagnosticeerd op jonge leeftijd (15). Azim et al. publiceerde cijfergegevens omtrent de verschillende borstkanker subtypes, afhankelijk van de leeftijd. Deze worden weergegeven in onderstaande figuur (figuur 4) (26). Figuur 4: Borstkanker subtype afhankelijk van leeftijd (26) ≤40 jaar (n=451) 41-52 jaar (n=1 160) Luminaal 34% 44% 22% HER2 Basaal 17% 53-64 jaar (n=892) 15% 64% 55% HER2 Basaal ≥65 jaar (n=1 019) Luminaal 21% Luminaal 28% HER2 Basaal Luminaal 18% 10% HER2 72% Basaal Borsttumoren van jonge vrouwen zijn dus vaker ER- en PR-negatief en HER2positief, wat implicaties heeft voor prognose en therapie (5, 10, 21). 2. Zwangerschap: leeftijdsverschuiving Uit Vlaamse cijfers van het Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie (SPE) blijkt dat in 2013 9,2% van de vrouwen bij de eerste partus ouder dan 35 jaar was en 1,4% van de vrouwen was 40 jaar of ouder. In 2002 was dit slechts 5,7% (35 jaar of ouder) en 0,7% (40 jaar of ouder) (27, 28). Deze gegevens zijn weergegeven in Tabel 2. 15 De gemiddelde leeftijd van de primipare vrouw op het moment van de bevalling, was in 1987 25,7 jaar. In 1991 was dit al 26,3 jaar en nog eens 20 jaar later, in 2011, was de gemiddelde leeftijd van de primipare vrouw 28,3 jaar (27). Tabel 2: Evolutie van de leeftijdsspreiding van de primipare vrouw (%) (27, 28) 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 <20j 4.1 4.3 3.8 3.9 3.6 4.0 3.7 3.7 3.5 3.4 3.0 2.6 20-24j 22.0 22.3 21.9 20.3 20.8 20.2 20.2 119.5 19.4 19.0 18.6 17.9 25-29j 44.6 43.8 44.1 44.9 44.6 44.8 44.8 44.3 43.9 43.9 43.7 43.3 30-34j 23.5 24.0 23.5 23.8 23.5 23.2 23.6 2.6 24.9 25.4 26.0 26.9 35-39j 5.0 5.0 5.8 6.2 6.5 6.7 6.5 6.7 7.1 7.0 7.4 7.8 ≥40j 0.7 0.7 0.9 0.8 1.0 1.0 1.1 1.2 1.2 1.3 1.3 1.4 Ook bij multipare vrouwen zag men een stijging. Zo was in 1987 de gemiddelde leeftijd van de multipare vrouw 28,8 jaar, in 1991 was dit 29,4 jaar en in 2011 31,2 jaar. Cijfers uit 2013 tonen aan dat 20,3% van de multipare vrouwen bij de bevalling 35 jaar of ouder was en 3,4% 40 jaar of ouder was. Dit in vergelijking met 17,0% en 2,4% in 2002 (Tabel 3) (27, 28). Tabel 3: Evolutie van de leeftijdsspreiding bij de multipare vrouw (%) (27, 28) 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 <20j 0.5 0.5 0.5 0.5 0.4 0.5 0.5 0. 0.4 0.5 0.4 0.4 20-24j 9.4 9.1 8.8 8.7 8.3 8.2 8.4 8.3 8.1 8.0 7.7 7.4 25-29j 32.5 318 31.1 31.7 32.4 32.4 31.8 31.9 31.6 30.9 30.1 30.2 30-34j 40.5 40.9 41.1 40.4 39.7 39.2 39.3 39.7 40.5 41.2 41.6 41.7 35-39j 14.6 15.2 15.8 16.0 16.3 16.8 17.0 16.4 16.1 16.2 16.7 16.9 ≥40j 2.4 2.5 2.7 2.8 2.8 2.8 3.1 3.1 3.2 3.2 3.4 3.4 Ook uit cijfers van het Vlaams Agentschap voor Zorg en Gezondheid blijkt een leeftijdsverschuiving in het krijgen van kinderen. In 2008 bevielen in alle leeftijdsgroepen meer vrouwen dan in 2003 en 1998. Er is hierbij een grotere stijging in de leeftijdsgroep 3049 jaar dan in de leeftijdsgroep van 15-29 jaar. Dit wijst erop dat vrouwen het krijgen van kinderen steeds meer uitstellen naar oudere leeftijd (29). 16 In 2013 was voor het eerst in Vlaanderen het aantal geboortes bij moeders tussen 35-39 jaar hoger dan bij moeders tussen 20-24 jaar (29). Dit wijst er eveneens op dat Vlaamse vrouwen het krijgen van kinderen uitstellen. Niet alleen in Vlaanderen, maar ook in de rest van de wereld kon waargenomen worden dat het krijgen van kinderen steeds vaker wordt uitgesteld naar een latere leeftijd en dit omwille van verschillende redenen (25, 30-37) 3. Conclusie Het krijgen van de diagnose van borstkanker is op alle leeftijden een schokkende gebeurtenis die heel wat angst en stress met zich meebrengt. Voor heel wat jonge patiënten met borstkanker komen daar vaak nog bezorgdheden omtrent een zwangerschap of het krijgen van kinderen bij. Een belangrijk percentage van de borstkankerpatiënten is jonger dan 40 jaar op het moment van de diagnose. Ook stellen vrouwen het krijgen van kinderen vaker uit naar latere leeftijd. Hierdoor komt een groeiend aantal vrouwen in aanraking met borstkanker nog voor de kinderwens is vervuld. Veel van deze patiënten willen na hun behandeling nog kinderen, maar vragen zich af of dit wel veilig is. Ongeveer 8% van de vrouwen gediagnosticeerd voor de leeftijd van 35 jaar heeft na de behandeling nog een voldragen zwangerschap (31). Steeds meer artsen worden dus geconfronteerd met vragen over fertiliteit, de veiligheid van een zwangerschap na borstkanker en of een zwangerschap een invloed heeft op de prognose. Veel gestelde vragen zijn: ‘Zal ik nog kinderen kunnen krijgen in de toekomst?’, ‘Is het veilig om zwanger te worden na borstkanker?’, ‘Zal mijn kind gezond zijn als het geboren wordt na de behandeling voor borstkanker?’ en ‘Zal het nog mogelijk zijn dat ik borstvoeding geef in de toekomst?’ Veel van deze vragen blijven vaak onbeantwoord. In deze masterthesis wordt in de literatuur gezocht naar evidentie om deze vragen te kunnen beantwoorden. Er wordt voornamelijk toegespitst op de veiligheid van zwangerschap na behandeling voor borstkanker. Daarnaast wordt ook kort ingegaan op de fertiliteit na behandeling voor borstkanker, het effect op de baby bij zwangerschap na behandeling voor borstkanker en de mogelijkheid en veiligheid van borstvoeding. 17 MATERIALEN EN METHODEN Voor deze literatuurstudie werd vooral gebruik gemaakt van de databank ‘PubMed’, maar ook ‘Google’ en ‘Google Scholar’ werden geraadpleegd. Vooreerst werd gezocht naar reviews om te gebruiken als oriënterende literatuur. Hiervoor werd in PubMed gezocht naar Engelstalige en Nederlandstalige literatuur. Daarnaast werden enkel artikels gepubliceerd sinds 2000 weerhouden. Oudere artikels werden geëlimineerd. Figuur 5: Flowchart van resultaten voor oriënterende literatuur bekomen uit databank PubMed Zoektermen: 'breast cancer', 'menopausal breast cancer' en 'pregnancy' Aantal artikels bekomen met toepassen van zoekfilters: (n = 601) Aantal reviews: (n = 209) Aantal artikels verwijderd o.b.v. titel en/of abstract: (n = 192) Aantal reviews weerhouden o.b.v. titel en/of abstract: (n = 17) Aantal reviews verwijderd o.b.v. full text: (n = 2) Aantal reviews weerhouden o.b.v. full text: (n = 15) 18 Een eerste selectie werd gemaakt op basis van de titel en/of abstract van de bekomen reviews. Na het lezen van de full text werd een tweede selectie gemaakt, waarna 15 reviews werden weerhouden. Deze werden gelezen als oriënterende literatuur, maar ook gebruikt voor het schrijven van deze masterscriptie. Onderstaande flowchart (figuur 6) geeft weer op welke manier gezocht werd naar literatuur voor het schrijven van deze thesis. Wetenschappelijke literatuur gebruikt voor deze inleiding werd gevonden via de zoektermen ‘breast cancer’, ‘prognosis’, ‘epidemiology’, ‘risk factor’, ‘molecular subtypes’, ‘treatment’, ‘sex hormones’ en ‘young women’. Dit zijn zowel ‘MeSH-termen’ als trefwoorden frequent gebruikt door de artikels. Hier werden niet alleen studies, maar ook reviews weerhouden. Bij het zoeken naar literatuur voor het schrijven van de inleiding werden strengere criteria gehanteerd wat betreft publicatiedatum, gezien vooral de meest recente literatuur hier relevant is. Zoektermen gebruikt voor het vinden van literatuur voor de resultaten, waren ‘breast cancer’, ‘premenopausal breast cancer’, ‘pregnancy’, ‘fertility’, ‘therapy’, ‘pregnancy after breast cancer’en ‘breast feeding’. Andermaal werd gebruik gemaakt van zowel ‘MeSH-termen’ als trefwoorden, frequent vermeld door de reeds gevonden artikels. Ook hier werd eerst oriënterende literatuur en later studies gezocht. Opnieuw werden vooral recent verschenen artikels geselecteerd. Zowel studies, reviews als meta-analyses werden weerhouden. Voor het schrijven van deze masterthesis werd, naast wetenschappelijke artikels verkregen via de reeds vermelde databanken, gebruik gemaakt van overheidssites onder andere voor het vinden van cijfergegevens betreffende borstkanker en zwangerschap. 19 Figuur 6: Flowchart van resultaten voor literatuur gebruikt voor het schrijven van de masterthesis bekomen uit databanken PubMed en Google Scholar Zoektermen in PubMed: 'breast cancer/treatment', 'breast cancer/epidemiology', 'molecular subtypes', 'young women', 'premenopausal breast cancer', 'fertility', 'breastfeeding' Zoektermen in Google scholar: 'breast cancer', 'young women', 'premenopausal breast cancer', 'sex hormones' en 'risk factors', 'pregnancy after breast cancer', 'breastfeeding after breast cancer' Aantal artikels weerhouden obv titel en/of abstract: (n = 110) + overheidssites (n = 7) + encyclopedie (n = 1) Aantal artikels weerhouden obv full text: (n = 72) 20 RESULTATEN 1. Willen vrouwen zwanger worden na borstkanker? Steeds meer vrouwen stellen een zwangerschap uit naar latere leeftijd (25, 30-37). Zo nam in de Verenigde Staten tussen begin 1990 en 2012 het aantal vrouwen die voor het eerst zwanger werden op een leeftijd ouder dan 30 jaar toe van 4,1% tot 21,2% (25, 30). Een gevolg hiervan is dat steeds meer vrouwen de diagnose van borstkanker krijgen alvorens de kinderwens is vervuld (25, 30, 34-36, 38). Partridge en collega’s deden een studie die onder andere de kinderwens bij vrouwen van 40 jaar of jonger op het moment van de diagnose onderzocht. In deze studie gaven 247 (56%) van de 440 vrouwen aan in de toekomst zwanger te willen worden (39). Uit een rapport van Rippy et al. waarin de resultaten van een bevraging van 163 vrouwen jonger dan 45 jaar beschreven staat, blijkt dat 39 van deze ondervraagde vrouwen nog meer kinderen willen op het moment van de diagnose. Slechts 25 van de 39 probeerde effectief zwanger te worden na de behandeling (40). 1.1. Bezorgdheden van vrouwen met borstkanker over zwangerschap in de toekomst Voor vrouwen in de reproductieve fase die net de diagnose van borstkanker kregen, is het krijgen van kinderen vaak niet de eerste zorg. Vaak zijn behandeling en overleving de eerste bekommernis. Toch is het vervullen van een kinderwens voor velen onder hen een relevant onderwerp (41). Veel vrouwen zijn bezorgd dat de behandeling voor borstkanker hun fertiliteit zal beïnvloeden (31, 42, 43). Een studie over ovariële reserves bij jonge overlevenden van borstkanker toonde aan dat vrouwen van 40 jaar of jonger met borstkanker meer bezorgd zijn over fertiliteit en kinderen krijgen dan gezonde leeftijdsgenoten met dezelfde graviteit (25). De eerste resultanten van een nog lopende prospectieve studie tonen eveneens aan dat meer dan 50% van de vrouwen van 40 jaar of jonger op het moment van de diagnose van borstkanker bezorgd is over fertiliteit (30). In een studie van Pagani et al. is 54% van de premenopauzale vrouwen met borstkanker erg bezorgd over mogelijke infertiliteit door de behandeling. Zesenveertig procent gaf aan hierover weinig of niet ongerust te zijn (44). 21 Voor een aantal vrouwen is het toekomstperspectief van kinderen krijgen een grote stimulus om snel gezond te worden. Dat bleek uit een studie die Dow publiceerde over 23 jonge vrouwen die zwanger werden na borstkanker. Deze vrouwen hadden echter ook bezorgdheden over mogelijk herval en het al dan niet zien opgroeien van de kinderen (45). 2. Fertiliteit na behandeling voor borstkanker 2.1. Effect van behandeling op fertiliteit De diagnose en therapie van borstkanker hebben een negatief effect op de reproductiviteit van een vrouw (35). Minder dan 10% van de vrouwen met borstkanker, gediagnosticeerd in de reproductieve fase van hun leven, wordt nadien zwanger. Dit is ongeveer de helft van het percentage gezien bij vrouwen van dezelfde leeftijd zonder borstkanker (25). 2.1.1. Effect van chemotherapie Chemotherapeutica gebruikt voor de behandeling van borstkanker, hebben een effect op folliculaire groei en maturatie (46). Hierdoor ontstaat ovarieel falen, wat resulteert in onregelmatige menses en amenorroe (31, 32, 46, 47). Het risico op het ontwikkelen van ovarieel falen is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, het therapieschema en de totale cumulatieve dosis van een chemotherapeuticum (31, 42, 46, 47). Zo zijn ouderen meer vatbaar voor het ontwikkelen van irreversibele amenorroe dan jongere patiënten (46). Bij het toedienen van chemotherapie met alkylerende agentia wordt vaker infertiliteit geïnduceerd (42, 46). Dit komt doordat alkylerende agentia erg toxisch zijn voor de primordiale follikels (30). De amenorroe geïnduceerd door adjuvante chemotherapie is niet altijd irreversibel. Een proportie van de patiënten zal menstruatie hervatten binnen de 6-12 maanden na beëindigen van de chemotherapie. Dit is de tijd die nodig is om een beschadigde follikel te vervangen door een nieuwe follikel (30). Het grootste deel van de vrouwen die een jaar na het stopzetten van de therapie nog steeds amenorroe hebben, zullen geen ovariële functie meer hervatten (42). In een studie van Blakely et al. naar het effect van zwangerschap na behandeling voor borstkanker kreeg 53% van de vrouwen opnieuw regelmatige menses na behandeling, 22 daar waar 11% van hen in amenorroe bleef. Voor de 36% anderen was de status van menstruele cycli niet gekend (34). Ook al hervat de menstruele cyclus na het beëindigen van de chermotherapie, vaak is de fertiliteit afgenomen. Het aantal primordiale follikels is sterk gedaald, waardoor velen vroeg in menopauze gaan (30, 39). 2.1.2. Effect van endocriene therapie De standaard endocriene therapie (tamoxifen en ovariële suppressie) lijkt niet toxisch voor de ovaria. Deze therapie moet echter jaren lang ingenomen worden, waardoor de fertiliteit van de vrouw natuurlijk afneemt met de toenemende leeftijd (42). Del Mastro et al. rapporteerde dat vrouwen jonger dan 45 jaar, behandeld met tamoxifen een gelijkaardig risico op menopauze hebben als vrouwen die geen behandeling kregen. Bij vrouwen ouder dan 45 jaar, behandeld met tamoxifen, is het risico op menopauze 10% hoger dan vrouwen die niet werden behandeld (31). 2.1.3. Effect van radiotherapie Radiotherapie lijkt geen effect te hebben op de fertiliteit van de jonge vrouw met borstkanker. Malamos en collega’s rapporteerden dit in hun studie (46). Wel heeft radiotherapie implicaties voor lactatie en het geven van borstvoeding. Dit wordt verder in deze scriptie besproken. 2.2. Mogelijkheden voor behoud van fertiliteit 2.2.1. Protectie tegen schade door systemische therapie Op dit moment bestaat er nog geen standaard strategie voor de preventie van chemotherapie-geïnduceerd ovarieel falen (31). GnRH-analogen, zoals goserelin, induceren een tijdelijk en reversibel hypooestrogenisme door daling van LH en FSH (30). Hierdoor wordt de ovulatie onderdrukt en wordt de reductie van de ovariële functie tegengegaan (30, 47). De potentiële mechanismen van fertiliteits-protectie bestaan uit ovariële suppressie, behoud van follikels die al gestart zijn met groeien, onderbreken van de FSHgeïnitieerde follikel-recrutering en reductie van de bloedflow naar ovaria (30). Twee weken na de start van inname van een GnRH-analoog zouden oocyten reeds minder sensitief zijn voor chemotherapie (47). 23 Een randomized controlled clinical trial over 80 jonge vrouwen met borstkanker toonde een significante ovariële protectie bij de patiënten die chemotherapie kregen in combinatie met de GnRH-agonist goserelin in vergelijking met de patiënten die enkel met chemotherapie behandeld werden (30). De ZORO studie (Zoladex Rescue of Ovarian Function) bij jonge vrouwen met hormoon-ongevoelige borstkanker daarentegen kon geen statistisch significant verschil in ovariële protectie aantonen tussen vrouwen die goserelin kregen en vrouwen die geen goserelin kregen (30). Verschillende andere prospectieve, gerandomiseerde studies zijn lopende. 2.2.2. Technieken voor behoud van fertiliteit Er zijn verschillende opties mogelijk voor het behoud van fertiliteit bij jonge vrouwen met borstkanker. Zo bestaat er onder andere embryo cryopreservatie, cryopreservatie van mature oocyten, cryopreservatie van ovarieel weefsel, in vitro maturatie en transplantatie (30, 47). Cryopreservatie van embryo’s is het meest erkend en meest effectief. (30) Net als voor cryopreservatie van oocyten en ovarieel weefsel, is uitstel van de 2-6 weken van adjuvante systemische therapie noodzakelijk voor het invriezen van embryo’s. Dit is nodig om ovariële stimulatie mogelijk te maken (30, 42). De hoge hormonale concentratie van oestrogenen bij ovariële stimulatie (tot tien keer hoger dan normaal) zorgt voor bezorgdheden: is er een hoger risico op voortschrijden van de ziekte en herval bij vrouwen met een hormoon-gevoelige borsttumor (31, 42)? Embryo cryopreservatie is ook mogelijk zonder ovariële stimulatie, maar het aantal verkregen embryo’s is hierdoor erg laag (30). Cryopreservatie van ovarieel weefsel en mature oocyten moet, net als in vitro maturatie van oocyten, nog als experimenteel beschouwd worden (30, 42). 2.3. Hoeveel vrouwen worden zwanger na behandeling voor borstkanker? Zoals reeds eerder vermeld, wordt minder dan 10% van de jonge vrouwen met borstkanker zwanger na behandeling van hun ziekte. Volgens een rapport van Del Mastro et al. bevalt slechts 3% van de vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker voor de leeftijd van 45 jaar van een levend geboren kind. Bij vrouwen jonger dan 35 jaar op het moment van de diagnose ligt dit percentage op 8% (31). 24 Verschillende factoren liggen aan de basis van dit laag percentage voldragen zwangerschappen na behandeling voor borstkanker. In een aantal studies wordt gesteld dat het percentage abortussen na borstkanker hoger is dan in de algemene populatie (31). Deze informatie moet echter met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, gezien de meeste studies geen duidelijk onderscheid maken tussen een spontane en geïnduceerde abortus. De studies die wel gedetailleerde info weergeven omtrent abortus, rapporteren geen significant hoger percentage spontane abortus na borstkanker in vergelijking met de gezonde controlepopulatie (48). In een grote populatie-gebaseerde studie kregen slechts 15 van de 371 vrouwen die zwanger werden na borstkanker een miskraam. Dit komt overeen met 4% binnen deze populatie (36). In de algemene populatie krijgt 15% een miskraam (48). In diezelfde studie ondergingen 157 (42%) patiënten een geïnduceerde abortus (36). Deze bevindingen zouden een illustratie kunnen zijn van de bias die optreedt wanneer gesproken wordt over het verhoogd aantal abortussen na borstkanker behandeling. Het is echter moeilijk de reproductiecapaciteit na behandeling voor borstkanker te achterhalen, gezien het vaak niet geweten is hoeveel jonge vrouwen zwanger wilden worden op het moment van de diagnose en hoeveel vrouwen zwanger wilden worden zonder succes (32). Rippy et al. ging in een eerder besproken studie aan de hand van een vragenlijst na hoeveel vrouwen jonger dan 45 jaar op het moment van de diagnose nog een kinderwens hadden, hoeveel vrouwen effectief zwanger probeerden te worden na behandeling en hoeveel vrouwen uiteindelijk zwanger werden (figuur 7). Negenendertig van de 163 vrouwen die de vragenlijst invulden hadden nog een kinderwens op het ogenblik van de diagnose. Veertien van hen beslisten na de therapie niet te proberen zwanger worden. Van de overige 25 werden 18 uiteindelijk zwanger. Zeventien van hen bevielen van een levend geboren kind. De overige patiënte onderging een abortus om wille van ongerustheid over foetale abnormaliteiten. Vier van de 18 patiënten die uiteindelijk zwanger werden, hadden voordien een miskraam. Één van hen had drie miskramen (40). 25 Figuur 7: Resultaten van de studie van Rippy et al. (40) 263 patiënten kregen de vragenlijst 163 patiënten vulden de vragenlijst in 108 patiënten hadden compleet gezin bij diagnose 39 patiënten wilden meer kinderen bij diagnose 14 patiënten probeerden niet zwanger te worden na behandeling 25 patiënten wilden nog steeds zwanger worden na behandeling 18 patiënten werden zwanger 1 abortus 17 levend geborenen 3. Wat is het effect van zwangerschap na borstkanker op de prognose? Gedurende de zwangerschap stijgen de concentraties van ovariële oestrogenen en progesteron, hypofysair prolactine en placentale hormonen tot hoge niveaus. Deze hormonen zijn erom gekend de groei van borstweefsel te induceren (25, 30, 36, 37, 4951). Daarenboven heeft elke grote hormonale verandering (leeftijd van menarche/menopauze, leeftijd van eerste voldragen zwangerschap, het gebruik van hormonale vervangmedicatie in de menopauze) een bewezen effect op de ontwikkeling van borstkanker (52). Daarnaast neemt de incidentie van borstkanker de eerste jaren na een zwangerschap toe. Dit zou een zwangerschapsgerelateerde groei kunnen suggereren (36). 26 Beide bevindingen hebben ertoe geleid dat veel vrouwen met voorgeschiedenis van borstkanker worden afgeraden zwanger te worden. Ook het aantal geïnduceerde abortussen na diagnose van borstkanker is sterk toegenomen ten opzichte van de gezonde populatie (32, 34, 36). Er bestaat evidentie dat abortus frequent geadviseerd wordt door artsen (25). Uit een studie van Gelber et al. blijkt dat 69% van de geïnduceerde abortussen werd aangeraden door de behandelende arts (50). De vraag stelt zich nu of het advies om niet zwanger te worden na diagnose van borstkanker al dan niet terecht is. 3.1. Het duaal effect van zwangerschap op borstkanker Zwangerschap heeft een duaal effect op de incidentie en prognose van borstkanker. Enerzijds neemt de incidentie van borstkanker toe in de eerste jaren na een zwangerschap (15, 33, 34, 48-50). De reden hiervan is niet gekend. Sommigen denken dat borstremodellering na zwangerschap aan de basis ligt. Deze remodellering gaat gepaard met angiogenese, inflammatie en veranderingen in de extracellulaire matrix. Hierdoor zouden laesies ontstaan in het borstweefsel (50). Anderen steunen de hypothese dat een zwangerschap de groei van cellen die een eerste maligne transformatie ondergingen, stimuleert (49). Nog anderen hebben een transiënte verhoging in het aantal mammaire stamcellen na de zwangerschap aangetoond (50). De duur van deze hoog-risicoperiode is variabel en afhankelijk van verschillende factoren, zoals pariteit van de vrouw en leeftijd bij eerste baring. Vrouwen die jonger zijn op het moment van de eerste bevalling hebben een minder lang verhoogd risico dan oudere vrouwen (48). Niet alleen het risico op borstkanker is hoger de eerste jaren na een zwangerschap, maar ook de prognose van een borsttumor gediagnosticeerd in de eerste jaren na een zwangerschap is slechter (32, 37, 41, 49). Een borsttumor gediagnosticeerd in de eerste jaren na de zwangerschap wordt gekenmerkt door significant grotere tumoren, meer ingenomen lymfenodi en de tumor is vaker hormoon-receptor negatief (49). Een studie van Largillier et al. analyseerde het effect van een zwangerschap in het jaar voor de diagnose van borstkanker op de prognose van de borsttumor. Daaruit bleek dat vrouwen die zwanger werden een jaar voor de diagnose van borstkanker een vijfjaarsoverleving hadden van 77% ten opzichte van een vijfjaarsoverleving van 83% bij vrouwen die niet zwanger werden (49). 27 Anderzijds heeft zwangerschap op lange termijn een protectief effect op het ontwikkelen van borstkanker (15, 48, 53-55). Rosner et al. rapporteerde dat de incidentie van borstkanker 20-30 jaar na het krijgen van het eerste kind lager was bij pare vrouwen in vergelijking met nullipare vrouwen. Daarnaast observeerden ze ook dat het risico op borstkanker significant verder afnam met elke bijkomende geboorte (56). Een studie van Albrektsen et al. vond een afname in borstkankerrisico met toegenomen aantal voldragen zwangerschappen. Dit was vooral zo voor de leeftijdsgroep van 35 jaar en ouder. In de leeftijdsgroep van 20-29 jaar stelde men een toegenomen risico op borstkanker vast met stijgend aantal voldragen zwangerschappen (54). 3.2. Zwangerschap na diagnose van borstkanker 3.2.1. Wat is het effect van zwangerschap na borstkanker op de prognose? Recente evidentie suggereert dat zwangerschap na borstkanker het risico op herval en overlijden niet doet toenemen. Zwangerschap zou zelfs een protectief effect kunnen hebben. Verschillende retrospectieve case-controle studies (samengevat in Tabel 4) toonden aan dat het relatieve risico op overlijden lager was voor vrouwen die zwanger werden na behandeling voor borstkanker dan voor vrouwen die niet zwanger werden. Een studie van Largillier et al. volgde 908 patiënten jonger dan 35 jaar met nietgemetastaseerde borstkanker op. De gemiddelde opvolgperiode was 87 maand. Honderd tweeëntwintig (13,4%) patiënten werden zwanger na adjuvante of neoadjuvante behandeling. Deze vrouwen vertoonden geen verhoogd risico op herval en overlijden (49). Ook Cordoba et al. rapporteerde een betere vijfjaarsoverleving bij vrouwen die zwanger werden na behandeling voor borstkanker in vergelijking met vrouwen die niet zwanger werden. De studie had een retrospectief design en volgde 115 patiënten gediagnosticeerd tussen 1995 en 2005. Alle patiënten waren jonger dan 36 jaar op het ogenblik van de diagnose. De gemiddelde opvolgperiode was 6 jaar. Achttien (15,6%) patiënten werden spontaan zwanger. Acht (44%) hiervan kozen voor abortus. Vrouwen die zwanger werden, hadden dezelfde klinische karakteristieken (leeftijd, 28 grootte, histologisch type en stadium van de tumor, hormoonreceptor-status) als vrouwen die niet zwanger werden. De percentages van patiënten die behandeld werden met chemotherapie en radiotherapie waren gelijkaardig in beide groepen. Vierennegentig procent van de zwangeren was ziektevrij na vijf jaar, tegenover 64% van de niet-zwangeren. Ook de vijfjaarsoverleving was beter bij de vrouwen die zwanger werden ten opzichte van vrouwen die niet zwanger werden: 100% en 80% respectievelijk. Er werd dus geen evidentie gezien dat een zwangerschap na de behandeling voor borstkanker de prognose negatief beïnvloedt (32). Blakely et al. volgde 370 vrouwen jonger dan 35 jaar op gedurende gemiddeld 123 maanden. Alle patiënten werden behandeld met doxorubicine bevattende adjuvante chemotherapie. Zevenenveertig (13%) van hen werd minstens één keer zwanger. Tweeëndertig bereikten een zwangerschap a terme, de overige 15 hadden een zwangerschapsonderbreking (spontaan of ingeleid). Na vijf jaar was 82% van de vrouwen die zwanger werden na borstkanker en 49% van de vrouwen die niet zwanger werden ziektevrij. Aan het einde van de opvolgperiode was 21% van de zwangeren overleden in vergelijking met 46% van de niet-zwangeren. Data uit deze studie suggereren dat zwangerschap na adequate therapie voor borstkanker niet geassocieerd is met een verhoogd risico op overlijden en herval van de ziekte (34). Ives et al. rapporteerde een betere overleving bij vrouwen die zwanger werden na behandeling voor borstkanker. Tweeduizend vijfhonderd negenendertig vrouwen tussen 15 en 44 jaar in West-Astralië werden tussen 1982 en 2000 gediagnosticeerd met borstkanker. Honderd drieëntwintig (5%) van hen werd minstens één keer zwanger. Vijftig procent hiervan werd zwanger binnen 24 maand na de diagnose. Er werd een betere overleving gevonden bij vrouwen die zwanger werden ten opzichte van vrouwen die niet zwanger werden. Deze verbeterde overleving was enkel significant bij de patiënten die minstens 24 maand wachtten alvorens zwanger te worden. Er was ook een duidelijk beschermend effect te merken voor vrouwen die minstens 6 maand wachtten. Er wordt verwacht dat ook dit significant zou worden als er meer vrouwen waren geweest die tussen 6 en 24 maand hadden gewacht om zwanger te worden (35). 29 Een studie van de Danish Breast Cancer Cooperative Group analyseerde 10295 vrouwen jonger dan 45 jaar met borstkanker. Van hen werd 371 (3,6%) minstens één keer zwanger. Vrouwen met een voldragen zwangerschap na borstkanker hadden een significant afgenomen risico op overlijden. Dit was ook zo voor de vrouwen met een spontane abortus. Diegene die voor een geïnduceerde abortus kozen, hadden geen significant veranderd risico op overlijden (36). Dit is in contrast met een studie van Kroman et al. waar vrouwen met een miskraam geen significante veranderingen in het risico op overlijden ondervonden (37). Mueller et al. analyseerde de data van drie grote population-based studies. Daarin werden gegevens van 15161 vrouwen jonger dan 45 jaar met een primair invasief borstcarcinoom besproken. Vierhonderd achtendertig vrouwen (3%) brachten een levend kind ter wereld. Uit deze analyse blijkt geen negatief effect van zwangerschap na diagnose van borstkanker op de prognose. Bij vrouwen jonger dan 35 jaar was de afname van het risico op overlijden bijna 50% (41). Kroman et al. publiceerde een studie over 5725 vrouwen met borstkanker van maximaal 45 jaar. Honderd drieënzeventig (3%) van hen werd minstens één keer zwanger. Er werd een niet-significant gereduceerd risico op overlijden gezien bij vrouwen die een voldragen zwangerschap hadden na behandeling voor borstkanker. Uit een subgroep-analyse waarbij enkel vrouwen met een laag-risico tumor werden geïncludeerd (2110) bleek ook dat vrouwen met een voldragen zwangerschap een betere overlevingskans hadden dan vrouwen zonder voldragen zwangerschap na borstkanker (37). 30 Tabel 4: Overzicht literatuur Studie Leeftijd diagnose jaren) bij Aantal Aantal niet- RR overlijden (in zwangeren na zwangeren na (95%BI) borstkanker borstkanker diagnose diagnose 118 (13,4%) 762 0,23 (0,10 – 0,52) 18 (15,6%) 97 Niet gekend* Largillier et al. <35 (49) Cordoba et al. <36 (32) Blakely et al. <35 47 (13%) 323 (34) Ives et al. <45 123 (5%) 2 416 (35) Kroman et al. <45 371 (3,6%) 9 865 (36) Mueller et al. <45 438 (3%) 14 723 (41) Kroman et al. <46 173 (3%) 5 552 (37) * Ziektevrij na 5 jaar: 94% zwangeren, 64% niet-zwangeren Overleving na 5 jaar: 100% zwangeren, 80% niet zwangeren 0,47 (0,27 – 0,82) 0,59 (0,37 – 0,95) 0,73 (0,54 – 0,99) 0,54 (0,41 – 0,71) 0,55 (0,28 – 1,06) 3.2.2. Heeft zwangerschap een protectief effect op borstkanker? Een aantal studies suggereren een protectief effect van een zwangerschap op de prognose van borstkanker (50). Verschillende retrospectieve case-controle studies toonden aan dat het relatieve risico op overlijden lager was voor vrouwen die zwanger werden dan voor vrouwen die niet zwanger werden (30). Er zijn verschillende verklaringen mogelijk voor dezer risicoreductie. 3.2.2.1. Healthy mother effect Uit een aantal studies blijkt dat vrouwen die zwanger werden na diagnose van borstkanker gezonder zijn en een betere prognose hebben dan vrouwen die niet zwanger werden. Zo hadden vrouwen in de studie van Largillier et al. (nietsignificant) minder ingenomen lymfeklieren. Ook hadden ze minder vaak een familiale voorgeschiedenis van borstkanker (49). Blakely et al. rapporteerde minder positieve lymfeklieren en een vroeger stadium van de ziekte bij diagnose bij vrouwen die zwanger werden na diagnose van borstkanker in vergelijking met vrouwen die niet zwanger werden (34). Kroman meldde in twee studies een kleiner aantal ingenomen lymfonodi en kleinere tumoren bij vrouwen die zwanger werden 31 ten opzichte van vrouwen die niet zwanger werden. In slechts één van beide studies werd dit verschil significant bevonden (36, 37). Dit suggereert dat vrouwen die zwanger werden met een grotere waarschijnlijkheid een betere prognose hadden, los van het feit of ze zwanger werden of niet en dat vrouwen met een slechtere prognose zwangerschap vermijden (30, 34, 36, 37, 49, 50, 57). 3.2.2.2. Foetaal antigen hypothese Een andere mogelijke verklaring voor het gevonden protectief effect van zwangerschap op de prognose van borstkanker wordt de foetaal antigen hypothese genoemd. Deze is gebaseerd op iso-imunisatie. De foetus kan op verschillende vlakken vergeleken worden met een tumor. Beiden zijn gekenmerkt door neoplastische groei die aan het immuunsysteem weet te ontsnappen. Daarnaast groeien zowel foetus als tumor agressief, en dit binnen in een gastheer. Bovendien kunnen foetus en tumor dezelfde antigenen bevatten (58). Zo zouden de foetus en het borstcarcinoom eenzelfde antigen dragen. Op basis van dat antigen wordt een geheugenrespons gestimuleerd in het immuunsysteem van de moeder. Dit zorgt voor preventie van het ontwikkelen van verdere ziekte door reactie van het immuunsysteem op mogelijke micrometastasen (30, 33, 46, 50). Deze hypothese werd al door een aantal studies kracht bij gezet door het ontdekken van een tumor-specifiek antigen: MUC1 mucine (46, 53). MUC1 mucine wordt door verschillende secretoire epitheliale weefsels, waaronder de borstklier en de pancreas, gesecreteerd. Ook een groot aantal carcinoma’s secreteren MUC1 mucine. Het borstcarcinoom secreteert en presenteert een abnormaal MUC1 mucine op de celwand van borstkankercellen (59). Agrawal et al. rapporteerde dat T-cellen van bipare vrouwen specifiek prolifereerden in respons op een humaan borstkanker mucine: MUC1 mucine. Tcellen van nullipare vrouwen of T-cellen van mannen prolifereerden niet specifiek in respons op dit antigen. Twee van de nullipare vrouwen werden opnieuw getest gedurende het eerste trimester van hun eerste zwangerschap en nu werd ook bij hen een specifieke proliferatie gezien van T-cellen in respons op MUC1 mucine (59). 32 Daarnaast kon tijdens de zwangerschap een verhoogde concentratie MUC1 mucine gemeten worden in het endometrium en in het serum van de zwangere. Deze observaties hebben geleid tot de hypothese dat er een natuurlijke immuniteit ontstaat ten opzichte van het MUC1 peptide gedurende de zwangerschap (59). Vrouwen met borstkanker kunnen cytotoxische T-cellen ontwikkelen die MUC1 peptide op tumorcellen herkennen. De foetale antigen hypothese doet vermoeden dat tijdens de zwangerschap een ‘priming’ van T-cellen tov MUC1 mucine ontstaat (59). 3.2.2.3. Apoptose van borstkankercellen in vitro Tijdens de zwangerschap stijgt het niveau van oestrogenen, progesteron en HCG enorm. Dit zorgt voor apoptose in borstkankercellen met receptoren voor deze hormonen (30, 33). Hormoon-gevoelige tumoren komen voornamelijk voor bij postmenopauzale vrouwen of vrouwen die bijna 50 jaar zijn (33, 34). Slechts 2334% van de vrouwen die zwanger worden na behandeling voor borstkanker hebben een hormoongevoelige tumor (33). Er is echter ook geen effect gevonden van de hormoon receptor status op de prognose bij vrouwen die zwanger worden na borstkankerbehandeling (33). 3.2.3. Wat is het ideale interval tussen diagnose en zwangerschap? Het is niet evident een ideaal interval tussen diagnose en zwangerschap voorop te stellen. Verschillende studies spreken elkaar dan ook tegen. Daarnaast is het interval tussen diagnose en zwangerschap vaak niet goed, of variabel, gedefinieerd, wat vergelijking tussen verschillende studies niet altijd evident maakt. Zo gebruiken sommige studies de tijd tussen diagnose en bevalling, wat abortus uitsluit. Anderen hanteren dan weer het interval tussen diagnose van de borstkanker en diagnose van de zwangerschap, waardoor wel alle zwangerschappen worden geïncludeerd (46). Vroeger werd afgeraden dat vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker zwanger werden. Uit verschillende studies blijkt dat dit advies wellicht onterecht was. Echter bestaat er, zoals reeds eerder vermeld, evidentie dat veel vrouwen nog steeds worden afgeraden zwanger te worden na het krijgen van de diagnose van borstkanker (50). Bij het adviseren van patiënten om zwanger te worden na borstkanker moet rekening gehouden worden met verschillende factoren. Deze zijn het risico op herval bij 33 diagnose, de leeftijd en residuele fertiliteit van de patiënt en de tijdsduur van mogelijke adjuvante therapie (30). 3.2.3.1. Borstkanker stadium I en II Courant wordt aan vrouwen met een borsttumor stadium I en II geadviseerd minstens twee jaar te wachten vanaf de diagnose alvorens zwanger te worden (30, 33, 35, 46, 49). Dit advies is er om de hoogrisicoperiode van vroeg herval te overbruggen (30, 33, 49) en om mogelijke adjuvante therapie af te werken (30, 33, 35). Vrouwen met hormoonreceptor-positieve borstkanker krijgen meestal nog 5 jaar adjuvante hormonale therapie. Deze zou moeten afgerond worden alvorens men denkt aan zwanger worden (50). Een oude studie van Clark en Reid, gepubliceerd in 1978, toonde een vijfjaarsoverleving aan van 54% bij vrouwen die zwanger werden binnen 6 maand na diagnose en 78% bij vrouwen die zwanger werden tussen 6 en 24 maand na diagnose (60). Een vergelijkbaar resultaat werd gevonden in een studie van Clark en Chua, 11 jaar later gepubliceerd, waar een vijfjaarsoverleving van 59% werd gevonden bij vrouwen die binnen 6 maand na diagnose zwanger werden tegenover een 92% vijfjaarsoverleving voor vrouwen die 2 jaar wachtten (61). Een studie, in 2006 gepubliceerd in BMJ, steunt de aanbeveling om minstens 2 jaar te wachten niet. In deze studie werden 2539 vrouwen met borstkanker, jonger dan 45 jaar, opgevolgd. Honderddrieëntwintig (5%) werden minstens één keer zwanger. De gemiddelde periode tussen diagnose en zwangerschap was 23 maand. Meer dan 50% van de zwangerschappen ontstond minder dan 24 maand na de diagnose. Er werd in deze studie gezien dat vrouwen die minstens 24 maand wachtten na diagnose om zwanger te worden een significant verbeterde overleving hadden ten opzichte van vrouwen die niet zwanger werden. Er was ook een duidelijk beschermend effect voor vrouwen die minstens 6 maand wachtten, maar dit effect was niet significant. Wel werd verwacht dat ook deze bevinding significant zou worden indien er meer vrouwen waren geweest die tussen 6 en 24 maand wachtten na diagnose om zwanger te worden. Er werd dan ook geconcludeerd dat vrouwen met een goede prognose geen twee jaar moeten wachten om zwanger te worden (35). 34 Ook in een studie van Azim en collega’s lijkt timing van de zwangerschap geen rol te spelen. Er werd geen verschil gezien in herval tussen vrouwen die binnen de twee jaar zwanger werden en vrouwen die minstens 24 maand wachtten (62). 3.2.3.2. Borstkanker stadium III en IV Vrouwen die met een borsttumor in een vergevorderd stadium worden afgeraden zwanger te worden of geadviseerd een zwangerschap uit te stellen. Dit is ook zo voor vrouwen die hervielen van een borsttumor in stadium I of II (33). 3.2.3.3. Interval tussen ajduvante therapie en zwangerschap Na chemotherapie is het verstandig een wachttijd van 6 maand aan te raden alvorens zwanger te worden. Dit is de tijd die nodig is voor maturatie van een oocyt (30). Na endocriene therapie wordt best minimaal 2 maand, liefst 3-6 maand gewacht om zwanger te worden (30). 3.2.3.4. Wat met vrouwen die zwanger wensen te worden gedurende adjuvante endocriene therapie? Zoals reeds eerder gezegd zouden vrouwen met een ER-positieve borsttumor hun adjuvante hormonale therapie moeten afronden alvorens zwanger te worden. Er zijn echter vrouwen die de hormonale therapie wensen te onderbreken om hun kinderwens te vervullen (50). Dit aantal zal ook steeds toenemen, gezien steeds meer vrouwen borstkanker krijgen voor het vervullen van de kinderwens (24). Braems et al. publiceerde een relatief hoge frequentie van ernstige congenitale afwijkingen bij zwangerschap gedurende de therapie met tamoxifen. Het is dan ook niet aan te raden de therapie met tamoxifen verder te zetten gedurende een zwangerschap (24). Naar vrouwen die zwanger wensen te worden in de vijf jaar durende periode van endocriene therapie toe moet goed gecommuniceerd worden dat onderbreking van de therapie nadelig kan zijn voor de uitkomst van hun borstkanker (50). 35 4. Wat is het effect van zwangerschap na behandeling voor borstkanker op de baby? Één van de grootste bezorgdheden van vrouwen met borstkanker is het potentieel teratogeen effect van borstkankerbehandeling op eventuele toekomstige zwangerschappen (30). Er bestaat momenteel, op twee recente studies na, nog niet veel evidentie over het effect van zwangerschap na behandeling voor borstkanker op de baby. 4.1. Het verloop van de zwangerschap Zwangerschap na behandeling voor borstkanker heeft een kans op abortus, zowel spontaan als geïnduceerd, die 70% hoger ligt dan bij de algemene bevolking (33). De kans op abortus is vooral hoger bij een zwangerschap binnen de 2 jaar na diagnose en is extra hoog indien de zwangerschap ontstond binnen de zes maand na diagnose (33, 35). Een groot deel van de geïnduceerde abortussen werd toegepast op aanraden van de behandelende arts (33). In een studie van Gelber et al. werd 2/3 van de abortussen uitgevoerd op dokters’ advies (63). Ook de kans op spontane abortus is, volgens Del Mastro et al., verhoogd. Zij rapporteerden dat 15% van de zwangerschappen na borstkanker in een spontane abortus eindigt (31). Zoals reeds eerder gezegd, moeten cijfers over een verhoogd aantal abortussen na borstkanker met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd (48). Borstkanker en de behandeling voor borstkanker zouden invloed kunnen hebben op de ontwikkeling en groei van de foetus (64). Twee grote cohortes, beiden gepubliceerd in 2006, toonden echter geen evidentie dat zwangerschap na behandeling voor borstkanker risico’s inhoudt voor de gezondheid van het kind (64, 65). De Zweedse cohorte, welke 331 zwangerschappen na borstkanker (tussen 1973 en 2002) analyseerde, kon wel een verhoogd aantal complicaties tijdens de bevalling vaststellen. Zo beviel 31% van de vrouwen met borstkanker in de voorgeschiedenis met behulp van instrumenten of met een sectio, daar waar dit cijfer op 17% lag voor de groep van vrouwen zonder borstkanker. Ook het percentage vrouwen dat preterm beviel (<32 weken), lag hoger bij vrouwen met borstkanker in vergelijking met vrouwen zonder borstkanker (11% ten opzichte van 7%). Er werden malformaties bij het kind gezien bij 7,5% van de moeders met borstkanker, tegenover 4,3% bij kinderen van gezonde moeders. Deze toename in malformaties bij vrouwen met borstkanker werd vooral gezien in de periode van 1988-2002 en minder in de periode van 1973-1987 (65). 36 De Deense cohorte kan daarentegen geen verlaagd geboortegewicht, geen verhoogd aantal vroeggeboortes en malformaties vinden bij vrouwen die zwanger worden na behandeling voor borstkanker (64). Zwangerschap na behandeling voor borstkanker moet echter wel als een hoogrisicozwangerschap gezien worden (50, 65). 4.2. Het teratogeen effect van borstkankerbehandeling 4.2.1. Chemotherapie Het toedienen van chemotherapie tijdens de zwangerschap kan leiden tot teratogenese, vooral dan wanneer toegediend tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (46). Upponi en collega’s rapporteerden 16% foetale malformaties bij gebruik van chemotherapie gedurende het eerste trimester van de zwangerschap. Dit percentage daalde tot 6% bij toediening van een foliumzuur antagonist in combinatie met de chemotherapie. Wanneer toegediend tijdens het tweede en derde trimester was er geen toegenomen teratogenese te vermelden (46). 4.2.2. Tamoxifen Over de voortzetting van behandeling met tamoxifen gedurende de zwangerschap is niet veel geweten (46). In dierenstudies is wel reeds een negatief effect op het kind aangetoond (24, 46). De gegevens bekend omtrent gebruik van tamoxifen tijdens de zwangerschap zijn gebaseerd op case reports en niet op goed-gecontroleerde studies. Zo bundelde Braems et al. enkele bevindingen uit onder andere case reports en kon een relatief hoge frequentie van ernstige congenitale afwijkingen vaststellen bij gebruik van tamoxifen tijdens de zwangerschap. Het is daarom aangewezen tamoxifen stop te zetten voor de zwangerschap (24). 4.2.3. Trastuzumab Momenteel zijn nog niet veel gegevens beschikbaar over het korte termijn effect van een voortzetting van de behandeling met trastuzumab tijdens de zwangerschap (46). Wel zou, volgens een rapport van Zagouri et al., een verhoogde incidentie van olighydramnion en/of anhydramnion gevonden zijn bij voortzetting van trastuzumab (66). Ook Sarno et al. beschrijft een verhoogde incidentie van verminderde vruchtwaterproductie (67). Door de beperkte trans-placentale doorgang van het monoclonaal antilichaam aan het begin van de zwangerschap, zou dit effect vooral het 37 gevolg zijn van inname van trastuzumab gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Bij het gebruik van trastuzumab enkel in het eerste trimester, bleken alle kinderen compleet gezond (66, 67). 4.3. Het effect op lange termijn Over de lange termijn effecten op de baby van behandeling voor borstkanker bij zwangerschap na behandeling voor borstkanker zijn nog geen gegevens beschikbaar. Noch van chemotherapie toegediend voor de zwangerschap, noch van toediening tijdens de zwangerschap (46). 5. Is het geven van borstvoeding na behandeling voor borstkanker mogelijk en veilig? Borstvoeding speelt een belangrijke rol in de eerste maanden van een baby’s leven, maar heeft ook een niet te miskennen aandeel in het ontstaan van de band tussen moeder en kind (38). Het geven van borstvoeding na behandeling voor borstkanker doet de levenskwaliteit voor de moeder ook toenemen (68, 69). Slechts een beperkt aantal studies bespreekt de mogelijkheid en veiligheid van het geven van borstvoeding na behandeling voor borstkanker. 5.1. Is het geven van borstvoeding mogelijk na behandeling voor borstkanker? Eerder in deze scriptie werd reeds aangegeven dat borstsparende therapie de eerste keuze behandeling is voor borstkanker in een vroeg stadium. Radiotherapie maakt een belangrijk deel uit van deze therapie en zorgt zowel voor veranderingen in het borstweefsel als in de samenstelling van de melk. 5.1.1. Veranderingen in het borstweefsel Irradiatie van de borst zorgt voor stenose van de ducti, atrofie van de lobulen en fibrose (38, 70). Deze veranderingen in het borstweefsel hebben een invloed op de lactatie. Verschillende vrouwen geven aan dat, gedurende de zwangerschap, er weinig tot geen zwelling te merken was ter hoogte van de behandelde borst, dit in tegenstelling tot de contralaterale, gezonde, borst (38, 71). Dow en collega’s rapporteerde een afgenomen lactatie in de bestraalde borst ten opzichte van de niet-bestraalde borst door atrofie (70). Ook Moran et al. meldden een 38 verminderde lactatie. Vijfenvijftig komma zes procent van de ondervraagde patiënten die zwanger werden na behandeling voor borstkanker in deze studie lacteerde. Van deze lacterende patiënten meldde slechts 20% van de vrouwen eenzelfde hoeveelheid melkproductie ter hoogte van de bestraalde borst in vergelijking met de gezonde borst. De overige 80% van de vrouwen vond een verminderde productie van de behandelde borst (71). Volgens Azim en collega’s moeten vrouwen niet afgeraden worden borstvoeding te geven na behandeling voor borstkanker, maar moeten ze er wel op gewezen worden dat de mogelijkheid bestaat dat dit niet vlot verloopt omwille van pijn of verminderde melkproductie. Ze publiceerden in 2010 een studie waarin ze rapporteerden dat 50% van de ondervraagde patiënten die zwanger werden na behandeling voor borstkanker borstvoeding probeerden. Al deze patiënten hadden moeilijkheden met het geven van borstvoeding door pijn ten gevolge van mastitis of door verminderde lactatie. Enkele van de vrouwen die geen poging deden borstvoeding te geven, hadden een negatief advies gekregen van hun behandelende arts (69). 5.1.2. Veranderingen in de samenstelling van de melk Bestraling van de borst zorgt voor een verandering in samenstelling van de melk. Zo zou de zieke borst melk produceren die minder vet en een hoger zoutgehalte bevat (38). Dit zou, samen met het feit dat er een verminderde tepelgrootte wordt gezien bij de bestraalde borst, wat het moeilijker maakt voor de baby om aan te happen, een verklaring kunnen zijn voor de observatie dat de baby vaak een sterke voorkeur vertoont voor de gezonde borst, ondanks normale lactatie (38). 5.2. Is het geven van borstvoeding veilig na behandeling voor borstkanker? Doordat borstklierweefsel hormoongevoelig is en borsttumoren hormoonafhankelijk kunnen zijn, bestaat er bezorgdheid over de veiligheid van zwangerschap en borstvoeding na borstkanker. Bij zowel zwangerschap als borstvoeding ontstaan er veranderingen in de hormoonhuishouding van de vrouw (51). Het is geweten dat ER-positieve borstkankercellen in apoptose gaan onder invloed van extreem hoge doses oestrogenen gevolgd door oestrogeendeprivatie, zoals gezien bij borstvoeding na zwangerschap (69). Daarnaast lijkt het erop dat prolactine een rol speelt in de afname van borstkanker incidentie. Prolactine wordt in grote hoeveelheden geproduceerd tijdens de borstvoeding (69). Lipworth et al. rapporteerde een afgenomen 39 incidentie van borstkanker bij vrouwen die borstvoeding gaven in vergelijking met vrouwen die geen borstvoeding gaven. Hierbij kon een duidelijk omgekeerd verband vastgesteld worden tussen de duur van de lactatie en de incidentie van borstkanker (51). In een studie van Azim et al. leek borstvoeding geen nadelige invloed te hebben op de overleving van borstkanker bij vrouwen die een voldragen zwangerschap hadden na de diagnose (69). Een recente Franse studie van Goetz en collega’s suggereert dat borstvoeding na borstkanker geen negatief effect heeft op de prognose van de borsttumor. In tegendeel, de prognose zou zelfs verbeteren (68). Het is dus niet aan te raden vrouwen een negatief advies te geven omtrent borstvoeding na borstkanker (30, 68, 69). Pagani en collega’s stellen echter wel dat de moeder gedurende de periode van borstvoeding geen additionele therapie kan krijgen gezien het risico op transmissie van de drugs naar het kind (30). 40 DISCUSSIE EN CONCLUSIE 1. Het protectief effect van zwangerschap na borstkanker behandeling Verschillende studies hierboven beschreven rapporteren geen negatief effect van zwangerschap na borstkanker op de prognose. Sommige studies suggereren zelfs een protectief effect van zwangerschap. Deze waarneming zou verklaard kunnen worden door bias, meer bepaald de ‘healthy mother bias’. Dit houdt in dat vrouwen die zwanger worden na het krijgen van de diagnose van borstkanker vaak andere, prognostisch gunstigere, karakteristieken hebben dan vrouwen die niet zwanger worden. Met andere woorden worden vrouwen die zich goed voelen vaker zwanger na borstkanker dan deze die invloed ondervinden van de ziekte (46). Vergelijking tussen vrouwen die zwanger worden na borstkanker en vrouwen die niet zwanger worden na borstkanker kan dus een selectiebias veroorzaken (33). Sankila en collega’s meldden dat zelfs wanneer koppeling van vrouwen die zwanger werden na borstkanker met vrouwen die niet zwanger werden, gebeurt op het moment van de diagnose (en beiden op dat ogenblik dus een vergelijkbare prognose hebben), de prognose op het moment van de bevalling kan verschillen tussen beiden. Om de verstoring van de analyse door tumor variabelen te reduceren, zouden cases met controles moeten gekoppeld worden op het moment van de bevalling. Probleem hierbij is dat het collecteren van data over de tumor op het moment van de bevalling gelimiteerd is bij het studiedesign van een retrospectieve studie (46, 72). In een studie van Azim et al. probeerden de onderzoekers deze selectiebias te reduceren door ervoor te zorgen dat het ziektevrije interval van vrouwen die zwanger werden gelijk was aan dat van de vrouwen die niet zwanger werden (25, 62). Deze selectie-bias valt in case-controle studies onmogelijk uit te sluiten. Wel kan ze tot een minimum beperkt worden (36, 57). 2. Het studie design De meeste studies betreffende zwangerschap na borstkanker hebben een retrospectief design. Dit brengt een aantal problemen met zich mee. In retrospectieve studies is het niet altijd evident alle informatie van elke casus te identificeren. Daardoor ontbreekt vaak informatie. Een voorbeeld hiervan is het ontbreken van informatie met betrekking tot de zwangerschappen. Zo kan het bijvoorbeeld zijn dat niet alle vrouwen die zwanger werden 41 na borstkanker geïncludeerd worden in een retrospectieve studie. Daarnaast kan er ook sprake zijn van recall bias (onder andere van zwangerschappen die eindigden in een miskraam), waardoor ook niet alle zwangerschappen geïncludeerd worden. Er wordt hierdoor beweerd dat de populatie van vrouwen die zwanger worden na borstkanker onderschat is en in sommige gevallen slechts 10% van de populatie die zwanger wordt na borstkanker representeert (46, 52). Naast het ontbreken van informatie rond de zwangerschap, is vaak ook de hormoonreceptorstatus van de borsttumor niet gekend. Dow en collega’s publiceerde zo dat de ER-status bij meer dan 50% van de patiënten ontbrak (70). In het onderzoek van Blakely et al. was bij 33% van de patiënten de ER-status niet gekend (34). De studie van Azim en collega’s over de prognostische impact van zwangerschap volgens ER-status is de eerste studie waarbij rekening gehouden wordt met de ER-status. (57, 62) Ook familiale voorgeschiedenis en pariteit voor diagnose zijn factoren die vaak ontbreken (46). 3. Power van een studie Veel van de onderzoeken tot nu toe uitgevoerd analyseerden slechts een beperkt aantal patiënten. Zo analyseerden Blakely en collega’s een groep van 383 patiënten jonger dan 35 jaar. Slechts 47 van hen werd zwanger na behandeling van borstkanker. Dit is dus een beperkte studiepopulatie (34). Ook de studie van Cordoba et al. had een kleine populatie. Honderdvijftien patiënten werden geïncludeerd, waarvan 18 vrouwen zwanger werden (32). Hoe groter de studiepopulatie, hoe groter de power. Een voorbeeld hiervan is de studie van Ives en collega’s. Zij rapporteerden een significant verbeterde overleving bij vrouwen die ten vroegste 2 jaar na borstkanker zwanger werden. Er werd ook een protectief effect gezien van zwangerschap bij vrouwen die minstens 6 maand wachtten, maar dit was niet significant. Er werd verwacht dat ook dit resultaat significant zou geweest zijn als de studiepopulatie groter was geweest. De populatiegrootte in deze studie was 66 zwangeren, waarvan 27 zwanger werden binnen 2 jaar en 39 zwanger werden na 2 jaar (35). 42 4. Vergelijking tussen studies Verschillende studies met een verschillend design hanteren vaak uiteenlopende methodes voor het collecteren van data (46). Dit maakt vergelijking tussen verschillende studies niet altijd even gemakkelijk. Eerst en vooral is de definitie van ‘jonge vrouwen’ niet voor elke studie gelijk. Het ene onderzoek ziet vrouwen jonger dan 50 jaar als ‘jonge vrouwen met borstkanker’, daar waar anderen zich beperken tot vrouwen jonger dan 35 jaar. Zo zal ook de incidentie van zwangerschap afhankelijk zijn van de definitie van leeftijd. Bij strikte leeftijdcriteria, wordt een deel van de patiënten die zwanger worden na borstkanker uitgesloten (46). Ook het aantal zwangerschappen na borstkanker wordt niet altijd op dezelfde manier weergegeven. De meeste studies geven het totale aantal gediagnosticeerde zwangerschappen weer, inclusief het aantal spontane en geïnduceerde abortussen. Mueller et al. (41) rapporteerde dan weer enkel het aantal zwangerschappen die resulteerden in een levend geboren kind. Het totale aantal zwangerschappen na borstkanker wordt hierdoor onderschat. Daarnaast geeft niet elke studie duidelijk weer welke cijfers werden gebruikt voor de analyse van de veiligheid van zwangerschap na borstkanker. Werden alle zwangerschappen, ook diegene die eindigden in een abortus, geïncludeerd? Of werden enkel de voldragen zwangerschappen verwerkt in de analyse? In de studie van Mueller et al. wordt duidelijk weergegeven dat enkel de zwangerschappen die resulteerden in een levendgeboren kind gebruikt werden in de risicoberekening. Kroman et al. (37) rapporteerde eerst het totale aantal gediagnosticeerde zwangerschappen, waarna de analyse gebeurde met het aantal voldragen zwangerschappen. Ook in de studie van de Danish Breast Cancer Cooperative Group (36) werd duidelijk weergegeven welke cijfers werden geïmplementeerd. In de andere rapporten was dit niet het geval. Dit alles brengt met zich mee dat, ondanks het feit dat alle besproken studies eenzelfde conclusie hadden, namelijk dat een zwangerschap na borstkanker het risico op overlijden niet doet toenemen, vergelijking tussen de verschillende studies niet altijd evident is en kritisch moet gebeuren. 43 5. Kan zwangerschap na borstkanker als veilig beschouwd worden? Het effect van zwangerschap na behandeling voor borstkanker op lokaal herval, metastasen op afstand en overleving is betwistbaar. De informatie beschikbaar over de veiligheid van zwangerschap na borstkanker kan nog geen definitieve antwoorden geven. Analyses zijn moeilijk te maken, enerzijds door het verschil in technieken van data collectie en anderzijds door verschillende populaties (37, 46). Enkel grote prospectieve studies zullen antwoord kunnen bieden (46). Het onderwerp van deze studies maakt een prospectief design echter onmogelijk. Bij het adviseren van een vrouw omtrent zwangerschap na behandeling voor borstkanker, moet rekening gehouden worden met prognostische factoren voor het vroegtijdig herval. Largillier en collega’s ontwikkelden een middel dat moet helpen bij het maken van een beslissing. Het is gebaseerd op een scor-index die rekening houdt met karakteristieken van de patiënt en haar tumor. Patiënten met een goede prognostische score hebben een laag risico op herval en dit risico blijft constant in de loop van de tijd. Deze patiënten zouden niet moeten afgeraden worden zwanger te worden. Voor patiënten met een slechte prognostische score is het jaarlijks risico op herval hoog. Dit blijft zo voor vijf jaar na adjuvante therapie. Na 80 maand wordt hun risico op herval hetzelfde als patiënten uit de groep met goede prognose. Voor deze patiënten kan het aangewezen zijn zwangerschap voor minstens 5 jaar uit te stellen na behandeling voor borstkanker. Het model moet echter wel nog geanalyseerd en gevalideerd worden (49). Met het oog op de bevindingen uit de literatuur, weergegeven in deze masterthesis, kan gesteld worden dat zwangerschap na behandeling van borstkanker in een vroeg stadium niet moet afgeraden worden. Het is wel ten sterkste aan te raden de volledige behandeling, inclusief de minstens vijf jaar durende adjuvante endocriene therapie, af te ronden alvorens aan zwangerschap te denken. Het lijkt echter niet nodig zwangerschap voor lange periode uit te stellen na het afronden van de therapie. Dit is in contrast met het vroegere advies om minstens 2 jaar te wachten na het beëindigen van de behandeling om zwanger te worden. Wat betreft borsttumoren in een verder gevorderd stadium, bestaat onvoldoende zekerheid over de veiligheid van zwangerschap na behandeling van de tumor. Hier zou 44 zwangerschap eerder afgeraden of op zijn minst lang genoeg uitgesteld moeten worden om de hoogrisicoperiode van herval te overbruggen. Uiteraard is elke patiënt en elke tumor anders. Bij het adviseren van een patiënt om al dan niet zwanger te worden moet dus rekening gehouden worden met verschillende factoren zoals leeftijd, fertiliteit en wensen van de patiënt, risico op herval bij de diagnose en mogelijke therapieduur. Het is alleszins van groot belang om reeds op het moment van de diagnose het onderwerp zwangerschap na borstkanker aan te kaarten. Dit enerzijds om tegemoet te komen aan de angsten, bezorgdheden en onwetendheden van veel patiënten, maar anderzijds ook om behoud van fertiliteit mogelijk te maken. 45 REFERENTIELIJST 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. WHO. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 France IARC; 2014 [cited 2014]. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Absolute aantallen per leeftijdsgroep Brussel Belgian cancer registry 2015 [cited 2015 14-032015]. Available from: http://www.kankerregister.org/. Tabellen op jaarbasis Brussel Belgian Cancer Registry 2015 [cited 2015 14-03-2015]. Available from: http://www.kankerregister.be/default.aspx?url=Statistieken_tabellen_jaarbasis. Senkus E, Kyriakides S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Thompson A, Zackrisson S, et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and followup. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24 Suppl 6:vi7-23. Anders CK, Johnson R, Litton J, Phillips M, Bleyer A. Breast cancer before age 40 years. Seminars in oncology. 2009;36(3):237-49. Folkerd E, Dowsett M. Sex hormones and breast cancer risk and prognosis. Breast. 2013;22 Suppl 2:S38-43. Duffy MJ. Estrogen receptors: role in breast cancer. Critical reviews in clinical laboratory sciences. 2006;43(4):325-47. Clamp A, Danson S, Clemons M. Hormonal and genetic risk factors for breast cancer. Surg J R Coll Surg Edinb Irel. 2003;1(1):23-31. Russo J, Moral R, Balogh GA, Mailo D, Russo IH. The protective role of pregnancy in breast cancer. Breast Cancer Research 2005;7(3):131-42. Gabriel CA, Domchek SM. Breast cancer in young women. Breast cancer research and treatment. 2010. McPherson K, Steel CM, Dixon JM. Breast cancer - epidemiology, risk factors, and genetics. British Medical Journal 2000;321:624-8. Balmana J, Diez O, Rubio IT, Cardoso F, Group EGW. BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2011;22 Suppl 6:vi31-4. Vlaams bevolkingsonderzoek naar borstkanker screening Brussel Vlaamse Overheid (Agentschap Zorg en Gezondheid); 2014 [cited 2015 09-02]. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, Kyriakides S, Senkus E, Group EGW. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012;23 Suppl 7:vii11-9. Azim H, Partridge A. Biology of breast cancer in young women. Breast Cancer Research. 2014;16(4):427-35. Kuerer HM. Breast surgical oncology New York: Mc Graw-Hill Medical 2010. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM, Struikmans H, Van den Bogaert W, Fourquet A, et al. Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus no boost EORTC 2288110882 trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(22):3259-65. Francis PA. Optimal adjuvant therapy for very young breast cancer patients. Breast. 2011;20(4):297-302. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. Journal of the National Cancer Institute. 2005;97(3):188-94. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, Luschin-Ebengreuth G, Pöstelberger S, Menzel C, et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer. The New England Journal of Medicine. 2009;360(7):679-91. 46 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. Freedman RA, Partridge AH. Management of breast cancer in very young women. Breast. 2013;22 Suppl 2:S176-9. Emens LA, Davidson NE. Trastuzumab in breast cancer. Oncology [Internet]. 2004. Kasum M, Beketic-Oreskovic L, Peddi PF, Oreskovic S, Johnson RH. Fertility after breast cancer treatment. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2014;173:13-8. Braems G, Denys H, De Wever O, Cocquyt V, Van den Broecke R. Use of tamoxifen before and during pregnancy. The oncologist. 2011;16(11):1547-51. Pagani O, Azim H, Jr. Pregnancy after Breast Cancer: Myths and Facts. Breast care. 2012;7(3):210-4. Azim HA, Jr., Michiels S, Bedard PL, Singhal SK, Criscitiello C, Ignatiadis M, et al. Elucidating prognosis and biology of breast cancer arising in young women using gene expression profiling. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. 2012;18(5):1341-51. Cammu H, Martens E, Van Mol C, Jacquemyn Y. Perinatale activiteiten in Vlaanderen 2011. In: Gezondheid AvZe, editor. Brussel: Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie 2010. Cammu H, Martens E, Van Mol C, Jacquemyn Y. Perinatale activiteiten in Vlaanderen 2013. In: Gezondheid AZe, editor. Brussel: Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie; 2014. resultaatsopvolging Tge. Leeftijd van de moeder Brussel Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid, Afdeling Informatie en Ondersteuning [cited 2014 24/02/2014]. Available from: http://www.zorg-en-gezondheid.be/cijfers/. Pagani O, Partridge A, Korde L, Badve S, Bartlett J, Albain K, et al. Pregnancy after breast cancer: if you wish, ma'am. Breast cancer research and treatment. 2011;129(2):309-17. Del Mastro L, Catzeddu T, Venturini M. Infertility and pregnancy after breast cancer: current knowledge and future perspectives. Cancer treatment reviews. 2006;32(6):417-22. Cordoba O, Bellet M, Vidal X, Cortes J, Llurba E, Rubio IT, et al. Pregnancy after treatment of breast cancer in young women does not adversely affect the prognosis. Breast. 2012;21(3):272-5. Doger E, Caliskan E, Mallmann P. Pregnancy associated breast cancer and pregnancy after breast cancer treatment. Journal of the Turkish German Gynecological Association. 2011;12(4):247-55. Blakely LJ, Buzdar AU, Lozada JA, Shullaih SA, Hoy E, Smith TL, et al. Effects of pregnancy after treatment for breast carcinoma on survival and risk of recurrence. Cancer. 2004;100(3):4659. Ives A, Saunders C, Bulsara M, Semmens J. Pregnancy after breast cancer: population based study. BMJ. 2007;334(7586):194. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Ejlertsen B, Danish Breast Cancer Cooperative G. Pregnancy after treatment of breast cancer--a population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta oncologica. 2008;47(4):545-9. Kroman N, Jensen M-B, Melbye M, Wohlfahrt J, Mouridsen HT. Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment? The Lancet. 1997;350(9074):319-22. Leal SC, Radwanski S, de Andrade Carvalho S, de Andrade Carvalho H. Breast irradiation and lactation: a review Expert Rev Anticancer Ther 2013;13(2):159-64. Partridge AH, Gelber S, Peppercorn J, Ginsburg E, Sampson E, Rosenberg R, et al. Fertility and menopausal outcomes in young breast cancer survivors. Clinical breast cancer. 2008;8(1):659. Rippy EE, Karat IF, Kissin MW. Pregnancy after breast cancer: the importance of active counselling and planning. Breast. 2009;18(6):345-50. Mueller BA, Simon MS, Deapen D, Kamineni A, Malone KE, Daling JR. Childbearing and survival after breast carcinoma in young women. Cancer. 2003;98(6):1131-40. Partridge AH, Ruddy KJ. Fertility and adjuvant treatment in young women with breast cancer. Breast. 2007;16 Suppl 2:S175-81. 47 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. Ruddy KJ, Partridge AH. The unique reproductive concerns of young women with breast cancer. Advances in experimental medicine and biology. 2012;732:77-87. Pagani O, Ruggeri M, Manunta S, Saunders C, Peccatori F, Cardoso F, et al. Pregnancy after breast cancer: Are young patients willing to participate in clinical studies? Breast. 2015. K.H. D. Having children after breast cancer. Cancer practice 1994;2(6):407-13. Upponi SS, Ahmad F, Whitaker IS, Purushotham AD. Pregnancy after breast cancer. European journal of cancer. 2003;39(6):736-41. Shien T, Nakatsuka M, Doihara H. Fertility preservation in breast cancer patients. Breast cancer. 2014;21(6):651-5. Azim H, Peccatori F, de Azambuja E, Piccart MJ. Motherhood after breast cancer: searching for la dolce vita. Expert Rev Anticancer Ther. 2011;11(2):287-98. Largillier R, Savignoni A, Gligorov J, Chollet P, Guilhaume MN, Spielmann M, et al. Prognostic role of pregnancy occurring before or after treatment of early breast cancer patients aged <35 years: a GET(N)A Working Group analysis. Cancer. 2009;115(22):5155-65. Azim HA, Jr., Santoro L, Pavlidis N, Gelber S, Kroman N, Azim H, et al. Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies. European journal of cancer. 2011;47(1):74-83. Azim HA, Jr., Bellettini G, Gelber S, Peccatori FA. Breast-feeding after breast cancer: if you wish, madam. Breast cancer research and treatment. 2009;114(1):7-12. Petrek JA. Pregnancy Safety after Breast Cancer CANCER Supplement 1994;74(1). Janerich DT. The fetal antigen hypothesis: cancers and beyond. Med Hypotheses. 2001;56(1):101-3. Albrektsen G, Heuch I, Tretli S, Kvale G. Breast cancer incidence before age 55 in relation to parity and age at first and last birth: a prospective study of one million Norwegian Women. Epidemiology Resources Inc 1994;5(6):604-11. MacMahon B, Cole P, Lin TM, Lowe CR, Mirra AP, Ravnihar B, et al. Age at first birth and breast cancer risk. Bull Org mond Santé. 1970;43:209-21. Rosner B, Colditz GA, Willett WC. Reproductive Risk Factors in a Prospective Study of Breast Cancer: The Nurses' Health Study. Am J Epidemiology. 1994;139(8):819-35. Barton MK. Pregnancy After a Diagnosis of Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Does Not Affect Prognosis. CA-A Cancer Journal for clinicians. 2013;63(3):143-6. Botelho F, Clark DA. How might pregnancy immunize against breast cancer? Am J Reprod Immunol. 1998;39:279-83. Agrawal B, Reddish MA, Krantz MJ, al. e. Does pregnancy immunize against breast cancer? Cancer Research 1995;55:2257-61. Clark R, Reid JM. Carcinoma of the breast in pregnancy and lactation. Int J Radiat oncol biol phys 1978;4:693-8. Clark R, Chua T. Breast cancer and pregnancy: the ultimate challenge. Clin Oncol. 1989;1:118. Azim HA, Jr., Kroman N, Paesmans M, Gelber S, Rotmensz N, Ameye L, et al. Prognostic impact of pregnancy after breast cancer according to estrogen receptor status: a multicenter retrospective study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(1):73-9. Gelber S, Coates AS, Goldhirsch A, Castiglione-Gertsch M, Marini G, Lindtner J, et al. Effect of Pregnancy on Overall Survival After the Diagnosis of Early-Stage Breast Cancer. American Society of Clinical Oncology. 2001;19(6):1671-5. Langagergaard V, Gislum M, Skriver MV, Norgard B, Lash TL, Rothman KJ, et al. Birth outcome in women with breast cancer. British journal of cancer. 2006;94(1):142-6. Dalberg K, Eriksson J, Holmberg L. Birth outcome in women with previously treated breast cancer--a population-based cohort study from Sweden. PLoS medicine. 2006;3(9):e336. 48 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D, Papadimitriou CA, Dimopoulos M, Bartsch R. Trastuzumab administration during pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Breast cancer research and treatment. 2013(137):349-57. Sarno MA, Mancari R, Azim H, Colombo N, Peccatori F. Are monoclonal antibodies a safe treatment for cancer during pregnancy. Immunotherapy. 2013;5(7). Goetz O, Burgy C, Langer C, Doyen C, Mathelin C. [Breastfeeding after breast cancer: survey to hospital health professionals in Alsace]. Gynecologie, obstetrique & fertilite. 2014;42(4):234-9. Azim HA, Jr., Bellettini G, Liptrott SJ, Armeni ME, Dell'Acqua V, Torti F, et al. Breastfeeding in breast cancer survivors: pattern, behaviour and effect on breast cancer outcome. Breast. 2010;19(6):527-31. Dow KH, Harris JR, Roy C. Pregnancy after breast-conserving surgery and radiation therapy for breast cancer. journal of the National Cancer Institute Monographs. 1994(16):131-7. Moran MS, Colasanto JM, Haffty BG, Wilson LD, Lund MW, Higgins SA. Effects of breastconserving therapy on lactation after pregnancy. The Cancer Journal. 2005;11(5):399-403. Sankila R, Heinävaara S, Hakulinen T. Survival of breast cancer patients after subsequent term pregnancy: “Healthy mother effect”. Gynecology. 1994;170(3):813-23. 49 50 BIJLAGEN Bijlage 1: Auteursrecht 51
