TumoriGENESIS or EVOLUTION?

TumoriGENESIS or
EVOLUTION?
Apoptose
ontwijken
Niet
afhankelijk
van groei Ongevoelig
signalen voor anti-groei
signalen
Angiogenes
Weefsel
e
invasie &
Oneindig metastase
replicatieverm
ogen
Evolutie volgens Darwin (1)
1.
Variatie
Individuen van populaties vertonen kleine verschillen. Een deel
van die verschillen is erfelijk.
2.
Overcapaciteit
Er worden meer nakomelingen geboren dan er voor de
vervanging van de ouders nodig zijn.
Populaties die zich ongehinderd kunnen vermenigvuldigen nemen
als een meetkundige reeks in omvang toe.
3.
Constantie
In werkelijkheid blijft het aantal individuen binnen een populatie
meestal vrijwel constant.
Evolutie volgens Darwin (2)
De conclusies van Darwin
•
Er is een strijd om het bestaan  struggle for life
•
De best aangepaste individuen overleven  survival of the
fittest

Natuurlijke selectie
–
–
–
Variatie
Erfelijkheid
Fitness, reproductie,
overleving
Basisprincipes
evolutie
Variatie binnen
de populatie
Overcapaciteit
Struggle for life
Survival of the fittest
Natuurlijke selectie
Evolutie van
soorten
Evolutie van een tumor
Basisprincipes
evolutie
Evolutie van
organismen
Variatie binnen
de populatie
Variatie in vachtkleur bij
hazen
Overcapaciteit
Een paar hazen zou bij
ongestoorde uitbreiding in
enkele jaren een miljoen
afstammelingen hebben
Struggle for life
Beperkte voorraden
voedsel, veilige plekken,
aanwezigheid predatoren
Survival of the fittest In omgeving met veel
sneeuw vallen lichtere
hazen minder op
Natuurlijke selectie
Leidend tot hazen met een
witte vacht in poolstreken
(en relatief achteruitgaan
van donkere hazen)
Evolutie van een tumor
Basisprincipes
evolutie
Evolutie van
organismen
Evolutie van een tumor
Variatie binnen
de populatie
Variatie in vachtkleur bij
hazen
Heterogene populatie van
cellen binnen een tumor
Overcapaciteit
Een paar hazen zou bij
ongestoorde uitbreiding in
enkele jaren een miljoen
afstammelingen hebben
Cellen zouden zich
ongeremd delen als ze niet
‘in toom gehouden’ zouden
worden
Struggle for life
Beperkte voorraden
voedsel, veilige plekken,
aanwezigheid predatoren
Tekorten aan zuurstof en
voedingsstoffen,
aanwezigheid
groeiremmende signalen,
apoptose
Survival of the fittest In omgeving met veel
sneeuw vallen lichtere
hazen minder op
Alleen die tumoren groeien
waarin cellen in staat zijn
bloedvatvorming te
stimuleren
Natuurlijke selectie
Leidend tot enkele tumoren
die groter worden (en veel
tumoren die klein blijven of
verdwijnen)
Leidend tot hazen met een
witte vacht in poolstreken
(en relatief achteruitgaan
van donkere hazen)
The Hallmarks of Cancer
Hanahan and Weinberg, Cell 2000
Niet afhankelijk
van groei signalen
Ongevoelig voor
anti-groei signalen
Apoptose
ontwijken
Angiogenese
Weefsel invasie &
metastase
Oneindig
replicatievermogen
Ontwikkeling van een tumor
• Clonale expansie
Survival en fitness
Beter overleven individu
Relatief grotere
reproductie
Effectiever in
concurrentie
soortgenoten
Evolutie van
organismen
Evolutie van een tumor
Survival en fitness
Evolutie van soorten
Evolutie van een tumor
Beter overleven individu
Beter ontwijken van
predatoren (bijv.door
haas met schutkleur)
Ontwijken apoptose
Angiogenese
Resistentie
Relatief grotere
reproductie
Meer nakomelingen door Oneindige celdeling
betere bescherming van
het nest of selectie van
sterke partner
Effectiever in
concurrentie
soortgenoten
Effectiever in voedsel
verkrijgen (bijv. vorm
snavels Darwinvinken)
Invasie
Uitzaaiing
Ongevoelig voor antigroei signalen
Niet afhankelijk van groei
signalen
Schijnbare paradox
Mutaties zijn zeldzaam en toch komen ze
veel voor!
Mutaties zijn zeldzaam op
molecuulniveau
• DNA polymerase onderscheidt
– goede (A-T en G-C)
– foute baseparing
Op basis hiervan treedt elke 10.000 (1x104) basen
een mutatie op
• Door proofreading 1000x minder mutaties
• DNA reparatie mechanisme nog eens 100x accurater
Wat is dus de kans op een mutatie per basepaar?
Mutaties zijn niet zeldzaam op
celniveau
• Elke cel in het menselijk lichaam bevat 6x109 basen
Hoeveel mutaties zijn dan gemiddeld per celdeling
opgetreden?
Mutaties zijn algemeen op
organismeniveau
• Een menselijk lichaam telt ongeveer 1x1014 cellen
Stel dat 0,01% daarvan deelt; in hoeveel cellen is dan een
mutatie opgetreden?
Hoe valt dan te verklaren dat niet iedereen kanker krijgt???
Waarom heeft niet iedereen kanker?
1.
•
•
Niet alle mutaties hebben een effect
Puntmutatie
–
Missense
–
Nonsense
–
Silent
 ander aminozuur (GTT  GCT,
valine  alanine)
 stopcodon (TAC  TAA,
tyrosine  stop)
 zelfde aminozuur (CCT  CCG, proline)
Insertie/deletie
–
1 of 2 basen meer of minder
–
3 basen meer of minder
 frameshift
 1 aminozuur meer of
minder
Waarom heeft niet iedereen kanker?
2.
Veel mutaties leiden niet tot activering van een oncogen of
inactivering van een tumor suppressor
•
1 a 2 % van het DNA codeert voor een eiwit (de rest wordt niet in
eiwit vertaald maar wel vaak in RNA, of het betreft introns in een
gen)
•
Niet alle genen komen in alle lichaamscellen tot expressie (bv.
HER2 specifiek voor borstcellen)
•
Van een tumorsuppressor moeten beide allelen gemuteerd zijn
wil het suppressor effect wegvallen
Waarom heeft niet iedereen kanker?
3.
De meeste mutaties leiden tot de dood van de cel!
•
DNA replicatie defect
•
Defect in chromosoom separatie
•
Aneuploidy
•
Tekort aan zuurstof/nutrienten
"The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations"
Peter Nowell, Science 194: 23-28, 1976
It is proposed that most neoplasms arise from a single cell of origin, and tumor
progression results from acquired genetic variability within the original clone
allowing sequential selection of more aggressive sublines. Tumor cell
populations are apparently more genetically unstable than normal cells,
perhaps from activation of specific gene loci in the neoplasm, continued
presence of carcinogen, or even nutritional deficiencies within the tumor. The
acquired genetic instability and associated selection process, most readily
recognized cytogenetically, results in advanced human malignancies being
highly individual karyotypically and biologically. Hence, each patient's cancer
may require individual specific therapy, and even this may be thwarted by
emergence of a genetically variant subline resistant to the treatment. More
research should be directed toward understanding and controlling the
evolutionary process in tumors before it reaches the late stage usually seen in
clinical cancer.
"The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations"
Peter Nowell, Science 194: 23-28, 1976
It is proposed that most neoplasms arise from a single cell of origin, and tumor
progression results from acquired genetic variability within the original clone
allowing sequential selection of more aggressive sublines. Tumor cell
populations are apparently more genetically unstable than normal cells,
perhaps from activation of specific gene loci in the neoplasm, continued
presence of carcinogen, or even nutritional deficiencies within the tumor. The
acquired genetic instability and associated selection process, most readily
recognized cytogenetically, results in advanced human malignancies being
highly individual karyotypically and biologically. Hence, each patient's cancer
may require individual specific therapy, and even this may be thwarted by
emergence of a genetically variant subline resistant to the treatment. More
research should be directed toward understanding and controlling the
evolutionary process in tumors before it reaches the late stage usually seen in
clinical cancer.
Evolutie van een tumor
Evolutie van een tumor
TP53/BAX
p53 transcriptie factor (tumorsupressor)
´guardian of the genome´
- activeert DNA reparatie mechanismen
- kan cel cyclus stopzetten
- kan apoptosis initieren
Mutaties en nieuwe
eigenschappen
Evolutie van soorten
Oorzaken van variatie
Mutatie + recombinatie
Factoren die
mutatie/variatie tegengaan
Reparatie mechanismen
Selectie
Ontstaan nieuwe
eigenschappen
Metabolisme van nieuwe
voedingsstof
Vleugels
Ophoping van
mutaties/clonale expansie
Elke tussenstap op weg
naar een nieuwe
eigenschap moet voordeel
opleveren
Convergente evolutie
Oog bij gewervelden en
inktvissen, stroomlijn bij
haaien en dolfijnen door
gelijke selectiedruk
Evolutie van een tumor
Mutaties en nieuwe
eigenschappen
Evolutie van soorten
Evolutie van een tumor
Oorzaken van variatie
Mutatie + recombinatie/
gesl.voortplanting
Mutatie
Factoren die
mutatie/variatie tegengaan
Reparatie mechanismen
Selectie
Reparatie mechanismen
Apoptose Imm.afweer
Ontstaan nieuwe
eigenschappen
Metabolisme van nieuwe
voedingsstof
Vleugels
6 supereigenschappen
(‘Hallmarks’)
Chemoresistentie
Ophoping van
mutaties/clonale expansie
Elke tussenstap op weg
naar een nieuwe
eigenschap moet voordeel
opleveren.
5 – 7 mutaties nodig, vaak
in een bepaalde volgorde
Convergente evolutie
Oog bij gewervelden en
inktvissen, stroomlijn bij
haaien en dolfijnen door
gelijke selectiedruk
Elke tumor is via andere
mutaties tot vergelijkbare
eigenschappen gekomen
door gelijke selectiedruk.