Chorea als presenterend verschijnsel bij coeliakie

Neurologische observatie
Chorea als presenterend verschijnsel
bij coeliakie
Coeliac disease presenting with chorea
A. Rietveld1, M.E. van Alebeek1, A. Berende2, dr. B.P.C. van de Warrenburg3
Samenvatting
Chorea heeft een brede differentiaaldiagnose, die naast vele heredodegeneratieve beelden ook bestaat
uit verworven oorzaken, waarvan sommige behandelbaar zijn. Het routinematig verrichten van onderzoek
naar deze verworven oorzaken is zinvol, omdat chorea soms het enige of eerste verschijnsel kan zijn.
De hier beschreven casus betreft een 71-jarige vrouw met een radiculair syndroom die bij neurologisch
onderzoek chorea had, wat bij navraag al zo’n anderhalf jaar bleek te bestaan. Tevens had ze last van
vermoeidheid en in wisselende mate wat dunne ontlasting. De voorgeschiedenis vermeldde onder andere
myasthenia gravis, hyperthyreoïdie en vitiligo. Aanvullend onderzoek naar de etiologie van de chorea
toonde een sterk verhoogd IgA anti-tissue transglutaminase (tTGA) en ook waren er antilichamen tegen
endomysium (EMA). De verdenking op coeliakie werd met een darmbiopt bevestigd. Behandeling met
een glutenvrij dieet gaf verbetering van het ontlastingspatroon en de vermoeidheidsklachten, maar niet
van de chorea. Behandeling met de dopamine-antagonist tiapride leidde wel tot een aanzienlijke afname
van de chorea. Geconcludeerd kan worden dat chorea de enige duidelijke manifestatie kan zijn van coeliakie. Screenen op IgA tTGA en IgA EMA, de met coeliakie geassocieerde antistoffen, is derhalve zinvol
bij een patiënt met chorea en een negatieve familieanamnese.
(Tijdschr Neurol Neurochir 2014;115:99-102)
Summary
Chorea has a broad differential that not only includes heredodegenerative diseases but also acquired
causes, of which some are treatable. Screening for these more acquired causes seems warranted, even
in the absence of any other suggestive symptoms or signs, as chorea might be the sole or the initial
manifestation thereof. The present case-report describes a 71-year-old lady, who initially presented with
irradiating leg pain and fatigue, but was noticed to have chorea on neurological examination. Other complaints were fatigue and infrequent diarrhoea. Her medical history mentioned vitiligo, hyperthyreoidism and
myasthenia gravis. Auxilliary investigations revealed high IgA anti-tissue transglutaminase (tTGA) antibodies and the presence of anti-endomysial antibodies (EMA). Coeliac disease was suspected and confirmed by intestinal biopsy. Dietary adjustments in the form of a gluten-free diet diminished complaints
of fatigue and the bowel symptoms, but not the chorea; however, the latter responded well to tiapride.
In conclusion, chorea can be the sole obvious manifestation of coeliac disease, which underlines the
importance of screening for a limited number of acquired causes of chorea in sporadic cases, including
IgA tTGA and IgA EMA, the antibodies associated with coeliac disease.
AIOS neurologie, afdeling Neurologie, 2AIOS interne geneeskunde, afdeling Interne Geneeskunde, 3neuroloog, afdeling Neurologie, Radboud
1
Universitair Medisch Centrum, Nijmegen
Correspondentie graag richten aan: Dr. B.P.C. van de Warrenburg, neuroloog, Radboud Universitair Medisch Centrum, Afdeling Neurologie 935,
Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen, tel: +31 (0)24 361 33 96, e-mailadres: [email protected].
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: auto-immuun aandoeningen, chorea, coeliakie, glutenvrij dieet.
Keywords: autoimmune disorders, chorea, coeliac disease, gluten-free diet
Ontvangen 7 november 2013, geaccepteerd 14 januari 2014
99
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
vol 115 - nr. 2 - juni 2014
2
Inleiding
Chorea is één van de hyperkinetische bewegingsstoornissen. Voor deze stoornis bestaat een lange differentiaaldiagnose, met een aantal – relatief zeldzame –
neurodegeneratieve en genetische beelden, maar ook
met een aantal verworven oorzaken. Het tempo van
ontstaan, de familieanamnese, de verdeling over het
lichaam en de eventuele aanwezigheid van andere
klachten of verschijnselen geven veel richting in de
initiële differentiaaldiagnose. Omdat chorea soms de
eerste of zelfs enige uiting kan zijn van bepaalde verworven oorzaken, lijkt het zinvol om standaard een
aantal van deze oorzaken te bekijken met aanvullend
onderzoek. Wij illustreren dat hier aan de hand van
een patiënte met chorea als uiting van coeliakie.
Coeliakie is een veel voorkomende ziekte in Nederland
met een prevalentie van 2,7 per 100.000 volwassenen.1
Het is een chronische T- cel gemedieerde immuunaandoening van de mucosa van de dunne darm, die ontstaat als reactie op gluten.
Ziektegeschiedenis
Een 71-jarige vrouw kwam op de polikliniek Neurologie
met radiculaire klachten. Tijdens de anamnese werd
echter een duidelijke bewegingsonrust opgemerkt. Bij
navraag meldde patiënte sinds anderhalf jaar langzaam
progressief klachten van onwillekeurige bewegingen van
handen en hoofd. Deze bewegingen traden ongewild
op en waren niet goed te onderdrukken. Van een drang
om te bewegen was geen sprake, de bewegingen gaven
ook niet het gevoel van opluchting. Zij werd hierbij niet
alleen in rust belemmerd, maar ook bij gewilde bewegingen zoals schrijven of typen. Zij vermeldde geen
acuut begin en er was geen relatie in de tijd met het
starten of wijzigen van de medicatie. De voorgeschiedenis
vermeldde vitiligo, myasthenia gravis, sick sinus syndroom, implantatie van een neurostimulator lumbaal
bij radiculaire klachten en hyperthyreoïdie, waarvoor
jarenlang geen controle was uitgevoerd. De verdere
anamnese leverde behoudens vermoeidheid, zoals zij
kent bij haar myasthenia gravis, geen bijzonderheden
op. De familieanamnese was negatief. Ze gebruikte
pyridostigmine vijf maal daags 40mg en foliumzuur
eenmaal daags 5mg. Patiënte gebruikte geen alcohol
of andere middelen.
Bij neurologisch onderzoek bestond er een ptosis beiderzijds en waren er positieve myasthene provocatietesten.
Distaal in de vingers en orofaciaal waren er verspringende, wat ‘jerky’ bewegingen, zowel in rust als bij
actie; de bewegingen aan de vingers konden het best
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
worden omschreven als een pianotoetsend patroon (zie
video). Fenomenologisch waren de bewegingen duidelijk
te classificeren als chorea. Er waren geen andere neurologische afwijkingen.
Een directe relatie met de myasthenia gravis of de medicatie hiervoor werd niet waarschijnlijk geacht. MRIonderzoek was vanwege de neurostimulator niet mogelijk,
maar een CT-scan toonde geen structurele afwijkingen.
De ziekte van Huntington werd uitgesloten: DNAanalyse toonde 17 en 24 CAG-repeats in het Htt-gen.
Bloedonderzoek toonde normaal koper, ceruloplasmine,
TSH, vrij thyroxine, en ook de vitaminestatus en elektrolyten waren niet afwijkend. Wel waren er aanwijzingen voor een ijzergebreksanemie. Verder was de titer
van de tissue transglutaminase antistoffen (tTGA) sterk
verhoogd (2266,0 U/ml, normaal <10 U/ml) en waren
er duidelijk endomysium antistoffen (IgA EMA) aanwezig. Hierop rees een sterke verdenking op coeliakie
en werd patiënte doorverwezen naar de interne geneeskunde. Uit aanvullende anamnese aldaar bleek dat
patiënte geen duidelijke gastro-intestinale klachten had,
behoudens soms wat brijïge en dunne ontlasting, die al
jaren bestond. Een gastroscopie werd verricht waarbij
een gladde mucosa van het duodenum werd gezien met
een mozaïekpatroon, macroscopisch het beeld van een
coeliakie. In het biopt werd het beeld van partiële vlokatrofie met crypthyperplasie en intra-epitheliale lymfocytose gezien, passend bij Marsh 3B (ernstige vlokatrofie). Hiermee was de diagnose coeliakie gesteld en
adviseerde de internist een glutenvrij dieet.
Een half jaar nadien kwam zij retour op de polikliniek
Neurologie. De algehele conditie en vermoeidheid en
het ontlastingspatroon van patiënte waren verbeterd, de
chorea echter niet. Er werd op proef gestart met tweemaal daags 50 mg tiapride, een dopamine-antagonist,
wat langzaam werd opgehoogd tot tweemaal daags
100mg. Hiermee verminderde de chorea tot een voor
patiënte acceptabel niveau.
Bespreking
Differentiaaldiagnose chorea
De uitgebreide differentiaaldiagnose maakt chorea een
uitdaging voor de neuroloog. Adviezen voor de workup bij een patiënt met chorea werden eerder in dit tijdschrift gegeven door collega Van Vugt et al.2 Bovenbeschreven casus illustreert het nut van deze aanpak.
De chorea van Sydenham is waarschijnlijk het bekendste voorbeeld van een verworven oorzaak voor chorea,
maar in deze categorie zit ook een aantal structurele
vol 115 - nr. 2 - juni 2014
10 0
Neurologische observatie
afwijkingen, metabole ontregelingen en auto-immuun
aandoeningen. Omdat sommige verworven oorzaken
een gerichte behandeling behoeven, is aanvullend onderzoek daarnaar nodig.
Klinische manifestaties bij coeliakie
Coeliakie is een multisysteemziekte met een gevarieerde
klinische presentatie. Verschijnselen op gastro-intestinaal
gebied kunnen zijn: diarree, gewichtsverlies, groeiachterstand (bij kinderen), braken, buikpijn, opgezette buik,
anorexia en obstipatie. Coeliakie presenteert zich ook
geregeld extra-intestinaal, soms met weinig of geen gastro-intestinale symptomen. Een kenmerkend voorbeeld
is dermatitis herpetiformis, een intens jeukende exantheem aan de strekzijde van de extremiteiten. Bloedarmoede door ijzergebrek komt vaak voor en kan zelfs het
enige symptoom zijn. Andere mogelijke verschijnselen
zijn vermoeidheid en vitaminedeficiënties. Coeliakie
kan ook samenhangen met andere auto-immuunziekten
waarvan schildklierlijden en diabetes mellitus type 1
voorbeelden zijn.3 De eerste beschrijving van een relatie
tussen neurologische symptomen zoals sensore ataxie
en bioptbewezen coeliakie dateert uit 1966.4 Later zijn
allerlei andere neurologische complicaties van coeliakie
beschreven, waarvan cerebellaire ataxie en neuropathie
de meest voorkomende zijn. Een enkele keer worden
gluten encefalopathie (hoofdpijn en witte stof afwijkingen), myopathie, dementie of epilepsie (met of zonder
occipitale calcificaties op CT-cerebrum) gerapporteerd.
Bij onze patiënte was er ook sprake van een veranderd
ontlastingspatroon, wat achteraf gezien als extra aanwijzing kan worden aangemerkt, al waren de klachten vrij
mild, laagfrequent en zijn ze niet heel specifiek voor
coeliakie. De vraag naar het ontlastingspatroon is echter
niet gesteld tijdens het neurologisch consult, en het nut
van een volledige tractusanamnese bij bepaalde neurologische problemen is daarmee een extra les.
Chorea en coeliakie
Hoewel coeliakie in vele diagnostische overzichtsartikelen van chorea genoemd wordt, is er slechts een handvol
casusbeschrijvingen te vinden in de literatuur. In 2002
werd voor het eerst een patiënte met chorea en dysarthrie
beschreven door Kitiyakara et al., waarbij chorea laat in
het beloop van een bekende glutenintolerantie ontstond,
maar gelijktijdig met een T-cel lymfoom.5 Een paraneoplastische oorzaak kon in die specifieke casus dus niet
worden uitgesloten. Ook in de vijf casusbeschrijvingen
die hierna verschenen zijn werd vaak een mengbeeld
van ataxie, dysarthrie en chorea beschreven, veelal ontstaand ergens in het beloop van een bekende coeliakie
101
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
en ook eenmaal in combinatie met eerder gebruik van
neuroleptica.6,7 Het vóórkomen van chorea in het kader
van coeliakie lijkt dus zeldzaam te zijn.
Pathofysiologie
Gezien de hoge prevalentie van coeliakie, het soms
matig verbeteren van neurologische klachten na het
starten van een glutenvrij dieet en het ontbreken van een
duidelijk omschreven pathofysiologische relatie tussen
de neurologische en de gastro-intestinale klachten, blijft
de discussie bestaan of het werkelijk een causale relatie
betreft voor al deze mogelijke neurologische manifestaties.
Langdurig heeft het idee bestaan dat de neurologische
manifestaties bij coeliakie veroorzaakt werden door
vitaminedeficiënties, mede gezien de patiënten met
neuropathie zoals beschreven door Cooke et al. vaak
verbeterden na suppletie van onder andere pyridoxine.4
In latere studies was er echter zelden sprake van een
slechte voedingstoestand. Daarnaast laat de histologie
bij patiënten met ataxie bij coeliakie meestal infiltratieve afwijkingen in het cerebellum zien, met verlies
van Purkinjecellen. Een kruisreactie van antilichamen
met Purkinjecellen zou hieraan ten grondslag kunnen
liggen. Neuropathie in het kader van coeliakie kan
verklaard worden door de reactie van gliadine met GM1ganglioside. Naast de hypothese over een humorale
immuunrespons, is er ook een theorie over T-cel gemedieerde reactiviteit, waarbij de circulerende T-cellen die
in de darm geactiveerd zijn ook het centraal zenuwstelsel
binnengaan.8 Door genoomstudies is nu bekend dat veel
patiënten met coeliakie een overeenkomend HLA-type
hebben (HLA DQ2.5 en HLA-DQ8). Welke andere
genetische factoren een rol spelen bij coeliakie is vooralsnog onbekend.
Diagnostiek
Antistofbepalingen die het beste ingezet kunnen worden
voor de serologische identificatie van coeliakiepatiënten
zijn IgA tTGA en IgA EMA. Minimaal dient de tTGA
ELISA verricht te worden, met een sensitiviteit van 90,199,7% en een specificiteit van 95,8-99,1% bij volwassenen.
Het verdient sterke aanbeveling de EMA-test (specificiteit >95%) als bevestigingstest te hanteren.3
In het verleden zijn patiënten gediagnosticeerd met coeliakie op basis van aanwezigheid van anti-gliadine IgG
(IgG AGA). De lage sensitiviteit en specificiteit van AGA
in vergelijking met de andere bepalingen maakt echter
dat de diagnostische waarde gering is. De enige uitzondering hierop geldt voor patiënten met IgA-deficiëntie
of kinderen jonger dan 2 jaar (respectievelijk voor IgG
en IgA AGA).3
vol 115 - nr. 2 - juni 2014
2
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Denk bij chorea ook aan een aantal verworven (soms behandelbare) oorzaken zoals coeliakie en doe er
actief onderzoek naar.
2.
Een voorgeschiedenis met een auto-immuunaandoening verhoogt de kans op een andere auto-immuunaandoening.
3.
Het voorkomen van bepaalde neurologische complicaties bij een bewezen coeliakie is bekend, waarvan
polyneuropathie en cerebellaire ataxie het meest voorkomen.
4.
Er is veel discussie over een aantal neurologische beelden waarbij er wel de met coeliakie geassocieerde
antistoffen worden gevonden maar niet de kenmerkende histologische darmafwijkingen.
5.
Een adequate behandeling van coeliakie met een glutenvrij dieet kan op de neurologische complicaties
een positief effect hebben, maar dat is niet altijd het geval.
Onze patiënte had een hoge tTGA-titer, anti-endomysium
antistoffen, plus een afwijkend darmbiopt, dus over de
diagnose coeliakie bestond bij haar geen twijfel. Een
causale relatie met de chorea was niet te bewijzen, maar
de afwezigheid van een andere verklaring, ondanks
uitgebreid onderzoek, maakte een dergelijke relatie wel
zeer aannemelijk. Gezien de voorgeschiedenis van patiënte
met drie andere auto-immuunaandoeningen was de
à priori kans op een immuungemedieerde etiologie ook
relatief hoog; bij patiënten met coeliakie bijvoorbeeld
ligt de prevalentie van andere auto-immuunaandoeningen zoals reumatoïde artritis hoger dan bij de algemene
populatie.10
chorea moet actief worden gezocht naar een verworven
oorzaak, waaronder het bepalen van de met coeliakie
geassocieerde antistoffen. Als deze aanwezig blijken is
verwijzing naar een internist dan wel MDL-arts aangewezen. De neurologische problemen bij coeliakie
reageren niet altijd op het glutenvrij dieet.
Referenties
1.Jansen TT, Mulder CJ, Karssen, PH, et al. Epidemiological survey of the
Dutch Coeliac Disease Society: An update. Eur J Gastroenterol Hepatol.
1992;5(2):73-8.
2. Van Vugt JP, Hoff JI, Vandenberghe W, et al. Sporadische chorea: een praktische aanpak. Tijdschr Neurol Neurochir. 2011;112:152-60.
3. Mulder CJ, De Beer JJ, Van de Beld M, et al. Richtlijn Coeliakie en Dermatitis
Behandeling
Mede ten gevolge van ethische bezwaren is er tot op
heden geen gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd om het effect van een glutenvrij dieet bij neurologische manifestaties bij een bewezen coeliakie te
onderzoeken. Uit de beschikbare case reports blijkt dat
de progressie van chorea bij coeliakie vaak gestopt kan
worden met een dieet waarbij soms een forse verbetering
optreedt.6 Bij deze beschrijvingen blijft het echter moeilijk
in te schatten of de patiënt het dieet goed heeft gevolgd,
omdat er zelden controlebepalingen van de antilichamen
gedaan zijn.
Herpetiformis. 2008.
4. Cooke WT, Smith WT. Neurological disorders associated with adult coeliac
disease. Brain 1966;89(4):683-722.
5. Kitiyakara T, Jackson M, Gorard DA. Refractory coeliac disease, small-bowel
lymphoma and chorea. J R Soc Med 2002;95(3):133-4.
6. Pereira AC, Edwards MJ, Buttery PC, et al. Choreic syndrome and coeliac
disease: a hitherto unrecognised association. Movement disorders : official
journal of the Movement Disorder Society 2004;19(4):478-82.
7. Walker RH. Further Evidence for Celiac Disease-associated Chorea. Tremor
Other Hyperkinet Mov 2011;1:1-32.
8. Hadjivassiliou M, Sanders DS, Grunewald RA, et al. Gluten sensitivity: from
gut to brain. Lancet Neurol 2010;9(3):318-30.
9. Wills AJ, Unsworth DJ. The neurology of gluten sensitivity: separating the
Conclusie
Chorea kan een neurologische manifestatie zijn van
coeliakie, zelfs bij het ontbreken van ernstige of duidelijke darmklachten. Bij patiënten met een sporadische
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
wheat from the chaff. Curr Opin Neurol 2002;15(5):519-23.
10. Neuhausen SL, Steele L, Ryan S, et al. Co-occurrence of celiac disease
and other autoimmune diseases in celiacs and their first-degree relatives.
J Autoimmun 2008;31(2):160-5.
vol 115 - nr. 2 - juni 2014
102