Onderzoek: 38 Titel Engels: Determination of phenotypcial

Onderzoek:
Titel Engels:
38
Determination of phenotypcial and biological characteristics of
mesenchymal stromal cells in pediatric myelodysplastic syndromes
related to disease status and hematopoietic stem cell transplantation
outcome. Add on study SKION EWOG.MDS study
Titel Nederlands:
De rol van mesenchymale stromacellen bij kinderen met myelodysplastisch
syndroom
Centrum:
Willem-Alexander Kinder- en Jeugdcentrum Leiden
Startjaar:
2009
Looptijd:
4 jaar
Afgerond in:
2014
Totale kosten/bijdrage KiKa: € 455.383
Introductie
Myelodysplastisch syndroom (MDS) en juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) zijn beide zeer zeldzame vormen van kanker bij kinderen.
Bij beide ziekten wordt de bloedaanmaak verstoord. Op dit moment is beenmergtransplantatie de enige mogelijkheid voor behandeling. Dit
onderzoek is opgezet om de ziekten beter te leren begrijpen en om nieuwe behandelstrategieën te ontwikkelen.
Dit onderzoek was gericht op de omgeving waar deze vormen van kanker ontstaan, namelijk het beenmerg. Deze omgeving bestaat onder
andere uit stromale cellen die bot, vet en kraakbeen vormen: mesenchymale stromacellen. Deze cellen ondersteunen bij gezonde mensen de
bloedaanmaak en zorgen ervoor dat bloedstamcellen in het beenmerg, die verantwoordelijk zijn voor de productie van witte en rode
bloedcellen, in leven kunnen blijven. De mesenchymale stromacellen worden op hun beurt ook beïnvloed en aangestuurd door de nieuwe
bloedstamcellen. Een goede interactie tussen stromacellen en stamcellen is noodzakelijk voor een juiste aansturing van de groei en uitrijping
van de bloedcellen. De stromacellen uit het beenmerg kunnen in het laboratorium vermenigvuldigd worden voor biologisch onderzoek. Deze
cellen zijn bij kinderen met MDS en JMML bekeken om te zien of er verschillen zijn met mesenchymale stromacellen van gezonde kinderen.
Myelodysplastisch syndroom (MDS) is een ziekte die gekarakteriseerd wordt door een verstoorde uitrijping van de bloedstamcellen. Dit kan
leiden tot het ontstaan van leukemie. Bij kinderen bestaat minder dan 10% van alle kwaadaardige bloedaandoeningen uit dit syndroom. Over de
bijdrage van de verstoorde interactie tussen bloedstamcellen en mesenchymale stromacellen aan het ontstaan van de verstoorde ontwikkeling
van bloedcellen bestaan verschillen de meningen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat bij volwassenen met dit syndroom defecten van de
mesenchymale stromacellen voorkomen. Tevens zijn er in de literatuur resultaten beschreven die laten zien dat de verstoorde interactie tussen
de bloedstamcellen en de stromacellen het ontstaan en het beloop van MDS kan beïnvloeden.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
Juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) is een myeloproliferatieve ziekte die vooral voorkomt bij kinderen jonger dan 4 jaar. Bij deze
vorm van leukemie zijn enkele genetische afwijkingen beschreven. Ook voor JMML zijn er aanwijzingen dat infiltrerende tumorcellen een effect
hebben op de functie van mesenchymale stromacellen.
Resultaten
Het eerste jaar was vooral gericht op het verzamelen van patiëntmateriaal, met name beenmerg afgenomen bij MDS en JMML patiënten bij het
stellen van de diagnose. Uiteindelijk zijn mesenchymale stromacellen van 18 kinderen met verschillende typen van MDS en van 9 kinderen met
JMML in de studie opgenomen. Ook zijn mesenchymale stromacellen bestudeerd van 10 kinderen met MDS en 5 kinderen met JMML nadat zij
behandeld waren met beenmergtransplantatie.
Om de eigenschappen en functie van mesenchymale stromacellen uit beenmerg van kinderen met MDS en JMML te onderzoeken moeten
deze cellen eerst in het laboratorium gekweekt worden. In de eerste experimenten die vervolgens uitgevoerd zijn bleek dat de deze cellen van
zowel MDS als JMML patiënten normaal kunnen uitgroeien tot vetcellen of botcellen. Het is bekend dat mesenchymale stromacellen
ontstekingsprocessen in het lichaam kunnen remmen. Ze bleken ook in dit opzicht de expansie van T-cellen (afweercellen) en de functie van
natural killer cellen (afweercellen) in dezelfde mate te remmen als mesenchymale stromacellen van gezonde controles. Echter, mesenchymale
stromacellen van JMML patiënten remmen de ontwikkeling van monocyten tot dendritische cellen, betrokken bij de afweer, sterker dan
mesenchymale stromacellen van gezonde kinderen en van MDS patiënten. Het mechanisme hiervoor wordt nog onderzocht. Zoals in de
inleiding uitgelegd, hebben mesenchymale stromacellen een belangrijke ondersteunende rol bij de groei en ontwikkeling van de stamcellen die
zorgen voor de aanmaak van rode en witte bloedcellen. Deze ondersteunende rol is in het laboratorium onderzocht. In dit opzicht bleek de
functie van mesenchymale stromacellen bij MDS en JMML patiënten niet aangetast te zijn.
Tenslotte zijn mesenchymale stromacellen van MDS en JMML patiënten onderzocht voor hun gen expressie profiel in vergelijking met gezonde
kinderen. Mesenchymale stromacellen van de verschillende typen MDS patiënten bleken op karakteristieke wijze te verschillen van
mesenchymale stromacellen van gezonde kinderen. De genen met een afwijkende expressie coderen voor eiwitten die een rol spelen bij
celdood respectievelijk bij transformatie naar tumorcellen. Ook in mesenchymale stromacellen van JMML patiënten was de expressie van een
groot aantal genen afwijkend ten opzichte van gezonde kinderen. Deze genen coderen onder andere voor eiwitten uit de interleukine-1 familie,
de leptine signaleringsroute en voor eiwitten betrokken bij de migratie van cellen. Interessant is dat zowel bij kinderen met MDS als JMML na
behandeling met beenmergtransplantatie deze afwijkingen in de mesenchymale stromacellen ten opzichte van gezonde kinderen voor een deel
zijn verdwenen.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland
Conclusie
In de functionele studies van dit onderzoek is er geconstateerd dat de mesenchymale stromacellen van kinderen met JMML zich anders
gedragen dan mesenchymale stromacellen van gezonde kinderen, maar dat er geen significante verschillen zijn in de ondersteuning van de
vorming van rode en witte bloedcellen. Uit een uitgebreide gen expressie studie komen er echter karakteristieke verschillen naar voren tussen
enerzijds mesenchymale stromacellen van JMML patiënten en anderzijds bij de mesenchymale stromacellen van kinderen met verschillende
typen van MDS in vergelijking met mesenchymale stromacellen van gezonde kinderen. Een belangrijke observatie is dat deze verschillen deels
verdwijnen na beenmergtransplantatie. Dit suggereert dat de MDS en JMML cellen veranderingen veroorzaken in de omgeving om zo beter te
kunnen groeien en te overleven en bovendien dat deze situatie zich herstelt wanneer de MDS cellen en JMML cellen uit het beenmerg zijn
verdwenen. Onze onderzoeksresultaten geven inzicht in die veranderingen en zijn een eerste stap richting nieuwe behandelopties in deze
ziekten.
Stichting Kinderen Kankervrij werft fondsen voor onderzoek naar kinderkanker in Nederland