Antibiotica - Microbiologie

Antibiotica,de werking
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Chemotherapeutica en
antibiotica

Er zijn twee groepen stoffen die
tegen bacteriën werken en als
geneesmiddel bruikbaar zijn:
 Chemotherapeutica
 Antibiotica
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Chemotherapeutica

Dit zijn chemisch bereide stoffen
die in het lichaam selectief
werkzaam zijn tegen microorganismen
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Antibiotica

Dit zijn door micro-organismen
gevormde stoffen, bereid in
farmaceutische bedrijven, die in
het lichaam selectief werkzaam
zijn tegen (andere) microorganismen
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
De ontwikkeling van chemotherapeutica

Het ontstaan van de chemotherapie is te
danken aan Paul Ehrlich. Hij slaagde er begin
20e eeuw bacteriën selectief te kleuren
waardoor de bacteriën gekleurd worden maar
niet het weefsel waarin ze aanwezig zijn..
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
sulfapreparaten
Hij kwam zo op het idee van een ‘magic bullet’
een stof die wel schadelijk is voor de
pathogene micro-organismen maar niet voor
de gastheer (patiënt).Zo ontwikkelde ( bij de
606de poging) de arsenicumverbinding
salvarsan een goed geneesmiddel tegen
syfilis. Dankzij dit idee zijn nog meer
selectieve stoffen gevonden die als
geneesmiddel dienst doen zoals de
antibiotica, de werking
sulfaprepraten.

Terug naar eerste pagina
De ontdekking van antibiotica

In 1928 nam Alexander Fleming
waar dat de bacterie
Staphylococcus aureus in zijn
groei geremd werd op de plaats
waar een schimmel(infectie)
aanwezig was. De schimmel was
een Penicillium.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Een slim idee…...

Fleming kwam op het idee de
schimmel te gaan kweken om de
werkzame stof te gebruiken als
geneesmiddel. Na uitvoerig
onderzoek werd een stof
aangetroffen die penicilline
genoemd werd en werkt(e) tegen
gram-positieve bacteriën .
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Grote gevolgen

Aanvankelijk was de gevormde
hoeveelheid zeer klein: de eerste
patiënt kon met deze hoeveelheid
niet gered worden: zie ook
video.10 jaar later (net voor de 2e
wereldoorlog) en ook
tegenwoordig wordt Penicillium in
torenhoge vaten gekweekt voor de
penicillineproductie.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Het werkingsspectrum van een
antibioticum

Het is relatief gemakkelijk om een
stof te vinden of te ontwikkelen dat
werkt tegen prokaryote cellen
(bacteriën) en dat niet werkt tegen
eukaryote cellen (de patiënt).
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
De zwakke plekken bij bacteriën

De oorzaak is dat er tussen
prokaryote en eukaryote cellen
veel verschillen zijn:
de aanwezigheid/ afwezigheid
van een celwand,
 de bouw van de ribosomen,
 en details in de stofwisseling.

 Zo
heeft de stof veel mogelijke
doelen waar het op kan ingrijpen.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Schimmels, protozoën en wormen
lijken te veel op ons!
 Een
antibiotica, de werking
probleem ontstaat als de
pathogeen eukaryoot is:
schimmels, protozoën en wormen.
 Deze laatste lijken door hun
eukaryote cel zo veel op de te
behandelen gastheer dat er veel
minder aangrijpingspunten voor
een selectief remmende of
dodende stof zijn, er zijn dan ook
minder van dergelijke
geneesmiddelen.
Terug naar eerste pagina
En virussen maken gebruik van
onze stofwisseling
 Voor
virussen is het nog moeilijker
een selectief remmende stof te
vinden omdat deze organismen in
de gastheer gebruik maken van de
stofwisseling en de organellen van
de gastheer. Rem je het virus dan
leg je ook de stofwisseling van de
gastheer plat.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
De ene bacterie is de andere niet
 Kijken
antibiotica, de werking
we weer naar de antibacteriële
antibiotica dan zijn er ook onderlinge
verschillen. Sommige antibiotica hebben een
smal werkingsspectrum, dat wil zeggen dat
ze tegen een beperkt aantal groepen van
bacteriën werkzaam zijn. Zo werkt penicilline
tegen grampositieve bacteriën en slechts
tegen enkele gramnegatieve bacteriën.
Antibiotica die tegen een groot aantal zowel
gramnegatieve als grampositieve
bacteriegroepen werken noemt men
breed-spectrumantibiotica,
Terug naar eerste pagina
Waarom niet?
 Een
verklaring voor deze selectieve toxiciteit is
gelegen in het feit dat gramnegatieve cellen een
buitenmembraan om de celwand hebben, hierin
bevinden zich poriën, kleine met water gevulde
kanaaltjes. Stoffen die deze kanaaltjes kunnen
passeren moeten niet al te groot zijn en bij
voorkeur hydrofiel. Erg grote moleculen en
stoffen die lipofiel zijn komen niet gemakkelijk
een gramnegatieve cel binnen.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Waarom niet alleen
breedspectrum antibiotica
gebruiken?
 Omdat
de identiteit van een ziekteverwekker niet
altijd direct bekend is lijkt een breedspectrumantibioticum op het eerste gezicht het
meest aantrekkelijk doordat een tijdrovende
identificatie niet nodig is en men direct met de
behandeling kan beginnen.
 Er zijn echter twee nadelen:
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
De nadelen zijn:
 Het
eerste nadeel is echter dat de normale
(darmflora) van de patiënt door een breedspectrumantibioticum vernietigd wordt. Deze flora
is nuttig omdat deze een competitie voert met
eventueel binnendringende pathogene microorganismen. Deze vorm van natuurlijke afweer gaat
zo verloren.
 Ook kunnen overlevende micro-organismen van de
flora van de patiënt zich gaan ontwikkelen en
pathogeen worden opportunistiche pathogenen.
Een bekend voorbeeld is de groei van de gist
Candida albicans.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Bactericide stoffen
 Een
stof kan bactericide zijn , dan
doodt het bacterien ( denk aan
insecticide)
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Bacteriostatische stoffen


Bacteriostatische stoffen remmen
bacterien, er vindt geen toename
plaats (denk aan thermostaat)
Omdat groei wordt voorkomen kan
de afweer de gastheer de
bacteriën bestrijden.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Hoe werken antibiotica tegen bacteriën?

Ze werken altijd op een specifiek aangrijpingspunt ,dus op
iets dat een bacterie wel heeft en een bacterie niet:
 remming celwandsynthese
 remming eiwitsynthese
 beschadigen van de celmembraan
 remming van de nucleïnezuursynthese
 aangrijpen op de specifieke bacteriestofwisseling

Zie volgend plaatje voor de zwakke plekken van de
bacterie.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
De zwakke plekken
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
De remming van de celwandsynthese

Zoals je misschien nog weet bestaat de celwand van
bacteriën uit peptidoglycaan (mucopeptide)
Andere organismen bezitten deze structuur niet. Penicilline en
nog enkele andere antibiotica remmen de synthese van
peptidoglycaan, het gevolg is een sterk verzwakte celwand
waardoor de cel lyseert. Het is een bactericide middel. Omdat
alleen de synthese wordt verstoord werkt penicilline uitsluitend
op groeiende cellen.
 Penicilline voorkomt de binding tussen de aminosuikers NAG en
NAM, waardoor er geen stevige celwand kan ontstaan en de cel
lyseert.


antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
De celwand
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
De penicillinegroep
 Penicilline
bestaat in verschillende nauw aan
elkaar verwante vormen. Het prototype is
penicilline G. Het heeft een smal maar nuttig
werkingsspectrum en is vaak de eerste keus
tegen de neeste staphylococcen, streptococcen,
en enkele spirochaeten. Hoewel veel gebruikt
zijn er ook enkele nadelen:
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
De penicillinegroep
 Penicilline
bestaat in verschillende nauw aan
elkaar verwante vormen. Het prototype is
penicilline G. Het heeft een smal maar nuttig
werkingsspectrum en is vaak de eerste keus
tegen de meeste staphylococcen, streptococcen,
en enkele spirochaeten.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Nadelen
 Hoewel
veel gebruikt zijn er ook
enkele nadelen:
antibiotica, de werking
 het antibioticum kan slecht tegen
een lage pH, een nadeel voor oraal
(pilletje) gebruik .
 en kan slecht tegen penicillinase een
enzym gevormd door resistente
bacteriestammen. Penicillinase
verbreekt de lactam ring van het
penicillinemolecuul reden om
penicillinase ook wel ß-lactamases te
noemen.
Terug naar eerste pagina
Verbeterde penicillinemoleculen
 Om
deze nadelen op te heffen is men gaan
sleutelen aan het penicillinemolecuul (tijdens de
productie) door
• het halverwege laten stoppen van de penicillinesynthese
door de schimmel en de kern (ß-lactamring= werkzaam
gedeelte, de vierkante ring in bovenstaande
structuurformule) van het molecuul gebruiken voor
verdere aanbouw van zijketens met als doel deze
ongevoelig te maken voor zuur en penicillinase.
• Van het al complete molecuul de zijketen verwijderen en
vervangen door een andere keten
 In beide gevallen is er sprake van een gedeeltelijke aanmaak
door de schimmel een een gedeeltelijk chemisch proces,
antibiotica, de werking
vandaar de naam semi-synthetische of halfsynthetische
penicillinen.
Terug naar eerste pagina
Steeds weer nieuwe antibiotica:
waarom?


Methicilline was een van de eerste halfsynthetische penicillinen, bedoeld
om de penicillinasewerking van de resistente stammen te weerstaan
(door de andere ruimtelijke structuur paste het niet meer in het
penicillinasemolecuul van de bacterie) werd zeer veel gebruikt. Echter
vele bacteriesoorten ontwikkelden opnieuw resistente stammen , nu
tegen deze stof, zodat als opvolger oxacilline is ontwikkeld.Ook kan men
semi-synthetische penicillinen ontwikkelen met een breder
werkingsspectrum, zoals ampicilline en amoxicilline.. Toen de resistentie
tegen deze stoffen gebruikelijk werd werden de carboxypenicillinen
ontwikkeld
Zo gaat de ontwikkeling steeds verder: men ontwikkelt een nieuw
antibioticum, de bacterie ontwikkelt een resistentie en men zal weer
een nieuw antibioticum moeten ontwikkelen: zie ook het
krantenartikel aan het eind van de reader moduleboekje, lees dit goed
door het hoort gewoon bij de leerstof. Behalve voor penicilline geldt deze
antibiotica, de werking
resistentieproblematiek ook voor alle andere antibiotica (met de andere
werkingsmechanismen die hieronder worden besproken)Terug naar eerste pagina
De remming van de eiwitsynthese

Omdat de eiwitsynthese zowel bij eukaryote als
prokaryote cellen voorkomt lijkt het een ongeschikt
doelwit voor een selectief giftige stof. Er is echter
een verschil: de structuur van de ribosomen.
Eukaryote cellen hebben 80S ribosomen, prokaryote
cellen 70S ribosomen. Hierdoor kunnen antibiotica
toch selectief de eiwitsynthese van de prokaryote cel
verstoren. De mitochondriën van de eukaryote cel
bevatten echter ook 70S ribosomen: oorzaak van de
bijwerkingen die deze antibiotica kunnen vertonen.
Bekende voorbeelden zijn streptomycine,
chlooramfenicol en tetracycline..
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Beschadiging van de celmembraan
 de
polypeptideantibiotica, veranderen de
permeabiliteit van de membraan, waardoor belangrijke
stofwisselingsproducten uit de cel lekken. Zo maak
polymyxine B door zijn hechting aan de fosfolipiden de
celmembraan kapot.Het middel is bactericide. het werkt
uitsluitend tegen gram-negatieve cellen. Omdat het
tegen de celmembraan werkt is het ook giftig voor de
mens het wordt daarom slechts in speciale gevallen
gebruikt. (zalven, sterilisatie van het maag-darmkanaal:
mogelijk omdat de stof niet geresorbeerd wordt). In de
analytische microbiologie is de stof geschikt voor de
bereiding van selectieve voedingsmedia. .
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Een anti-schimmelstof

Er zijn ook antibiotica die (tamelijk selectief) tegen schimmels
werken dankzij het feit dat ze zich hechten aan de sterolen die in
de schimmelcelmembraan aanwezig zijn, waardoor deze kapot
gaat. Omdat bacteriën geen sterolen bevatten werken deze stoffen
niet tegen bacteriën De zoogdiercel bevat echter wel sterolen in
zijn celmembraan, zodat de antibiotica giftig kunnen zijn voor de
gastheer. Gelukkig bevat de zoogdiercel voornamelijk het sterol
cholesterol en de schimmelcel het sterol ergosterol in de
celmembraan, zodat meestal de voordelen groter zijn dan de
nadelen. Voorbeeld van zo'n stof is nystatine (ook wel natamycine
) genoemd, veel gebruikt bij huidinfecties veroorzaakt door
schimmels en in de kaasindustrie om beschimmelen van de
kaaskorst te voorkomen.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
De remming van de
nucleinezuursynthese
 Een
aantal antibiotica interfereren
met de DNA-transcriptie en
translatie in micro-organismen. De
meeste stoffen met deze werking
zijn ook zeer giftig voor de
gastheer, enkele niet zoals
rifampicine dat zich bindt aan het
enzym RNA-polymerase van
bacteriën en virussen..
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Remming van de stofwisseling.

Als een antibioticum in staat is de
synthese van een voor de bacterie
(niet voor de gastheer!) belangrijk
stofwisselingsproduct te
verhinderen, dan zal de bacterie
niet meer kunnen groeien.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Hoe fop je een enzym?
Competitieve remstoffen
Meestal wordt de synthese geblokkeerd
doordat het antibioticum zoveel op een
substraat lijkt dat het de plaats van dit
substraat gaat innemen op het enzym dat
verantwoordelijk is voor de synthese van de
onmisbare stof.: competitieve remming. Een
heel bekend voorbeeld is de synthese van
foliumzuur. Foliumzuur is onmisbaar voor de
aanmaak van de basen in het RNA en DNA
antibiotica, de werking
en vele aminozuren.

Terug naar eerste pagina
Het foppen in beeld:



Para-amino-benzoezuur moet door een
enzym omgezet worden in dit foliumzuur.
Zoogdieren nemen dit foliumzuur op met
het voedsel, micro-organismen kunnen
dit niet door de celmembraan opnemen,
hetgeen de selectieve werking van
sulfanilamide verklaart.
Echter sulfanilamide het door Ehrlich
ontdekte antibioticum lijkt zeer veel op
para-amino-benzoezuur , gaat op het
enzym zitten, verhindert zo de omzetting
in foliumzuur en stopt de groei van het
micro-organisme.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina
Het foppen in beeld:

Stoffen die de stofwisseling
verstoren (blokkeren) worden ook
wel antimetabolieten genoemd.
antibiotica, de werking
Terug naar eerste pagina