Apremilast (Otezla®, Celgene): een nieuwe klasse bij psoriatische

TARGETING PDE4 IN PSORIATIC ARTHRITIS: SCIENTIFIC RATIONALE
AND CLINICAL RESULTS - SATELLITE SYMPOSIUM CELGENE, EULAR, 11 JUNI 2015
FARMA
FORUM
Apremilast (Otezla®, Celgene):
een nieuwe klasse
bij psoriatische artritis
Dominique-Jean Bouilliez
Psoriatische artritis is een heterogene aandoening die niet alleen de huid en de gewrichten
aantast, maar vaak ook enthesitis, dactylitis en nagelafwijkingen veroorzaakt (1). Apremilast,
het eerste orale geneesmiddel van een nieuwe therapeutische klasse, de klasse van de type
4-fosfodiësteraseremmers (PDE4), verhoogt het intracellulaire cAMP-gehalte, waardoor de
ontstekingsreactie afneemt via een effect op de expressie van TNF-a, IL-23, IL-17 en andere
inflammatoire cytokines die een rol spelen bij psoriatische artritis en psoriasis.
De pathofysiologie van psoriatische artritis is nog niet helemaal
ontrafeld, maar is in elk geval complex. “Psoriasis wordt veroorzaakt door een combinatie van omgevingsgebonden factoren (infecties, traumata, lokale stress) en genetische factoren die leiden tot
de productie van pro-inflammatoire mediatoren zoals IL-17, IL-23
en TNF-a (2)”, legde prof. Filip Van den Bossche (UZ Gent) uit.
De plasmaconcentratie van die pro-inflammatoire cytokines stijgt
naarmate de aandoening ernstiger is (3). Die cytokines worden
sterk tot expressie gebracht in het gewrichtsvlies (4). “Mogelijk
is de enthesis de primaire plaats van de gewrichtsontsteking (5),
vervolgde hij. Je kan een enthesis moeilijk biopteren. Om die hypothese te toetsen, hebben we dus dieronderzoek moeten uitvoeren
(6).” Dieronderzoek heeft de rol van IL-23-receptoren en Th17
en dus van IL-17 en IL-23 bevestigd (7, 8). Er bestaat een nauw
verband tussen de enthesitis, de artritis en de nagelafwijkingen
(9). De cytokinespiegels zijn ook erg hoog als enkel de huid is
aangetast (10). Figuur 1 illustreert de aangrijpingspunten van
de pro-inflammatoire cytokines. IL-17, IL-23 en TNF vind je op
nagenoeg alle niveaus terug.
ORC252N
Fosfodiësterasen spelen een sleutelrol
bij het regelen van de ontstekingsreactie
Nagenoeg alle weefsels bevatten PDE. Ze inactiveren intracellulaire second messengers zoals cyclisch AMP (11), waardoor proinflammatoire mediatoren worden vrijgemaakt in geactiveerde
immuuncellen (12). Er bestaan meerdere isovormen. PDE4 is het
belangrijkste PDE in leukocyten en ontstekingscellen (13). cAMP
remt de productie van TNF-a door eenkernige cellen. Vandaar
het belang van blokkering van PDE4 bij psoriatische artritis (14).
“Bij remming van PDE4 wordt cyclisch AMP niet meer afgebroken.
Daardoor vermindert de ontstekingsreactie via een effect op de expressie van TNF-a, IL-23, IL-17 en andere pro-inflammatoire cytokines”, merkte Georg Schett (Erlangen-Nuremberg) op.
Apremilast, een klein peroraal geneesmiddel, remt het PDE4 in
de cellen en laat de andere fosfodiësterasen ongemoeid (12).
Apremilast verhoogt zodoende het intracellulaire cAMP-ghalte,
oefent een sterk ontstekingsremmend effect uit en vermindert
de proliferatie en de dikte van de epidermale cellen significant
(15). Apremilast vermindert ook de expressie van meerdere
pro-inflammatoire genen (16) en oefent zo een effect uit op de
verschijnselen van psoriatische artritis.
PALACE: pivotale studies bevestigen het
nut van een behandeling met apremilast
PALACE-1, 2 en 3 zijn drie pivotale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studies met parallelle groepen
die 1.493 patiënten in een 1-1-1-verhouding hebben gerandomiseerd naar apremilast 20mg 2x/d, apremilast 30mg 2x/d of een
placebo gedurende 16 weken. De patiënten van de placebogroep
die een onvoldoende respons vertoonden, werden gerandomiseerd naar een van beide apremilast-groepen. De anderen hebben de placebo voortgezet gedurende in het totaal 24 weken. Na
24 weken kregen alle patiënten de actieve behandeling. De drie
PALACE-studies werden uitgevoerd bij een brede waaier van patiënten met actieve psoriatische artritis, onder wie patiënten die
al een behandeling met DMARD’s en/of biologische geneesmiddelen hadden gekregen (22,4% van het totale aantal) en patiënten die niet goed hadden gereageerd op een TNF-alfa-antagonist
(17, 18). Kortom, een representatieve groep van patiënten met
psoriatische artritis. “De PALACE-studies vormen het grootste programma dat ooit werd uitgevoerd met het oog op registratie van een
geneesmiddel voor psoriatische artritis. De studies werden verlengd
met een extensiestudie tot 5 jaar (19)”, zei Philip Mease (Seattle).
De studies hebben aangetoond dat apremilast de tekenen en
symptomen van psoriatische artritis significant verbeterde, te
oordelen naar de ACR2-respons (een verbetering met 20%) na
16 weken, het primaire eindpunt.
Figuur 1: Tabel van de cytokines die een rol spelen bij psoriatische artritis.
IL-22
IL-23
IFN-γ
TNF-α
IFN-α
IFN-γ
TNF-α

TNF-α
Axial involvement
IL-6
IL-17
 
IL-17
IL-22
IL-23
  
  
Skin involvement
Nail disease
 
IL-6
IL-8
IL-12
IL-17
  

 
Tender and swollen joints
IL-23
TNF-α
  
Enthesitis
 
Dactylitis
IL-17
TNF-α
IL-17
IL-23
TNF-α
Volgens een analyse van de PALACE-1-studie na 52 weken bleef
het aantal patiënten met een ACR20-respons mettertijd stijgen
en daalde het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten. Dat effect
bleek niet uit te doven (17) “in tegenstelling tot wat wordt gezien
met TNF-alfa-antagonisten”, aldus Philip Mease. Apremilast had
ook een gunstig effect op de levenskwaliteit.
Een analyse van de samengevoegde gegevens van de drie studies
(19) leerde dat 57% van de patiënten een ACR2-respons bereikte na 52 weken en 38% een MASES-score (van enthesopathie)
van 0 (20). Bij 68% van de patiënten daalde de dactylitisscore tot
0. Die gunstige effecten bleven gehandhaafd of namen op lange
termijn nog toe. Zo vertoonde 65,3% van de patiënten in de
PALACE-1-studie een ACR20-respons na 2 jaar (tegen 53,2%
na 1 jaar) (21). De mediane percentuele daling van het aantal
pijnlijke gewrichten bedroeg 71,0% (45,1% na 1 jaar).
In de studies ESTEEM 1 (22) en 2 (23) werden soortgelijke resultaten behaald wat de psoriasis betreft.
“Een ander voordeel van apremilast, concludeerde Philip Mease,
is dat er geen laboratoriummonitoring vereist is. Apremilast veroorzaakt vooral gastro-intestinale bijwerkingen. Die treden gewoonlijk
op in het begin van de behandeling, zijn gewoonlijk licht tot matig
ernstig en verdwijnen meestal zonder probleem.”
Referenties
1. Liu J, et al. World J Orthop 2014;5(4):537-43.
2. Chimenti M, et al. Autoimmun Rev 2013;12(5):599-606.
3. Szodoray P, et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46(3):417-25.
4. Menon B, et al. Arthritis Rheumatol 2014;66(5):1272-81.
5. McQueen F, et al. Arthritis Res Ther 2006;8(2):207.
6. Yamamoto M, et al. J Invest Dermatol 2015;135(2):445-53.
7. Sherlock J, et al. Nat Med 2012;18(7):1069-76.
8. Limon-Camacho L, et al. J Rheumatol 2012;39(4):830-5.
9. Tan A, et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46(2):253-6.
10. Lowes M, et al. J Invest Dermatol 2008;128(5):1207-11.
11. McDonough K, Rodriguez A. Nat Rev Microbiol 2011;10(1):27-38.
12. Schafer P, et al. Cell Signal 2014;26(9):2016-29.
13. Bäumer W, et al. Inflamm Allergy Drug Targets 2007;6(1):17-26.
14. Semmler J, et al. Int J Immunopharmacol 1993;15(3):409-13.
15. Schafer P, et al. Br J Pharmacol 2010;159(4):842-55.
16. Gottlieb A, et al. J Drugs Dermatol 2013;12(8):888-97.
17. Kavanaugh A, et al. Ann Rheum Dis 2014;73(6):1020-6.
18. Otezla (apremilast). Summary of Product Characteristics.
19. Gladman D. et al. EULAR 2015. OP0169.
20. Gladman D, et al. ACR 2013. Abstract#816.
21. Kavanaugh A, et al. ACR 2014. Abstract#1590.
22. Papp K, et al. AAD 2014. Abstract#8359.
23. Paul C, et al. AAD 2014. Abstract#8412.