Diabetes+Mellitus+II

Diabetes Mellitus II
FK 2003 blz. 916-926
Pathofysiologie
Diabetes Mellitus wordt veroorzaakt door relatief of absoluut tekort aan insuline. Hierbij ontstaan belangrijke
veranderingen in de koolhydraat-, eiwit- en vetstofwisseling. Het belangrijkste kenmerk is het te hoge
bloedglucosegehalte. Dti gehalte wordt bepaald door een wisselwerking tussen insuline (geproduceerd door de
beta-cellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas) en lichaamseigen stoffen die antagonistische
werken t.o.v. insuline (glucoagon, catecholaminen, groeihormoon en glucocorticoïden). Onder normale
omstandigheden wordt het bloedglucosegehalte tussen 4-8 mmol/ l gehouden.
Er bestaan twee vormen van Diabetes Mellitus:
 DMI: insuline-afhankelijk. Er is een absoluut insulintekort, omdat de beta-cellen van de eilandjes van
Langerhans niet meer functioneren. Dit begint vaak op jeugdige leeftijd. De oorzaak is onbekend. De
behandeling vereist insuline-injecties.
 DMII: insuline-onafhankelijk. Er is, zeker in de beginfase, een relatief tekort aan insuline. De hyperglykemie
wordt veroorzaakt door een combinatie van twee factoren: ongevoeligheid voor insuline in de doelorganen
lever-, spier- en vetweefsel (meer insuline nodig om eenzelfde effect te bereiken) en een langzame,
progressieve, afname van de insulineproductie van de betacellen in de eilandjes van Langerhans.
Ongeveer de helft van DMII patiënten heeft overgewicht (Quetelet index > 27 kg/ m2). Overgewicht bevordert het
ontstaan van hyperlipidemieën, vooral hypertriglyceridemie en een laag HDL-cholesterol, en hypertensie. De
combinatie van hyperglykemie, hypertensie en hyperlipidemie kan het risico op hart- en vaatziekten vergroten.
Het cluster van metabole afwijkingen: insulineresistentie, hypertensie, overgewicht, hypertriglyceridemie en een
verlaagde HDL-cholesterolspiegel wordt syndroom X of insulineresistentiesyndroom genoemd.
Genetische en omgevingsfactoren, zoals overgewicht en lichamelijke inactiviteit spelen een rol.
Behandeling
De behandeling is erop gericht om complicaties op korte (bv. keto-acidose) en lange (cardiovasculaire
aandoeningen, nefropathie, neuropathie en retinopatie) termijn te voorkomen.
 Caloriebeperking, wanneer er sprake is van overgewicht, en bevorderen van een actieve levensstijl.
Patiënten die roken wordt dringend geadviseerd te stoppen (de vasculaire prognose verbetert met 50%). Bij
onvoldoende effect:
 Orale bloedglucoseverlagende middelen worden toegevoegd. Er wordt gestart met een mono-therapie en bij
onvoldoende effect wordt een combinatie van bloedglucose verlagende middelen gegeven. Bij onvoldoende
effect:
 Insuline-injecties.
De instelling vindt plaats op basis van gemeten bloedglucosespiegels: nuchtere bloedglucose en HbA1c-gehalte
(metabole instelling gedurende voorafgaande 5 weken). Diabetes is een progressieve ziekte. Na 3 jaar is slechts
ca. 50% nog voldoende gereguleerd met monotherpaie, na 9 jaar nog maar 25%.
Het effect van SU-derivaten, metformine en thiazolidinedionen op het HbA1c-gehalte is vergelijkbaar.
Orale bloedglucoseverlagende middelen
Acarbose (alfa-glucosidaseremmer).
Het is een competitieve remmer van alfa-glucosidasen in het dunne darmslijmvlies. De omzetting van di-, oligoen polysacchariden in monosacchariden geremd en opname van glucose uit dunne darm vertraagd. Op deze
manier kan acarbose, evenals vezelrijke voedingsmiddelen, pieken in de bloedglucosespiegel na de maaltijd
voorkómen. Het heeft geen effect op de ncuhtere spiegel, aangezien het de nachtelijke gluconeogenese uit de
lever niet remt.
De bijwerkingen weerspiegelen de lokale werking in de dunne darm. In het begin van de behandeling kunnen
flatulentie,darmkrampen en diarree optreden vanwege fermentatie van niet geresorbeerde koolhydraten in de
dikke darm. Daarom de behandeling geleidelijk opbouwen en dus met een lage dosis starten.
Metformine (een biguanide).
Het werkingsmechanisme is niet goed bekend. Het remt m.n. de glucoseproductie in de lever. Daarnaast
verhoogt het de perifere gevoeligheid voor insuline. Het gebruik gaat gepaard met minder neiging tot
gewichtstoename dan bij gebruik van andere bloedglucoseverlagende middelen.
Repaglinide/ nateglinide (nieuwe klasse orale antidiabetica meglitiniden).
Dit zijn kortwerkende insulinesecretagogen. Her werkingsmechanisme komt overeen met
sulfonylureum(SU)derivaten. Ze sluiten ATP-afhankelijke kaliumkanalen in het beta-celmembraan van de
pancreas. Dit leidt tot depaolarisatie van de beta-cel en opening van de calciumkanalen. Door de verhoogde
calciuminflux vindt secretie van insuline plaats. Door de snelle en kortdurende werking van deze middelen treedt
het stimulerend effect op de insulinesecretie m.n. tijdens de maaltijd op, indien deze vlak voor de maaltijd worden
ingenomen.
Bijwerking zijn ongeveer als bij sulfonylureumderivaten, maar in mindere mate gewichtstoename.
Sulfonylureumderivaten.
Deze stimuleren de afgifte van insuline door de betacellen van de eilandjes van Langerhans. Ze binden aan de
ATP-gevoelige kaliumkanalen en blokkeren deze. Tevens wordt onder invloed van deze middelen de
gevoeligheid van de beta-cellen voor de fysiologische glucosestimulans verhoogd.
 Kortwerkend: tolbutamide, gliclazide tabletten 80 mg.
 Langwerkend: glibenclamide, gliclazide tabletten mga 30 mg, glimepiride, glipizide. Er bestaat een groter
risico op ernstige hypoglykemie. Dit geldt m.n. voor glibenclamide, vanwege een werkzame metaboliet die
renaal wordt geklaard. Therapietrouw kan een reden zijn om langwerkende preparaten voor te schrijven.
De belangrijkste bijwerking is hypoglykemie, vooral bij middelen met lange werkingsduur. M.n. glibenclamide kan
aanleiding geven tot ernstige hypoglykemieën. Bij ouderen kan deze lang aanhouden en terugkeren. De kans op
hypoglykemie neemt toe bij ouderen, bij lever- of nierfunctiestoornissen, bij ongewone lichamelijke belasting of bij
onregelmatige voeding of verminderde intake hiervan.
Thiazolidinedionen.
Deze bevorderen de werking van insuline, doordat zij de insulineresistentie verminderen in o.a. vetweefsel,
skeletspierweefsel en in de lever. De maximale werking wordt pas na 6-8 weken bereikt en tijdens het eerste jaar
van gebruik is frequente controle (elke twee maanden) van de leverfunctie aangewezen.
De belangrijkste bijwerkingen zijn: gewichtstoename, oedeem en milde anemie.
Zwangerschap/ Lacatie:
Het gebruik van orale bloedglucoseverlagende middelen tijdens zwangerschap wordt ontraden, omdat hiermee
geen goede regulatie van de bloedglucosewaarden kan worden bereikt. Bij zwangerschapswens dient de patiënt
te worden ingesteld op insuline.
Ouderen:
Aangeraden wordt altijd met een lage dosering te starten.
Nierfunctiestoornissen:
Bij gebruik van orale bloedglucoseverlagende middelen kan nierinsufficiëntie bijdragen aan het optreden van
hypoglykemie.
Obese patiënten (QI>27):
 Monotherapie:
 Metformine:
Weinig tot geen gewichtstoename. De optimale werking wordt pas bereikt bij hogere geadviseerde
doses. Het is belangrijk de doses geleidelijk op te voeren, omdat dit de verdraagbaarheid ten goed komt.
 Su-derivaten.
 Combinatietherapie: toevoeging tweede middel.
 Kortwerkend SU-derivaat: tolbutamide, gliclazide tabletten 80 mg.
De additionele verlaging van het HbA1c-gehalte kan worden verkregen.
 Meglitinide;
 Thiazolidine.
Niet-obese patiënten (QI<27):
 Monotherapie:
 Kortwerkende SU-derivaat: tolbutamide, gliclazide tabletten 80 mg.
Kans op ontstaan van hypoglykemie is kleiner dan bij gebruik van langwerkende preparaten.
 Combinatietherapie:
 Metformine:
Additionele verlaging HbA1c-gehalte.
 Thiazolidinedion.
Insulinen
Insuline heeft een effect op de koolhydraat-, vet- en eiwitstofwisseling.
 Koolhydraatstofwisseling: opname van glusoce in lever-, spier- en vetweefsel en remmen van
gluconeogenese in de lever.
 Vetstofwisseling: stimuleren lipogenese en remmen lipolyse en afgifte vrije vetzuren uit vetweefsel.
 Eiwitstofwisseling: eiwitsynthese.
Preparaten met een langere werking dan gewoon insuline worden verkregen door toevoeging van het eiwit
protamine aan insuline (NPH- of isofane insuline) of van een overmaat zink (zinkinsuline) of door insuline in een
vorm te brengen die bij fysiologische pH van het weefselvocht moeilijk oplosbaar is, waardoor een vertraagde
resorptie ontstaat. Er is kort, middellang en lang werkende insuline. De werkingsduur is mede afhankelijk van de
plaats van toediening, de toegediende hoeveelheid en van individuele factoren.
Bij insuline-analoga (insuline lispro en insuline aspartat) heeft men door veranderingen in de
aminozuursamenstelling van insulinen gemaakt die snel worden geresorbeerd na subcutane toediening. De
werking treedt in binnen 15 minuten, waardoor ze kort voor, tijdens of vlak na de maaltijd kunnen worden
gegeven. De werkingsduur is 2 tot 5 uur en daarmee korter dan die van de humane kortwerkende insulinen (7-8
uur).
Kortwerkende insulinen kunnen subcutaan, intramusculair en intraveneus worden toegediend. Gewone insuline
kan ook intraperitoneaal worden gegeven. Middellang en lang werkende insulinen zijn slechts geschikt voor
subcutane toediening.
Toedieningsvormen:
 Ampullen voor losse spuit en naald.
 Ampullen voor insulinepomp: continue subcutane infusie.
 Ampullen voor insulinepen (patronen, penvullingen) : de insulinepen is een doseringssysteem in penvorm,
waarbij gebruik wordt gemaakt van voorgevulde insulinepatronen.
 Voorgevulde wegwerppen: ampullen hoeven niet te worden verwisseld.
Naarmate de patiënt scherper is ingesteld, neemt het risico op (ernstige) hypoglykemieën toe. Hypoglykemie kan
ontstaan door o.a. overdosering, te laat of te weinig eten, alcohol, lichamelijke inspanning en gelijktijdig gebruik
van andere geneesmiddelen.
Door stimulatie van het autonome zenuwstelsel ontstaan bij lage
bloedglucosespiegel (rond 3,3 mmol/ l) zogenaamde adrenerge symptomen zoals trillen, transpireren en
hartkloppingen. Deze symptomen hebben een waarschuwingsfunctie. Bij verdere daling (tot ca. 2,7 mmol/ l)
ontstaan neurglykopenische symptomen zoals duizeligheid, wazig zien en concentratiestoornissen.
Men spreekt van insulineresistentie wanneer de insulinebehoefte meer dan 200 IE per dag is. Overgewicht is een
belangrijke factor hierbij.
Samenvatting behandeling
Niet-medicamenteus:
 Caloriebeperking;
 Lichamelijke activiteit.
Medicamenteus:
Obese patiënten (QI>27):
 Monotherapie:
 Metformine:
Weinig tot geen gewichtstoename. De optimale werking wordt pas bereikt bij hogere geadviseerde
doses. Het is belangrijk de doses geleidelijk op te voeren, omdat dit de verdraagbaarheid ten goed komt.
 Su-derivaten.
 Combinatietherapie: toevoeging tweede middel.
 Kortwerkend SU-derivaat: tolbutamide, gliclazide tabletten 80 mg.
De additionele verlaging van het HbA1c-gehalte kan worden verkregen.
 Meglitinide;
 Thiazolidine.
Niet-obese patiënten (QI<27):
 Monotherapie:
 Kortwerkende SU-derivaat: tolbutamide, gliclazide tabletten 80 mg.
Kans op ontstaan van hypoglykemie is kleiner dan bij gebruik van langwerkende preparaten.
 Combinatietherapie:
 Metformine:
Additionele verlaging HbA1c-gehalte.
 Thiazolidinedion.
Wanneer dit allemaal niet effectief is: Insuline-injecties.