Leven met drugs - Medisch Contact

Leven met drugs
een hersenziekte met farmacotherapeutisch perspectief
Muziek: cocaïne (J.J. Cale)
Dia: cocaïne snuiver
Mijnheer de Rector,
dames en heren,
Ik wil u vertellen over het wel en wee van de psychofarmacologie, in de hoop dat u na mijn
uiteenzetting van mening zult zijn dat besteding van uw belastingcenten aan onze
werkzaamheden een goede investering is in het verbeteren van de kwaliteit van leven van heel
veel mensen: een leven met drugs.
Een psychofarmacoloog bestudeert de processen in de hersenen, die het gedrag van een
individu in zijn omgeving bepalen. Hij of zij is daarbij geïnteresseerd in de effecten van
stoffen en omgevingsprikkels op de hersenen en het gedrag en de toepassing van het
verkregen inzicht bij de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de behandeling van
psychiatrische stoornissen. Meestal is de primaire drijfveer van zo’n wetenschapper zijn
fascinatie voor de complexiteit van de hersenen en de opwinding die wordt ervaren bij het
doen van een heel fundamentele ontdekking over de werking van dit ingewikkelde orgaan.
Zoals Archimedes, die tijdens het nemen van een bad opeens de naar hem genoemde wet
ontdekte en uitriep: Eureka!
Zo’n opwinding overkwam mij bijvoorbeeld 10 jaar geleden, toen wij en enkele buitenlandse
collega’s onafhankelijk van elkaar ontdekten dat sommige stoffen, zoals heroïne en nicotine,
het functioneren van de hersenen heel lang, en misschien wel voor altijd, kunnen veranderen.
Groot was de euforie toen we beseften dat hiermee de basis was gelegd voor een geheel
nieuwe verklaring van verslavingsgedrag. Daarmee kreeg ons hersenonderzoek onverwachts
een grote maatschappelijke en klinische relevantie, wat ons er mede toe bracht om het
onderzoek geheel te richten op het thema Verslaving en samen met andere onderzoeksgroepen
van de VU en het VUmc een boeiend interfacultair onderzoeksprogramma Verslaving te
starten. Ik wil dan ook graag even stilstaan bij een aantal maatschappelijke en medischbiologische aspecten van drugsverslaving en de huidige wetenschappelijke benadering van
deze wijdverbreide psychiatrische stoornis.
1
Dia: verslaafden, Bogart
Verslaving is een begrip met een zeer negatieve emotionele lading. Het beeld dat veel mensen
namelijk hebben bij een verslaafde is dat van een verschoppeling in onze maatschappij, die
zich nog slechts bekommert om het verkrijgen van zijn dagelijkse dope, zoals weergegeven
aan de linkerzijde van deze dia. In scherp contrast met dit beeld ziet u aan de rechterzijde van
de dia het prototype van een stoer en maatschappelijk zeer geslaagd persoon, die echter aan
hetzelfde probleem leed als de afgebeelde heroïne junks, gezien het feit dat hij het
kettingroken niet kon laten, waardoor Humphrey Bogart reeds op 57-jarige leeftijd overleed
aan longkanker.
Helaas realiseren zich nog weinig mensen, dat het niet zozeer de stof heroïne is, die zo
schadelijk is voor lichaam en geest, maar dat het vaak de slechte sociaal-economische situatie
is, waarin de heroïne junk in onze westerse samenleving noodgedwongen terechtkomt, die
zijn verslaving tot een levensbedreigende aandoening maakt. Hier staat tegenover dat het
roken van tabak, evenals het chronisch gebruik van grote hoeveelheden alcohol, veelal
desastreuze gevolgen heeft voor de gezondheid van de verslaafde, waardoor de levensduur
vaak op een zeer onaangename manier wordt bekort. Zo is het roken van sigaretten de meest
wijdverbreide te voorkomen doodsoorzaak en is het een risicofactor voor de 4 belangrijkste
doodsoorzaken, namelijk voor het krijgen van hart- en vaatziekten, kanker, beroertes en de
longaandoening COPD. Momenteel zijn in Europa en de Verenigde Staten samen ongeveer
170 miljoen mensen aan tabak verslaafd en veroorzaakt het roken van sigaretten jaarlijks
aanzienlijk meer sterfgevallen in onze westerse samenleving dan alle andere drugs,
zelfmoord, moord, brand, het verkeer en AIDS bij elkaar.
Toch zullen verschillenden van ons er straks weer eentje opsteken, want ach het loopt zo’n
vaart niet, nietwaar.
Omdat het in geval van roken gaat om een groot deel van de bevolking, is het niet te hopen en
niet te verwachten dat tabaksverslaafden, door prijsstijgingen van tabaksartikelen en de
toenemende stigmatisering van de gebruiker, in een even miserabele situatie terecht komen als
de hier afgebeelde heroïne junks.
Wat verstaan we nu precies onder drugsverslaving?
Dia: definitie
Drugsverslaving kan worden gedefinieerd als “een psychiatrische stoornis, die kan ontstaan
door herhaaldelijke consumptie van sommige psychoactieve stoffen, en wordt gekenmerkt
door een onbedwingbare behoefte aan een drug en veelvuldig drugsgebruik, ondanks het besef
van de negatieve gevolgen”
Het kernprobleem van de verslaafde is dan ook het niet langer kunnen beteugelen van deze
hunkering naar een drug, een begrip dat in het Engels wordt aangeduid als “craving” en waar
een effectieve behandeling van de verslaafde dus primair op moet zijn gericht.
2
Dia: hoofd met sigaretten
Het gaat bij drugsverslaving dus om een onweerstaanbare behoefte een bepaald middel te
gebruiken. Deze behoefte bepaalt op een gegeven moment het hele leven van de gebruiker.
Verslaving gaat dan ook gepaard met het besteden van heel veel tijd en energie aan het
verkrijgen van het middel en het opgeven of verwaarlozen van belangrijke maatschappelijke
of recreatieve activiteiten.
Dia: aantal drugsverslaafden in Nederland
Om u een indruk te geven van de omvang van het probleem staan op deze dia enkele globale
aantallen betreffende het chronisch drugsgebruik in ons land. Omdat momenteel meer dan
20% van de bevolking aan drugs verslaafd is, vormt de verslavingsproblematiek een enorme
belasting voor zowel de volksgezondheid als voor het sociaal en justitieel systeem van onze
maatschappij. Financieel-economisch gezien is het fenomeen verslavingsgedrag dan ook
zowel aan de uitgaven- als aan de inkomstenkant een miljarden-business.
Waarom raken nu zoveel mensen verslaafd aan drugs?
Dia: factoren
Er zijn verschillende factoren die een rol kunnen spelen bij het ontstaan van
verslavingsgedrag.
In de eerste plaats is dat een erfelijke, genetisch aangelegde, kwetsbaarheid van een individu
om aan een middel verslaafd te raken. In geval van heroïne en cocaïne geldt bijvoorbeeld dat
slechts zo’n 10 tot 15% van de regelmatige gebruikers uiteindelijk psychisch afhankelijk
wordt van deze middelen. Bij tabaksverslaving ligt dit percentage veel hoger, namelijk circa
30%, waarbij algemeen wordt aangenomen dat het hierbij gaat om verslaving aan nicotine als
een bestanddeel van tabak.
In de tweede plaats spelen bij de ontwikkeling van verslavingsgedrag de farmacologische
eigenschappen van het middel en de mate van consumptie ervan een belangrijke rol. In het
algemeen geldt dat het dagelijks gebruik van tabak, heroïne, cocaïne of amfetamine in
kwetsbare individuen binnen enkele weken of maanden tot verslavingsgedrag kan leiden,
terwijl dit voor het ontstaan van alcoholisme in de meeste gevallen veel langer duurt.
Verslaving aan de stof tetrahydrocannabinol, beter bekend als cannabis, het psychoactieve
bestanddeel van marihuana, treedt bij chronische gebruikers soms op na jarenlange
overmatige consumptie. Voor stoffen zoals XTC en LSD is het verslavingsrisico
verwaarloosbaar klein, hetgeen niet wegneemt dat deze drugs op termijn voor de hersenen
heel schadelijk zijn.
3
Er zijn een aantal redenen aan te geven waarom mensen beginnen met het gebruik van
psychoactieve stoffen. Vaak gebeurt dit uit nieuwsgierigheid of om stoer te zijn en mee te
doen met anderen tijdens de pubertijd. Er zijn in dit verband zelfs aanwijzingen dat vooral
tijdens de pubertijd de hersenen bijzonder gevoelig zijn voor verslavende stoffen en dan met
name nicotine. Ook traumatische ervaringen en psychosociale omstandigheden zoals
werkeloosheid, slechte huisvesting en relationele problemen kunnen het gebruik in de hand
werken. Tenslotte kan het lijden aan andere psychiatrische aandoeningen, zoals depressie of
schizofrenie, leiden tot drugsverslaving, omdat het gebruik van verslavende stoffen bij deze
stoornissen vaak een heilzame werking heeft. We spreken in dat geval van co-morbiditeit of
populair gezegd “double-trouble”.
Er heeft de afgelopen 10 jaar in de neurowetenschappen een revolutionaire ontwikkeling
plaatsgevonden, die ons wetenschappelijk inzicht in de oorzaken van verslavingsgedrag
radicaal heeft veranderd. Gebleken is dat verslavende stoffen in de hersenen een belonend
effect uitoefenen net zoals bijvoorbeeld lekker eten en seks dat doen. In tegenstelling tot zulke
natuurlijke en voor de evolutie essentiële prikkels, doen verslavende stoffen echter iets heel
gemeens. Ze veranderen namelijk in individuen, die daarvoor een zekere aanleg hebben, na
verloop van tijd de structuur en functie van hersengebieden, die bij zoogdieren zoals mensen
een rol spelen bij emotie, motivatie, geheugenvorming, aandacht en impulsiviteit. De
zenuwbanen in de hersenen, waarop verslavende stoffen sluipenderwijs deze langdurige
effecten uitoefenen, zijn nu bekend en we weten dus waar we de oorzaak van
verslavingsgedrag ongeveer moeten zoeken. Gebleken is dat het bij verslaving gaat om
blijvende veranderingen van het motivationeel systeem in de hersenen, het zogenaamde
mesocorticolimbisch systeem.
Dia: anatomie
Hier ziet u een dwarsdoorsnede in de lengterichting van de hersenen van de rat, waarbij de
belangrijkste zenuwbanen van dit systeem in kleur zijn aangegeven. Deze zenuwbanen
communiceren met elkaar via de afgifte en ontvangst van boodschapperstoffen, de
zogenaamde neurotransmitters. Op plaatsen waar die verschillende zenuwcellen met elkaar in
contact staan, de zogenaamde synapsen, beïnvloeden de zenuwbanen zo elkaars activiteit. De
in het rood aangegeven neuronen geven daarbij de neurotransmitter dopamine af, de bruingestippelde zenuwcellen het aminozuur glutamaat, de blauwe het aminozuur gammaaminoboterzuur en de in het groen aangegeven neuronen scheiden morfine-achtige stoffen af,
de zogenaamde opioïde peptiden. Momenteel wordt heel intensief onderzoek verricht hoe die
uiterst complexe neurotransmissie processen bij verslaafden precies zijn veranderd en hoe we
die veranderde prikkeloverdracht tussen neuronen met geneesmiddelen kunnen normaliseren.
Ook op dit terrein zijn er de afgelopen jaren een aantal baanbrekende bevindingen gedaan. Zo
we weten nu, dat het weer terugvallen in drugsgebruik na te zijn gestopt niet zozeer wordt
4
veroorzaakt door het optreden van onthoudingsverschijnselen, zoals in het recente verleden
nog algemeen werd aangenomen, maar dat verslavingsgedrag primair ontstaat en beklijft door
blijvende veranderingen van de prikkeloverdracht in het mesocorticolimbisch systeem.
Dia: DA afgifte
Zo hebben wij laten zien dat herhaalde blootstelling van ratten aan verslavende stoffen de
afgifte van neurotransmitters zoals bijvoorbeeld dopamine, en daarmee de prikkeloverdracht
in het mesocorticolimbisch systeem, weken tot maanden lang verhoogd. Door deze
veranderingen in de communicatie tussen zenuwcellen raken de hersenen na verloop van tijd
in een toestand, waarbij er verlies van controle over het gedrag ontstaat, wat kenmerkend is
voor een psychiatrische aandoening. Derhalve beschouwen neurowetenschappers verslaving
nu als een chronische hersenziekte, zoals we dat doen voor gedragsstoornissen als depressie
en schizofrenie, en willen we ook voor deze aandoening effectieve geneesmiddelen
ontwikkelen.
Recent zijn er op basis van de resultaten van dierexperimenteel onderzoek reeds een aantal
geneesmiddelen op verslaafden getest, met zeer hoopgevende resultaten.
Dia: geneesmiddelen
Enkele geneesmiddelen, die op verslaafden zijn of momenteel worden getest, heb ik op deze
dia weergegeven. Ten aanzien van de effectiviteit van farmaca waar reeds enkele jaren
klinische ervaring mee bestaat zoals Naltrexone en Acamprosaat bij alcoholisme en
Bupropion bij rookverslaving, geldt dat 20 tot 30% van de verslaafden met deze
geneesmiddelen langdurig abstinent kan blijven. Een zeer recente interessante ontwikkeling
hierbij is dat de effectiviteit van deze farmaca verder kan worden verbeterd door bij de keuze
van het geneesmiddel, of een combinatie van geneesmiddelen, rekening te houden met de
genetische eigenschappen van de individuele verslaafde. De effectiviteit van deze
geneesmiddelen is dan vergelijkbaar met dat van antidepressiva zoals Prozac bij depressieve
patiënten.
Mooi, zult u zeggen, dat is een veelbelovende ontwikkeling, en inderdaad, dit
wetenschappelijk onderzoek biedt voor de verslaafde een farmacotherapeutisch perspectief.
We moeten in dit opzicht echter wel geduld hebben. Het probleem is namelijk dat er zo’n
kloof bestaat tussen deze wetenschappelijke vooruitgang en de bekendheid ervan buiten het
wetenschappelijk circuit, zoals in de psychiatrie, de verslavingszorg en de politiek. Deze
informatieachterstand heeft helaas een zeer remmende invloed op het medisch onder controle
krijgen van de verslavingsproblematiek. Natuurlijk, dit is deels het gevolg van de normale
traagheid waarmee gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek zijn weg vindt in de
samenleving. Er zijn echter andere factoren die aan deze informatieachterstand ten grondslag
liggen.
5
Eén van die factoren is de geringe aandacht die aan drugsverslaving wordt besteed in het
MBO, HBO en universitair onderwijs, al is er de laatste jaren in dit opzicht sprake van enige
verbetering. Bij veel leidinggevende hulpverleners, psychiaters en politici leven nog
achterhaalde denkbeelden over de oorzaken en mogelijke behandeling van verslavingsgedrag,
als gevolg van het feit dat zij zijn opgeleid in de zestiger en zeventiger jaren, toen het
onderwijs rond dit thema nog vooral was gebaseerd op ideologische en derhalve
onwetenschappelijke modellen van verslavingsgedrag. Wil er van diegenen, die momenteel
hun basisopleiding krijgen, in de toekomst een vernieuwende invloed uitgaan, dan is dus van
belang dat zij modern onderwijs genieten met veel aandacht voor de neurowetenschappelijke
aspecten van verslavingsgedrag.
Dia: Stigma
Naast deze gebrekkige situatie in het onderwijs, is een andere belangrijke oorzaak van deze
informatieachterstand het stigma dat de verslaafde ondervindt in onze maatschappij. De meest
positieve visie hierbij is dat de verslaafde wordt beschouwd als een slachtoffer van de wijze
waarop onze westerse samenleving is ingericht; een opvatting die bij veel
hulpverleningsorganisaties in ons land kan worden aangetroffen. Een meer algemene
opvatting is dat verslaafden zwakke mensen zijn, die geen normaal leven willen leiden en niet
in staat zijn zichzelf te beheersen. Ten aanzien van deze eigen verantwoordelijkheid van de
verslaafde, zijn er zelfs nu nog veel mensen die van mening zijn dat verslaafden individuen
zijn, die in feite geen behandeling verdienen, aldus redenerend vanuit de visie “eigen schuld
dikke bult”.
De verslaafde wordt nog vaak beschouwd als iemand, die verantwoordelijk is voor zijn
gedrag, waarop hij dan ook aanspreekbaar blijft. Het stoppen met drugsgebruik houdt dan in
het afleren van negatief, destructief gedrag en het aanleren van gezond, verantwoord gedrag.
De opvatting dat het bij verslaving vooral gaat om aangeleerd gedrag, dat ook weer kan
worden afgeleerd, impliceert in feite dat binnen de verslavingszorg gedragsgerichte
interventies vooral voor een kleine groep zeer gemotiveerde verslaafden van primaire
betekenis zijn. Hiertoe zijn in het verleden ambulante, deeltijd en klinische programma’s
ontwikkeld voor de behandeling van verslaafde mensen binnen een individueel en
groepskader. De jarenlange ervaring, die is opgedaan met dergelijke kostbare
interventieprogramma’s, heeft echter aangetoond dat zelfs bij deze zeer gemotiveerde
verslaafden na verloop van tijd vaak terugval in drugsgebruik optreedt. Blijkbaar valt het niet
mee om dit destructief verslavingsgedrag af te leren, zoals het ook niet meevalt om fietsen of
zwemmen af te leren.
De stigmatisering van verslaafden en de daaraan ten grondslag liggende moralistische toon,
speelde niet alleen in de vorige eeuw, maar speelt ook nu nog een belangrijke rol, zoals
bijvoorbeeld in het conservatief drugsbeleid van onze huidige regeringscoalitie, dat vooral is
gebaseerd op een moralistische visie, met doofheid voor argumenten als gevolg van
6
vooringenomenheid. Indien we echt vooruitgang willen maken met het onder controle krijgen
van dit maatschappij ontwrichtende probleem, dan is het mijns inziens van belang om te
beseffen dat het morele verslavingsmodel zijn beste tijd heeft gehad en dat, naast preventie,
veel meer aandacht moet worden besteed aan de medisch-biologische aspecten van deze
hersenaandoening. Het is dan ook zaak dat ideologie plaatsmaakt voor wetenschap.
Dia: sigarettenrook en hersenen
Indien de oorzaak van verslavingsgedrag in de hersenen moet worden gezocht, dan ligt daar
vanzelfsprekend ook de oplossing. De onderkenning dat verslaving wordt veroorzaakt door
langdurige veranderingen in het functioneren van de hersenen, betekent dat een belangrijk
doel van de behandeling erop gericht moet zijn om deze veranderingen om te keren dan wel
de gedragseffecten ervan tegen te gaan. Een effectieve strategie, naast veel aandacht besteden
aan de sociaal-economische problemen van de verslaafde, zou dan ook gericht moeten zijn op
een behandeling met geneesmiddelen, zoals dat ook gebeurt bij de behandeling van andere
psychiatrische aandoeningen.
Dat verslaving een hersenziekte is, betekent niet dat omgevingsfactoren onbelangrijk zouden
zijn, integendeel. Een klassiek voorbeeld in dit verband is dat van de soldaten, die tijdens hun
verblijf in Vietnam om begrijpelijke redenen verslaafd waren geraakt aan de heroïne en na
terugkomst in de Verenigde Staten betrekkelijk eenvoudig konden worden behandeld. Dit
succes werd veroorzaakt doordat deze Vietnam veteranen verslaafd waren geraakt in een
totaal andere omgeving dan die waarnaar zij terugkeerden. We weten ondertussen dat
omgevingsprikkels zowel bij mensen als ratten heel belangrijke factoren zijn bij het optreden
van terugval. Het is dan ook niet verbazingwekkend dat aan lager wal geraakte verslaafden,
die regelmatig een delict begaan om aan geld te komen en daarvoor strafrechtelijk worden
opgevangen, na hun terugkeer in de samenleving weer aan de drugs gaan. Dat strafrechtelijke
opvang van gecriminaliseerde verslaafden een belangrijke bijdrage zou kunnen leveren aan de
oplossing van de verslavingsproblematiek, zoals aangegeven in het regeerakkoord van CDA,
VVD en D66, berust dan ook op een hardnekkig misverstand. Effectieve psychofarmaca
zouden er vooral op gericht moeten zijn om deze zogenaamde geconditioneerde respons, die
het gevolg is van de onontkoombare blootstelling van de verslaafde aan met drugsgebruik
geassocieerde prikkels in zijn vertrouwde omgeving, te onderdrukken.
Het is mijn overtuiging dat we in de naaste toekomst in staat zullen zijn om verslaafden in dit
opzicht een farmacotherapeutisch perspectief te bieden, dat wil zeggen dat er geneesmiddelen
zullen worden ontwikkeld om veel drugsverslaafden in staat te stellen definitief te stoppen.
We staan dus mijns inziens aan de vooravond van een doorbraak op dit terrein.
Dit optimisme is niet alleen een karaktereigenschap van ondergetekende, maar wordt ook
ingegeven door het feit dat er voor verslavingsgedrag, in tegenstelling tot andere
psychiatrische stoornissen, zeer goede proefdiermodellen voorhanden zijn. Dit hangt onder
7
meer samen met het feit dat niet alleen mensen, maar ook andere zoogdieren zichzelf graag
verslavende stoffen toedienen.
Dia: hamster met pijpje
Naast het bestaan van deze zeer geavanceerde diermodellen, is het van belang dat bij
proefdieren op moleculair en cellulair niveau de processen in de hersenen kunnen worden
bestudeerd die het verslavingsgedrag veroorzaken. Bovendien kan bij proefdieren dit
onderzoek worden verricht zowel voor, tijdens, als na het ontstaan van verslavingsgedrag,
terwijl klinische studies bij de mens beginnen met individuen die reeds lang verslaafd zijn. Dit
wetenschappelijk onderzoek stelt ons in staat om op een heel rationele wijze krachtige
geneesmiddelen te ontwikkelen voor de behandeling van drugsverslaafden.
Dia: brain imaging
Een fascinerende recente ontwikkeling is de toepassing van zogenaamde brain-imaging
technieken, waarmee het mogelijk is om bij de mens de activiteit van bepaalde
hersengebieden te visualiseren. Hier ziet u een fraai voorbeeld van zo’n studie, waarbij met
zogenaamde fMRI analyse op verschillende niveaus in de hersenen werd gekeken naar de
hersenactiviteit van gezonde vrijwilligers en van cocaïne verslaafden tijdens het zien van een
video, waarin een omstandige beschrijving werd gegeven van leuke en vervelende
levenservaringen en een gedetailleerde beschrijving van het gebruik en het effect van cocaïne.
Hierbij werd waargenomen dat een onderdeel van de frontale hersenschors, dat in de dia is
weergegeven met een witte pijl, met name bij cocaïne verslaafden zeer sterk wordt
geactiveerd bij het ervaren van aan cocaïne gebruik gerelateerde visuele prikkels. Dergelijke
klinische studies zijn onder meer van groot belang, omdat daarmee kan worden vastgesteld in
hoeverre er ook bij de verslaafde mens sprake is van een abnormale hersenfunctie.
8
Dia: ZIF 268 expressie rat
Met behulp van een cellulaire marker voor de reactiviteit van zenuwcellen, een genproduct
dat wordt aangeduid als ZENK of ZIF 268, heeft één van mijn medewerkers, dr. Donné
Schmidt, in samenwerking met dr. Pieter Voorn van de afdeling Anatomie, zo’n verhoogde
hersenactiviteit eveneens waargenomen in hersenplakjes van ratten direct na blootstelling aan
omgevingsprikkels, die gepaard gingen met eerder heroïne gebruik. Dergelijk onderzoek
maakt het nu dus mogelijk om de langdurige ontregeling van de hersenen die bij mensen
optreedt door het gebruik van verslavende stoffen, bij ratten op het niveau van zenuwcellen in
detail te bestuderen en onderzoek te verrichten naar de mogelijkheid om de werking van die
zenuwcellen met farmaca te normaliseren.
Ten aanzien van de bestudering verslavingsgedrag verkeren we bovendien in de gunstige
situatie, dat we de rat een scala van gedragstaken kunnen aanleren die ons veel informatie
verschaffen over de motivatie voor het verkrijgen van een verslavende stof, over de mate
waarin psychische processen zoals aandacht, impulsiviteit, angst en geheugenvorming een rol
spelen bij verslavingsgedrag, en over de individuele kwetsbaarheid om aan drugs verslaafd te
raken. Als voorbeeld hiervan wil ik één van deze modellen graag wat nader toelichten.
Dia: SA kooi en drugs
Een klassiek diermodel voor het bestuderen van het belonende en bekrachtigende effect van
drugs, is het paradigma waarbij een rat wordt aangeleerd om zichzelf intraveneus of oraal een
stof toe te dienen door het uitvoeren van een taakje. Vanwege het aangename effect dat
stoffen zoals nicotine, heroïne, cocaïne, amfetamine en alcohol in de hersenen veroorzaken, is
het aanleren van zo’n taakje voor dit proefdier relatief eenvoudig.
Om dit effect te bestuderen, wordt een rat bijvoorbeeld operatief voorzien van een slangetje in
een bloedvat, dat in een kooi kan worden aangesloten op een computer-gestuurde
infusiepomp. In de wanden van onze zelftoedieningskooien bevinden zich 2 gaatjes, een
zogenaamd actief gat aan de ene kant van de kooi en een inactief gat aan de andere kant.
Dia: Bewegende beelden
Eenmaal geplaatst in de kooi, zal een rat zijn nieuwe omgeving gaan exploreren en zo nu en
dan nieuwsgierig zijn neus steken in deze gaten. Doet hij dit in het actieve gat, en wel vlak
nadat even een lampje in de kooi is aangegaan, dan wordt dit door de computer geregistreerd,
die dan onmiddellijk de infusiepomp even aanzet, waardoor de rat een intraveneuze injectie
van bijvoorbeeld heroïne ontvangt. De rat heeft doorgaans snel door dat hij, zodra het lampje
in de kooi aangaat, zichzelf het middel kan toedienen en zal na een paar dagelijkse
trainingssessies dit zogenaamde “nose-poke gedrag” regelmatig uitvoeren in het actieve, maar
niet in het inactieve gat. Dit is dan ook een fraai voorbeeld van operante conditionering: een
leer- en geheugenproces, waarbij het lampje in de kooi tot een veelzeggende
9
omgevingsprikkel is geworden, een zogenaamde cue waarvoor de rat door training
geconditioneerd is geraakt.
Dia: relapse model (linker deel)
Deze operante respons op achtereenvolgende trainingsdagen ziet u links in deze dia
weergegeven met de rode lijn. De blauwe lijn geeft het vanzelfsprekend veel lagere aantal
responsies weer in het niet-actieve gat aan de andere kant van de kooi. Het is ook mogelijk
een rat te leren dat hij pas na 2, 3, 4 of zelfs een paar honderd responsies in het actieve gat
wordt beloond met een enkele injectie van een verslavende stof. Blijkbaar is het proefdier
dusdanig gemotiveerd voor het verkrijgen van het middel, dat hij bereid is daar indien
noodzakelijk veel moeite voor te doen.
Om verslavingsgedrag te bestuderen krijgt de rat nadat hij het trucje eenmaal doorheeft geen
verslavende stof meer bij een correcte respons, waardoor hij nog vaker dan voorheen zijn neus
in het actieve gat gaat steken, in de verwachting een druginjectie te krijgen, maar helaas…….
Indien we zulke drugsvrije sessies herhalen, dan zal het nose-poke gedrag afnemen, omdat de
rat al snel door krijgt dat dit hem niets oplevert, zoals u kunt zien in het middelste deel van
deze dia.
Dia: middelste deel
Na volledige uitdoving van dit operante gedrag, onderwerpen we de rat aan een afkickperiode
van doorgaans enkele weken. Wat dit diermodel daarbij zo interessant maakt, is dat juist die
prikkels, die bij de abstinente verslaafde mens terugval veroorzaken, dat ook bij de rat doen.
Zo treedt het uitgedoofde nose-poke gedrag weer op na blootstelling van de rat aan een
omgevingsprikkel die in het verleden gepaard ging met het drugsgebruik, zoals het even
aandoen van het cue licht in de kooi, hetgeen is weergegeven in het rechter deel van de dia.
Dia: rechter deel
Dit drug zoekgedrag treedt ook weer op na het geven van een enkele intraveneuze injectie van
de verslavende stof, overeenkomstig de waarneming dat een afgekickte verslaafde, die het
weer eens probeert omdat hij denkt dat dit geen kwaad kan, daarna vaak niet meer van het
spul af kan blijven. Eveneens leidt blootstelling van de abstinente rat aan een onprettige
ervaring, een stressor, meestal tot terugval, net zoals dat kan gebeuren bij de verslaafde mens.
U kunt zich voorstellen dat wij bij dergelijk onderzoek met name geïnteresseerd zijn in de
mogelijkheid om deze terugval met behulp van farmaca te onderdrukken, zonder het normaal
functioneren te beïnvloeden, in de verwachting dat dit klinisch toepasbare geneesmiddelen op
zal leveren.
10
Dia: Referentie Nature Medicine
Een succesvolle recente studie van mijn onderzoeksgroep in dit verband is die over de
moleculaire en cellulaire aangrijpingspunten van tetrahydrocannabinol, het belangrijkste
psychoactieve bestanddeel van marihuana. Bij dit onderzoek ontdekte één van mijn
medewerkers, Dr. Taco De Vries, ruim 3 jaar geleden dat farmacologische blokkade van deze
zogenaamde cannabinoïd receptoren in het motivationeel systeem van de verslaafde rat het
dwangmatige zoeken naar cocaïne en heroïne sterk kan verminderen, zonder dat dit leidt tot
een verminderd vermogen om te kunnen genieten van prettige stimuli.
Dia : Rimonabant: cocaïne
Op deze dia is zo’n experiment weergegeven waarin het effect werd bestudeerd van een
cannabinoïd receptor antagonist, aangeduid met de codering SR141716A en de merknaam
Rimonabant, op de terugval in dwangmatig cocaïne zoekgedrag bij de rat. Indien we dit drug
zoekgedrag uitdrukken als het aantal keer dat de rat zijn neus steekt in het actieve gat, dan
blijkt dat dit geneesmiddel dit compulsief gedrag dosis-afhankelijk onderdrukt.
Dia: Rimonabant: suiker
En hier is te zien dat de consumptie van suiker, dat de rat ook heel lekker vindt, door
Rimonabant in het geheel niet wordt onderdrukt. Blijkbaar vermindert dit geneesmiddel de
zucht naar een belonende prikkel, maar niet de mogelijkheid om van een aangename prikkel
te genieten, en dat is precies wat we willen bij de toepassing van een goed geneesmiddel tegen
verslavingsgedrag.
Dit is weer zo’n voorbeeld van een ontdekking, die bij een onderzoeker dat Eureka-gevoel
kan veroorzaken, waar ik het in het begin over had, en wat hem er toe brengt zich met veel
enthousiasme hier verder in te verdiepen en over de resultaten van dit onderzoek publicaties te
schrijven en lezingen te houden. Het was en is voor ons des te motiverender dat dit werk met
name in de Verenigde Staten veel aandacht heeft getrokken en dat daar dan ook momenteel
klinisch onderzoek loopt naar de toepassing van cannabinoïd antagonisten voor de indicatie
Verslaving. De resultaten van dergelijk klinisch onderzoek zijn natuurlijk ook van belang met
betrekking tot de vraag in hoeverre ons dierexperimenteel onderzoek inderdaad een
voorspellende waarde heeft voor de verslaafde mens.
Dia: face validity
Ten aanzien van de klinische toepassing van cannabinoïd antagonisten bij verslaafden kan ik
u alvast verklappen dat de eerste berichten hierover zeer bemoedigend zijn en dat het er dus
op lijkt dat mens en dier ten aanzien van verslavingsgedrag veel minder van elkaar verschillen
dan nogal eens wordt gesuggereerd.
11
Een boeiend aspect van het onderzoek naar drugsverslaving is tevens, dat de verkregen kennis
over de farmacologie van de betrokken hersenprocessen ook van grote betekenis kan zijn voor
de medische behandeling van andere hersenaandoeningen.
Voor wat betreft dwangmatige gedragsproblemen geldt dit bijvoorbeeld voor gokverslaving
dat een steeds groter probleem lijkt te worden in onze westerse samenleving. Het zou dan ook
de moeite waard zijn om de bij drugsverslaafden effectieve geneesmiddelen te onderzoeken
op hun werkzaamheid bij notoire gokkers, die hiermee willen stoppen, maar dat uit zichzelf
niet kunnen.
Een ander treffend voorbeeld van een sterk toenemende compulsieve gedragsstoornis is
vetzucht of Obesitas.
Dia: Big M
De psychologie van eetverslaving vertoond inderdaad treffende overeenkomsten met die van
drugsverslaving en er zijn een toenemend aantal mensen voor wie deze opvallende letter “M”
langs de weg dan ook een onweerstaanbare cue is om de eerstvolgende afslag te nemen
teneinde zich te buiten te gaan aan een dubbele hamburger en wat dies meer zij.
Inderdaad zijn er sterke aanwijzingen dat de cannabinoid antagonist Rimonabant, waar ik
zojuist over sprak, bij de mens zowel effectief is bij rookverslaving als bij vetzucht.
Dia: Algemeen Dagblad
Dit haalde onlangs ook in Nederland de media. Zo werd op de voorpagina van het Algemeen
Dagblad van 8 maart j.l. deze klinische bevinding zelfs aangeduid als een revolutie in het
voorkómen van hart- en vaatziekten. Dat is natuurlijk wat overdreven, maar toch…
Het dierexperimenteel verslavingsonderzoek kan eveneens een bijdrage leveren aan het
ontwikkelen van een adequate medische behandeling van hersenziekten, waar momenteel nog
geen goede diermodellen voor zijn.
Dia : Cognitie
Zo speelt verstoring van cognitieve processen zoals compulsiviteit, aandacht, angst en
impulsiviteit niet alleen een belangrijke rol bij Verslaving, maar ook bij andere chronische
hersenziekten zoals Depressie, ADHD en de ziekte van Parkinson. Dit creëert dan ook hier
aan de VU en het VUmc vele mogelijkheden tot samenwerking met onderzoeksgroepen, die
de psychofarmacologie en biologische psychiatrie eveneens een warm hart toedragen.
Dia: DDC
Omdat het onderzoek naar cognitieve processen, die mede ten grondslag liggen aan
verslavingsgedrag, zo’n brede klinische toepassing heeft en niet in de laatste plaats vanwege
de commerciële mogelijkheden die dit biedt, heb ik samen met collega’s Irth en Leurs van de
12
Faculteit Exacte Wetenschappen en met collega Smit van de Faculteit Aard- en
Levenswetenschappen, het initiatief genomen om aan de Vrije Universiteit een centrum te
starten voor het doen van innovatief geneesmiddelenonderzoek. Dit zogenaamde Drug
Discovery Center, waarbij vooralsnog 4 onderzoeksgroepen van de VU en het VUmc de
handen ineen hebben geslagen, beoogt de ontwikkeling van nieuwe psychofarmaca en
testmethoden, de bescherming van hieraan gerelateerd intellectueel eigendom en de
ontwikkeling van dit eigendom in commerciële activiteiten. Wij zijn het College van Bestuur,
de betrokken faculteiten van de VU en het VUmc zeer erkentelijk voor de subsidie, die
noodzakelijk is voor het opstarten van het Drug Discovery Center, en zullen een dezer dagen
de start van dit nieuwe onderzoekscentrum middels een persbericht bekend maken.
Dia: eerste dia
Dames en heren,
In het voorafgaande heb ik argumenten aangedragen voor de visie dat verslaving moet worden
beschouwd als een maatschappij ontwrichtende hersenziekte, waar we door het doen van
wetenschappelijk onderzoek een adequate medische behandeling voor willen ontwikkelen, en
ik heb dit gedaan op een wijze, zoals ik het aan mijn vader zou hebben verteld.
Een uniek aspect van deze psychiatrische aandoening is dat er zulke goede diermodellen
bestaan om de ontwikkeling van effectieve geneesmiddelen op een rationele manier te
benaderen. Omdat het verslavingsonderzoek internationaal een revolutionaire ontwikkeling
doormaakt, denk ik dat we aan de vooravond staan van een medische doorbraak. Gezien de te
verwachten ontwikkeling van geneesmiddelen, die nog effectiever zijn dan de voor de
indicatie verslaving reeds geregistreerde farmaca, ben ik van mening dat er voor de verslaafde
een daadwerkelijk farmacotherapeutisch perspectief bestaat. Voor een brede klinische
toepassing van deze wetenschappelijke kennis is echter wel een mentaliteitsverandering nodig
en moet de verslaafde, die om hulp vraagt, worden beschouwd als een patiënt, die niet kan
leven zonder drugs, omdat hij lijdt aan een chronische hersenziekte. Dit zal niet alleen op het
terrein van de volksgezondheid, maar ook voor het justitieel en sociaal-economisch systeem
van onze samenleving ingrijpende consequenties hebben.
13
Dan ben ik nu toegekomen aan mijn dankwoord.
Allereerst dank ik de Vereniging voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs, het College
van Bestuur van de Vrije Universiteit en de Raad van Bestuur van het VU Medisch Centrum
voor mijn benoeming. Verder dank ik de leden van de benoemingscommissie onder
voorzitterschap van Prof. Jan Heijmans voor het in mij gestelde vertrouwen.
Prof. Zaagsma, beste Hans, het doet mij goed dat je helemaal uit Groningen bent gekomen om
hier vanmiddag van de partij te kunnen zijn. Door je brede kennis van de farmacologie en je
enthousiaste en aanstekelijke manier van onderwijs geven, heb je op mij tijdens mijn studie
Farmacochemie een zeer stimulerende invloed gehad en ben ik gaan inzien hoe opwindend
het kan zijn om fundamenteel wetenschappelijk onderzoek te doen. Daarvoor ben ik je
oprecht dankbaar.
Veel dank ben ik ook verschuldigd aan mijn voormalige mentor prof. Mulder, bij wie ik
precies 25 jaar geleden als promovendus in het farmacologisch onderzoek ben gerold. Beste
Arie, jouw enthousiasme voor het neurowetenschappelijk onderzoek, de vrijheid die je me na
verloop van tijd hebt gegeven bij de ontwikkeling van een eigen onderzoekslijn en onze
vriendschappelijke onderlinge verstandhouding, zijn bepalend geweest voor mijn
wetenschappelijke carriëre.
Collega Tilders, beste Fred, ik wil je danken voor je kritische ondersteuning van mijn
wetenschappelijke loopbaan en je grote bijdrage aan de kwaliteit van het onderzoek en
onderwijs van onze afdeling Medische Farmacologie.
Collega Drukarch, beste Benjamin, ik ben je dankbaar voor de vele stimulerende
wetenschappelijke en beleidsmatige discussies die we met elkaar hebben. Het is fijn een
collega zoals jij te hebben, waarbij ik geen blad voor de mond hoeft te nemen en altijd op
begrip en advies kan rekenen.
Collega De Vries, beste Theo, dank voor je collegialiteit bij het mede leiding geven aan onze
afdeling in deze roerige tijden. Ik verheug me op onze goede samenwerking bij de verdere
profilering van ons onderzoek en onderwijs binnen de VU en het VUmc.
Dr. De Vries, beste Taco, nadat je onder leiding van Arie en mij nu al weer 12 jaar geleden
promoveerde op een neurochemisch onderzoeksproject, ben jij eerst als post-doc en daarna als
Universitair Docent primair verantwoordelijk geweest voor de introductie van geavanceerd
gedragsonderzoek binnen onze afdeling, wat zeer bepalend is geweest voor onze huidige
nationale en internationale positie in het verslavingsveld. Niet alleen vanwege jouw grote
expertise op dit terrein, maar ook omdat we het zo goed met elkaar kunnen vinden, hoop en
verwacht ik dat we nog lang directe collega’s zullen blijven.
Ook mijn voormalige medewerkers Dr. Vanderschuren en Dr. Van Gaalen ben ik veel dank
verschuldigd. Beste Louk, beste Marcel, net als Taco hebben ook jullie mij de afgelopen jaren
laten inzien hoe fascinerend dierexperimenteel gedragsonderzoek kan zijn. Ik wens jullie heel
14
veel succes bij jullie nieuwe werkgevers en hoop vanzelfsprekend met jullie te blijven
samenwerken.
Dr. Schmidt, beste Donné, ik ben je niet alleen dankbaar voor je innovatieve
neuroanatomische bijdrage aan ons onderzoek, maar ook voor je zeer gewaardeerde bindende
rol binnen onze onderzoeksgroep en afdeling.
Beste overige medewerkers en ex-medewerkers van de afdeling Medische Farmacologie, in
het bijzonder mijn analisten Francois Hogenboom, George Wardeh, Rob Binnekade, Halfdan
Raasø, Wendy de Vries en Mieke Jansen en niet te vergeten onze secretaresse Lieke
Glaudemans. Ik besef heel goed dat ik hier mede sta door jullie enthousiaste inzet en ik ben
jullie daar bijzonder erkentelijk voor.
In het bijzonder gaat mijn dank uit naar Prof. Smit, hoofd van de afdeling Moleculaire en
Cellulaire Neurobiologie van de Faculteit Aard- en Levenswetenschappen. Beste Guus, mijn
oprechte dank voor de voorbeeldige wijze waarop je met mijn groep samenwerkt in het kader
van ons interfacultair Verslavingsprogramma. De moleculair biologische en
eiwitbiochemische bijdrage van jouw groep aan het onderzoek geeft aan dit programma zijn
zo belangrijke multidisciplinaire karakter. Het blindelings wetenschappelijk en persoonlijk
vertrouwen dat wij in elkaar hebben koester ik, niet alleen omdat het uniek is in het
competitieve wereldje van de neurowetenschappen, maar vooral omdat het een cruciale peiler
is van ons boeiende researchprogramma.
Boven alles echter gaat mijn dankbaarheid uit naar mijn echtgenoot Liesbeth, die datgene
heeft en geeft waarin ik tekort schiet, naar mijn dochter Kim en mijn zoon Caspar, waar ik zo
trots op ben, naar Antoon, mijn vader die als geen ander van deze lezing zou hebben genoten,
maar voor wie dit tot mijn groot verdriet net te laat is gekomen, en natuurlijk naar Tiny, mijn
liefdevolle moeder.
Ik heb gezegd !
Muziek:
“Sister morphine” (Rolling Stones)
15