Modificaties en mutaties Thema 3

DEEL 1 Genetica
Thema 3
Modificaties
en mutaties
1
Interactie tussen genen
en omgeving: begrippen
1.1 Nature / nurture
 Nature: natuurlijke aanleg, genen
 Nurture: omgevingsinvloeden
1.2 Genetica / epigenetica
 Genetica  erfelijke informatie in de DNA-basenvolgorde
 Epigenetica  erfelijke aanpassingen in de genexpressie
• genen ‘aan en uit’ zetten door veranderingen op het
DNA of chromatine
1.3 Modificatie / mutatie
 Modificatie  verandering in fenotype door
omgevingsinvloeden
• Niet erfelijke modificatie
• Epigenetische modificatie  kan erfelijk zijn
 Mutatie  verandering in genotype door wijziging in DNA
2
Voorbeelden van nieterfelijke modificaties
2.1 Proef van Bonnier
 Modificatie  verschillend fenotype
 Niet erfelijk
2.2 Niet-erfelijke modificaties in de natuur
 Voorbeeld: pijlkruid (Sagittaria sagittifolia)
ondiep, stilstaand water
diep, stromend water
 Voorbeeld: ontwikkeling van werkster en koningin bij
honingbijen
3
Epigenetische
modificaties
3.1 Verandering op DNA: DNA-methylering
 Genen kunnen niet tot expressie komen
 vb: methylering van 1 X-chromosoom  Barr-lichaampje
3.2 Verandering van chromatinestructuur
 Histonacetylering

euchromatine
4
Oorzaken van mutaties
4.1 Spontane mutaties
 Sequentie van de basen kan wijzigen (A en G of C en T
kunnen onderling verwisseld worden)
 Structuur van een base kan veranderen: cytosine wordt
soms spontaan omgevormd tot uracil (puntmutatie)
4.2 Geïnduceerde mutaties
 Gevolg van milieufactoren  mutagene factoren
 Röntgen en radioactieve straling
 Ontstaan van vrije radicalen (deeltjes met ongepaarde
elektronen)  basen kunnen veranderen
 Kunnen breuken in suiker-fosfaatruggengraad doen
ontstaan
 Ultraviolette straling
 Ontstaan van thyminedimeren (T-T)
 Bij reparatie kan DNA breken  mutatie
 Tabaksrook, drugs, asbest, zware metalen, pesticiden, …
5
Soorten mutaties
 Mutaties kunnen op verschillende manieren ingedeeld
worden:
 Naargelang ze optreden in lichaamscellen of kiemcellen:
somatische mutaties en germinale mutaties
 Naargelang de omvang van het betrokken DNA:
genmutatie, chromosoommutatie of genoommutatie
 Naargelang de gevolgen voor de proteïne (fenotype):
verliesmutatie, stille mutatie of winstmutatie
5.1 Soorten mutaties volgens de cellen waarin ze
zich voordoen
5.1.1 Somatische mutaties
 in lichaamscellen
 niet erfelijk
 kanker
5.1.2 Germinale mutaties
 in kiemcellen of gameten  kiembaanmutaties
 erfelijk
 bv. bepaalde vormen van borstkanker
5.2 Soorten mutaties volgens de omvang van het
gewijzigde DNA
Genmutaties
Chromosoommutatie
Genoommutatie
De basensequentie van
een gen is veranderd.
De structuur van de
afzonderlijke chromosomen
is veranderd.
Het aantal chromosomen
is veranderd.
Cri-du-chat syndroom: deletie op
chromosoom 5
Syndroom van Down: trisomie 21
Witte tijger: geen pigment
voor rood en geel door
puntmutatie
5.2.1 Genmutaties
 Veranderingen in het DNA in slechts één of enkele basenparen
vormen van genmutaties
Transversie
Een basenpaar
wordt
omgekeerd.
Transitie
Een basenpaar
wordt
vervangen door
een ander.
Deletie
Eén of meer
nucleotiden
vallen weg.
insertie
Eén of meer
nucleotiden
worden
ingevoegd.
 Transversie en transitie zijn puntmutaties
 Genmutaties kunnen ernstige fenotypische gevolgen hebben
• Transversie: voorbeeld sikkelcelanemie
 Oorzaak: puntmutatie in het hemoglobinegen
op chromosoom 11  AT wordt TA
basensequentie in het
hemoglobinegen
normaal
na transversie
---- G A A ------- C T T ----
---- G T A ------- C A T ----
transcriptie
basensequentie in mRNA
---- G A A ----
---- G U A ----
translatie
aminozuursequentie
Val - His - Leu - Thr - Pro - Glu - Val - His - Leu - Thr - Pro - Val -
 Wordt autosomaal codominant overgeërfd  3 fenotypen
 AA  normale RBC
 AS  symptoomloos met normale RBC en sikkelcellen maar
voordeel tegen malaria
 SS  sikkelcelanemie
• Transitie: voorbeeld methemoglobinemie
 Oorzaak: milieufactoren of puntmutatie in het
hemoglobinegen  CG wordt TA
basensequentie in het
hemoglobinegen
normaal
na transitie
---- C A T ------- G T A ----
---- T A T------- A T A ----
transcriptie
basensequentie in mRNA
---- C A U ----
---- U A U ----
translatie
aminozuursequentie
---- His ----
---- Tyr ----
 Wordt autosomaal recessief overgeërfd  2 fenotypen
 AA  normaal hemoglobine
 Aa  normaal hemoglobine
 aa  methemoglobinemie
• Deletie: voorbeeld mucoviscidose
 Oorzaak: deletie van 3 basen in CFTR-gen op
chromosoom 7  leesraamverschuiving
basensequentie in het
CFRT-gen
normaal
na deletie
-TAGTAGAAACCACAA - ATCAT CT T TGGTGTT -
-TAGTAACCACAA - ATCAT TGGTGTT -
transcriptie
basensequentie in mRNA
- AUCAUCUUUGGUGUU -
- AUCAUUGGUGUU -
translatie
aminozuursequentie
- Ile - Ile - Phe - Gly - Val -
- Ile - Ile - Gly - Val -
 Wordt autosomaal recessief overgeërfd  2 fenotypen
 AA  normaal hemoglobine
 Aa  normaal hemoglobine
 aa  mucoviscidose
• Insertie: voorbeeld ziekte van Huntington
 Oorzaak: invoeging van extra basenherhalingen
(-CAG-) in het Huntington-gen op chromosoom 4
(meer dan 40 ipv minder dan 27)
basensequentie in het
Huntington-gen (5’  3’)
normaal
na insertie
< 27 herhalingen CAG
> 40 herhalingen CAG
transcriptie
basensequentie in mRNA
< 27 herhalingen CAG
> 40 herhalingen CAG
translatie
aminozuursequentie
< 27 herhalingen Gln
> 40 herhalingen Gln
 Wordt autosomaal dominant overgeërfd  2 fenotypen
 aa  gezond
 Aa  ziekte van Huntington
 AA  ziekte van Huntington
5.2.2 Chromosoommutaties
chromosoommutaties
Deletie
Een losgekomen
chromosoomstuk
gaat verloren.
Inversie
Duplicatie
Een losgekomen
Een chromosoomstuk
chromosoomstuk
verdubbelt zich.
voegt zich omgekeerd
weer in in hetzelfde
chromosoom.
translocatie
Verplaatsing van
chromosoomstukken
tussen 2 niethomologe
chromosomen.
• Deletie: voorbeeld  cri-du-chatsyndroom
 Oorzaak: verlies van het eindstuk van de parm van chromosoom 5 (1/50 000)
 Deletie van een tussenstuk is ook mogelijk
• Inversie: meestal geen afwijking
 Oorzaak: omgekeerd invoegen van
losgekomen stuk DNA
 Bij de mens meestal op chromosoom 9
 Niet schadelijk maar wel verhoogd risico op
miskraam
• Duplicatie: voorbeeld  ontstaan van α- en ß-keten bij
hemoglobine
 Oorzaak: verdubbeling van een gen als 2 homologe chromosomen
breken op niet-homologe plaatsen
 Oorspronkelijk 1 gen voor hemoglobine; nu gen voor α-keten en
gen voor ß-keten
• translocatie: voorbeeld  Philadelphiasyndroom
 Oorzaak: verplaatsing van chromosoomstukken tussen 2
niet-homologe chromosomen
 Philadelphiachromosoom: stuk van chromosoom 9 wisselt met
stuk van chromosoom 22  fusie-gen op chromosoom 22 
vorm van leukemie
• Fragiele-X-syndroom
 Zo genoemd omdat het laatste stukje van het
chromosoom gemakkelijk een breuk vertoont.
 Het is verantwoordelijk voor de meest
voorkomende vorm van mentale achterstand.
 Dit syndroom komt voor bij ongeveer 1 op 4000
personen.
De afwijking wordt zowel bij mannen als bij
vrouwen aangetroffen, maar bij mannen komt
het meer voor en is de mentale achterstand
altijd ernstiger want het Y-chromosoom draagt
geen gen dat het defecte gen op het Xchromosoom kan compenseren.
Nonkel en neef met fragiele-X
5.2.3 Genoommutaties
 Veranderingen in aantal chromosomen
 Zijn een gevolg van non-disjunctie in meiose 1 of 2+
 Homologe chromosomen (meiose 1) of zusterchromatiden
(meiose 2) worden niet gesplitst  trisomie of monosomie
Uitleg over de symbolische voorstelling van mutaties
46,XY betekent 46 chromosomen (= een normaal aantal),
XY duidt op een mannelijk geslacht.
47,XX,+21 betekent 47 chromosomen (1 teveel dus), XX =
vrouwelijk geslacht, +21 betekent dat chromosoom nummer
21 extra aanwezig is. Dit komt voor bij personen met
mongolisme (trisomie 21, syndroom van Down genoemd).
46,XX/46,XY is een voorbeeld van een mozaïek- of
chimeer-individu. Er zijn in het lichaam cellen aanwezig met
46,XX en tevens cellen met 46,XY. Hierdoor ontstaat
mozaïek- of chimeerhermafroditisme (tweeslachtigheid).
(Mozaïek- individu stamt af van 1 zygoot; chimeer-individu stamt af
van meer dan 1 zygoot)
MOZAÏEK
46,XY
45,X
46,XY
Indien nu bepaalde cellen
46,XY
hun Y-chromosoom
46,XY
45,X
verliezen.
45,X
X
Eicel
45,X
Y
46,XY
45,X
Zaadcel
45,X/46,XY
Uit 1 bevruchte eicel ontstaan door deling lichaamscellen met
verschillende erfelijke samenstelling. Deze cellen liggen door
elkaar en komen voor over heel het lichaam.
CHIMEER
2 bevruchte eicellen
46,XX
46,XY
46,XY
46,XY
46,XY
46,XY
46,XY
46,XY
46,XY
46,XX
46,XX
X X
Eicel met
twee kernen
46,XX
46,XX
46,XX
46,XX
46,XX
Zaadcel
met X
Zaadcel
met Y
46,XX
46,XX/46,XY
Hermafroditisme
CHIMEER
2 bevruchte eicellen die
bij elkaar blijven
46,XX
46,XY
46,XY
46,XY
46,XY
46,XY
46,XY
46,XY
46,XX
46,XX
46,XX
46,XX
46,XX
46,XX
46,XX
46,XY
2 ovulaties.
1 eicel wordt bevrucht
met een zaadcel met X,
de andere eicel met
zaadcel met Y
46,XY
46,XX
46,XX
46,XX/46,XY Hermafroditisme
Bepaalde delen van het
lichaam bezitten een andere
erfelijke samenstelling dan
andere delen van het lichaam.
CHIMEER
En ik dan?
Dit dier ontstond door combinatie van schapenembryocellen met geitenembryocellen. Dit “gaapje” of “scheitje” bezit bepaalde delen met kenmerken
van een schaap en andere delen met kenmerken van een geit.
Zo is ook een chimeer bekend van een kwartel en een kip, de “kwip” genaamd.
• Trisomie 21 of syndroom van Down
1/800
 47, XX (of XY), +21
 Non-disjunctie meestal bij oögenese  hoe ouder de moeder,
hoe meer kans
 20 j: 1/1600, 30 j: 1/900, 35 j: 1/300, 40 j: 1/110, 44 j: 1/35.
• Trisomie 9
Zeldzaam
47,XY(of XX),+9.
Andere oorvorm, vergroeiing van beenderen en
vingers, onvolledig ontwikkelde geslachtsorganen, mentale en psychomotorische
achterstand (lopen op 5 j, eerste woorden op 6
jaar).
Enkel levensvatbaar als mozaïek
Bv. 47,XY,+9/46,XY
• Trisomie 13 (Patau syndroom)
47,XY(of XX),+13.
Zes vingers en zes tenen.
Nog veel andere ernstige
misvormingen.
Overlijden kort voor of na
de geboorte (max. 6 maand)
1/19000
• Trisomie en monosomie van geslachtschromosomen
Syndroom van Klinefelter (47,XXY)
Jongens.
Niet-ontwikkelde teelballen (steriel)
Vrouwelijke kenmerken (borstontwikkeling 1/3).
1 Barr-lichaampje.
Ook mozaïek mogelijk
1/1000
Syndroom van Turner (45,X) (monosomie X)
Meisjes. Nekvliezen. Misvormde oorschelpen.
1/10000
Geen Barr-lichaampje in de kernen van de cellen.
Slechts 1 tot 2% wordt levend geboren  incidentie dus hoger dan
1/10000
Vertraagde lengtegroei.
Onvolledig ontwikkelde voortplantingsorganen en
achterblijven van normale secundaire
geslachtskenmerken.
Mozaïek komt voor:
46,XX/45,X
47,XXX/45,X
47,XXX/46,XX/45,X
5.3 Soorten mutaties volgens de effecten op de
proteïne
5.3.1 Verliesmutaties
 Mutaties in coderend DNA  proteïnedefect
 Gevolg: ziekten of afwijkingen
 Voorbeelden: muco, Huntington, sikkelcelanemie, …
5.3.2 Stille mutaties
 Mutaties in coderend DNA zonder effect op AZ-sequentie (de
meeste AZ hebben meer dan één codon).
5.3.3 Winstmutaties
 Mutaties in coderend DNA waarbij een beter functionerend gen
ontstaat.