PTEN Hamartoom Tumor Syndroom

PTEN Hamartoom Tumor Syndroom
Landelijke richtlijn, Versie: 1.0
Datum Goedkeuring: 01-03-2015
Methodiek: Consensus based
Verantwoording: Vereniging Klinische
Genetica Nederland
Inhoudsopgave
Algemeen.......................................................................................................................................................1
Epidemiologie en etiologie...........................................................................................................................3
Herkenning en diagnostiek..........................................................................................................................4
Pathologie....................................................................................................................................................11
Risico's op kanker.......................................................................................................................................14
Risico op benigne neoplasieën: algemeen...............................................................................................22
Risico op benigne mamma-afwijkingen............................................................................................23
Risico op benigne schildklierafwijkingen..........................................................................................24
Risico op benigne gastro-intestinale afwijkingen..............................................................................25
Risico op benigne urogenitale afwijkingen.......................................................................................27
Risico op benigne huidafwijkingen...................................................................................................28
Risico op lhermitte duclos disease (LDD)................................................................................................30
Surveillance: algemeen..............................................................................................................................32
Surveillance mamma........................................................................................................................33
Surveillance schildklier.....................................................................................................................34
Surveillance colon............................................................................................................................36
Surveillance endometrium................................................................................................................37
Surveillance nieren...........................................................................................................................38
Surveillance huid..............................................................................................................................39
Surveillance ontwikkelingsachterstand.............................................................................................40
Behandeling.................................................................................................................................................42
mTOR-remmers...............................................................................................................................42
Operatie bij Lhermitte Duclose Disease (LDD)................................................................................43
Voorlichting en communicatie...................................................................................................................46
Psychosociale begeleiding........................................................................................................................48
Organisatie van zorg...................................................................................................................................51
Roadmaps........................................................................................................................................52
Referenties...................................................................................................................................................53
Bijlagen........................................................................................................................................................68
Disclaimer....................................................................................................................................................78
i
Algemeen
Aanleiding
De aandoening PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (PHTS) wordt vastgesteld bij patiënten met een
pathogene mutatie in het PTEN-gen of op basis van klinische kenmerken, zie tabel 1 module Herkenning
en diagnostiek. Er zijn verschillende namen in gebruik voor PHTS, onder andere Cowden syndroom en
Bannayan Riley Ruvalcaba syndroom. De Vereniging Klinische Genetica (VKGN) heeft bij de Stichting
Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) een verzoek ingediend voor financiering van de richtlijn
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom. Na goedkeuring van het verzoek is de multidisciplinaire
richtlijnwerkgroep PTEN Hamartoom Tumor Syndroom opgericht. IKNL (Integraal Kankercentrum
Nederland) verzorgde de procesbegeleiding en secretariële ondersteuning. De klinische verschijnselen
beschreven bij het Cowden syndroom omvatten verschijnselen op volwassen leeftijd, terwijl bij Bannayan
Riley Ruvalcaba syndroom vooral de verschijnselen op kinderleeftijd beschreven zijn. In het verleden
werden ook andere termen gebruikt zoals Bannayan-Zonana en Ruvalcaba-Myhre-Smith. Omdat de
bovengenoemde namen één aandoening betreffen en het gebruik van verschillende namen niet de
voorkeur heeft, is er internationaal gekozen voor de naam PTEN Hamartoma Tumor Syndrome. De
werkgroep heeft daarom besloten de Nederlandse term PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (PHTS) te
gebruiken. De aanbevelingen berusten op de literatuur, reeds bestaande richtlijnen en de mening van de
PHTS richtlijnwerkgroep. Omdat bij de zeldzame aandoening PHTS de wetenschappelijke bewijsvoering
beperkt is, is voor de ontwikkeling van een consensus based richtlijn gekozen.
Doel
Deze richtlijn bevat aanbevelingen voor medisch handelen met betrekking tot herkenning, follow-up,
behandeling en begeleiding bij de zeldzame aandoening PHTS. De aanbevelingen berusten op de (beperkt
beschikbare) literatuur, reeds bestaande richtlijnen en de mening van de PHTS richtlijnwerkgroep. De
richtlijn beoogt een leidraad te zijn voor de dagelijkse praktijk van de herkenning, diagnostiek, surveillance,
behandeling en begeleiding van patiënten met PHTS.
Doelpopulatie
De patiëntgroep waarvoor deze richtlijn voornamelijk is ontwikkeld zijn patiënten met PHTS of met een
verdenking op PHTS.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de herkenning, diagnostiek,
surveillance, behandeling en begeleiding van patiënten met PHTS, zoals kinderartsen, (kinder)neurologen,
klinisch genetici, genetisch consulenten, dermatologen, maag-darm-leverartsen, internist-endocrinologen,
kinder-endocrinologen, pathologen, chirurgen, radiologen, urologen, maatschappelijk werkers en
psychologen, huisartsen, gynaecologen en bij het voorkomen van oncologische aandoeningen
radiotherapeuten, medisch oncologen en verpleegkundig specialisten.
Werkwijze
De richtlijnwerkgroep bestaat uit zorgverleners van verschillende (para)medische disciplines (zie
samenstelling van de werkgroep). De werkgroep is op 17 juni 2013 voor de eerste maal bijeengekomen. Bij
de ontwikkeling van de richtlijn zijn uitgangsvragen geformuleerd. Deze vragen volgen uit een
knelpunteninventarisatie gehouden in de werkgroep en in het veld bij professionals en
patiënten(vertegenwoordigers). De uitgangsvragen vormen de basis voor de verschillende consensus
based modules van deze richtlijn. De richtlijn beoogt dan ook niet een volledig leerboek te zijn.
Elke uitgangsvraag was toebedeeld aan meerdere werkgroepleden. De werkgroepleden raadpleegden en
gebruikten de bij hen bekende literatuur. Om de kwaliteit te waarborgen zochten werkgroepleden (met
begeleiding van een methodologisch expert) aanvullend naar artikelen over het onderwerp, gericht op
meta-analyses, systematische reviews en randomized controlled trials (RCT’s) in het Engels in Pubmed
vanaf 01-01-1997 t/m oktober 2013. Er is geen systematisch literatuuronderzoek verricht door een
methodologisch expert.
In de modules van de richtlijn zijn de samenvatting van de literatuur, de conclusies, overwegingen (context
van de dagelijkse praktijk) en aanbevelingen geformuleerd. De aanbevelingen zijn het resultaat van de
conclusie(s) uit de literatuur in combinatie met de overwegingen.
De werkgroep heeft gedurende een periode van ongeveer 10 maanden gewerkt aan de tekst voor de
conceptrichtlijn. De teksten zijn tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de
commentaren geaccordeerd. De werkgroep is 4 maal bijeen geweest om de conceptrichtlijn op te stellen,
daarnaast hebben er telefonische vergaderingen plaatsgevonden.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
1
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
De afzonderlijke teksten zijn samengevoegd en op elkaar afgestemd tot één document: de conceptrichtlijn.
Deze is ter commentaar aangeboden aan de relevante wetenschappelijke verenigingen en aan landelijke
en regionale (tumor)werkgroepen.
Patiëntenvertegenwoordiging
Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Twee
patiëntvertegenwoordigers namen zitting in de richtlijnwerkgroep (één afgevaardigde van de Leven met
Kankerbeweging (voorheen Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK)) en één
patiëntvertegenwoordiger met PHTS in de familie).
Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan
de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.
Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt
meegenomen:
• Via de Leven met Kankerbeweging en lidorganisaties en via www.pten.nl is een enquête gehouden
voor het inventariseren van de knelpunten.
• De patiëntvertegenwoordigers waren aanwezig bij vergaderingen van de richtlijnwerkgroep. De
patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld teneinde het
patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
• De Leven met Kankerbeweging stemt in met de inhoud.
• Op de patiëntendag die plaatsvond op 22 maart 2014 is aan patiënten met PHTS en aanwezige
familieleden input gevraagd over de aanbevelingen over risicocommunicatie, organisatie van zorg
en psychosociale begeleiding.
Commentaarfase
De conceptrichtlijn is op 18 juni 2014 ter becommentariëring aangeboden aan alle voor de
knelpuntenanalyse benaderde wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en aan de landelijke
en regionale (tumor)werkgroepen.
Het commentaar geeft input vanuit het veld om de kwaliteit en de toepasbaarheid van de conceptrichtlijn te
optimaliseren en landelijk draagvlak voor de richtlijn te genereren. Veertien respondenten (zowel individuen
als groepen) maakten van deze mogelijkheid gebruik. Alle commentaren werden vervolgens beoordeeld en
verwerkt door de richtlijnwerkgroep. De richtlijn is in een plenaire vergadering op 4 november 2014
inhoudelijk vastgesteld. Ten slotte is de richtlijn ter autorisatie/ter accordering gestuurd naar de betrokken
verenigingen/instanties (zie bijlage 2).
Voor achtergrondinformatie over:
• Geldigheid (zie bijlage 1)
• Algemene gegevens (zie bijlage 2)
• Samenstelling werkgroep (zie bijlage 3)
• Belangenverklaringen (zie bijlage 4)
• Knelpuntenanalyse (zie bijlage 5)
• Uitgangsvragen (zie bijlage 6)
• Implementatie (zie bijlage 7)
• Zoekverantwoording (zie bijlage 8)
• Uitgangsvragen (zie bijlage 10)
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
2
Epidemiologie en etiologie
Literatuurbespreking:
In Nederland zijn bij het verschijnen van deze richtlijn ongeveer 130 families met PHTS bekend met
ongeveer 210 PTEN-mutatiedragers. Door deze geringe aantallen zijn er weinig professionals die met
regelmaat patiënten met PHTS op de polikliniek zien. Bij zorgverleners is er nog veel onbekend over
PHTS. Er is behoefte aan meer kennis bij de zorgprofessionals over de herkenning, diagnostiek,
surveillance, behandeling en begeleiding van patiënten met PHTS.
Mester beschrijft dat PHTS in de door hen onderzochte 187 families tussen 11% en 48% van de families
nieuw (de novo) is ontstaan en dus niet geërfd is van één van de ouders [Mester 201226]. Dit bemoeilijkt de
herkenning van PHTS omdat er bij het nieuw ontstaan van de PTEN-mutatie veelal geen positieve
familieanamnese voor maligniteiten bestaat. In de klinische praktijk blijkt dat de diagnose PHTS regelmatig
gemist wordt. Zo komt het voor dat de diagnose pas gesteld wordt bij een volwassen ouder die al jarenlang
verschijnselen van PHTS heeft, nadat de diagnose gesteld is bij het kind. Of de diagnose wordt pas gesteld
nadat een oncologische aandoening is vastgesteld, terwijl er al veel eerder verschijnselen van PHTS
aanwezig waren. Dit terwijl vroege diagnosticering van belang is om eventueel preventieve maatregelen te
kunnen nemen.
PHTS wordt veroorzaakt door een mutatie met verlies van functie in het Phosphatase and Tensin Homolog
(PTEN) gen. Het PTEN-gen is een tumorsuppressor-gen. In 1997 is beschreven dat patiënten met
klinische verschijnselen van het Cowden syndroom een kiembaanmutatie in het PTEN-gen hebben. Het
Cowden syndroom is een aandoening die in 1963 beschreven is met een verhoogde kans op maligniteiten
en benigne hamartomen. Later bleek dat het Banayan Riley Ruvalcaba Syndroom (BRRS), een
congenitale aandoening met onder andere ontwikkelingsachterstand, darmpoliepen, macrocefalie en
lipomen eveneens veroorzaakt wordt door een mutatie in hetzelfde PTEN-gen. De klinische verschijnselen
van het Cowden syndroom en BRRS komen wisselend voor bij familieleden met dezelfde PTEN-mutatie.
Het is nu algemeen geaccepteerd dat het één aandoening betreft met een variabele expressie en
leeftijdsafhankelijke penetrantie, genaamd het PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (PHTS) [Lachlan
200724]. Ook bij patiënten met klinische verschijnselen passend bij het overgroeisyndroom Proteus
syndroom of Proteus-like syndroom en bij patiënten met macrocefalie in combinatie met autisme wordt bij
een deel van de patiënten mutaties in het PTEN-gen vastgesteld en dus PHTS gediagnosticeerd [Eng
201223]. Sinds 2011 is bekend dat het Proteus syndroom wordt veroorzaakt door een activerende mutatie
in AKT1 in mozaïekvorm dat leidt tot activatie van de signaaltransductieroute P13K [Lindhurst 201125].
Inactivatie van het PTEN-gen leidt tot activatie van dezelfde signaaltransductieroute.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
3
Herkenning en diagnostiek
Uitgangsvraag
Wat zijn de klinische verschijnselen op basis waarvan de diagnose PHTS gesteld kan worden en bij welke
klinische verschijnselen is er reden voor verwijzing naar het klinisch genetisch spreekuur voor verder
onderzoek?
Uitgangsvraag
Wat zijn de klinische verschijnselen op basis waarvan de diagnose PHTS gesteld kan worden en bij welke
klinische verschijnselen is er reden voor verwijzing naar het klinisch genetisch spreekuur voor verder
onderzoek?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd om de criteria uit tabel 1 te gebruiken voor het stellen van de diagnose PHTS.
Er wordt geadviseerd om de criteria uit tabel 1 te gebruiken voor verwijzing van patiënten met verdenking
op PHTS naar het klinisch genetisch spreekuur/DNA-onderzoek PTEN.
Er wordt geadviseerd om bij vrouwen met mammacarcinoom die verwezen zijn voor erfelijkheidsadvies (of
die voldoen aan de criteria om verwezen te worden naar het klinisch genetisch spreekuur) de hoofdomvang
te meten ter herkenning van PHTS. Bij het voorkomen van andere major en minor criteria uit tabel 1 wordt
het meten van de hoofdomvang en een gerichte anamnese en lichamelijk onderzoek naar voorkomen van
andere verschijnselen van PHTS in overweging gegeven ter herkenning van PHTS.
Tabel 1 Diagnostische criteria PHTS en criteria voor verwijzing naar klinisch genetisch
spreekuur/DNA-onderzoek
Diagnostische criteria PHTS
Klinische diagnose PHTS π:
*Drie major criteria, waaronder in elk geval macrocefalie of Lhermitte-Duclos
(cerebellair gangliocytoom) of gastro-intestinale hamartomen voor moeten
komen
*Twee major criteria en drie minor criteria
Major criteria
Mammacarcinoom
Endometriumcarcinoom
Schildkliercarcinoom (folliculair)
Gastrointestinale hamartomen (inclusief ganglioneuromen, geen
hyperplastische poliepen, ≥ 3)
Lhermitte Duclos
Macrocefalie (> 97ste percentiel) (in Nederland bij de vrouw > 58.5 cm en de
man > 61.5 cm)
Maculaire pigmentatie van de glans penis
Multipele mucocutane laesies: zoals multipele trichillemomen ≥ 3, minstens 1
met biopt bewezen, acrale keratosen (≥ 3 palmoplantaire keratotische pits
en/of acrale hyperkeratotische papels) of mucocutane neurinomen (≥ 3), orale
papillomen (tong en gingiva), multipele (≥ 3) OF met biopsie aangetoond OF
door dermatoloog vastgesteld
Minor criteria
Een aan autisme verwante stoornis
Coloncarcinoom
Glycogene acanthose van de slokdarm
Lipomen ≥ 3
Mentale retardatie, IQ ≤ 75
Niercelcarcinoom
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
4
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Testiculaire lipomatose
Schildkliercarcinoom (papillair of folliculaire variant van papillair)
Benigne structurele schildklierafwijkingen (o.a. adenomen, multinodulair
struma)
Vasculaire afwijkingen (inclusief multipele intracraniële veneuze anomalieën)
Benigne mammapathologie, bestaande uit multipele ("ontelbare") en bilaterale
fibroadenomen, hamartomen, tubulaire adenomen, intraductale papillomen $
Criteria voor verwijzing naar klinisch genetisch spreekuur /
DNA-onderzoek PTEN bij volwassenen combinatie π, Ω
*familiair vastgestelde PTEN-mutatie
*≥ 2 major criteria, waaronder in elk geval macrocefalie
*≥ 3 major criteria ongeacht welke
*1 major en ≥ 3 minor criteria
*≥ 4 minor criteria
*Lhermitte Duclos
*≥ 2 bewezen trichilemmomen
*Autisme en macrocefalie
*Extreme macrocefalie (man > 63 cm, vrouw > 60 cm)
*Glycogene acanthose van de slokdarm
*Gastro-intestinale hamartomen of gastro-intestinale ganglioneuromen
*Schildkliercarcinoom < 20 jaar
*Endometriumcarcinoom < 30 jaar
Criteria voor verwijzing naar klinisch genetisch spreekuur /
DNA-onderzoek PTEN bij kinderen Ω:
Macrocefalie en 1 of meer van de volgende verschijnselen:
- autisme of ontwikkelingsachterstand
- verschijnselen van de huid; lipomen, trichilemmomen, orale papillomen,
maculaire pigmentatie van de glans penis
- vasculaire anomalieën
- gastro-intestinale poliepen
- kanker op kinderleeftijd; schildklier en testiculaire/ovariële kiemceltumoren
π [Pilarski 2013], Ω [Tan 2011], $ Mening werkgroepleden; toegevoegd als minor criterium
Literatuurbespreking:
Wat zijn de klinische verschijnselen op basis waarvan de diagnose PHTS gesteld kan worden en bij welke
klinische verschijnselen is er reden voor verwijzing naar het klinisch genetisch spreekuur voor verder
onderzoek?
De diagnostische criteria
Er zijn verschillende artikelen geschreven over de klinische verschijnselen van PHTS. Het meest recente
artikel is van Pilarski [Pilarski 201345] waarin de ‘revised diagnostic criteria' beschreven zijn. Zij merkten op
dat de eerdere versie van gereviseerde diagnostische criteria [Eng 200034] weinig specifiek waren en
hebben met een review van de literatuur de diagnostische criteria ‘evidence based' aangescherpt. De
belangrijkste verschillen met de eerder gehanteerde criteria zijn dat een aantal criteria zoals benigne
borstlaesies verlaten zijn als diagnostisch criterium. Pilarski [Pilarski 201345] geeft alle beschreven
verschijnselen weer en zet dit af tegen het algemeen voorkomen van deze verschijnselen bij personen
zonder PHTS. Pilarski [Pilarski 201345] heeft van 48 bij hen bekende patiënten met een PTEN-mutatie
beoordeeld welke verschijnselen zij hadden en criteria opgesteld waaraan 44 van de 48 patiënten
voldeden, een sensitiviteit van 92%. Van de vier patiënten die niet voldeden waren er twee kind en twee
hadden in verband met hun leeftijd van ≤ 35 jaar nog geen colonoscopie gehad.
Zij stellen dat de diagnose gesteld kan worden indien:
a. Drie major criteria aanwezig zijn, waaronder 1 van de major criteria macrocefalie of Lhermitte-Duclos of
gastro-intestinale hamartomen voor moeten komen.
b. Twee major criteria aanwezig zijn en drie minor criteria.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
5
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Indien een patiënt uit een familie komt waar PHTS met DNA-onderzoek en/of op klinische gronden is
vastgesteld dan kan de diagnose gesteld worden indien:
• twee major criteria aanwezig zijn ongeacht welke, of
• één major en twee minor, of
• drie minor criteria aanwezig zijn.
Zij komen hierbij tot de volgende diagnostische criteria:
Major criteria
Mammacarcinoom, endometriumcarcinoom, schildkliercarcinoom (folliculair), gastro-intestinale
hamartomen (inclusief ganglioneuromen, geen hyperplastische poliepen, ≥ 3), Lhermitte Duclos op
volwassen leeftijd ontstaan, macrocefalie (> 97ste percentiel), maculaire pigmentatie van de glans penis,
multipele mucocutane laesies zoals multiple trichilemmomen (≥ 3, ten minste 1 bevestigd met biopt), acrale
keratosen (≥ 3 palmoplantaire keratotische pits en/of acrale hyperkeratotische papels), mucocutane
neurinomen (≥ 3), orale papillomen (tong en gingiva), multipele (≥ 3) OF met biopsie aangetoond OF door
dermatoloog vastgesteld.
Minor criteria
Een aan autisme verwante stoornis, coloncarcinoom, glycogene acanthose van de slokdarm, lipomen ≥ 3,
mentale retardatie, IQ ≤ 75, niercelcarcinoom, testiculaire lipomatose, schildkliercarcinoom (papillair of
folliculaire variant van papillair), benigne structurele schildklierafwijkingen (onder andere adenomen,
multinodulair struma), vasculaire afwijkingen (inclusief multipele intracraniële veneuze anomalieën).
Deze criteria kunnen diagnostisch gebruikt worden in die situaties waarbij de patiënt geen DNA-onderzoek
wenst, er geen financiële middelen zijn om DNA-onderzoek uit te voeren en in de zeldzame situatie waarin
de diagnose klinisch wel gesteld kan worden, maar de mutatie moleculair niet bevestigd kan worden en de
mutatie met de gebruikte technieken mogelijk gemist is.
Indicatie voor erfelijkheidsonderzoek
In de klinische praktijk is de uitdaging om geen PHTS-diagnose te missen, maar daarnaast het aantal
PTEN-analyses op een verantwoorde manier zoveel mogelijk te beperken. Een groot deel van de major en
minor criteria zullen in de loop van het leven pas duidelijk worden of pas met aanvullend onderzoek
(bijvoorbeeld gastroscopie/colonoscopie/echo schildklier). Pilarski [Pilarski 201144] heeft een PTEN-mutatie
predictiemodel ontwikkeld en beschreven. Zij hebben dit weergegeven voor vier verschillende groepen met
het onderscheid van leeftijd wel of niet > 18 jaar en het geslacht. Bij deze modellen (zie
http://internalmedicine.osu.edu/genetics/patient-care/toolsforproviders/ptentpredictriskmodel/index.cfm)
komt naar voren dat de aanwezigheid van macrocefalie alleen in alle vier de groepen een hoge positief
voorspellende waarde voor een PTEN-mutatie geeft van > 8%. Indien naast macrocefalie ook een ander
criterium aanwezig is, is het percentage dat een PTEN-mutatie heeft veel hoger (21-99%).
Tan heeft in 2011 een klinisch scoringssysteem ontwikkeld om patiënten te selecteren voor
PTEN-mutatieanalyse [Tan 201149]. Zij hebben in twee onafhankelijke cohorten van in totaal 3042
patiënten uit Europa, Azië en Noord-Amerika die voldeden aan minimaal één criterium voor de diagnose
PHTS, mutatieanalyse van het PTEN-gen verricht. Zij vonden bij 290 patiënten een pathogene
PTEN-mutatie (9.5%). Ze hebben een semikwantitatief scoringssysteem ontwikkeld; per klinisch
verschijnsel zijn scores berekend op basis van waarschijnlijkheid van aanwezigheid van een
PTEN-mutatie. Hoe hoger de cumulatieve score, hoe hoger de kans op een PTEN-kiembaanmutatie. De
klinische verschijnselen die ze hierbij gebruikten komen overeen met de criteria zoals die weergegeven zijn
in het artikel van Pilarski [Pilarski 201345]. De klinische verschijnselen met de hoogste scores zijn [Tan
201149]: macrocefalie, intestinale hamartomen, glycogene acanthose van de slokdarm en met biopt
bewezen trichilemmomen, met scores van respectievelijk 6,10,10,10. Additioneel valt op dat bij
volwassenen hoge scores van 10 worden gezien bij extreme macrocefalie (bij de man > 63 cm, bij de
vrouw > 60 cm) en een op jonge leeftijd ontstaan van endometrium- (< 30 jaar) en schildkliercarcinoom (<
20 jaar). Bij gebruik van deze scores komt een score van 10 overeen met een kans op een PTEN-mutatie
van circa 3%. Afhankelijk van het cohort is bij een afkapwaarde van 10 voor PTEN-DNA-onderzoek de
sensitiviteit/specificiteit van de criteria 74%/69% en 85%/67%. Bij kinderen is het ontstaan van kanker op
kinderleeftijd; schildkliercarcinoom en testiculaire/ovariële kiemceltumoren geassocieerd met een
PTEN-mutatie.
Benigne mamma-afwijkingen
De eerst beschreven patiënte met Cowden syndroom had benigne mamma-afwijkingen en latere
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
6
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
publicaties bevestigen dat bij ongeveer 75% van de vrouwen met een PTEN-mutatie benigne afwijkingen
voorkomen in de vorm van fibrocysteuze mamma-afwijkingen, fibro-adenomen en intraductale papillomen.
Omdat benigne mamma-afwijkingen veel voorkomen in de algemene populatie oplopend tot 60% is Pilarski
van mening dat dit verschijnsel geen onderdeel meer van de diagnostische criteria moet zijn [Pilarski
201345]. De werkgroep is van mening dat benigne mammapathologie bestaande uit multipele (‘ontelbare')
en bilaterale fibroadenomen, hamartomen, tubulaire adenomen, intraductale papillomen wel een minor
criterium is voor PHTS. Zie voor uitgebreide beschrijving de module Benigne neoplasieën bij PHTS.
Vasculaire afwijkingen
De vasculaire afwijkingen die kunnen voorkomen bij PHTS zijn divers en bestaan onder andere uit
arterioveneuze malformaties en (caverneuze) hemangiomen [Pilarski 201345]. Tan [Tan 200750] beschrijft
dat bij 8 van de 9 (89%) patiënten met PHTS die een MRI cerebrum met contrast ondergingen DVA's
(Developmental Venous Anomaly) aanwezig zijn. Deze uitgezette venen die meestal asymptomatisch zijn,
worden beschouwd als een normale anatomische variant en zijn zeer laag frequent aanwezig bij de
populatie (circa 2%).
Ponti [Ponti 201346] en Kurek [Kurek 201238] beschrijven een weke delen tumor genaamd PHOST; PTEN
Hamartoma Of Soft Tissue. Een PHOST laesie is meestal intramusculair gelegen en bevat gemengde
weke delen elementen van vetweefsel of myxoid fibreus weefsel met abnormale bloedvaten van
verschillende types. Daarnaast kunnen lymffollikels, foci van bot en hypertrofische zenuwen aanwezig zijn.
Het voorkomen van een PHOST laesie is reden om aandacht te hebben voor andere verschijnselen die bij
PHTS kunnen horen. Hopman [Hopman 201236] beschrijft het Gorham-Stout fenomeen bij een jonge
patiënt met PHTS, een zeldzame aandoening waarbij de vasculaire structuren in botten prolifereren
hetgeen resulteert in progressieve osteolyse.
Turnbull [Turnbull 200552] beschrijft dat viscerale arterioveneuze malformaties ook onderdeel uitmaken van
de vasculaire anomalieën bij PHTS. Case reports beschrijven proliferatieve retinopathie [Mansoor 201239]
en een retinaal angioom [Gicquel 200335]. Multipele vertebrale angiomen bij een 17-jarig meisje met PHTS
is beschreven door Jenny [Jenny 200737]. Een zeldzaam eccrien angiomateus hamartoom is beschreven
door Oh [Oh 200742].
Andere verschijnselen die voorkomen bij PHTS zonder dat zij in tabel 1 voorkomen
Er zijn een aantal andere kenmerken beschreven die bij PHTS voorkomen. Zo zijn er eerdere publicaties
over Bannayan Riley Ruvalcaba syndroom (BRRS) dat hypermobiliteit van de gewrichten en hoog
geboortegewicht voorkomen bij PHTS [Pilarski 201144] en is een verhoogde kans op overgewicht
beschreven [Pal 201243]. Op KNO-gebied is een fibrotische laesie op de stemband beschreven bij een
patiënt met PHTS [To 200151]. MRI van het cerebrum kan witte stof afwijkingen aantonen bij patiënten met
PHTS [Bhargava 201429, Vanderver 201453]. Een duodenumcarcinoom op 37-jarige leeftijd en
dysgerminoom van het ovarium zijn beschreven bij patiënten met PHTS [Cho 200832, de Leon 201333].
Cerasa beschrijft een lipoom van het rechteratrium [Ceresa 201031]. Daarnaast zijn bilaterale lipomateuze
laesies van de long bij PHTS beschreven door Solli [Solli 199948].
Deze bevindingen in de literatuur zijn nog onvoldoende systematisch uitgezocht op het voorkomen bij
PHTS en de algemene populatie om momenteel opgenomen te kunnen worden in de diagnostische
criteria.
Andere mogelijkheden om PHTS te herkennen
Naast het herkennen van klinische kenmerken zou potentieel ook pathologisch onderzoek met
immuunhistochemische (IHC) kleuring van PTEN in tumoren gebruikt kunnen worden om patiënten voor
PTEN-kiembaanonderzoek te selecteren. Verlies van aankleuring van PTEN zou in het pathologisch
verslag vermeld kunnen worden. Hierbij kan de patholoog de behandelend arts adviseren te verwijzen naar
de klinisch geneticus in verband met een verhoogde kans op PHTS. Het is hierbij belangrijk om te
onderkennen dat somatisch verlies van PTEN zeer vaak voorkomt bij sporadische mammacarcinomen en
coloncarcinomen en bij deze tumoren kan IHC niet gebruikt worden om PHTS te herkennen. Bij andere
tumoren van PHTS zoals trichilemmomen is bekend dat bij sporadische trichilemmomen somatisch PTEN
verlies maar heel weinig voorkomt (3%) en in hoog percentage (83%) wordt waargenomen bij een kleine
groep patiënten met PHTS [Al-Zaid 201227]. Mester [Mester 201240] laat zien dat bij niercelcarcinoom bij
PHTS patiënten bij 5/6 (83%) met IHC van PTEN compleet verlies wordt waargenomen en bij 17% (1/6)
gedeeltelijk verlies. Bij de sporadische niercelcarcinomen wordt bij circa 5% compleet verlies en bij 68-82%
een verminderde aankleuring van PTEN met IHC waargenomen. Bij de schildkliercarcinomen beschrijft
Barletta [Barletta 201128] bij een kleine groep van patiënten dat verlies van PTEN aankleuring bepaald met
PTEN IHC een specificiteit van 93% en een sensitiviteit van 100% heeft. Deze studies bij kleine aantallen
van patiënten laten zien dat aanwezige aankleuring van PTEN met IHC in een tumor de diagnose PHTS
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
7
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
niet uitsluit. Verlies van PTEN aankleuring met IHC in trichilemmomen, schildkliercarcinomen en
niercelcarcinomen is een indicatie voor verdere evaluatie van aanwezigheid van andere verschijnselen van
PHTS wat de aanwezigheid van trichilemmomen of niercelcarcinoom of schildkliercarcinoom op zichzelf al
is. Bij gebrek aan studies naar de sensitiviteit en specificiteit van PTEN IHC op grote aantallen patiënten is
er onvoldoende bewijs om immunohistochemie van PTEN ter herkenning van PHTS te adviseren. Hierbij
komt dat PTEN IHC geen routinekleuring is in de dagelijkse pathologiepraktijk. PTEN IHC kan vooralsnog
alleen aangeraden worden in onderzoeksverband.
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat de criteria voor het stellen van de diagnose PHTS en de criteria voor verwijzing
naar het klinisch genetisch spreekuur en/of uitvoeren van DNA-onderzoek in verband met verdenking op
PHTS, zoals weergegeven in tabel 1 van deze module, van toepassing zijn.
[Pilarski 201345, Tan 201149]
Tabel 1. Diagnostische criteria PHTS en criteria voor verwijzing naar klinisch genetisch
spreekuur/DNA-onderzoek
Diagnostische criteria PHTS
Klinische diagnose PHTS π:
*Drie major criteria, waaronder in elk geval macrocefalie of Lhermitte-Duclos
(cerebellair gangliocytoom) of gastro-intestinale hamartomen voor moeten
komen
*Twee major criteria en drie minor criteria
Major criteria
Mammacarcinoom
Endometriumcarcinoom
Schildkliercarcinoom (folliculair)
Gastrointestinale hamartomen (inclusief ganglioneuromen, geen
hyperplastische poliepen, ≥ 3)
Lhermitte Duclos
Macrocefalie (> 97ste percentiel) (in Nederland bij de vrouw > 58.5 cm en de
man > 61.5 cm)
Maculaire pigmentatie van de glans penis
Multipele mucocutane laesies: zoals multipele trichillemomen ≥ 3, minstens 1
met biopt bewezen, acrale keratosen (≥ 3 palmoplantaire keratotische pits
en/of acrale hyperkeratotische papels) of mucocutane neurinomen (≥ 3), orale
papillomen (tong en gingiva), multipele (≥ 3) OF met biopsie aangetoond OF
door dermatoloog vastgesteld
Minor criteria
Een aan autisme verwante stoornis
Coloncarcinoom
Glycogene acanthose van de slokdarm
Lipomen ≥ 3
Mentale retardatie, IQ ≤ 75
Niercelcarcinoom
Testiculaire lipomatose
Schildkliercarcinoom (papillair of folliculaire variant van papillair)
Benigne structurele schildklierafwijkingen (o.a. adenomen, multinodulair
struma)
Vasculaire afwijkingen (inclusief multipele intracraniële veneuze anomalieën)
Benigne mammapathologie, bestaande uit multipele ("ontelbare") en bilaterale
fibroadenomen, hamartomen, tubulaire adenomen, intraductale papillomen $
Criteria voor verwijzing naar klinisch genetisch spreekuur /
DNA-onderzoek PTEN bij volwassenen combinatie π, Ω
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
8
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
*familiair vastgestelde PTEN-mutatie
*≥ 2 major criteria, waaronder in elk geval macrocefalie
*≥ 3 major criteria ongeacht welke
*1 major en ≥ 3 minor criteria
*≥ 4 minor criteria
*Lhermitte Duclos
*≥ 2 bewezen trichilemmomen
*Autisme en macrocefalie
*Extreme macrocefalie (man > 63 cm, vrouw > 60 cm)
*Glycogene acanthose van de slokdarm
*Gastro-intestinale hamartomen of gastro-intestinale ganglioneuromen
*Schildkliercarcinoom < 20 jaar
*Endometriumcarcinoom < 30 jaar
Criteria voor verwijzing naar klinisch genetisch spreekuur /
DNA-onderzoek PTEN bij kinderen Ω:
Macrocefalie en 1 of meer van de volgende verschijnselen:
- autisme of ontwikkelingsachterstand
- verschijnselen van de huid; lipomen, trichilemmomen, orale papillomen,
maculaire pigmentatie van de glans penis
- vasculaire anomalieën
- gastro-intestinale poliepen
- kanker op kinderleeftijd; schildklier en testiculaire/ovariële kiemceltumoren
π
Pilarski et al 2013, Ω Tan et al 2011, $ Mening werkgroepleden; toegevoegd als minor criterium
Overwegingen:
Macrocefalie
In Nederland zijn we gewend om als definitie voor macrocefalie een hoofdomtrek groter dan 2 maal de
standaarddeviatie (SD) boven de gemiddelde hoofdomtrek van een persoon van dezelfde leeftijd en
hetzelfde geslacht aan te houden (> 98ste percentiel). De normaalwaarden voor de Nederlandse bevolking
zijn te vinden op de website van TNO. De internationale literatuur hanteert hierbij de 97ste percentiel. De
hoofdomtrek wordt gemeten door middel van een niet rekbaar meetlint en door vanaf het occiput naar
supraorbitaal te meten. Voor de groeicurve van de Nederlandse bevolking tot en met de leeftijd van 21 jaar
verwijzen wij naar http://downloads.tno.nl/anonymous/kvl/NJCX1.pdf voor jongens/mannen en
http://downloads.tno.nl/anonymous/kvl/NMCX1.pdf voor meisjes/vrouwen.
Het is bekend dat de hoofdomvang met de lengte samenhangt [Bushby 199230], zodat overwogen kan
worden om alleen relatieve macrocefalie als major criterium mee te wegen. Echter personen met PHTS zijn
regelmatig groot/macrosoom zodat de restrictie ‘relatieve' macrocefalie de herkenning niet ten goede zal
komen. Bovendien zijn er voor de Nederlandse situatie geen groeicurves voor volwassenen met lengte
uitgezet naar hoofdomvang bij TNO beschikbaar. In de praktijk wordt bij volwassenen daarom geadviseerd
als definitie van macrocefalie bij vrouwen een hoofdomvang van meer dan 58.5 cm en bij mannen een
hoofdomvang van meer dan 61.5 cm te hanteren.
De differentiaal diagnose van macrocefalie is veel uitgebreider dan alleen PHTS [Williams 200854], een
uitgebreide beschrijving ervan valt buiten deze richtlijn.
De klinisch genetische praktijk
Macrocefalie in combinatie met mammacarcinoom is reden voor DNA-onderzoek van het PTEN-gen. Door
Shiovitz [Shiovitz 201047] is onderzoek gedaan bij 164 vrouwen die een klinisch genetisch spreekuur
bezochten in verband met familiair mammacarcinoom terwijl niet alle vrouwen mammacarcinoom hadden.
Bij hen is de hoofdomvang gemeten en er was bij 28 vrouwen reden voor PTEN-analyse in verband met
een hoofdomvang van > 58 cm. De aanwezigheid van macrocefalie was 100% sensitief voor een
PTEN-mutatie en 53% specifiek. De positief voorspellende waarde voor het vinden van een PTEN-mutatie
was 14%.
Hoewel dit onderzoek kleine aantallen betreft zijn er aanwijzingen dat de kans op een PTEN-mutatie meer
dan 10% is bij de combinatie van macrocefalie in de selecte groep van vrouwen met familiair
mammacarcinoom. Meewegend dat het meten van een hoofdomvang niet invasief of belastend voor een
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
9
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
patiënt is, kan het meten van de hoofdomvang bij vrouwen met mammacarcinoom die verwezen zijn voor
erfelijkheidsadvies een belangrijke bijdrage leveren aan de herkenning van PHTS. Zie voor de
verwijscriteria de richtlijn Mammacarcinoom (zie flowchart 2). Omdat circa 20% van de patiënten met PHTS
geen macrocefalie heeft zou een gerichte anamnese en lichamelijk onderzoek gericht op andere
kenmerken van PHTS bij patiënten met (familiair) mammacarcinoom wel kunnen bijdragen aan de
herkenning van PHTS. De meerwaarde van aandacht voor andere kenmerken van PHTS voor de
herkenning van PHTS is echter niet bekend.
Het is nog niet systematisch uitgezocht wat de positief voorspellende waarde is voor het vinden van een
PTEN-mutatie bij de combinatie van macrocefalie en een ander major of minor criterium. Wederom
meewegend dat het meten van de hoofdomvang niet belastend is zou het laagdrempelig meten van de
hoofdomvang bij het voorkomen van een minor of major criterium uit tabel 1 aan de herkenning van PHTS
kunnen bijdragen.
Kosteneffectiviteit
Mester [Mester 201341] beschrijft dat in een groep van 137 patiënten met een PTEN-mutatie er bij 59
patiënten reden was voor DNA-onderzoek naar het Lynch syndroom of Hereditair Borst- en
Ovariumcarcinoom ten gevolge van mutaties in de BRCA-genen. Indien deze patiënten meteen herkend
zouden worden als PHTS patiënten en gericht PTEN onderzoek gestart zou worden zonder eerst andere
diagnostiek in te zetten dan zou in deze groep 66.080 dollar zijn bespaard. Het gebruik van de criteria in
tabel 1 kan dus kosten besparen.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
10
Pathologie
Uitgangsvraag
Wat is de rol van de patholoog in de herkenning van PHTS?
Uitgangsvraag
Wat is de rol van de patholoog in de herkenning van PHTS?
Aanbevelingen
Volwassenen:
Er wordt geadviseerd aan pathologen om alert te zijn op het mogelijk aanwezig zijn van PHTS en dit te
vermelden in het pathologische verslag indien de volgende pathologische diagnosen zijn gesteld:
Benigne afwijkingen:
• ≥ 2 trichilemmomen #
• Lhermitte Duclos #
• Glycogene acanthose van de slokdarm #
• Gastro-intestinale hamartomen (of ganglioneuromen) #
• Multipele mucocutane laesies: zoals multipele trichillemomen, acrale keratosen, palmoplantaire
keratotische pits en/of acrale hyperkeratotische papels of mucocutane neurinomen, orale
papillomen (tong en gingiva) Ω
• Benigne mammapathologie, bestaande uit multipele ("ontelbare") en bilaterale fibroadenomen,
hamartomen, tubulaire adenomen, intraductale papillomen Ω
• Testiculaire lipomatose Ω
Maligne tumoren:
• Schildkliercarcinoom < 20 jaar #
• Endometriumcarcinoom < 30 jaar #
Combinatie van verschillende major en minor criteria die pathologisch kunnen worden gediagnosticeerd
(zie tabel 1 voor een overzicht van alle major en minor criteria): #
• ≥ 3 major criteria
• 1 major en ≥ 3 minor criteria
• ≥ 4 minor criteria
• Voor minor en major criteria zie tabel 1.
Kinderen:
De werkgroep is van mening dat voor het herkennen van PHTS bij kinderen macrocefalie een grote rol
speelt en dit door de patholoog niet kan worden vastgesteld. De patholoog kan alleen PHTS overwegen
indien meerdere van onderstaande diagnosen zijn gesteld:
Benigne afwijkingen:
• Verschijnselen van de huid; lipomen, trichilemmomen van de huid, orale papillomen Ω
• Vasculaire anomalieën Ω
• Benigne structurele schildklierafwijkingen (o.a. adenomen, multinodulair struma) Ω
• Gastro-intestinale poliepen Ω
Maligne tumoren:
• Schildkliercarcinoom #
• Testiculaire/ovariële kiemceltumoren #
Bij criteria met # wordt geadviseerd om het volgende in het verslag te vermelden:
"Bij dit verschijnsel is de kans op het PTEN Hamartoom Tumor syndroom verhoogd en adviseren wij u
verwijzing naar een klinisch genetisch spreekuur te overwegen (zie richtlijn PHTS [hyperlink])."
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
11
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Bij criteria met Ω wordt geadviseerd om het volgende in het verslag te vermelden:
"Dit verschijnsel kan voorkomen bij PHTS. Zijn er klinisch meer aanwijzingen voor dit syndroom, zoals
macrocefalie (zie richtlijn PHTS [hyperlink])? Bij meer verschijnselen adviseren wij u verwijzing naar een
klinisch genetisch spreekuur te overwegen."
Literatuurbespreking:
Wat is de rol van de patholoog in de herkenning van PHTS?
Voor een uitgebreide beschrijving van de literatuur over het voorkomen van benigne neoplasieën bij PHTS
wordt verwezen naar de module Risico op benigne neoplasieën en over het voorkomen van maligniteiten
bij PHTS wordt verwezen naar de module Risico's op kanker. Voor een uitgebreide beschrijving van de
literatuur over de diagnostische criteria van PHTS en de criteria voor erfelijkheidsonderzoek wordt
verwezen naar de module Herkenning en diagnostiek.
Conclusies:
Er zijn geen aanwijzingen dat de rol van de patholoog in de diagnostiek en behandeling van benigne en
maligne laesies anders dient te zijn bij patiënten met PHTS dan bij patiënten zonder PHTS (behalve ten
aanzien van de herkenning van PHTS).
De werkgroep is van mening dat de patholoog een rol kan spelen bij de herkenning van PHTS.
De werkgroep is van mening dat het wenselijk is dat de patholoog in het pathologieverslag vermeldt dat er
mogelijk sprake kan zijn van PHTS bij specifieke benigne pathologische diagnosen, het voorkomen van
specifieke gediagnosticeerde maligniteiten op jonge leeftijd of een specifieke combinatie van meerdere
benigne en/of maligne diagnosen. Dit geldt voor de volgende situaties:
Volwassenen:
Benigne afwijkingen:
• ≥ 2 trichilemmomen
• Lhermitte Duclos
• Glycogene acanthose van de slokdarm
• Gastro-intestinale hamartomen (of ganglioneuromen)
• Multipele mucocutane laesies: zoals multipele trichillemomen, acrale keratosen, palmoplantaire
keratotische pits en/of acrale hyperkeratotische papels of mucocutane neurinomen, orale
papillomen (tong en gingiva)
• Benigne mammapathologie, bestaande uit multipele ("ontelbare") en bilaterale fibroadenomen,
hamartomen, tubulaire adenomen, intraductale papillomen
• Testiculaire lipomatose
Maligne tumoren:
• Schildkliercarcinoom < 20 jaar
• Endometriumcarcinoom < 30 jaar
Combinatie van verschillende major en minor criteria die pathologisch kunnen worden gediagnosticeerd:
• ≥ 3 major criteria
• 1 major en ≥ 3 minor criteria
• ≥ 4 minor criteria
• Zie voor minor en major criteria tabel 1.
Kinderen:
Aangezien voor het herkennen van PHTS bij kinderen macrocefalie een grote rol speelt en dit door de
patholoog niet kan worden vastgesteld, kan de patholoog alleen PHTS overwegen indien meerdere van
onderstaande diagnosen zijn gesteld:
Benigne afwijkingen:
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
12
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
• Verschijnselen van de huid; lipomen, trichilemmomen van de huid, orale papillomen
• Vasculaire anomalieën
• Benigne structurele schildklierafwijkingen (o.a. adenomen, multinodulair struma)
• Gastro-intestinale poliepen
Maligne tumoren:
• Schildkliercarcinoom
• Testiculaire/ovariële kiemceltumoren
[Pilarski 201355, Tan 201156]
Overwegingen:
Veel van de criteria voor het stellen van de diagnose PHTS zijn gebaseerd op klinische verschijnselen.
Slechts een deel van de criteria wordt bepaald door pathologisch onderzoek van verwijderd weefsel of
cellen. Desalniettemin kan de patholoog een belangrijke rol spelen bij het herkennen van PHTS. Door het
unieke Nederlandse Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA) worden alle
pathologische diagnosen sinds 1985 geregistreerd. Hierdoor heeft de patholoog bij elke patiënt een
overzicht van de bij deze patiënt gediagnosticeerde benigne en maligne laesies. Daarom kan de patholoog
combinaties van bepaalde diagnosen vaststellen en wordt het mogelijk om erfelijke aandoeningen, zoals
het PHTS, te herkennen.
Voor de specifieke taken van de patholoog bij de diverse, met name maligne, aandoeningen wordt
verwezen naar de vigerende richtlijnen op www.richtlijnendatabase.nl.
In de module Herkenning en diagnostiek is al een opmerking gemaakt over de potentiële rol van PTEN
immuunhistochemie (IHC) in de pathologische diagnostiek.
De werkgroep is van mening dat PTEN IHC geen routinekleuring is in de dagelijkse pathologiepraktijk.
PTEN IHC kan vooralsnog alleen aangeraden worden in onderzoeksverband.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
13
Risico's op kanker
Uitgangsvraag
Wat is het risico op kanker bij patiënten met PHTS?
Uitgangsvraag
Wat is het risico op kanker bij patiënten met PHTS?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd de patiënt te informeren dat er nog geen betrouwbare getallen beschikbaar zijn over
de exacte risico's op kanker bij patiënten met PHTS, aangezien de cumulatieve lifetime risk getallen die uit
de cohort studies komen het daadwerkelijke risico overschatten. De beschikbare getallen in de
samenvatting van de literatuur dienen, indien de patiënt om getallen vraagt, daarom met voorzichtigheid en
alleen met duidelijke uitleg over mogelijke overschatting met de patiënt besproken te worden.
Er wordt geadviseerd om de counseling over risico's op kanker niet aan te passen op basis van het
genotype. De studies naar genotype-fenotype correlaties zijn niet consistent en geven onvoldoende
aanleiding hiertoe.
Literatuurbespreking:
Wat is het risico op kanker bij patiënten met PHTS?
Het is van belang om te weten wat de risico's op kanker zijn bij PHTS om adequate surveillance of
preventieve operaties te kunnen adviseren. De literatuur bestond tot 10 jaar terug vooral uit case reports en
expert opinies. De laatste jaren zijn er meerdere grote cohortonderzoeken gepubliceerd. Een probleem
hierbij is de selectiebias. Het betreft veelal retrospectieve beschrijvingen van patiëntcohorten waarbij de
diagnose PHTS gesteld is op basis van de klinische verschijnselen. Het is hierbij minder waarschijnlijk dat
de patiënten die de aandoening PHTS wel hebben, maar nauwelijks verschijnselen hebben ook worden
opgenomen in een PHTS patiëntencohort omdat ze niet als patiënt herkend worden. Dit kan overschatting
van het voorkomen van verschijnselen veroorzaken. Exclusie van de indexpatiënten (de probandus) in de
families, en daarmee vaak de persoon met de meeste verschijnselen van PHTS niet meetellen bij
risicoberekeningen kan een oplossing zijn. Het is mogelijk dat de berekeningen minder betrouwbaar
worden door de kleine aantallen, omdat deze patiënten vaak het grootste deel van het cohort vormen.
Om te weten of het risico op een bepaald soort kanker verhoogd is bij personen met PHTS zijn de
cumulatieve risico's in de Nederlandse populatie op 85-jarige leeftijd, weergegeven over de periode
2005-2009. De cijfers komen van de website http://www.cijfersoverkanker.nl/. De algemene kans in
Nederland op de diagnose mammacarcinoom is 12% voor de vrouw, op schildkliercarcinoom 0.3% voor de
vrouw en 0.14% voor de man, op endometriumcarcinoom 1.9%, op colorectaalcarcinoom 5.3% voor de
vrouw en 6.7% voor de man, op melanoom 2% voor de vrouw en 1.7% voor de man, op niercelcarcinoom
0.8% voor de vrouw en 1.3% voor de man.
De meeste studies gebruiken een SIR; Standardized Incidence Ratio. De SIR wordt gebruikt om te bepalen
of het voorkomen van kanker in een relatief kleine populatie hoog of laag is. Hierbij wordt de frequentie van
vóórkomen van kanker in de studiepopulatie gedeeld door de ‘verwachte' frequentie van kanker in een
grotere referentiepopulatie met een zelfde leeftijdsverdeling.
Veel review artikelen [Calva 200860, Eng 200363, Nusbaum 200672, Pilarski 200973] en [Manfredi 201066]
hanteerden de risico's die gevonden zijn in studies van vóór de mogelijkheid van mutatieanalyse van het
PTEN-gen, namelijk de studies van Brownstein, Starink en Hanssen [Brownstein 197858, Hanssen 199564,
Starink 198678]. Hierbij zijn geen cumulatieve risico's berekend. Riegert-Johnson [Riegert-Johnson 201075]
heeft in een review 211 patiënten beschreven waarvan 90% eerder in de literatuur was gerapporteerd. De
bevindingen van deze studies zijn per orgaan weergegeven in de tabellen 1-6 van deze module. Per
tumorsoort zijn tabellen opgesteld die de risico's weergeven. Indien er publicaties over het vóórkomen van
een specifieke tumorsoort bij PHTS bestaan, dan zijn de resultaten opgenomen in de tabel over de
betrokken tumorsoort.
Hieronder volgt een beschrijving van de recente studies naar kankerrisico's in relatief grote cohorten door
Tan, Bubien en Nieuwenhuis [Bubien 201359, Nieuwenhuis 201470, Tan 201279].
Tan et al:
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
14
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
In 2012 werd een studie beschreven door Tan [Tan 201279], waarin 3399 personen geïncludeerd werden
die voldeden aan de relaxed international Cowden consortium criteria. Met het gebruik van de relaxed
international Cowden consortium criteria verkleinden ze de selectiebias, omdat ook minder aangedane
fenotypes werden meegenomen. De patiënten waren afkomstig uit perifere en academische ziekenhuizen.
Alle personen werden onderzocht op PTEN mutaties. Bij 295 probands werd een mutatie gevonden,
vervolgens werden er nog 73 mutatiedragers onder de familieleden van deze probands geïdentificeerd. Op
basis van deze groep van 368 mutatiedragers werd het cumulatieve lifetime risico op maligniteiten met
behulp van een Kaplan-Meier analyse uitgerekend en werden de standardized incidence rates (SIR)
berekend.
Bubien et al:
Bubien [Bubien 201359] deed een retrospectief cohort onderzoek. In een groep van 546 patiënten
ingestuurd voor PTEN-analyse kwamen 99 mutatiedragers voor. Ook familieleden werden onderzocht, dit
voegde nog 55 mutatiedragers aan het cohort toe. Ook zij verrichtten een Kaplan-Meier analyse en
berekenden de cumulatieve risico's, maar dan tot 70 jaar, voor schildklier- en mammacarcinoom, te weten
38% (95% BI: 25-56%) en 77% (95% BI: 59-91%) respectievelijk. Er werden hoge SIR's gevonden voor
schildkliercarcinoom: voor mannen 199.5 (95% BI: 106.4-342) en voor vrouwen 43.2 (95% BI: 19.7-82.1).
De hoge SIR voor mannen valt te verklaren doordat mannen in de algemene populatie minder vaak een
schildkliercarcinoom krijgen dan vrouwen, terwijl deze verhouding binnen de PHTS populatie gelijk is. De
incidenties van endometrium-, nier-, colorectaalcarcinoom en melanoom waren te klein om het cumulatieve
risico met Kaplan-Meier uit te rekenen. Het totale risico op kanker is voor vrouwen twee keer zo groot (p <
0.05): een SIR van 22.9 voor vrouwen met PHTS vergeleken met 11.9 bij mannen met PHTS.
Nieuwenhuis et al:
Een ander retrospectief cohortonderzoek includeerde patiënten met een PTEN-mutatie afkomstig van
genetische centra in West-Europa, Australië en de VS [Nieuwenhuis 201471]. Het totale cohort bestond uit
180 mutatiedragers. De cumulatieve risico's werden net als bij Bubien en Tan met een Kaplan-Meier
analyse berekend, tot een leeftijd van 60 jaar.
Tabel 1. Het in de literatuur beschreven risico op mammacarcinoom bij PHTS
Studie
[Brownstein
197858]
[Hanssen
199564]
Opzet/Cohort
Cumulatief
incidentie/cohort SIR
risico
(%)
(95% BI)
(95% BI )
Retrospectief
10/21 (48%)
Retrospectief
12/65 (18%)
Retrospectief
Combinatie
(n=79) van
patiënten uit de
78
[Starink 1986 ]
literatuur en
patiënten uit de
eigen kliniek
(n=21)
Retrospectief
Combinatie
(n=211) van
[Riegert-Johnson
patiënten uit de
201075]
literatuur en
patiënten uit de
eigen kliniek
(10%)
Retrospectief
[Pilarski
172
201174]*
mutatiedragers
79
[Tan 2012 ]
06/17/15
4/18 (22%)
81% tot 70 jaar
(66-90%)
28/69 (41%)
67/205 (33%)
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
15
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Prospectief
25
85.2%
gerekruteerd
(20-32) (71.4-99.1%)
368
mutatiedragers
Retrospectief
39
77% tot 70 jaar
[Bubien 201359] 146
23/68 (34%)
(25-59) (59-91%)
mutatiedragers
Retrospectief
[Nieuwenhuis
180
24/99 (24%)
67% tot 60 jaar
201471]
mutatiedragers
SIR: standardized incidence rates, BI: betrouwbaarheidsinterval
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende
waarde van de criteria op dat moment.
Tabel 2. Het in de literatuur beschreven risico op schildkliercarcinoom bij PHTS
Studie
Opzet/Cohort
Incidentie/cohort SIR
(%)
(95% BI)
[Hanssen
199564]
Retrospectief
7/98 (7%)
[Starink
198678]
[Starink
198678]
[Ngeow
201169]
Retrospectief
Combinatie (n=79)
van patiënten uit de
literatuur en
patiënten uit de
eigen kliniek (n=21)
Retrospectief
Combinatie (n=211)
van patiënten uit de
literatuur en
patiënten uit de
eigen kliniek (10%)
Prospectief
2723 patiënten CS
of CS-like patiënten
onderzocht op
PTEN, SDHx
mutaties of KLLN
epimutaties
[Pilarski
201174]*
Retrospectief
172 mutatiedragers
Retrospectief
[Smith
7 kinderen met
201177]
PTEN mutatie,
selectie
kinderendocrinoloog
Prospectief
[Tan 201279] gerekruteerd
368 mutatiedragers
[Bubien
201359]**
06/17/15
0/37 (0%) bij
mannen
3/63 (5%) bij
vrouwen
21% tot 70
jaar
(14-29%)
664/2723 CS (like)
patiënten.
PTEN: 72
NB: 6 patiënten
(51-99)
onder de 18 jaar SDHx: 63
hadden een
(42-92)
schildklierca, allen KLLN: 45
bleken een PTEN (26-73)
mutatie te hebben
13/172 (8%)
5/7 (71%) waarvan
1
gediagnosticeerd
op volwassen
leeftijd (22 jaar)
48/368 (13%)
Retrospectief
17%
146 mutatiedragers
[NieuwenhuisRetrospectief 180
201471]
mutatiedragers
Cumulatief
risico
(95% BI)
51(38-67)
35.2% life
time
(19.7-50.7%)
Vrouwen 43
38% tot 70
(20-82)
jaar
Mannen 200
(25-56%)
(106-342)***
Mannen 6%
tot 60 jaar
Vrouwen
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
16
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
25% tot 60
jaar
SIR: standardized incidence rates, BI: betrouwbaarheidsinterval
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende
waarde van de criteria op dat moment.
**Hoge SIR bij mannen is te verklaren doordat mannen in de algemene populatie minder vaak
schildkliercarcinoom hebben dan vrouwen en binnen de PHTS populatie dit gelijk verdeeld is.
Tabel 3. Het in de literatuur beschreven risico op endometriumcarcinoom bij PHTS
Studie
[Salem 198376]
[Hanssen
199564]
Opzet/cohort
Incidentie/cohort SIR
(%)
(95% BI)
Retrospectief
1/25 (4%)
Retrospectief
29/65 (45%)
Cumulatief
risico (95%
BI)
Retrospectief
Combinatie
(n=79) van
[Starink 198678] patiënten uit de
4/63 (6%)
literatuur en
patiënten uit de
eigen kliniek
(n=21)
Retrospectief
Combinatie
(n=211) van
[Riegert-Johnsonpatiënten uit de
19%
201075]
literatuur en
(10-32%)
patiënten uit de
eigen kliniek
(10%)
Retrospectief
[Pilarski
172
12/69 (17%)
201174]*
mutatiedragers
Prospectief
[Tan 201279]
gerekruteerd
42.9
28.2%
24/205 (12%)
368
(28.1-62.8) (17.1-39.3%)
mutatiedragers
Retrospectief
[Bubien 201359]
48.7
146
3/70 (4%)
(9.8-142.3)
mutatiedragers
[Nieuwenhuis Retrospectief
21% tot 60
201471]
180
jaar
mutatiedragers
SIR: standardized incidence rates, BI: betrouwbaarheidsinterval
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende
waarde van de criteria op dat moment.
Tabel 4. Het in de literatuur beschreven risico op niercelcarcinoom bij PHTS
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
17
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Studie
Cumulatief
risico
(95% BI)
Incidentie/cohort SIR
(%)
(95% BI)
Opzet/cohort
Retrospectief
Combinatie (n=79)
[Starink 198678] van patiënten uit de 1/63 (2%) van de
literatuur en
vrouwen
patiënten uit de
eigen kliniek (n=21)
Retrospectief
Combinatie (n=211)
[Riegert-Johnsonvan patiënten uit de
201075]
literatuur en
patiënten uit de
eigen kliniek (10%)
[Pilarski
Retrospectief
3/172 (2%)
201174]*
172 mutatiedragers
Prospectief
[Tan 201279]
gerekruteerd
368 mutatiedragers
[Bubien 201359]
Retrospectief
146 mutatiedragers
[Nieuwenhuis
201471]
Retrospectief
180 mutatiedragers
15% tot 70
jaar
(6-32%)
33.6% life
30.6
time
(17.8-49.4)
(10.4-56.9%)
Vrouwen
48.7
(9.8-142.3)
Mannen
10.8
(0.1-60.5)#
Mannen
2.3% tot 60
jaar
Vrouwen
8.5% tot 60
jaar
SIR: standardized incidence rates BI: betrouwbaarheidsinterval
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende
waarde van de criteria op dat moment.
# niet significant
Tabel 5. Het in de literatuur beschreven risico op colorectaal carcinoom bij PHTS
Studie
[Marra 199467]
[Kato 200065]
Opzet/cohort
Review
Retrospectief
Retrospectief
Combinatie
(n=211) van
[Riegert-Johnsonpatiënten uit de
201075]
literatuur en
patiënten uit de
eigen kliniek
(10%)
Retrospectief
[Pilarski
172
201174]*
mutatiedragers
[Tan 201279]
Prospectief
06/17/15
Incidentie/cohort
SIR
(95% BI )
Cumulatieve
risico
(95% BI )
4/126 (3%)
9/93 (9%)
16% tot 70
jaar
(8-24%)
3/172 (2%)
carcinomen in
gehele GI-tractus
10.3
9% life time
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
18
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
gerekruteerd
368
mutatiedragers
Retrospectief
[Bubien 201359] 146
mutatiedragers
[Nieuwenhuis
201270,
Nieuwenhuis
201471]
(5.6-17.4)
4/146 (3%)
(3.8-14.1%)
Vrouwen:
6.7
(0.09-37.1)#
Mannen: 5.7
(1.14-16.6)
18% tot 60
jaar
Mannen 20%
tot 60 jaar
Vrouwen 17%
tot 60 jaar
Retrospectief
180
mutatiedragers
SIR: standardized incidence rates, BI: betrouwbaarheidsinterval
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende
waarde van de criteria op dat moment.
# niet significant
Tabel 6. Het in de literatuur beschreven risico op melanoom bij PHTS
Studie
Opzet/cohort
Incidentie/cohort
Retrospectief
172
2/172 (1%)
mutatiedragers
Prospectief
gerekruteerd
[Tan 201279]
368
mutatiedragers
SIR
(95% BI)
Cumulatieve
risico
(95% BI)
8.5
(4.1-15.6)
6%
(1.6%-9.4%)
[Pilarski
201174]*
[Bubien
201359]
Retrospectief
146
9/146 (6%)
mutatiedragers
Vrouwen
28.3
(7.6-35.4)
Mannen
39.4
(10.6-100.9)
Mannen 2.3%
tot 60 jaar
Vrouwen:
geen
melanomen
SIR: standardized incidence rates, BI: betrouwbaarheidsinterval
*Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende
waarde van de criteria op dat moment.
Retrospectief
[Nieuwenhuis
180
71
2014 ]
mutatiedragers
Kanker op kinderleeftijd
In de studie van Tan [Tan 201279] zijn er 98 personen met een PTEN-mutatie beneden de 18 jaar. Zij
beschrijven een verhoogd risico op schildkliercarcinoom op de kinderleeftijd met een cumulatief risico van
een paar procent op 20-jarige leeftijd (afgelezen in figuur 2B van het artikel). Ook kwam bij 1 patiënt een
melanoom voor op 3-jarige leeftijd. In de studie van Bubien zijn 39 personen met een PTEN-mutatie
beschreven beneden de 20 jaar waarbij het cumulatieve risico op schildkliercarcinoom op de leeftijd van 20
jaar 5% (95% BI 2-11) was [Bubien 201359]. Het cumulatieve risico op een kwaadaardige aandoening op
20-jarige leeftijd was 8% (95% BI 4-14) met het voorkomen van melanoom op 6-jarige leeftijd bij 1 patiënt.
Nieuwenhuis beschrijft 54 patiënten jonger dan 18 jaar, waarbij in figuur 2 van het artikel kan worden
afgelezen dat het risico op kanker op 20-jarige leeftijd een paar procent is voor vrouwen [Nieuwenhuis
201471]. Er is niet gespecificeerd welk type kanker dit was.
De verhoogde kans op schildkliercarcinoom wordt ook beschreven door Ngeow bij 6 patiënten en door
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
19
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Smith bij 4 patiënten beneden 18 jaar, weergegeven in tabel 3 [Ngeow 201169, Smith 201177]. Diverse case
reports beschrijven ook andere typen kanker bij PHTS. Baker beschrijft een meisje van 14 jaar met PHTS
en endometriumcarcinoom en Cho een meisje van 7 jaar met PHTS en een dysgerminoom van het
ovarium [Baker 201357, Cho 200861]. Een 17-jarige jongen met PHTS en testiscarcinoom is beschreven
door Devi [Devi 200762].
Genotype-fenotype correlatie Er zijn diverse studies gedaan naar genotype-fenotype correlaties. Dat wil
zeggen dat er gekeken is of de klinische verschijnselen van PHTS geassocieerd zijn met een bepaald type
van mutatie of mutaties in een bepaald deel van het gen. Mocht dit het geval zijn dan zou bijvoorbeeld het
controleadvies kunnen worden aangepast bij specifieke mutaties. Een studie uit 1999 had al aangetoond
dat er geen genotype-fenotype correlatie bestaat bij PHTS [Nelen 199968] en dit komt overeen met de grote
intrafamiliaire variabiliteit van PHTS. Tan vond een correlatie tussen een promoter mutatie en
mammacarcinoom (p < 0.01) en tussen nonsense mutaties en coloncarcinoom (p=0.02) [Tan 201279].
Deze correlatie wordt niet bevestigd door Bubien [Bubien 201359], mogelijk door de kleine aantallen en
omdat promoter mutaties niet door iedereen bepaald worden vanwege discutabele pathogeniciteit.
Nieuwenhuis vindt een positieve correlatie tussen non-missense mutaties en schildkliercarcinoom
(p=0.014) [Nieuwenhuis 201479]. De bevindingen in de verschillende studies zijn wisselend en geven geen
aanleiding om het beleid aan te passen op basis van het type of de positie van de mutatie.
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat vrouwen met PHTS een sterk verhoogd risico op mammacarcinoom hebben
vergeleken met de algemene populatie.
[Bubien 201359, Nieuwenhuis 201471, Tan 201279]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op schildkliercarcinoom verhoogd is bij patiënten met PHTS vergeleken
met de algemene populatie. Hierbij hebben vrouwen met PHTS een hoger extra risico op
schildkliercarcinoom dan mannen met PHTS.
[Bubien 201359, Nieuwenhuis 201471, Tan 201279]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op schildkliercarcinoom bij patiënten met PHTS reeds op de kinderleeftijd
verhoogd is.
[Ngeow 201169, Smith 201177]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op endometriumcarcinoom verhoogd is bij patiënten met PHTS ten
opzichte van de algemene populatie.
[Nieuwenhuis 201471, Tan 201279]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op niercelcarcinoom verhoogd is bij patiënten met PHTS ten opzichte
van de algemene populatie, waarbij het risico bij vrouwen hoger is dan bij mannen met PHTS.
[Nieuwenhuis 201471, Tan 201279]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op coloncarcinoom verhoogd is bij patiënten met PHTS ten opzichte van
de algemene populatie.
[Bubien 201359]
Er zijn aanwijzingen dat het risico op melanoom verhoogd is bij patiënten met PHTS ten opzichte van de
algemene populatie, al zijn de data uit de grotere studies niet eenduidig.
[Bubien 201359, Nieuwenhuis 201471, Tan 201279]
De werkgroep is van mening dat er geen genotype-fenotype correlatie is bij patiënten met PHTS.
[Bubien 201359, Nelen 199968, Nieuwenhuis 201471, Tan 201279]
Overwegingen:
Alle studies hebben te maken met selectiebias, de indexpatiënten (ook wel probands) zijn namelijk
geselecteerd op hun fenotype. Exclusie van de indexpatiënten maakt de studies te klein om betrouwbare
resultaten te geven. Het is mogelijk dat het grootste deel van de patiënten waarbij PHTS in de toekomst
wordt gediagnosticeerd ook een geselecteerde groep van patiënten is die herkend wordt op basis van hun
fenotype. Op deze patiënten kunnen de risico's, berekend in de studies van Tan, Bubien en Nieuwenhuis
van toepassing zijn [Bubien 201359, Nieuwenhuis 201471, Tan 201279]. In hoeverre PHTS steeds vaker
‘onverwacht' gediagnosticeerd gaat worden bij nieuwe technieken van DNA-onderzoek waarbij het hele
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
20
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
genoom of exoom (Next Generation Sequencing) onderzocht wordt zal in de toekomst moeten blijken. Het
is van groot belang om deze patiënten, samen met de kinderen waarbij op jonge leeftijd PHTS is
vastgesteld, prospectief te vervolgen op het risico op kanker.
Op de patiëntendag van 22 maart 2014 zijn de aanwezigen gevraagd of zij wel of niet in maat en getal
geïnformeerd willen worden over de (overschatte) risico's op kanker bij PHTS uit de geselecteerde
cohortstudies. Hierbij gaf circa 70% aan dat zij er de voorkeur aan gaven de getallen niet te weten zolang
ze onzeker zijn.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
21
Risico op benigne neoplasieën: algemeen
Uitgangsvraag
Komen benigne neoplasieën bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie?
Uitgangsvraag
Komen benigne neoplasieën bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd om de patiënt met PHTS te informeren dat er een verhoogde kans bestaat op
benigne neoplasieën.
Literatuurbespreking:
Komen benigne neoplasieën bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie?
PHTS kenmerkt zich door het optreden van een scala aan benigne afwijkingen, waarbij de
hamartomateuze afwijkingen op de voorgrond staan. Er is veel gepubliceerd over de klinische
symptomatologie van benigne afwijkingen, maar er zijn geen nauwkeurige schattingen over het voorkomen
ervan. Om de prevalentie van benigne afwijkingen en neoplasieën zo systematisch mogelijk te
onderzoeken, werd gezocht in de literatuurgegevens naar het voorkomen van benigne afwijkingen bij
PHTS in vergelijking met het voorkomen ervan in de algemene populatie. Pilarski benadrukt dat de meeste
data afkomstig zijn van case reports, compilaties van case reports en beschrijvende series, vaak van vóór
de algemene acceptatie van de Consortium criteria en vaak vanuit tertiaire verwijscentra [Pilarski 200981].
In het verleden werd de diagnose meestal gesteld op basis van alleen de dermatologische afwijkingen.
Tegenwoordig speelt de persoonlijke en familieanamnese met betrekking tot het voorkomen van kanker
een belangrijke rol en kan de PTEN-mutatie worden bepaald.
In een prospectieve studie door Heald met in totaal 2548 patiënten die voldeden aan Relaxed International
Cowden Consortium operationele criteria (een pathognomonische mucocutane laesie, ten minste 1 major
criterium met of zonder minor criteria of ten minste 2 minor criteria) en 397 patiënten met ≥ 5 GE-poliepen,
waarvan 1 of meer hyperplastisch of hamartomateus, die allen een PTEN-mutatieonderzoek ondergingen
waren respectievelijk 123/2548 en 4/397 PTEN-mutatiedrager [Heald 201080].
In 2011 publiceerde Pilarski een studie bij 172 PTEN-mutatiedragers, afkomstig uit een groep van 802
patiënten, verwezen vanuit diverse klinieken op grond van klinische verdenking op een PTEN-mutatie
[Pilarski 201182]. De bevindingen ten aanzien van benigne neoplasieën van Heald en Pilarski en die
betrekking hebben op deze module zijn samengevat in tabel 1 [Heald 201080, Pilarski 201182].
Tabel 1. Percentage van geobserveerde benigne neoplasieën bij PTEN-genmutatiedragers van
Heald (2010) en Pilarski (2011)
Percentage
Benigne neoplasieën voorkomend
bij 127 PTEN
bij PHTS
mutatiedragers
(m.u.v. Centraal Zenuwstelsel)
[Heald 2010]
Gastro-intestinale poliepen
51%
Glycogene acanthose
nb
Benigne schildklieraandoening
44%
Benigne mamma-aandoening*
38%
Papillomen
34%
Trichilemmomen
21%
Andere benigne huidtumoren
nb
Maculaire pigmentatie van de glans
19%
penis^
Acrale keratosen
17%
Ontwikkelingsstoornis urogenitaal
nb
06/17/15
Percentage
bij 172 PTEN
mutatiedragers
[Pilarski 2011]
40%
4%
38%
20%
41%
19%
37%
23%
nb
1%
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
22
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
*:alleen vrouwen; ^: alleen mannen; nb: niet bepaald
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat benigne neoplasieën van huid, mamma, schildklier en het gastro-intestinale stelsel
bij patiënten met PHTS frequenter voorkomen dan in de algemene populatie [Heald 201080, Pilarski
201182].
Overwegingen:
Omdat er bij PHTS een verhoogde kans op kanker bestaat kan er bij het bemerken van benigne zwellingen
bij de patiënt ongerustheid ontstaan. Het is daarom van belang dat zij op de hoogte zijn dat benigne
neoplasieën vaak onderdeel zijn van PHTS.
Risico op benigne mamma-afwijkingen
Uitgangsvraag
Wat is het risico op benigne mamma-afwijkingen bij patiënten met PHTS en waar bestaan zij uit?
Uitgangsvraag
Wat is het risico op benigne mamma-afwijkingen bij patiënten met PHTS en waar bestaan zij uit?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd de patiënt met PHTS te informeren dat er een verhoogde kans bestaat op benigne
mamma-afwijkingen, onder andere bestaand uit multipele fibroadenomen en fibrocysteuze laesies.
De werkgroep is van mening dat bij patienten met PHTS met symptomen die duiden op benigne
mamma-afwijkingen diagnostiek verricht dient te worden conform de richtlijn Mammacarcinoom.
De werkgroep is van mening dat bij de diagnose benigne mamma-afwijking de behandeling van de patiënt
met PHTS niet anders is dan bij de algemene populatie.
Literatuurbespreking:
Wat is het risico op benigne mamma-afwijkingen bij patiënten met PHTS en waar bestaan zij uit?
Onder benigne mammapathologie wordt verstaan: fibroadenomen, hamartomen, tubulaire adenomen,
intraductale papillomen en andere, met name fibrocysteuze, veranderingen.
Pilarski onderstreept in zijn 3 publicaties dat er onvoldoende bewijs is om voor benigne mammapathologie
een toepasbaar diagnostisch criterium te vinden voor PHTS [Pilarski 200988, Pilarski 201189, Pilarski
201390]. Pilarski wijst er op dat de term ‘fibrocysteuze afwijkingen' verwijst naar pathologische,
microscopisch waarneembare afwijkingen, maar ook naar het klinisch beeld van pijnlijke knobbelige
mammae. Dit wordt gezien bij 30-60% van alle vrouwen en ten minste 50% van de vrouwen in de
vruchtbare leeftijd. In de publicaties van Pilarski worden incidenties van 32-64% genoemd, dus bijna
identiek aan die van de algemene populatie [Pilarski 200988, Pilarski 201189, Pilarski 201390]. In de
publicatie van 2011 baseert Pilarski zich op studies uit 1982 en 2005 over de algemene populatie [Pilarski
201189]. In de publicatie van 2013 baseert Pilarski zich op een uit 1990 stammende review, bestemd voor
verplegend personeel [Norwood 199087, Pilarski 201390]. In 2013 gaat hij wel in op zes studies, echter
alleen op het punt van frequentie. Er wordt voorbij gegaan aan het typische, zeer uitgebreide klinische,
radiologische en pathologische beeld met multipliciteit (‘ontelbare') en bilateraliteit van de fibroadenomen,
de hamartomen en de andere, met name fibrocysteuze, veranderingen.
Twee soortgelijke case studies zijn die van Gómez García en Sabaté. Gómez García beschrijft een
patiënte met PHTS met bilateraal multipele hamartomen en mammacarcinoom, waarbij de multipele
hamartomen (in combinatie met multinodulair struma en macrocefalie) leidden naar de verdenking op en
bevestiging van een PTEN-mutatie [Gomez Garcia 201285]. Sabaté beschrijft een serie van vier patiënten
met PHTS, twee met benigne mamma-afwijkingen: één patiënt was 15 jaar oud, zij had bilateraal > 10
tubulaire adenomen. De andere patiënt was 35 jaar oud, zij had multipele bilaterale hamartomen [Sabate
200691].
Gammon in NIH Public Access noemt een incidentie van ‘up to 70%', Farooq noemt geen percentage,
maar beide vermelden het karakteristieke beeld en noemen de benigne mammapathologie een minor
criterium [Farooq 201083, Gammon 200984].
De pathologie is gedetailleerd beschreven in twee studies van Schrager [Schrager 199892, Schrager
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
23
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
199893]. Schrager beschreef de kliniek en pathologie van mamma-afwijkingen bij 19 vrouwen met CS,
waarbij 59 keer mammadiagnostiek werd uitgevoerd [Schrager 199893]. Het spectrum aan benigne
afwijkingen bevatte: atypische ductale hyperplasie (12/59 specimen (20%)), intraductale papillomen (8/59
specimen (14%)), adenose (26/59 specimen (44%)), scleroserende adenose (14/59 specimen (24%)),
lobulaire atrofie (39/59 specimen (66%)), fibroadenomen (6/19 casus (32%)), wisselende mate van fibrose
en hyalinose (34-44/59 specimen (58-75%)), hamartomateuze gebieden werden bilateraal (9/19 casus
(47%)) en multifocaal gezien (16/19 casus (84%)). De uitgebreidheid van de afwijkingen, de multipliciteit en
de bilateraliteit van de hamartomateuze gebieden waren opvallend.
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat benigne mammapathologie, bestaande uit multipele (‘ontelbare') en bilaterale
fibroadenomen, hamartomen, tubulaire adenomen, intraductale papillomen en andere, met name
fibrocysteuze, veranderingen frequenter voorkomt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd met PHTS dan bij
de algemene populatie.
[Gammon 200984, Schrager 199892, Schrager 199893]
Overwegingen:
Benigne mammapathologie was in het verleden een minor criterium voor het stellen van de diagnose
PHTS [Farooq 201083, Gammon 200984], maar is later niet meer opgenomen bij de minor criteria [Pilarski
201390]. Hierover is in de literatuur geen inhoudelijke discussie gevoerd. Gelet op de frequentie komt het
klinisch beeld van benigne mammapathologie zeker veel voor in de algemene populatie, maar niet als gelet
wordt op de specifieke kenmerken. De symptomatologie bestaat uit het optreden van palpabele
afwijkingen, soms in combinatie met bruinige of bloederige tepeluitvloed, dit laatste vooral bij intraductale
papillomen. Omdat bij patiënten met PHTS een verhoogd risico op mammacarcinoom bestaat, is de
aanwezigheid van bovenbeschreven goedaardige afwijkingen voor hen een bron van zorg. Ze zijn bij
presentatie niet altijd te onderscheiden van maligne tumoren en zij kunnen een maligne tumor maskeren.
Kennis van deze specifieke afwijkingen is van groot belang, mede omdat daardoor de patiënt voldoende
gerustgesteld kan worden. De diagnose fibroadenoom, hamartoom, intraductaal papilloom, tubulair
adenoom en alle overige, met name fibrocysteuze, afwijkingen kan worden gesteld met behulp van
mammografie en echografie, aangevuld met punctie. Deze onderzoeken kunnen worden uitgevoerd op
geleide van de symptomatologie en aangepast aan de leeftijd van de patiënt conform de richtlijn
Mammacarcinoom. Meerdere intraductale papillomen unilateraal kunnen voorloper of risicofactor voor
mammacarcinoom zijn, waarvoor jaarlijkse controle geïndiceerd is. De overige afwijkingen zijn pathologisch
eenduidig benigne. Patiënten met PHTS komen in aanmerking voor mammascreening buiten het kader van
het bevolkingsonderzoek o.b.v. een verhoogd risico op mammacarcinoom (zie module Risico's op kanker),
dit screeningsprotocol volstaat (richtlijn Mammacarcinoom)
Het is te verwachten dat door betere registratie van PHTS-patiënten meer inzicht wordt verkregen met
betrekking tot incidentie en klinische betekenis van deze benigne afwijkingen.
Risico op benigne schildklierafwijkingen
Uitgangsvraag
Komen benigne schildklierafwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie en
waar bestaan zij uit?
Uitgangsvraag
Komen benigne schildklierafwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie en
waar bestaan zij uit?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd om de patiënt met PHTS te informeren dat er een verhoogde kans bestaat op
benigne schildklierafwijkingen, veelal bestaand uit multinodulair struma. Ook functiestoornissen kunnen
voorkomen.
Er wordt geadviseerd om bij patiënten met PHTS waarbij symptomen optreden die duiden op
schildklierafwijkingen diagnostiek te verrichten conform de richtlijn Schildkliercarcinoom. Dit geldt ongeacht
de leeftijd van de patiënt en staat los van de screening op schildkliercarcinoom.
Literatuurbespreking:
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
24
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Komen benigne schildklierafwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie en
waar bestaan zij uit?
Zowel benigne schildklierpathologie als schildkliercarcinoom zijn geassocieerd met PHTS. Het probleem is
dat schildkliernoduli ook veel voorkomen in de algemene populatie. Bij een analyse van 259 patiënten met
schildkliercarcinoom werden 2 patiënten gevonden met een PTEN-mutatie, beiden hadden een folliculair
schildkliercarcinoom en ook andere kenmerken van PHTS, zoals macrocefalie. Alleen het folliculair
carcinoom is een major criterium, benigne noduli en multinodulair struma worden beschouwd als minor
criteria [Pilarski 2013101].
Als benigne afwijkingen worden beschreven: multinodulair struma, adenomateuze noduli en folliculaire
adenomen. Volgens Gammon zouden ze voorkomen bij > 75% van patiënten met PHTS [Gammon 200995].
Pilarski geeft aan dat 50-70% van de patiënten met PHTS benigne schildklierafwijkingen hebben [Pilarski
200999]. In de VS is multinodulair struma zeldzaam en het risico tijdens het leven op palpabele
schildkliernodi is 5-10%, maar deze cijfers worden mede bepaald door de ervaring van de clinicus. De
frequentie bij PHTS zit daar dus duidelijk boven. Ook functionele afwijkingen (hypo- en hyperthyreoidie)
komen veel voor en gaan vaak samen met structurele afwijkingen. De benigne schildklierafwijkingen
komen ook voor bij kinderen [Smith 2011102]. Laury beschrijft retrospectief 20 patiënten met PTEN-mutatie
(13/20) of klinisch PHTS met schildklierpathologie (leeftijd 9-76 jaar) [Laury 200197]. De gevonden
schildklierafwijkingen betroffen: multipele adenomateuze noduli (75%), papillair schildkliercarcinoom (60%),
lymfocytaire thyreoiditis (55%), C-cel hyperplasie (55%), folliculair carcinoom (45%), nodulaire hyperplasie
(25%) en multipele of solitaire folliculaire adenomen (25%). Milas verrichtte een retrospectieve studie naar
schildklierpathologie bij 225 PTEN-mutatiedragers: er werd bij 14% carcinoom gevonden, bij 73%
multinodulair struma en bij 27% thyreoiditis [Milas 201298].
Conclusies:
Het is aannemelijk dat bij patiënten met PHTS (vrouwen meer frequent dan mannen) reeds op jonge
leeftijd, onder de 18 jaar, benigne schildklierafwijkingen optreden. De benigne schildklierafwijkingen
bestaan uit: multinodulair struma, adenomateuze noduli en folliculaire adenomen, soms in combinatie met
functiestoornissen.
[Farooq 201094, Gammon 200995, Laury 201197, Milas 201298, Pilarski 200999, Pilarski 2011100, Smith
2011102]
Overwegingen:
Benigne schildklierafwijkingen komen ook veel voor in de algemene populatie. De aanwezigheid van
benigne schildklierafwijkingen is daarom een minor criterium bij het stellen van diagnose PHTS.
De symptomatologie van benigne schildklierafwijkingen kan bestaan uit schildklierfunctiestoornissen of uit
het optreden van palpabele afwijkingen. Omdat bij patiënten met PHTS een verhoogd risico op
schildkliercarcinoom bestaat, is de aanwezigheid van goedaardige afwijkingen voor hen een bron van zorg.
Ze zijn bij presentatie niet altijd te onderscheiden van maligne tumoren en kunnen een maligne tumor
maskeren. Kennis van deze specifieke afwijkingen is van groot belang, mede omdat daardoor de patiënt
voldoende gerustgesteld kan worden.
Een palpabele nodus zich op jonge leeftijd presenterend of een nodus die snel groeit geeft klinisch
aanleiding tot diagnostiek.
Echografie van de hals is het onderzoek van keuze, waarbij een adequate beoordeling op specifieke
kenmerken dient plaats te vinden, conform de Richtlijn Schildkliercarcinoom 2014. Bij verdenking op
schildklierfunctiestoornis is TSH-bepaling noodzakelijk.
Omdat benigne schildklierafwijkingen en functionele afwijkingen vaak in combinatie optreden is
surveillance al vanaf de kinderleeftijd geïndiceerd, zie hiervoor ook de module Surveillance.
Risico op benigne gastro-intestinale afwijkingen
Uitgangsvraag
Komen benigne gastro-intestinale afwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene
populatie en waar bestaan zij uit?
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
25
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Uitgangsvraag
Komen benigne gastro-intestinale afwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene
populatie en waar bestaan zij uit?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd om de patiënt met PHTS te informeren dat er een verhoogde kans bestaat op
benigne gastro-intestinale afwijkingen, bestaand uit meerdere typen poliepen.
Er wordt geadviseerd om bij de patiënt met PHTS, naast de screening op coloncarcinoom, bij
symptomatologie (hematemesis, bloedverlies per anum of obstructieve klachten) endoscopisch onderzoek
te verrichten.
Literatuurbespreking:
Komen benigne gastro-intestinale afwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene
populatie en waar bestaan zij uit?
Gammon is de auteur van het in NIH Public Access document over hamartomateuze poliepen bij
Peutz-Jeghers syndroom, PHTS en juveniele polyposis [Gammon 2009104].
Hamartomateuze poliepen vormen een klein percentage van alle colonpoliepen, zij ontstaan uit een
overgroei van subepitheliale cellen en kunnen componenten bevatten van de 3 kiemlagen waaruit de darm
is opgebouwd. De progressie van hamartoom naar carcinoom is typisch voor de hereditaire vormen. Een
hypothetische verklaring is dat maligne ontaarding gemakkelijker optreedt bij weefsels die op enigerlei
wijze defecten vertonen. De geschatte prevalentie van hamartomateuze poliepen bij PHTS is 60%, maar
dit is waarschijnlijk een onderschatting, omdat ze vaak asymptomatisch zijn en slechts een deel van de
patiënten een colonoscopie ondergaat. Als de meest voorkomende organen met poliepen worden
genoemd de maag (75%), het colon (66%), de oesofagus (66%) en het duodenum (37%).
In de oesofagus worden de afwijkingen als glycogene acanthosis beschreven [Gammon 2009104]. Deze
afwijking is, in combinatie met de poliepen in het colon, zeer ongebruikelijk in de algemene populatie en er
wordt daarom gesuggereerd dat het samen voorkomen hiervan pathognomonisch is voor PHTS [Pilarski
2009109].
Pilarski en Farooq onderschrijven de mogelijke onderschatting van de frequentie van voorkomen van
poliepen bij PHTS [Farooq 2010103, Pilarski 2009109].
Er is één prospectieve studie van Heald in NIH Public Access [Heald 2010105].
In totaal 67 van de 127 (53%) patiënten met een PTEN-mutatie ondergingen colonoscopie, bij 62 (95%)
werden poliepen gevonden; 44% had hyperplastische poliepen, 29% hamartomateuze poliepen, 26%
ganglioneuromateuze, 26% adenomateuze en 18% inflammatoire poliepen. Het aantal poliepen varieerde
van 1 tot ontelbaar. 39 van de 127 patiënten ondergingen een oesofago-gastro-duodenoscopie. Van de 39
gevallen toonden 38 (97%) afwijkingen; 7 (18%) gastritis of ontsteking, 8 (21%) glycogene acanthosis, 26
(67%) poliepen in de oesofagus, maag en duodenum en 2 (5%) fundic gland poliepen. In totaal werden bij
deze genmutatiedragers bij 51% GI-poliepen gevonden, daarmee het op een na meest frequent
voorkomende kenmerk (zie tabel 1). De resultaten van een kleine retrospectieve serie van 13 patiënten
met PHTS komen hiermee overeen [Stanich 2011111].
Heald pleit ervoor dat de GI-poliepen bij patiënten die verdacht worden van het PHTS bekeken en
gereviseerd worden door een ervaren GI-patholoog [Heald 2010105].
Nieuwenhuis beschrijft GI-laesies van 156 patiënten uit 101 families met PTEN-mutaties: 49 (31%) hadden
benigne poliepen, meestal hamartomen, 22 (44%) zowel proximale als distale GI-tractus. Bij pathologisch
onderzoek waren de poliepen hamartomateus (86%), ganglioneuromateus (16%), adenomateus (12%),
juveniel (8%), hyperplastisch (6%), leiomyomateus (4%), lipomateus (4%) en neurofibromateus (2%).
Nieuwenhuis berekent een cumulatief risico van 70% voor het krijgen van benigne colorectale tumoren op
de leeftijd van 60 jaar [Nieuwenhuis 2012108].
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat meerdere typen poliepen, waaronder hamartomateuze en ganglioneuromateuze
poliepen in de gehele GI-tractus, frequent voorkomen bij patiënten met PHTS, terwijl deze poliepen weinig
voorkomen in de algemene populatie.
[Farooq 2010103, Gammon 2009104, Heald 2010105, Nieuwenhuis 2012108, Pilarski 2009109, Stanich 2011111]
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
26
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Er zijn aanwijzingen dat glycogene acanthosis in de oesofagus frequent voorkomt bij patiënten met PHTS,
terwijl dit weinig voorkomt in de algemene populatie.
[Gammon 2009104, Pilarski 2009109]
Overwegingen:
De benigne GI-poliepen worden tot de major criteria gerekend in het artikel van Pilarski, met name worden
genoemd de hamartomen en ganglioneuromen en niet de hyperplastische poliepen [Pilarski 2013110].
Jonge, asymptomatische patiënten met PHTS komen nog niet in aanmerking voor periodieke
endoscopische onderzoeken. Dit kan een reden zijn dat de prevalentie van poliepen in de GI-tractus vooral
bij jonge patiënten wordt onderschat. Bij symptomen als hematemesis, bloedverlies per anum of
obstructieve klachten is endoscopie altijd geïndiceerd. De relatie tussen de benigne poliepen en het
ontstaan van coloncarcinoom is nog niet duidelijk, daarom is screening van de benigne GI-poliepen niet
aan de orde. Het endoscopisch onderzoek is belastend en er is een kleine kans op complicaties (perforatie
en bloeding). Deze overwegingen moeten met deze groep patiënten worden besproken bij het vaststellen
van het beleid.
Endoscopie is het onderzoek van keuze bij zowel de screening als bij symptomatologie. Als een
endoscopie niet uitvoerbaar is, kan CT-colonografie worden verricht. De sensitiviteit hiervan toont meer
variatie, vooral met betrekking tot kleine poliepen (kleiner dan 6 mm). Het is een screeningsmethode in
ontwikkeling [Lin 2012106, Mulhall 2005107].
Risico op benigne urogenitale afwijkingen
Uitgangsvraag
Komen benigne urogenitale afwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie
en waar bestaan zij uit?
Uitgangsvraag
Komen benigne urogenitale afwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie
en waar bestaan zij uit?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd om bij de vrouwelijke patiënt met PHTS geen surveillance ten behoeve van detectie
van uterusmyomen te verrichten, omdat er bij PHTS geen verhoogde kans op uterusmyomen bestaat ten
opzichte van de algemene populatie.
Er wordt geadviseerd om de mannelijke patiënt met PHTS te informeren dat er een verhoogde kans
bestaat op lipomatosis testis (ongeacht de leeftijd).
Er wordt geadviseerd om bij de mannelijke patiënt met PHTS geen surveillance ten behoeve van detectie
van lipomatosis testis te verrichten.
Literatuurbespreking:
Komen benigne urogenitale afwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie
en waar bestaan zij uit?
Uterus
De incidentie van uterusmyomen bij vrouwen met PHTS wordt geschat op 21-38%. Omdat in de normale
populatie bij 20-35% symptomatische myomen en mogelijk bij 60-80% asymptomatische myomen
voorkomen, is het onwaarschijnlijk dat de frequentie bij PHTS verhoogd is, vindt Pilarski zowel in 2013 als
in 2009 [Pilarski 2009115, Pilarski 2013117]. In de prospectieve studie van Heald werden bij 27% van de
vrouwen benigne uterusafwijkingen beschreven, bij die van Pilarski 10%, zie Tabel 1 [Heald 2010114,
Pilarski 2011116].
De beschreven benigne uterusafwijkingen hebben geen welomschreven typische diagnostische criteria
[Pilarski 2013117]. Gammon noemt een prevalentie van 50%, Farooq meldt ze wel, maar noemt geen
percentages [Farooq 2010112, Gammon 2009113].
Testis
In een prospectieve studie [Woodhouse 2005118] met echografie van het scrotum bij 8
PTEN-mutatiedragers werden bij 7 van de 8 patiënten multipele bilaterale testiculaire laesies aangetroffen,
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
27
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
in de vorm van kleinvlekkige echorijke reflecties, diffuus en bilateraal verspreid in het testisparenchym. Bij
4/8 werd histologisch onderzoek verricht en bleek er sprake te zijn van interstitiële testiculaire lipomatosis:
nesten vetcellen in het testiculaire interstitium, zonder relatie met een maligniteit. Ze worden in de
prospectieve studies van Heald en van Pilarski niet genoemd, zie Tabel 1 [Heald 2010114, Pilarski 2011116].
Pilarski meldt nog 2 case reports met testiculaire lipomen uit 2008 en 2010. [Pilarski 2013117]. Verder is het
beeld in de literatuur tussen 1970 en 2001 slechts eenmaal beschreven.
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat uterusmyomen niet frequenter voorkomen bij patiënten met PHTS, vergeleken met
de algemene populatie.
[Gammon 2009113, Heald 2010114, Pilarski 2009115, Pilarski 2011116, Pilarski 2013117]
Er zijn aanwijzingen dat testiculaire lipomatose frequent voorkomt bij patiënten met PHTS, terwijl dit zeer
weinig voorkomt in de algemene populatie.
[Pilarski 2013117, Woodhouse 2005118]
Overwegingen:
Testiculaire lipomatose is sinds de publicatie van Woodhouse erkend als een minor criterium [Woodhouse
2005118]. Testiculaire lipomatose is een asymptomatische aandoening met een echografisch zeer specifiek
beeld. Testisbiopsie is niet geïndiceerd en het behoeft geen controle.
Het is te verwachten dat door betere registratie van kenmerken van patiënten met PHTS meer inzicht wordt
verkregen met betrekking tot prevalentie en klinische betekenis van deze afwijking.
Risico op benigne huidafwijkingen
Uitgangsvraag
Komen benigne huidafwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie en waar
bestaan zij uit?
Uitgangsvraag
Komen benigne huidafwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie en waar
bestaan zij uit?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd om de patiënt met PHTS te informeren dat er een verhoogde kans bestaat op
benigne huidafwijkingen, mucocutane afwijkingen, met name multipele trichilemmomen, orale papillomen,
mucocutane neurinomen, acrale keratosen. Bij mannelijke patiënten met PHTS is er een verhoogde kans
op maculaire pigmentatie van de glans penis.
Er wordt geadviseerd om mucocutane afwijkingen niet periodiek te controleren, alleen bij nieuwe
symptomatologie kan overwogen worden om dermatologisch onderzoek te verrichten bij diagnostische
problemen en indien dit om cosmetische of functionele redenen gewenst is.
Literatuurbespreking:
Komen benigne huidafwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie en waar
bestaan zij uit?
Aanvankelijk werd PHTS als een dermatologische ziekte beschouwd, daarom lijdt de oude casuïstiek
onder selectiebias: de patiënten werden geselecteerd op basis van hun huidafwijkingen. De huidige
schattingen gaan uit van meer dan 80% huidbetrokkenheid, bij meer dan 80% hiervan ook met mucosale
uitbreiding [Farooq 2010119].
Multipele trichilemmomen: deze noemt Pilarski het meest kenmerkend. Ze komen voor op de kinderleeftijd,
en nemen toe bij ouder worden. Zonder PA diagnose kunnen ze worden verward met andere
huidafwijkingen zoals trichoepitheliomen, fibrofolliculomen, trichodiscomen en andere afwijkingen van de
pilosebaceous unit. Alleen als ze multipel zijn (3 of meer) vormen ze een klinisch significant teken van
PHTS, maar moet er ten minste 1 pathologisch worden bevestigd in verband met de klinische differentiaal
diagnose [Pilarski 2013123]. Het klinisch scoringssysteem van Tan beschrijft dat de aanwezigheid van twee
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
28
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
of meer histologisch bewezen trichilemmomen voldoende reden is voor DNA-onderzoek van het PTEN-gen
[Tan 2011124]. De trichilemmomen worden zowel vermeld door Heald als door Pilarski in hun prospectieve
studies, bij respectievelijk 21% en 19%, zie Tabel 1 [Heald 2010121, Pilarski 2011122].
Orale papillomen: zijn aanwezig vanaf de tweede decade, en worden in hoge frequentie beschreven, tot
100% van de PHTS-patiënten. Ze zijn asymptomatisch en komen vooral voor op de lippen, maar kunnen
ook uitgebreid gezien worden op de tong en mondmucosa.
De orale papillomen worden vermeld door zowel Heald als Pilarski in hun prospectieve studies, bij
respectievelijk 34% en 41%, zie Tabel 1 [Heald 2010121, Pilarski 2011122].
Mucocutane neurinomen (hamartomen van de perifere zenuwschede): het voorkomen van deze tumoren is
niet goed gedefinieerd, doordat lang niet altijd pathologisch onderzoek werd verricht.
Acrale keratosen: deze komen voor op de palmoplantaire oppervlakten en de dorsale zijde van de handen
en voeten en zijn hyperkeratotische of palpabele wratachtig ogende laesies. Soms zijn deze keratosen ook
beschreven op niet-acrale locaties. Ze komen zowel voor in de pediatrische als in de volwassen populatie.
Van de frequentie van voorkomen is weinig bekend.
De acrale keratose wordt bij 17% vermeld door Heald in zijn prospectieve studie. Het wordt niet vermeld
door Pilarski, zie Tabel 1 [Heald 2010121, Pilarski 2011122].
Penispigmentatie (maculaire pigmentatie van de glans penis) is bij 53% van (mannelijke)
PTEN-mutatiedragers aanwezig. Hiermee is het veel frequenter voorkomend dan in de algemene populatie
(tot 15%) [Gammon 2009120].
Volgens Pilarski is de relatie tussen PHTS en benigne huidafwijkingen zoals lipomen, hemangiomen en
(sclerotische) fibromen nog niet helemaal duidelijk. Gezien het frequent multipel voorkomen ervan bij PHTS
heeft hij ze wel opgenomen als een minor criterium [Pilarski 2013123]. De lipomen worden zowel door Heald
als door Pilarski in hun prospectieve studies vermeld, bij respectievelijk 35% en 47%. Zie Tabel 1 [Heald
2010121, Pilarski 2011122].
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat mucocutane laesies, vooral multipele trichilemmomen, orale papillomen,
mucocutane neurinomen en acrale keratosen vaak voorkomen bij patiënten met PHTS, terwijl dit niet het
geval is in de algemene populatie.
[Heald 2010121, Pilarski 2011122]
Er zijn aanwijzingen dat maculaire penispigmentatie vaker voorkomt bij mannen met PHTS dan in de
algemene populatie.
[Gammon 2009120]
Overwegingen:
De mucocutane laesies vormen in het artikel van Pilarski uit 2013 een major criterium. Ook maculaire
penispigmentatie is een major criterium. Lipomen en vasculaire anomalieën zijn door Pilarski als minor
criteria en niet als major criteria opgenomen omdat het voorkomen ervan bij PHTS nog onvoldoende is
uitgezocht [Pilarski 2013123].
Het is te verwachten dat door betere registratie van PHTS-patiënten meer inzicht wordt verkregen met
betrekking tot de incidentie en klinische betekenis van deze mucocutane afwijkingen.
De afwijkingen vormen geen risico op maligne ontaarding. Bij nieuwe mucocutane afwijkingen kan een
dermatologisch consult overwogen worden, bij voorbeeld bij diagnostische problemen en indien om
cosmetische of functionele (bij hyperkeratose) redenen behandeling gewenst is.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
29
Risico op lhermitte duclos disease (LDD)
Uitgangsvraag
Wat is het risico op Lhermitte Duclos Disease (LDD) bij patiënten met PHTS en is er reden voor
surveillance op LDD?
Uitgangsvraag
Wat is het risico op Lhermitte Duclos Disease (LDD) bij patiënten met PHTS en is er reden voor
surveillance op LDD?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd de patiënt te informeren dat er nog geen betrouwbare getallen beschikbaar zijn over
de exacte risico's op Lhermitte Duclos bij patiënten met PHTS, aangezien de risico's uit de studies het
daadwerkelijke risico overschatten. De beschikbare getallen in de samenvatting van de literatuur dienen,
indien de patiënt om getallen vraagt, daarom met voorzichtigheid en alleen met duidelijke uitleg over
mogelijke overschatting met de patiënt besproken te worden.
De werkgroep is van mening dat bij de jaarlijkse controle van patiënten met PHTS de klachten die bij LDD
kunnen horen in de anamnese nagevraagd dienen te worden en adviseert bij symptomatologie een MRI
cerebrum te verrichten.
Literatuurbespreking:
Wat is het risico op Lhermitte Duclos Disease (LDD) bij patiënten met PHTS en is er reden voor
surveillance op LDD?
Lhermitte Duclos Disease (LDD) is een dysplastisch gangliocytoom van het cerebellum. Het is een
zeldzaam, benigne, langzaam groeiend hamartoom, meestal gediagnosticeerd bij patiënten boven de
leeftijd van 20 jaar. LDD heeft een WHO-gradering graad I gekregen. Histologisch betreft het een afwijking
die zowel kenmerken heeft van een hamartoom als van een tumor.
LDD kan geïsoleerd voorkomen of voorkomen in het kader van PHTS. Precieze gegevens hierover zijn niet
bekend. Riegert-Johnson heeft een cumulatief life time risico op het ontstaan van LDD berekend van 32%
op basis van gegevens van 211 patiënten met PHTS waarbij slechts 46% met een aangetoonde
PTEN-mutatie [Riegert-Johnson 2010133]. Hierbij hebben 11/75 (14.6%) mannen Lhermitte Duclos en
24/136 (17.6%) vrouwen Lhermitte Duclos. Nieuwenhuis beschrijft een cumulatief risico van 11% bij
mannen en 43.5% bij vrouwen tot 60 jaar [Nieuwenhuis 2014127]. Dit betreft patiënten met PHTS die onder
andere op basis van het voorkomen van LDD als zodanig herkend zijn, waardoor dus sprake is van
selectiebias. Incidentiecijfers variëren van 5/172 (2,9%) [Pilarski 2011131], 18/290 (6,2%) [Tan 2011135]. In
tabel 1 zijn de in de literatuur beschreven incidentie en lifetime risk voor LDD samengevat.
Tabel 1. Het in de literatuur beschreven risico op LDD bij PHTS
Studie
Opzet/Cohort
Incidentie/ cohort
(%)
Cumulatieve
risico (95%
BI)
[Perez-Nunez
2004130]
Retrospectief 4
2/4 (50%)
patiënten met PTEN
allen asymptomatisch
mutatie
Retrospectief
3/20 (15%)
[Peltier 2006129] 20 patiënten bij afdeling
allen asymptomatisch
dermatologie na MRI
Retrospectief 6
6/6
[Robinson
patiënten met LDD
allen asymptomatisch
134
2006 ]
PTEN-mutatie
jongste (vrouw) 17
onbekend
jaar
[Riegert-JohnsonRetrospectief
35/211(16.6%)
32% tot 70 jaar
2010133]
Combinatie (n=211)
(19-49%)
van patiënten uit de
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
30
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
[Tan 2011135]*
[Pilarski
2011131]*
[Nieuwenhuis
2014127]
literatuur en patiënten
uit de eigen kliniek
(10%)
Prospectief
gerekruteerd
3042 patiënten die aan
18/290 (6%)
relaxed criteria voldoen
waaronder 290
mutatiedragers
Retrospectief
5/172 (3%)
172 mutatiedragers
Retrospectief
180 mutatiedragers
17/180 (9%)
Mannen 11%
tot 60 jaar
Vrouwen
43.5% tot 60
jaar
BI: betrouwbaarheidsinterval
*: Doel van de studie was niet het bepalen van de kankerrisico's, maar het bepalen van de voorspellende
waarde van de criteria op dat moment.
De kliniek kan bestaan uit langzaam toenemende cerebellaire problematiek (balansproblemen,
intentietremor, geheugenproblemen en stemmingsproblemen). Door druk op de hersenstam kan uitval van
hersenzenuwen ontstaan leidend tot facialisparese, hyperacusis, vertigo, dysarthrie, dysfagie [Hariri
2013126, Nowak 2002128, Prabhu 2004132].
Ook kan LDD leiden tot afsluiting van de vierde ventrikel of het aquaduct waardoor een
obstructiehydrocefalus met symptomen als hoofdpijn, misselijkheid, braken, dubbelzien, opticopathie,
vertigo en bewustzijnsdaling. Deze symptomen kunnen in een kort tijdsbestek (uren-dagen) ontstaan [Abel
2005125, Nowak 2002128, Prabhu 2004132].
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat het risico op LDD verhoogd is bij patiënten met PHTS ten opzichte van de
algemene populatie.
[Nieuwenhuis 2014127, Pilarski 2011131, Riegert-Johnson 2010133, Tan 2011135]
Overwegingen:
Alle studies hebben te maken met selectiebias; de indexpatiënten zijn namelijk geselecteerd op hun
fenotype. Exclusie van de indexpatiënten maakt de studies te klein om betrouwbare resultaten te geven.
De incidentiecijfers variëren met een factor 3 binnen de verschillende studies. Daarom zijn er geen
betrouwbare getallen beschikbaar over het risico op LDD bij PHTS.
Omdat LDD zich als een hamartoom gedraagt is het niet waarschijnlijk dat vroegdiagnostiek de overleving
beïnvloedt. MRI ten behoeve van surveillance wordt daarom niet geadviseerd, wel bij symptomatische
patiënten. Er wordt geadviseerd om bij de jaarlijkse controle alert te zijn op klachten/verschijnselen die
veroorzaakt kunnen worden door LDD.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
31
Surveillance: algemeen
Uitgangsvraag
Welke surveillance is bij patiënten met PHTS geïndiceerd?
Uitgangsvraag
Welke surveillance is bij patiënten met PHTS geïndiceerd?
Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat bij het overwegen van surveillance per orgaan de frequentie van het
voorkomen van maligniteiten bij patiënten met PHTS en de doelmatigheid van surveillance dient te worden
afgewogen.
De werkgroep is van mening dat gezien de nog geringe kennis over de effectiviteit van de surveillance bij
patiënten met PHTS het de voorkeur heeft om de bevindingen van de surveillance in studieverband te
registreren.
Literatuurbespreking:
Welke surveillance is bij patiënten met PHTS geïndiceerd?
Er zijn geen gerandomiseerde studies over het effect van surveillance of preventieve operatie bij PHTS die
een verbeterde survival hebben aangetoond. De artikelen van Tan [2012], Bubien [2013], Farooq [2010] en
Fistarol [2002] gaan in op surveillance bij PHTS [Bubien 2013136, Farooq 2010137, Fistarol 2002138, Tan
2012140]. Een vergelijking van de verschillende aanbevelingen wordt bemoeilijkt door onderlinge
accentverschillen. De Werkgroep Klinische Oncogenetica (WKO) van de Vereniging Klinische Genetica
Nederland (VKGN) en de Stichting ter Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET) hebben in 2010 het document
‘Erfelijke tumoren, richtlijnen voor diagnostiek en preventie' [Richtlijnenboek StOET/VKGN] de consensus
based controleadviezen bij het Cowden syndroom als volgt weergegeven:
• Voor vrouwen halfjaarlijks borstonderzoek door specialist vanaf 25 jaar, jaarlijks MRI vanaf 25 jaar
(of 5 jaar jonger dan de jongste patiënt) en mammografie vanaf 30 jaar.
• Voor mannen en vrouwen: jaarlijks onderzoek op schildklierafwijkingen vanaf 18 jaar (of 5 jaar
jonger dan de jongste patiënt), inclusief palpatie van de schildklier, bloedonderzoek op TSH, T4 en
eventueel echografisch onderzoek van de schildklier.
Met de klinisch genetici is afgesproken patiënten vanaf 40 jaar eenmaal per 6 jaar colonoscopie te
adviseren of afhankelijk van de bevindingen frequenter.
Conclusies:
De werkgroep is van mening dat bij het overwegen van surveillance de frequentie van het voorkomen van
maligniteiten bij PHTS en de doelmatigheid van surveillance per orgaan dient te worden afgewogen.
Overwegingen:
De huidige aanbevelingen zijn gebaseerd op de beschrijvingen en risicogetallen in de voorgaande modules
over maligne en benigne verschijnselen per orgaan, waarbij tevens gekeken wordt naar de volgende
voorwaarden voor doelmatige surveillance:
• De tumor moet voldoende vaak voorkomen (incidentie) in de te onderzoeken populatie.
• De kans dat met de methode van surveillance een tumor wordt gevonden moet voldoende groot
zijn (voldoende hoge detectiekans). Het aantal foutpositieve en foutnegatieve resultaten moet
zoveel mogelijk beperkt worden (hoge sensitiviteit en specificiteit).
• De kans dat vroege behandeling van een met surveillance gevonden tumor de prognose verbetert,
moet voldoende groot zijn.
[richtlijn Mammacarcinoom]
Omdat er geen gerandomiseerde studies over het effect van surveillance of preventieve operatie bij PHTS
beschikbaar zijn is het van belang om prospectief de bevindingen bij controles te registreren in een
database met zoveel mogelijk patiënten.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
32
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Op de landelijke patiëntendag van 22 maart 2014 is de vraag gesteld of men toestemming zou geven voor
een dergelijke registratie en hier werd unaniem positief op gereageerd.
Surveillance mamma
Uitgangsvraag
Welke surveillance van de mamma wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
Uitgangsvraag
Welke surveillance van de mamma wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat vrouwelijke patiënten met PHTS in aanmerking komen voor de volgende
surveillance op mammacarcinoom:
• vanaf 25-60 jaar jaarlijks lichamelijk onderzoek en MRI van de mammae
• vanaf 30-75 jaar jaarlijks mammografie
De werkgroep is van mening dat surveillance bij patiënten met PHTS bij voorkeur dient te worden
uitgevoerd door een polikliniek erfelijke/familiaire tumoren.
Afhankelijk van de beoordeelbaarheid van het mammogram kan bij 60-75 jarige patiënten eventueel
worden volstaan met een twee-jaarlijkse mammografie in het ziekenhuis waar de patiënte onder
behandeling is, of via het bevolkingsonderzoek.
De werkgroep is van mening dat met de vrouwelijke patiënt met PHTS de mogelijkheid van bilaterale
profylactische mastectomie en de reconstructiemogelijkheden moet worden besproken. Hierbij dient te
worden aangegeven dat in tegenstelling tot bij BRCA-genmutatiedraagsters de effectiviteit van deze
maatregel bij patiënten met PHTS niet is aangetoond. Na profylactische chirurgie is er geen indicatie meer
voor surveillance op mammacarcinoom.
De werkgroep is van mening dat met de vrouwelijke patiënt met PHTS besproken dient te worden dat het
bewijs van het preventieve effect van surveillance en bilaterale profylactische mastectomie minder duidelijk
is dan bij BRCA-genmutatiedraagsters, omdat er met patiënten met PHTS veel minder ervaring is
opgedaan.
De werkgroep is van mening dat de patiënt aanvullend geïnformeerd dient te worden over de waarde van
borstzelfonderzoek. Borstzelfonderzoek kan in overweging gegeven worden aan de individuele patiënt.
De werkgroep is van mening dat het risico op mammacarcinoom bij mannelijke patiënten met PHTS onder
de screeningsdrempel ligt en adviseert daarom geen surveillance.
Literatuurbespreking:
Welke surveillance van de mamma wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
De risico's op mammacarcinoom bij PHTS variëren van 65-85% en de leeftijd van optreden in
geselecteerde patiëntencohorten (zie module Risico's op kanker) is vergelijkbaar met vrouwelijke
mutatiedraagsters van het BRCA1 en BRCA2 gen [richtlijn Mammacarcinoom], met dien verstande dat de
risicogetallen bij PHTS minder robuust zijn.
De surveillance van BRCA-genmutatiedraagsters met MRI en mammografie heeft zich ten minste een
decennium bewezen als goed uitvoerbaar met acceptabele accuratesse, met aanwijzingen dat hiermee de
mortaliteit door mammacarcinoom kan worden verlaagd [richtlijn Mammcarcinoom, Rijnsburger 2010145].
Voor benigne mammapathologie wordt surveillance niet geadviseerd, zie module Surveillance.
Mammacarcinoom bij mannen is in de grotere cohortstudies van Tan [2012], Bubien [2013] en
Nieuwenhuis [2014] niet beschreven, maar dit sluit niet uit dat het risico op mammacarcinoom bij een
mannelijke PHTS-mutatiedrager ook verhoogd is. Dit risico is evenwel nog steeds te laag om in
aanmerking te komen voor surveillance [Bubien 2013142, Nieuwenhuis 2014144, Tan 2012146].
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
33
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Conclusies:
De werkgroep is van mening dat vrouwen met PHTS in aanmerking komen voor de surveillance op
mammacarcinoom buiten het bevolkingsonderzoek om, op een wijze vergelijkbaar met de surveillance van
BRCA-genmutatiedraagsters.
[richtlijn Mammacarcinoom, Richtlijnenboek StOET/VKGN]
De werkgroep is van mening dat het risico op mammacarcinoom bij mannelijke patiënten met PHTS onder
de screeningsdrempel ligt.
Overwegingen:
Het mammacarcinoom komt voldoende vaak voor bij PHTS zoals beschreven in de geselecteerde
cohortstudies (lifetime risk 65-85%) om surveillance te rechtvaardigen. De methode van surveillance voor
de groep vrouwen met een sterk verhoogd risico op mammacarcinoom is goed gedocumenteerd en heeft
een acceptabele sensitiviteit en specificiteit. Gezien het feit dat PHTS zo weinig voorkomt heeft het sterk
de voorkeur dat surveillance plaatsvindt op een polikliniek erfelijke/familiaire tumoren met een
gestructureerd multidisciplinair overleg.
Bij BRCA-genmutatiedraagsters wordt geadviseerd om informatie te geven over de mogelijkheid van
profylactische mastectomie en reconstructie [Richtlijnenboek StOET/VKGN]. Hoewel de risicogetallen bij
PHTS met voorzichtigheid geïnterpreteerd moeten worden in verband met selectiebias kan afhankelijk van
de individuele situatie ook bij de patiënt met PHTS een preventieve operatie overwogen worden. Het
restrisico op mammacarcinoom is < 5% na profylactische chirurgie waarna er geen indicatie meer is voor
mammacontrole [Richtlijnenboek StOET/VKGN].
Over het borstzelfonderzoek is bekend dat borstkanker die op deze wijze is ontdekt geen betere prognose
heeft dan borstkanker die op een andere wijze is ontdekt in de algemene populatie. Voor de vrouwen met
een verhoogd risico op mammacarcinoom is de waarde van borstzelfonderzoek onvoldoende uitgezocht.
Kennis van het eigen lichaam kan wel een belangrijke functie hebben bij het herkennen van afwijkingen in
de borst, waardoor de termijn tussen het eerste symptoom en de behandeling zo kort mogelijk is.
[Richtlijnenboek StOET/VKGN].
Surveillance schildklier
Uitgangsvraag
Welke surveillance van de schildklier wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
Uitgangsvraag
Welke surveillance van de schildklier wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat patiënten met PHTS in aanmerking komen voor surveillance op
schildkliercarcinoom, door een internist(-endocrinoloog) met expertise op het gebied van
schildklieraandoeningen, bij voorkeur in een polikliniek erfelijke/familiaire tumoren.
De werkgroep adviseert de volgende surveillance bij patiënten met PHTS in de polikliniek erfelijke/familiaire
tumoren:
< 18 jaar:
• Vanaf moment van diagnose jaarlijks palpatie en/of echografie van de schildklier.
• Bij afwijkingen wordt geadviseerd te verwijzen naar (kinder)endocrinoloog.
≥ 18-jarige leeftijd:
• jaarlijks palpatie van de schildklier.
• 1 x per 1-2 jaar echografie van de schildklier voor beoordeling van schildkiernodi (aspect en groei).
• jaarlijks bepalen van het serum TSH gehalte.
De werkgroep is van mening dat bij afwijkende bevindingen tijdens surveillance bij patiënten met PHTS de
aanbevelingen uit de richtlijn Schildklierfunctiestoornissen en richtlijn Schildkliercarcinoom moeten worden
gevolgd.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
34
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Literatuurbespreking:
Welke surveillance van de schildklier wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
De cumulatieve risico's op schildkliercarcinoom variëren tussen 6% op 60-jarige leeftijd voor mannen en
38% op 70-jarige leeftijd voor mannen en vrouwen bij PHTS, waarbij het risico al vanaf jonge leeftijd
toeneemt (zie module Risico's op kanker).
Daarnaast is er een verhoogde kans op benigne schildklierafwijkingen en schildklierfunctiestoornissen
vanaf jonge leeftijd, zie module Risico op benigne neoplasieën. De leeftijden waarop schildkliercarcinoom
voorkomt variëren in de literatuur en is al bij een patiënt van 6 jaar oud beschreven [Smith 2011151].
Uchino [Uchino 2004152] beschrijft surveillance met echografie van de schildklier bij 149 asymptomatische
personen uit 53 families met familiair non medullair schildkliercarcinoom. Bij de eerste surveillance bleken
15 personen schildkliercarcinoom te hebben waarbij zes personen (43%) lymfkliermetastasen hadden. Zij
adviseren bij eerstegraads verwanten van personen met schildkliercarcinoom uit een familie met non
medullair schildkliercarcinoom jaarlijks echografie van de schildklier met als doel vroegdiagnostiek.
Sadowski [Sadowski 2013150] beschrijft surveillance van de schildklier bij 15 families met non medullair
schildkliercarcinoom, waarbij ze de tumoren van de symptomatisch ontdekte tumoren (de indexpersonen
uit de families, n=14) vergelijken met de door surveillance ontdekte schildkliercarcinomen (n=15). Zij stellen
een jongere leeftijd van diagnose vast (35 jaar) en minder vaak extrathyroïdale uitbreiding (0/15) bij de
door surveillance ontdekte schildkliercarcinomen vergeleken met de indexpersonen met
schildkliercarcinoom (gemiddelde leeftijd 44 jaar en 5/13 extrathyroïdale uitbreiding).
De benigne schildklieraandoeningen (thyroïditis, multinodulair struma) kunnen gepaard gaan met
schildklierdysfunctie. Een afwijking in de schildklierhormoonhuishouding is te onderzoeken met het bepalen
van het serum TSH-gehalte. Een TSH-concentratie binnen de referentiewaarden sluit een
schildklierfunctiestoornis vrijwel uit (negatief voorspellende waarde 99,7%) [richtlijn
Schildklierfunctiestoornissen NIV].
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat bij patienten uit families met familiair schildkliercarcinoom een tijdens surveillance
ontdekt schildkliercarinoom minder extrathyroïdale uitbreiding heeft vergeleken met schildkliercarcinoom
dat bij symptomatologie wordt ontdekt.
[Sadowski 2013150]
De werkgroep is van mening dat patiënten met PHTS in aanmerking komen voor surveillance op
schildkliercarcinoom en daarnaast periodieke controle van de schildklierfunctie.
[richtlijn Schildkliercarcinoom, richtlijn Schildklierfunctiestoornissen NIV]
Overwegingen:
Het schildkliercarcinoom komt voldoende vaak voor bij PHTS om surveillance te rechtvaardigen. Omdat
PHTS zo weinig voorkomt heeft het de voorkeur surveillance plaats te laten vinden op een polikliniek
erfelijke/familiaire tumoren met een gestructureerd multidisciplinair overleg. Mortaliteitsdaling is niet
aangetoond, maar er zijn wel aanwijzingen dat door surveillance ontdekte schildkliercarcinomen in een
gunstiger stadium worden ontdekt. De methoden die gebruikt worden bij surveillance zijn lichamelijk
onderzoek en echografie. Deze hebben een acceptabele sensitiviteit en specificiteit. Bovendien is
echografie van de schildklier een niet-invasief onderzoek, dat goed bij kinderen en volwassenen kan
worden uitgevoerd. Bij snel groeiende afwijkingen en bij echografisch verdachte nodi dient FNA (Fine
Needle Aspiration) overwogen te worden. Bij kinderen met PHTS jonger dan 18 jaar is het meestal
voldoende om periodiek fysisch diagnostisch onderzoek van de schildklier te verrichten, waarbij alleen in
geval van mogelijke symptomen van schildklierdysfunctie of schildkliernodus aanvullend biochemisch en
beeldvormend onderzoek zal moeten worden uitgevoerd.
• Bij verdenking op schildklierdysfunctie volstaat in eerste instantie bepaling van TSH. Alleen als
deze afwijkend is, is nader biochemisch onderzoek geïndiceerd. Zie Richtlijn
Schildklierfunctiestoornissen, revisie 2012.
• Verschillende artikelen beschrijven de mogelijkheid van preventieve thyreoïdectomie. De
werkgroep is van mening dat er geen reden is voor een profylactische thyreoïdectomie bij elke
patiënt met PHTS vanwege de grote groep die geen carcinoom ontwikkelt en euthyreood zal
blijven.
• De werkgroep is van mening dat bij indicatiestelling voor operatieve behandeling bij een patiënt
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
35
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
met PHTS bijvoorbeeld in verband met mechanische klachten van een benigne
schildklieraandoening een totale thyreoïdectomie overwogen kan worden.
• Het is te verwachten dat door betere registratie van PHTS-patiënten in de toekomst meer inzicht
wordt verkregen met betrekking tot prevalentie en methoden van surveillance.
Surveillance colon
Uitgangsvraag
Welke surveillance van het colon wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
Uitgangsvraag
Welke surveillance van het colon wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat patiënten met PHTS vanaf 40 jaar in aanmerking komen voor surveillance
op colorectaal carcinoom, door 1 x per 5 jaar een colonoscopie te verrichten, bij voorkeur gecoördineerd
door een polikliniek erfelijke/familiaire tumoren. Geadviseerd wordt om alle poliepen in te sturen voor
onderzoek door de patholoog.
De werkgroep is van mening dat met de patiënt met PHTS besproken moet worden dat het bewijs van
effectiviteit van surveillance nog te wensen overlaat, doordat de risicoberekeningen een spreiding vertonen
en doordat er nog maar weinig ervaring is opgedaan met PHTS.
De werkgroep is van mening dat voor patiënten met PHTS waarbij adenomateuze en ‘serrated' poliepen
zijn gevonden, de adviezen in de Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance gelden.
Literatuurbespreking:
Welke surveillance van het colon wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
De cumulatieve risico's op colorectaal carcinoom in geselecteerde patiëntcohorten variëren tussen 10-20%
(zie module Risico's op kanker). Het cumulatieve risico op goedaardige poliepen bedroeg 70% op de
leeftijd van 60 jaar. De meeste poliepen waren hamartomen. Minder vaak werden ganglioneuromen,
adenomen, juveniele poliepen, leiomyomen, lipomen, neurofibromen en hyperplastische poliepen gezien
(zie Risico op benigne neoplasieën).
De meta-analyse van Barrow toont aan dat surveillance met colonoscopie resulteert in vermindering van
voorkomen van colorectaal carcinoom en vermindering van mortaliteit bij andere syndromen met een
verhoogd risico op colorectaal carcinoom, namelijk Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP) en het Lynch
Syndroom [Barrow 2013153].
Conclusies:
Het is aannemelijk dat bij erfelijke syndromen met verhoogde kans op coloncarcinoom, namelijk FAP en
Lynch Syndroom surveillance door middel van colonoscopie resulteert in een verlaging van de mortaliteit.
[Barrow 2013153]
De werkgroep is van mening, dat patiënten met PHTS in aanmerking komen voor periodieke surveillance
op coloncarcinoom.
Overwegingen:
Het colorectaal carcinoom komt bij PHTS voldoende vaak voor om surveillance te rechtvaardigen:
frequenter dan in de algemene populatie en ook daar wordt al gestart met screening. De richtlijn erfelijk
darmkanker hanteert een relatief risico van drie als indicatie voor surveillance hetgeen in de geselecteerde
cohortstudies van Nieuwenhuis, Bubien en Tan aan de orde is [Bubien 2013154, Nieuwenhuis 2012155, Tan
2012157]. Er zijn diverse methoden van surveillance; colonoscopie is een invasieve methode met
complicatie-risico's, maar goed gedocumenteerd. In andere patiëntcohorten met een verhoogd risico op
darmkanker is mortaliteitsdaling bij colonoscopie aangetoond. Gezien het feit dat PHTS zo weinig voorkomt
heeft het de voorkeur om surveillance plaats te laten vinden op een polikliniek erfelijke/familiaire tumoren
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
36
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
met een gestructureerd multidisciplinair overleg. In de literatuur zijn patiënten met PHTS beschreven met
colorectaal carcinoom voor de leeftijd van 40 jaar. De kans hierop is echter klein. Daarom is het advies om
regulier te starten met surveillance vanaf 40 jaar. Indien echter in een familie gevallen van colorectaal
carcinoom op jongere leeftijd zijn vastgesteld kan men overwegen ook eerder te starten. Het is onbekend
of een carcinoom kan ontstaan uit hamartomateuze poliepen. Er wordt door de werkgroep geadviseerd om
alle poliepen tijdens de colonoscopie te verwijderen. Er is een verhoogde kans op benigne colonpoliepen,
waarbij de adviezen zoals weergegeven in de Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance gelden.
Surveillance endometrium
Uitgangsvraag
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van het endometrium geadviseerd en hoe moet men deze
uitvoeren?
Uitgangsvraag
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van het endometrium geadviseerd en hoe moet men deze
uitvoeren?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd om vrouwen met PHTS vanaf 30-jarige leeftijd te informeren over de voor- en
nadelen van surveillance van het endometrium. Er kan geen duidelijke aanbeveling worden gedaan voor
screening vanwege gebrek aan bewijs. Als voor surveillance wordt gekozen dan verdient transvaginale
echografie en endometriumbiopsie (pipelle) de voorkeur.
Literatuurbespreking:
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van het endometrium geadviseerd en hoe moet men deze
uitvoeren?
Het risico op uterusmyomen is hoog bij PHTS, maar mogelijk gelijk aan het risico bij de algemene populatie
(zie module Risico op benigne neoplasieën). Het cumulatieve risico op endometriumcarcinoom bij PHTS is
verhoogd van 21-28% in studies met selectiebias en neemt toe vanaf 30-jarige leeftijd bij de studies van
Tan [Tan 2012162] en Nieuwenhuis [Nieuwenhuis 2014160] terwijl de leeftijd van de drie vrouwen in de
studie van Bubien [Bubien 2013158] tussen 33 en 51 jaar lag.
In de richtlijn Erfelijke darmkanker over vrouwen met het Lynch-syndroom die ook een verhoogde kans op
endometriumcarcinoom hebben zijn de volgende conclusies opgenomen:
• Er zijn aanwijzingen dat (jaarlijkse) surveillance van het endometrium middels transvaginale
echoscopie premaligne laesies van het endometrium kan opsporen.
• Surveillance is effectiever wanneer naast transvaginale echoscopie ook endometriumbiopsie
(pipelle) wordt verricht.
De aanbeveling die gegeven wordt is dat vrouwen voorlichting dienen te krijgen over de mogelijkheden en
beperkingen van surveillance op endometriumcarcinoom en dat zij voorlichting moeten krijgen over de
vroege symptomen. Strikte advisering voor of tegen surveillance is op grond van de beperkte literatuur niet
rationeel. In geval van surveillance is de effectiviteit van jaarlijkse endometriumbiopsie hoger dan van
uitsluitend transvaginale echoscopie [Renkonen-Sinisalo 2007161].
Conclusies:
De werkgroep is van mening dat bij vrouwelijke patienten met PHTS jaarlijkse transvaginale echoscopie en
pipelle vanaf een leeftijd van 30 jaar zou kunnen leiden tot de detectie van een premaligne laesie van het
endometrium (atypische hyperplasie).
[Renkonen-Sinisalo 2007161]
Overwegingen:
Het risico op endometriumcarcinoom is bij PHTS lager dan bij Lynch-syndroom en bovendien is er geen
verhoogd risico op ovariumcarcinoom bij PHTS en wel bij het Lynch-syndroom.
Het ondergaan van endometriumbiopsie wordt als een grotere belasting ervaren dan echoscopisch
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
37
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
onderzoek van het endometrium [Elmasry 2009159].
De pro's van surveillance zijn: de mogelijkheid van het vaststellen van een premaligne laesie en de
mogelijkheid van het vaststellen van een vroege diagnose endometriumcarcinoom. De contra's zijn: een
kleine a priori kans om te overlijden aan endometriumcarcinoom, de psychologische last (spanning) van
het ondergaan van surveillance en de fysieke last van het ondergaan van surveillance met name bij
endometriumbioptie [Vasen 2013163].
Gezien het feit dat PHTS zo weinig voorkomt heeft het de voorkeur dat surveillance plaatsvindt op een
polikliniek erfelijke/familiaire tumoren met een gestructureerd multidisciplinair overleg.
Surveillance nieren
Uitgangsvraag
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van de nieren geadviseerd en hoe moet men deze uitvoeren?
Uitgangsvraag
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van de nieren geadviseerd en hoe moet men deze uitvoeren?
Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat surveillance van de nieren bij patiënten met PHTS niet moet worden
geadviseerd (tenzij in studieverband).
Literatuurbespreking:
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van de nieren geadviseerd en hoe moet men deze uitvoeren?
In de module over de risico's op kanker bij PHTS is in tabel 6 weergegeven dat de risico's op
niercelcarcinoom niet consistent zijn. Tan beschrijft een cumulatief risico van 34%, terwijl Nieuwenhuis
lagere risico's weergeeft op de leeftijd van 60 jaar, namelijk 2.3% voor mannen en 8.5% voor vrouwen
[Nieuwenhuis 2014169, Tan 2012171].
Mester beschrijft 219 patiënten met PHTS en vindt bij negen patiënten een niercelcarcinoom, zes patiënten
met een papillair en drie (waarvan één bilateraal) met een chromofoob niercelcarcinoom [Mester 2012168].
De leeftijden varieerden van 11 tot 64 jaar (mediaan 49, gemiddelde 45). Mester adviseert vanaf 40 jaar
elke twee jaar nieronderzoek of frequenter bij klachten zoals hematurie. Echografie is niet sensitief, Mester
adviseert CT of MRI en verwijst hierbij naar het artikel van Choyke [Choyke 1997165]. Choyke beschrijft een
surveillance met echo en CT van de nieren bij 78 personen met aanleg voor hereditair papillair
niercelcarcinoom, waarbij 17 patiënten niercelcarcinoom ontwikkelden. Van deze tumoren was 45%
zichtbaar op de echo. Bij drie personen is MRI verricht en deze resultaten waren vergelijkbaar met CT
[Choyke 1997165].
In de landelijke richtlijn Niercelcarcinoom is het volgende over surveillance opgenomen:
Er is geen rol weggelegd voor het routinematig screenen van (een deel van) de algemene populatie op een
sporadisch voorkomend niercelcarcinoom. Dit geldt niet voor de personen met een erfelijk
niertumorsyndroom; deze personen dienen jaarlijks gecontroleerd te worden middels echo of MRI op het
voorkomen en ontstaan van solide of cysteuze laesies in de nieren.
De richtlijn Erfelijk niercelcarcinoom laat zich niet uit over een specifieke surveillance bij papillair
niercelcarcinoom. De richtlijn geeft aan dat er in de literatuur geen duidelijkheid bestaat over wat de meest
effectieve surveillance is bij erfelijke aanleg voor niertumoren. Het is niet duidelijk met welke intervallen
gescreend moet worden en met welke onderzoeken (echografie, CT-scan, MRI, combinatie). Zij geven een
specifieke aanbeveling, namelijk RIP's tot drie cm vervolgen en daarna nefronsparend opereren voor
personen met Von Hippel-Lindau syndroom en geven aan dat dit waarschijnlijk ook geldt voor andere
erfelijke tumorsyndromen gebaseerd op bevindingen van Herring [Herring 2001166]. In deze studie zijn
patiënten met een erfelijke aanleg voor niercelcarcinoom vervolgd en bij een RIP van drie cm
nefronsparend geopereerd. Na een mediane follow up van 80 maanden werden er geen metastasen
geconstateerd. Omdat patiënten met PHTS niet voorkomen in deze studie wordt deze aanbeveling
vooralsnog niet overgenomen. Ook Smaldone beschrijft surveillance van kleine RIP's van nieren zonder
meteen operatief ingrijpen [Smaldone 2013170].
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met PHTS een verhoogde kans op niercelcarcinoom hebben met name
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
38
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
van het papillaire type, maar deze risico's zijn niet eenduidig.
[Mester 2012168, Nieuwenhuis 2014169, Tan 2012171]
De werkgroep is van mening dat het onvoldoende duidelijk is of patiënten met PHTS baat hebben bij
surveillance van de nieren.
Overwegingen:
De werkgroep is van mening dat het voorkomen van niercelcarcinoom in twee van de drie grote
cohortstudies laag frequent is (n=4/180 bij Nieuwenhuis [Nieuwenhuis 2014169] en n=3/146 bij Bubien
[Bubien 2013164]). Er is eerst meer onderzoek nodig om de incidentie van niercelcarcinoom dat in het
cohort van Tan beschreven is met een cumulatief risico van 35% te bevestigen om surveillance van de
nieren te rechtvaardigen. Screeningsmethoden als CT-scan en MRI van de nieren kunnen aanleiding
geven tot additionele en foutpositieve bevindingen, waarvoor aanvullende onderzoeken moeten worden
uitgevoerd, hetgeen psychologisch belastend is voor de patiënt. Overwogen kan worden de kleine ruimte
innemende processen (< 3 cm) in de nieren te vervolgen in plaats van te opereren. Er is hiermee nog geen
ervaring opgedaan bij patiënten met PHTS. Prospectieve surveillance data zijn noodzakelijk of de door
surveillance gedetecteerde niercelcarcinomen in een prognostisch gunstiger stadium worden ontdekt.
Mortaliteitsdaling als gevolg van surveillance is niet aangetoond.
Surveillance huid
Uitgangsvraag
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van de huid geadviseerd en hoe moet men deze uitvoeren?
Uitgangsvraag
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van de huid geadviseerd en hoe moet men deze uitvoeren?
Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat surveillance op maligne huidafwijkingen bij patiënten met PHTS niet nodig
is.
De werkgroep is van mening dat overwogen kan worden om de patiënt met PHTS instructie te geven voor
zelfonderzoek van de huid en aan de patiënt te vragen nieuwe afwijkingen te melden bij de behandelend
arts.
Literatuurbespreking:
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van de huid geadviseerd en hoe moet men deze uitvoeren?
Benigne huidafwijkingen komen zeer frequent voor, zie module Risico op benigne neoplasieën. Er bestaat
bij deze verschijnselen geen verhoogde kans op maligniteit. Wel kan bij klachten of om esthetische
redenen worden verwezen naar de dermatoloog voor behandeling.
Tan beschrijft in zijn cohort een lifetime risk van 6% en een SIR van 8 op melanoom waarbij het risico
toeneemt vanaf 30-jarige leeftijd [Tan 2012174]. Ook Bubien beschrijft een verhoogd risico op melanoom.
Tan en Bubien adviseren een jaarlijks dermatologisch onderzoek vanaf moment van diagnose [Bubien
2013172, Tan 2012174].
De richtlijn Melanoom geeft aan dat er in families met Familiaire Atypische Multiple Mole Melanoom
syndroom geen bewijs is dat de sterfte aan melanoom afneemt door periodieke surveillance maar dat er
wel dunnere tumordiktes worden gerapporteerd bij gescreende familieleden. Deze richtlijn adviseert
families met een sterk verhoogd risico, namelijk met Familiaire Atypische Multiple Mole Melanoom
syndroom, jaarlijks dermatologisch onderzoek vanaf 12-jarige leeftijd [richtlijn Melanoom]. De richtlijn geeft
daarnaast weer dat de relatieve risico's bij personen met > 100 naevi of met meer dan 5 atypische naevi
respectievelijk 7 en 6.4 is. Bij hen wordt er eenmaal per jaar controle in overweging gegeven in overleg met
de patiënt (relatieve indicatie). Hierbij vindt overleg plaats met de patiënt of hij periodiek gecontroleerd wil
worden of dat hij zelf zijn huid/moedervlekken wil controleren en terugkomen als er een moedervlek
verandert. De patiënt moet bij de laatste optie wel worden geïnstrueerd over zelfonderzoek.
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat er een licht verhoogde kans is op melanoom bij PHTS.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
39
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
De werkgroep is van mening dat patiënten met PHTS niet in aanmerking komen voor periodieke
surveillance op melanoom, omdat er geen bewijs is van mortaliteitsdaling door regelmatig poliklinisch
huidonderzoek verricht door een dermatoloog, ook niet bij groepen met een sterk verhoogd risico op
melanoom. Instructie voor zelfonderzoek kan bijdragen tot de herkenning van een melanoom.
[richtlijn Melanoom]
Surveillance ontwikkelingsachterstand
Uitgangsvraag
Wat is het risico op ontwikkelingsachterstand bij patiënten met PHTS en is er reden voor surveillance?
Uitgangsvraag
Wat is het risico op ontwikkelingsachterstand bij patiënten met PHTS en is er reden voor surveillance?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd de patiënt met PHTS of de ouders, verzorgers of naasten van de patiënt te infomeren
dat er een verhoogde kans is op een psychomotorische ontwikkelingsachterstand en afwijkingen in het
autistische spectrum.
De werkgroep is van mening dat de ontwikkeling van kinderen met PHTS jaarlijks met doelgerichte
anamnese en lichamelijk onderzoek vervolgd dient te worden. Hierbij dient men alert te zijn op de andere
verschijnselen die kunnen voorkomen bij PHTS.
De werkgroep is van mening dat de behandeling van een psychomotorische ontwikkelingsachterstand en
afwijkingen in het autistische spectrum bij patienten met PHTS niet anders is dan in de algemene
populatie.
Literatuurbespreking:
Wat is het risico op ontwikkelingsachterstand bij patiënten met PHTS en is er reden voor surveillance?
In door Pilarski aangehaalde studies bij PTEN-mutatiedragers was bij 12-20% sprake van mentale
retardatie [Hanssen 1995177, Lachlan 2007178, Parisi 2001180, Pilarski 2013182]. Ongeveer 50% heeft
motorische en spraakstoornissen, bij normale intelligentie [Parisi 2001180]. In de algemene populatie is bij
ongeveer 3% sprake van mentale retardatie.
Butler beschrijft dat bij 18 kinderen met autisme en macrocefalie er bij 3 (17%) een mutatie in het
PTEN-gen gevonden is [Butler 2005176]. In een andere publicatie van McBride wordt beschreven dat 7/99
(7%) van patiënten met autisme en 8/100 (8%) van patiënten met ontwikkelingsachterstand een
PTEN-mutatie heeft, allen hadden macrocefalie [McBride 2010179]
Net als alle verschijnselen bij PHTS zijn de leerproblemen heel variabel. Vanwege deze potentiële
problemen op de kinderleeftijd wordt een doelgerichte anamnese, algemeen en neurologisch lichamelijk
onderzoek en psychologisch onderzoek geadviseerd [Bubien 2013175, Tan 2012183].
Parisi beschrijft daarnaast dat postnatale overgroei, een hoog palatum, hypermobiliteit van de gewrichten
en hypotonie onderdeel zijn van het spectrum van verschijnselen van PHTS [Parisi 2001180]. Piccione
beschrijft een breed spectrum aan verschijnselen bij kinderen met PHTS; onder andere overgroei,
macrocefalie, oogafwijkingen, haemangiomen, lipomen, gastrointestinale poliepen, mucocutane
afwijkingen, pigmentatie van de glans penis, café au lait vlekken, arterioveneuze en andere
vaatafwijkingen, schildklierafwijkingen, autisme, cognitieve, spraak en motorische
ontwikkelingsachterstand, coördinatiestoornis, epilepsie, hoog palatum, scoliose, gewrichtshypermobiliteit,
pectus excavatum en pes planus [Piccione 2013181].
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met PHTS een verhoogde kans op een psychomotorische
ontwikkelingsachterstand hebben.[Hanssen 1995177, Lachlan 2007178, Parisi 2001180, Pilarski 2013182]
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met PHTS een verhoogde kans op afwijkingen in het autistische
spectrum hebben.
[Butler 2005176, McBride 2010179]
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
40
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met PHTS een verhoogde kans op een breed spectrum van andere
verschijnselen hebben, onder andere hypotonie en hypermobiliteit van de gewrichten.
[Parisi 2001180, Piccione 2013181]
Overwegingen:
Andere belangrijke kenmerken van PHTS op de kinderleeftijd kunnen zijn: hoog geboortegewicht,
vaatanomalieën, myopathie en overstrekbaarheid van de gewrichten, een pectus excavatum en scoliose.
Daarnaast is een breed spectrum aan andere verschijnselen bij PHTS beschreven. Het is daarom van
belang om bij de jaarlijkse controle een algemeen lichamelijk onderzoek te verrichten.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
41
Behandeling
Literatuurbespreking:
Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken klikt
u in de linkerkolom op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel.
mTOR-remmers
Uitgangsvraag
Worden mTOR-remmers geadviseerd bij patiënten PHTS?
Uitgangsvraag
Worden mTOR-remmers geadviseerd bij patiënten PHTS?
Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat vrouwen met PHTS en hormoongevoelig gemetastaseerd
mammacarcinoom in principe in aanmerking komen voor behandeling met mTOR-remmer everolimus in
combinatie met exemestane conform de huidige indicatie voor patiënten met hormoongevoelig
gemetastaseerd mammacarcinoom na progressie op een niet-steroidale aromataseremmer.
De werkgroep is van mening dat voor patiënten met PHTS PI3K-remmers vooralsnog geen plaats in de
behandeling hebben.
Literatuurbespreking:
Worden mTOR-remmers geadviseerd bij patiënten PHTS?
Verlies van PTEN-functie leidt tot activatie van de phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) / mammalian target
of rapamycin (mTOR)signaal transductieroute, hetgeen leidt tot het stimuleren van (tumor-)celproliferatie
en het remmen van apoptose. Bij ongeveer 50% van de sporadische mammacarcinomen is sprake van
activatie van de PTEN/PI3K-signaaltransductieroute, waarbij in ongeveer 29%-50% sprake is van verlies
van PTEN-functie [Hernandez-Aya 2011184, Lopez-Knowles 2010187]. Deze observatie heeft geleid tot de
ontwikkeling van diverse PI3K-remmers voor therapeutische toepassing, onder andere bij het
mammacarcinoom. In xenograft modellen met een activerende PI3K-mutatie is de combinatie van een
anti-oestrogeen met een PI3K-remmer effectiever dan één van beide middelen apart [Miller 2011189].
Buiten deze studie zijn er geen andere studies die exclusieve effectiviteit van deze groep middelen in
tumoren met een geactiveerde PI3K-signaaltransductieroute beschrijven. Een fase 1-studie met een
expansiefase waarin alleen patiënten met een PI3K-geactiveerde tumor (hetzij met PI3K-mutatie hetzij met
PTEN-verlies) werden geïncludeerd liet een respons kans zien van 3/66 en een ziektestabilisatie bij 30/66
patiënten. De rol van de PI3K-status bij patiënten met mammacarcinoom is nog onvoldoende duidelijk.
De BOLERO-2 trial heeft een toename van progressie vrije periode aangetoond van de combinatie van de
mTOR-remmer everolimus in combinatie met een aromatase-remmer exemestane vergeleken met
exematestane en placebo bij gemetastaseerd hormoon gevoelig mammacarcinoom na eerdere progressie
op een niet-steroidale aromataseremmer [Yardley 2013191]. Bij patiënten met gemetastaseerd
hormoongevoelig mammacarcinoom is toevoeging van een mTOR-remmer aan hormonale therapie
inmiddels onderdeel van de beschikbare behandelopties.
Een retrospectieve biomarkerstudie bij patiënten die aan de registratiestudie deelnamen liet geen verschil
in effectiviteit zien bij patiënten met een geactiveerde PI3K-signaaltransductieroute vergeleken met
patiënten met een intacte PI3K-route [Hortobagyi 2013185].
Op de website clinicaltrials.gov is 1 klinische trial te vinden (inclusie gesloten) waarbij mTOR inhibitors
gebruikt zijn bij 18 personen met PHTS. De bevindingen zijn nog niet gepubliceerd, de bijwerkingen zijn
wel te vinden op clinicaltrials.gov.
Patiënten met kanker kregen een hogere dosering in vergelijking tot patiënten zonder kanker.
Schmid publiceert een studie waarbij cellen van een lipoom verkregen van een patiënt met PHTS in vitro
werden behandeld met verschillende specifieke middelen uit de mTOR-, waaronder sirolimus, en uit de
PI3K-signaaltransductieroute met een afname van de groeisnelheid van de cellen [Schmid 2014190]. Door
Marsh en Iacobas wordt een remmend effect beschreven van een mTOR-inhibitor (rapamycine) op
uitgebreide en snel progressieve hamartomen bij een kind met PHTS veroorzaakt door een PTEN-mutatie
[Iacobas 2011186, Marsh 2008188].
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
42
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Verschillende PI3K-inhibitoren worden momenteel onderzocht bij diverse subgroepen en in diverse
combinaties bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom. Deze groep middelen maakt vooralsnog
geen onderdeel uit van de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom. Er zijn geen data
beschikbaar over toepassing bij patiënten met PHTS en derhalve wordt deze groep middelen niet
geadviseerd.
Conclusies:
De werkgroep is van mening dat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn die ondersteunen dat
PI3K-remmers een plaats hebben in de reguliere behandeling van PHTS.
[Yardley 2013191]
De werkgroep is van mening dat een mTOR-inhibitor everolimus, die inmiddels onderdeel is van de
reguliere behandeling van patiënten met een hormoongevoelig gemetastaseerd mammacarcinoom, in deze
hoedanigheid ook voor vrouwen met PHTS en hormoongevoelig gemetastaseerd mammacarcinoom te
overwegen is.
Overwegingen:
Verschillende onderzoeksgroepen hebben de relatie onderzocht tussen de activatie van de
PI3K-signaaltransductieroute en respons op een mTOR-inhibitor in combinatie met hormonale therapie.
Diverse onderdelen van de PI3K/AKT-route zijn hierbij onderzocht, waaronder de PIK3CA mutatie-status.
PTEN is in deze analyses niet meegenomen. Hoewel de aantallen patiënten klein zijn, geven deze
publicaties geen aanleiding om een hogere effectiviteit te verwachten bij patiënten met een upregulatie van
de PI3K/AKT-route, hetgeen hypothetisch ook voor patiënten met PHTS zou gelden.
Behalve op hypothetische gronden zijn er vooralsnog geen andere aanwijzingen dat patiënten met PHTS
gemetastaseerd mammacarcinoom exclusief baat hebben bij mTOR- of PI3K-remmers.
Operatie bij Lhermitte Duclose Disease (LDD)
Uitgangsvraag
Leidt behandeling (operatie) tot een betere prognose (overleving, kwaliteit van leven, morbiditeit) bij
Lhermitte Duclos Disease (LDD) bij patiënten met PHTS vergeleken met een afwachtend beleid?
Uitgangsvraag
Leidt behandeling (operatie) tot een betere prognose (overleving, kwaliteit van leven, morbiditeit) bij
Lhermitte Duclos Disease (LDD) bij patiënten met PHTS vergeleken met een afwachtend beleid?
Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat progressieve klinische symptomen bij LDD bij patiënten met PHTS een
indicatie kunnen vormen voor een operatieve behandeling.
De werkgroep is van mening dat per patiënt met LDD en PHTS een afweging moet worden gemaakt
tussen de voordelen en de risico's van een operatie afhankelijk van:
• de klinische symptomen,
• snelheid van progressie van klinisch symptomen,
• plaats en grootte van de LDD,
• de behoefte aan zekere PA-diagnose,
• het geschatte risico op ontstaan van een obstructiehydrocefalus en
• de wens van de patiënt.
De werkgroep is van mening dat bij LDD bij patiënten met PHTS waarbij een afwachtend beleid wordt
gekozen, afhankelijk van de kliniek, elke 6-12 maanden follow-up neurologisch onderzoek en MRI verricht
dient te worden.
De werkgroep raadt follow-up na operatie aan in de vorm van neurologisch onderzoek en periodieke
MRI-scans.
De werkgroep is van mening dat een operatie dient plaats te vinden in een centrum waar de
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
43
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
neurochirurgen voldoende ervaring hebben in het verrichten van operaties aan het cerebellum.
Literatuurbespreking:
Leidt behandeling (operatie) tot een betere prognose (overleving, kwaliteit van leven, morbiditeit) bij
Lhermitte Duclos Disease (LDD) bij patiënten met PHTS vergeleken met een afwachtend beleid?
Lhermitte Duclos Disease (LDD) is de naam voor een cerebellaire afwijking die bestaat uit dysplastische
ganglioncellen. Deze ganglioncellen kunnen toenemen in grootte en kunnen zich daarom gedragen als een
laesie die zich bevindt tussen een hamartoom en tumor. Uitgaand van de vraag of behandeling (operatie)
tot een betere prognose (overleving, kwaliteit van leven, morbiditeit) leidt bij LDD bij patiënten met PHTS
vergeleken met een afwachtend beleid zijn er in de literatuur alleen case-reports, kleine cohortstudies en
reviews van meerdere case-reports te vinden. Er is geen evidence based conclusie te trekken. LDD is een
langzaam groeiende tumor die enerzijds geleidelijk cerebellaire problematiek geeft door verdringing van
normaal cerebellair weefsel en anderzijds in vrij kort tijdsbestek kan zorgen voor het ontstaan van een
obstructiehydrocefalus leidend tot intracraniële drukverhoging en indien niet behandeld tot cerebellaire
inklemming en mogelijk overlijden [Nowak 2002195, Zou YH 2012198].
Goto beschrijft een patiënt waarbij een expectatief beleid is gevoerd en waarbij de verdubbelingstijd 42
maanden bedroeg [Goto 2010194].
Afshar-Oromieh adviseert om bij patiënten met een cerebellaire tumor verdacht voor LDD zonder
neurologische symptomen te kiezen voor een stereotactisch biopt om zo een zekere PA-diagnose te
verkrijgen. Bij zekere PA-diagnose zonder neurologische klachten wordt een wait-and-see-strategie
geadviseerd met MRI scans om de 6-12 maanden. Bij groei wordt een operatie geadviseerd waarbij een
complete resectie met smalle marge rondom de tumor wordt geadviseerd [Afshar-Oromieh 2010193]. In een
artikel van Zou wordt ook beschreven dat operatie de behandeling van keuze is, maar dat in bepaalde
omstandigheden ook gekozen kan worden voor een afwachtend beleid [Zou YH 2012198].
Indien er wel neurologische symptomen aanwezig zijn dan wordt geadviseerd meteen te opereren en
daarbij ook te streven naar radicale resectie met een smalle marge [Afshar-Oromieh 2010193]. Nowak en
Prabhu beschrijven in hun review artikelen dat chirurgie de behandeling van keuze is. Nowak (2002)
beschrijft dat meestal gekozen wordt voor de suboccipitale benadering, eventueel in combinatie met een al
dan niet tijdelijke venticuloperitoneale drain [Nowak 2002195, Prabhu 2004197].
Radicale resectie kan lastig zijn omdat er vaak tijdens de operatie geen scherpe grens is tussen
tumorweefsel en normaal hersenweefsel [Abel 2005192, Afshar-Oromieh 2010193]. Het lijkt aannemelijk dat
een subtotale resectie een grotere kans heeft op recidief tumorgroei [Abel 2005192, Perez-Nunez 2004196].
Radiotherapie als behandeling is tweemaal toegepast bij patiënten met LDD, bij de ene patiënt gevolgd
door een langdurige klachtenvrije periode en bij de andere patiënt gevolgd door neurologische
verslechtering [Nowak 2002195, Perez-Nunez 2004196]. Gezien het langzaam groeiende karakter van de
tumor en de potentiële bijwerkingen van de radiotherapie op lange termijn en de mogelijkheid om de tumor
in toto te verwijderen heeft chirurgische behandeling duidelijk de voorkeur en is er voor radiotherapie geen
plaats [Nowak 2002195]. Daarnaast lijkt er in de tumor geen sprake te zijn van celdeling, het mechanisme
waar radiotherapie op aangrijpt, zodat radiotherapie ook pathofysiologisch niet de juiste behandeling van
keuze lijkt [Perez-Nunez 2004196].
Bij een deel van de patiënten wordt aangroei van de tumor gezien na een operatie. In een review van Abel
[Abel 2005192] was dit bij 4 van de 13 patiënten met langere follow-up na operatie, variërend van 4 tot 11
jaar na de eerste operatie. In de review van Prabhu [Prabhu 2004197] was er sprake van recidief tumor bij 6
van de 34 patiënten. Dit betrof meestal patiënten met een subtotale resectie.
Maligne degeneratie van LDD wordt niet beschreven [Prabhu 2004].
Bij de meeste patiënten met LDD wordt geen aanwezige PTEN-activiteit gevonden en wel een daarbij
passende verhoogde activiteit van p-AKT en mTOR. Mogelijk biedt dit in de toekomst
behandelmogelijkheden voor LDD met mTOR-inhibitors zoals rapamycine [Abel 2005].
Conclusies:
De werkgroep is van mening dat bij patiënten met LDD en PHTS een operatie geïndiceerd is indien er
sprake is van progressieve klinische symptomen.
[Afshar-Oromieh 2010193, Nowak 2002195, Prabhu 2004197]
De werkgroep is van mening dat bij patiënten met LDD en PHTS er naar een zo radicaal mogelijke resectie
gestreefd moet worden met een zo gering mogelijke kans op toename van symptomen als gevolg van de
operatie.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
44
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
[Afshar-Oromieh
2010193]
De werkgroep is van mening dat indien bij patiënten met LDD en PHTS niet gekozen wordt voor een
operatie maar voor een afwachtend beleid, de patiënt vervolgd dient te worden middels neurologisch
onderzoek in combinatie met vervolg MRI-scans.
[Zou YH 2012198]
Overwegingen:
Bij langzaam progressieve cerebellaire problematiek (balansproblemen, stemmingsproblemen of
geheugenproblemen) bij patiënten met PHTS moet gedacht worden aan de aanwezigheid van LDD en
wordt geadviseerd een MRI van het cerebrum te verrichten.
Risico's van een operatie bestaan uit het optreden van:
• nieuwe cerebellaire problematiek (balansproblemen, intentietremor, geheugenproblemen en
stemmingsproblemen).
• al dan niet tijdelijk cerebellair mutisme.
• algemene risico's van een operatie zoals infectie of bloeding.
• patiënt specifieke risico's (zoals het voorkomen van hart- en vaatziekten).
Indien niet gekozen wordt voor een operatie zal afhankelijk van de klinische symptomen, plaats en grootte
van de tumor en snelheid van groei van de tumor de frequentie van follow-up scans worden bepaald.
Omdat na operatie recidief groei van LDD kan optreden, is het belangrijk om patiënten klinisch te vervolgen
middels neurologisch onderzoek in combinatie met MRI-scans.
Centralisatie voor laag-volumezorg in het algemeen leidt tot kwalitatief betere zorg. Daarom wordt
geadviseerd een operatie van LDD alleen in een gespecialiseerd centrum te verrichten.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
45
Voorlichting en communicatie
Uitgangsvraag
Welke vorm van informatieoverdracht wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
Uitgangsvraag
Welke vorm van informatieoverdracht wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd om schriftelijke informatie over PHTS beschikbaar te stellen aan de patiënt met
PHTS door middel van een geprinte versie en op een voor iedereen toegankelijke website met up-to-date
informatie.
Daarnaast kan informatieverstrekking met illustraties overwogen worden.
De werkgroep is van mening dat er bij de informatieverstrekking aan patiënten met PHTS ook een rol is
weggelegd voor sociale media, zoals Facebook en Twitter. Dit past enerzijds in de huidige samenleving en
is (voor de jongere generatie) ook passend in het dagelijkse leven om op de hoogte te blijven van nieuwe
informatie omtrent PHTS. Het blijft van belang om ervoor te zorgen dat patiënten met PHTS die geen
gebruik maken van deze media, ook voldoende geïnformeerd worden.
Er wordt geadviseerd om de informatie over risico's op kanker en benigne aandoeningen aan patiënten met
PHTS in de loop der tijd te herhalen.
De werkgroep is van mening dat voor het informeren van familieleden van patiënten met PHTS de
familiebrief met o.a. informatie over de aandoening zoals weergegeven in de richtlijn ‘informeren van
verwanten bij een erfelijke aanleg voor kanker' moet worden gebruikt.
Literatuurbespreking:
Welke vorm van informatieoverdracht wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
In de literatuur is één case report beschikbaar over problemen bij de genetische counseling bij PHTS. Aan
de hand van de casus wordt benadrukt dat er veel variaties zijn in het fenotype van het PHTS. Dit maakt
counseling moeilijker, zeker als door mentale beperking bij de patiënt informatie over een erfelijke
aandoening niet wordt doorgegeven aan familieleden [Busa 201315].
Er is verder geen literatuur beschikbaar specifiek gericht op de informatieoverdracht bij PHTS.
Roshanai [Hayat Roshanai 201217] heeft onderzoek gedaan in Zweden en Noorwegen bij 235 mensen met
een voorgeschiedenis van borst-, borst/eierstok- of darmkanker, of een aangedaan familielid.
Geconcludeerd wordt dat gestandaardiseerde informatievoorziening waarschijnlijk niet de beste aanpak is
om patiënten van informatie te voorzien [Hayat Roshanai 201217].
Roshanai stelt voor om voor polibezoek de behoefte aan informatievoorziening bij de patiënt te
inventariseren zodat de counselor hier rekening mee kan houden. Daarnaast suggereren zij voor het
polibezoek geprinte informatie en ook informatie op de website beschikbaar te stellen. Op die manier kan
tijdens de poliafspraak tijd bespaard worden op het geven van algemene informatie en doelgerichter
worden ingegaan op de behoefte van de patiënt [Hayat Roshanai 201217].
Bij adviesvragers uit BRCA1/2 families laat onderzoek zien dat de feitelijke informatie over risico's op
kanker maar beperkt aanwezig blijft [DiCastro 200216]. Eén en drie jaar na de counseling bleek dat slechts
een zeer beperkt aantal adviesvragers op de hoogte is van de juiste risico-inschatting. Deze
risico-inschattingen moeten in de loop der tijd blijkbaar worden herhaald.
Onderzoek bij vrouwen met mamma- en/of ovariumcarcinoom die werden verwezen voor DNA onderzoek
laat zien dat er vaak focus is bij vrouwen op het wel of niet vinden van een mutatie, waarbij voorbij gegaan
wordt aan het feit dat het vinden van een mutatie tot ‘nieuwe onzekerheden' leidt. Counselors dienen zich
hiervan bewust te zijn [Vos 201322].
Onderzoek bij BRCA1/2 draagsters uit een laag sociaal milieu liet zien dat het aanbieden van de informatie
via ‘illustraties zonder tekst' duidelijk de voorkeur had boven de medisch-wetenschappelijke informatie
[Lubitz 200718]. Ook kan hier informatie via sociale media uitkomst bieden.
De resultaten van een pilot met counseling via videoconferentie is veelbelovend. Meropol liet zien dat de
patiënttevredenheid groot was wanneer in aanvulling op de counseling ook gebruik werd gemaakt van
videoconferentie. [Meropol 201119].
Voor de ontwikkeling van de richtlijn ‘informeren van verwanten bij een erfelijke aanleg voor kanker' werd
literatuuronderzoek verricht naar onder andere medische en psychologische aspecten van het informeren
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
46
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
van familieleden. Deze richtlijn is ook bij PHTS van toepassing.
Conclusies:
De werkgroep is van mening dat aan de patiënt met PHTS gevraagd dient te worden hoe zij deze
informatie het liefst aangeboden wil krijgen. Bij volwassenen met PHTS is het herhalen van informatie
zinvol.
Er zijn aanwijzingen dat BRCA1/2 genmutatiedraagsters uit een laag sociaal milieu de voorkeur hebben
voor uitleg met behulp van illustraties boven tekst.
[Lubitz 200718]
De werkgroep is van mening dat bij het vaststellen van de diagnose PHTS familie-onderzoek conform de
richtlijn ‘Informeren van verwanten met een erfelijke aanleg voor kanker' dient te geschieden.
[richtlijn Informeren van verwanten met erfelijke aanleg voor kanker].
Overwegingen:
Een digitale informatiefolder met up-to-date informatie kan bijdragen aan de informatievoorziening van de
patiënt, ook bij herhaling. Op de patiëntendag die plaatsvond op 22 maart 2014 gaf bij stemming vrijwel
iedereen aan dat zij een digitale up-to-date informatiefolder op een website zouden downloaden en ook
regelmatig bij de website zullen nagaan of er een nieuwe versie van de digitale folder op staat. Patiënten
maken nu reeds gebruik van de website www.PTEN.nl en er zijn twee Facebook-pagina's; één voor
patiënten met PHTS, en één voor ouders met kinderen met PHTS.
Informatie via sociale media neemt toe. De werkgroep adviseert dan ook om dit medium zo mogelijk te
gebruiken [Van de Belt 201320].
Het informeren van familieleden is een belangrijk onderwerp binnen de oncogenetica. Dit geldt vooral voor
tumorsyndromen waarbij ziekte en sterfte mogelijk kunnen worden voorkómen door het tijdig nemen van
preventieve maatregelen. Volgens de huidige procedure verzoekt de klinisch geneticus de patiënt om zelf
zijn/haar familieleden te informeren. De patiënt krijgt ter ondersteuning informatie op schrift toegestuurd: de
familiebrief. In deze familiebrief wordt informatie gegeven over de aandoening en worden de
handelingsopties voor familieleden beschreven. Tevens wordt hierin informatie gegeven over
contactgegevens voor het maken van een afspraak of het verkrijgen van aanvullende gegevens.
Er zijn verschillen in informatiebehoeftes en daarmee ook aan de manieren waarop informatie aangeboden
wordt. Behalve informatie via internet achteraf, kan voor familieleden ook gebruik worden gemaakt van een
instructievideo voorafgaand aan het counselingsgesprek. Omdat regelmatig de klinische kenmerken van
PHTS pas in kaart gebracht kunnen worden tijdens het eerste polibezoek zal informatieverstrekking
voorafgaand aan het polibezoek veelal niet toegepast kunnen worden (wel bij testen van familieleden met
een familiebrief zoals hierboven genoemd).
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
47
Psychosociale begeleiding
Uitgangsvraag
Welke psychosociale begeleiding wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
Uitgangsvraag
Welke psychosociale begeleiding wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
Aanbevelingen
Er wordt geadviseerd om zowel kinderen als volwassenen met PHTS duidelijke en openhartige uitleg te
geven over PHTS en deze uitleg af te stemmen op de behoefte van de patiënt, zodat de patiënt zelf samen
met de behandelaar kan aangeven welk behandeltraject en welke psychosociale begeleiding passend is.
Er wordt geadviseerd om patiënten met PHTS bij voorkeur psychosociale begeleiding aan te bieden van
gespecialiseerde psychologen en/of maatschappelijk werkers verbonden aan een afdeling klinische
genetica in een universitair medisch centrum.
Er wordt geadviseerd om patiënten met PHTS bij complexe psychosociale problemen te verwijzen naar
een gespecialiseerde psycholoog.
Aandacht voor emotionele aspecten dient standaard onderdeel te zijn van ieder medisch en/of
verpleegkundig consult.
De werkgroep is van mening dat bij afwegingen ten aanzien van reproductieve mogelijkheden standaard
psychosociale begeleiding aangeboden moet worden.
Literatuurbespreking:
Welke psychosociale begeleiding wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
Uit een review van Braithwaite bleek dat meer kennis over de genetica van kanker weinig verandering in
perceptie van het risico op kanker liet zien [Braithwaite 20064]. Genetische counseling voor familiaire
kanker is geassocieerd met meer kennis, maar zorgt niet voor meer angst of kankerspecifieke
ongerustheid. Betere kennis over de hoogte van de risico's zorgde voor minder angst en kankerspecifieke
ongerustheid op de korte termijn, maar op de lange termijn bleek er geen verschil in angst en ongerustheid
te zijn.
Er zijn weinig onderzoeken die de lange termijn gevolgen op psychosociaal gebied in kaart brengen bij
erfelijke kankersoorten.
Michie beschrijft bij het testen van 148 volwassenen en 60 kinderen op de aanleg voor familiaire
adenomateuze polyposis (FAP), dat de kinderen het eerste jaar na de voorspellende DNA-test geen
significante distress vertonen [Michie 200111]. Bij volwassenen is de kans op angst hoger na een uitslag
waarbij dragerschap is aangetoond, als zij weinig optimistisch zijn en weinig zelfrespect hebben. Michie
adviseert hier gericht aandacht aan te besteden bij de counseling.
Evers-Kiebooms beschrijft psychosociale problemen bij erfelijke borst-, eierstok- en darmkanker. Hierbij is
ook gekeken naar de gevolgen van de ziekte Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP), een erfelijk
tumorsyndroom waarbij, net als bij PHTS, ook kinderen al aangedaan kunnen zijn [Evers-Kiebooms 20007].
Volwassenen zijn vooral ongerust over hun (klein)kinderen. FAP heeft een behoorlijke impact op de
familiedynamiek. Ook blijkt kennis over deze aandoening van belang voor de reproductieve keuzes. Onder
professionals bestaat er consensus dat voorspellende testen voor erfelijke kankersoorten niet wenselijk zijn
bij kinderen, vanwege de mogelijke negatieve invloed van deze kennis op het zelfbeeld van het kind
[Cornel 20095]. Ook bestaat het risico dat ouders op een andere manier omgaan met hun kinderen die
drager van de mutatie zijn dan met hun kinderen die dat niet zijn. Omdat bij PHTS symptomen al op
kinderleeftijd kunnen optreden, kan volgens deze auteurs overwogen worden om onder die
omstandigheden DNA-onderzoek wel voor kinderen aan te bieden [Cornel 20095]. Uit een review van
Heshka (2008) op basis van 30 studies bleek dat 12 maanden na genetisch onderzoek, bij de
aandoeningen Lynch syndroom, erfelijke borst-eierstokkanker en de ziekte van Alzheimer, er geen verschil
in risicoperceptie was tussen dragers en niet-dragers [Heshka 20088]. Op de lange termijn (12 maanden)
was er tussen dragers en niet-dragers geen verschil in psychosociaal welbevinden en waren er minimale
verschillen met betrekking tot gedrag. Heshka adviseert de educatie van de adviesvragers te verbeteren
om een betere opvolging van de screeningsadviezen te bewerkstellingen.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
48
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
We kennen drie vormen van psychosociale zorg bij chronische aandoeningen. Deze drie vormen kunnen
ook worden onderscheiden bij PHTS [Pool G 200414].
1. Onder basis psychosociale zorg verstaan we de psychosociale zorg die valt onder de reguliere
zorg, die door diverse medische disciplines standaard gegeven wordt, bijvoorbeeld als onderdeel
van de counseling door klinisch geneticus en genetisch consulent. De klinisch geneticus of
genetisch consulent dient ruim aandacht aan de psychosociale aspecten te geven [richtlijn
Detecteren behoefte psychosociale zorg].
PHTS is een zeldzaam tumorsyndroom. Daarom zal de patiënt minder in de huisartsenpraktijk
terecht kunnen met specifieke vragen, angsten en zorgen omtrent het syndroom, maar wel
natuurlijk voor algehele ondersteuning bij bijvoorbeeld de praktijkondersteuner.
2. Wanneer er sprake is van psychosociale problemen (bijvoorbeeld bij het omgaan met kanker of
met het risico daarop, het communiceren met familieleden, het nemen van beslissingen, het maken
van keuzes, of het hanteren van spanning, somberheid en angst) rond erfelijkheidsonderzoek,
dient de patiënt verwezen te worden voor gespecialiseerde psychosociale hulpverlening.
3. Psycho-educatie in groepen is de derde vorm van psychosociale zorg bij chronische
aandoeningen. Bij PHTS is hiermee geen ervaring.
Landsbergen beschrijft dat educatieve bijeenkomsten van groepen van vrouwen met een
BRCA-genmutatie wel voorzien in behoefte aan informatievoorziening maar niet leiden tot vermindering
van distress [Landsbergen 201010].
Patiënten die worden gecounseld in verband met mammacarcinoom of coloncarcinoom vinden vooral de
aandacht voor emotionele aspecten en de kwaliteit van uitleg door de counselor van belang [Pieterse
200513].
Wanneer bij de counseling voldoende aandacht was voor de emotionele aspecten en de counseling beter
aansloot bij de verwachtingen, werd er minder stress en angst ervaren door de patiënt. Het inventariseren
van de verwachting blijkt dus effectief, zoals ook de reeds eerder beschreven ervaringen met Parkinson
lieten zien [Pieterse 200513].
Ormondroyd beschrijft de resultaten van interviews over de mening omtrent reproductieve mogelijkheden
van 25 BRCA-genmutatiedraagsters in de leeftijd tussen 18 en 45 jaar [Ormondroyd 201212]. Hierbij blijkt
dat vrouwen uit BRCA-genmutatiefamilies eerder kiezen voor PGD (Pre-implantatie Genetische
Diagnostiek) dan voor een vruchtwaterpunctie en (in geval van gebleken dragerschap bij de foetus)
afbreken van een zwangerschap. Hierbij geven zij wel aan zorgen te hebben over het selecteren van
embryo's omdat hiermee het bestaan van henzelf en vele familieleden was voorkomen omdat deze
zwangerschappen dan niet geselecteerd zouden zijn. Daarnaast zijn er zorgen over het ondergaan van
in-vitrofertilisatie (IVF) en de daarbij horende ovariële stimulatie. Er was een verschil in kennis over de
reproductieve mogelijkheden. Dit onderzoek toont aan dat het ten zeerste aan te raden is jonge
BRCA-genmutatiedraagsters met kinderwens uitgebreide counseling en gespecialiseerde psychosociale
ondersteuning te bieden omtrent reproductieve mogelijkheden zoals PGD, gezien de complexiteit van de
verschillende mogelijkheden. Dit geldt ongetwijfeld ook bij PHTS.
Dijkstra beschrijft een studie waarbij het afrondende gesprek van de klinisch-genetische counseling in
verband met het voorkomen van mammacarcinoom geobserveerd is op non-verbale en verbale
communicatie bij 85 personen. Daarnaast is door deze patiënten een enquête over tevredenheid en
angstbeleving ingevuld. Non-verbale aanmoedigingen en verbale dominantie van de counselor waren
geassocieerd met meer angst na het polibezoek. Dijkstra adviseert om in dialoog te gaan met de patiënt
tijdens het eindgesprek en als counselor minder het woord te nemen [Dijkstra 20136].
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat patiënten minder stress en angst ervaren wanneer bij de counseling over een
oncologische aandoening voldoende aandacht is voor de emotionele aspecten en wanneer de counseling
aansluit bij de verwachtingen van de patiënt.
[Pieterse 200513]
Er zijn aanwijzingen dat het aangaan van een dialoog met de patiënt in plaats van als counselor zelf aan
het woord te zijn tijdens het afrondende gesprek van de klinisch genetische couseling in verband met
mammacarcinoom, gepaard gaat met minder angst na het polibezoek.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
49
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
[Dijkstra
20136]
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met 50% kans op het doorgeven van een mutatie die een verhoogde
kans op kanker geeft (bijvoorbeeld BRCA-genmutatie) en die hun reproductieve mogelijkheden afwegen,
psychosociale ondersteuning geïndiceerd is.
[Ormondroyd 201212]
Overwegingen:
Er zijn geen gegevens beschikbaar specifiek over psychosociale begeleiding van patiënten met PHTS. De
studies die verricht zijn bij patiënten met andere tumorsyndromen zullen naar verwachting (deels) ook van
toepassing zijn op patiënten met PHTS.
In de regel wordt presymptomatisch DNA-onderzoek aangeboden vanaf de leeftijd dat er controles
geadviseerd worden en er dus medische consequenties zijn. Omdat bij PHTS al op kinderleeftijd
symptomen kunnen optreden, kan DNA-onderzoek aan kinderen aangeboden worden. Het DNA-onderzoek
is indien er symptomen bij het kind aanwezig zijn, namelijk niet presymptomatisch maar diagnostisch te
beschouwen. Bij dit besluit moet de mening van het kind worden meegewogen, rekening houdend met
leeftijd en ontwikkelingsniveau van het kind. Volgens de Wet op de Geneeskundige
Behandelingsovereenkomst (WGBO) dienen ouders en hulpverleners bij het nemen van beslissingen over
medische behandelingen of onderzoeken bij kinderen tot 12 jaar rekening te houden met de opvattingen en
de wensen van het kind zelf. Kinderen van 12 tot 16 jaar hebben volgens de wet bij medische
behandelingen of onderzoeken een belangrijke eigen stem. Jongeren van 16 jaar en ouder worden door de
WGBO gelijk gesteld met volwassenen.
Voor patiënten met PHTS wordt bij voorkeur psychosociale begeleiding geadviseerd uit te voeren door
psychologen en/of maatschappelijk werkers die werkzaam zijn op een afdeling klinische genetica met een
polikliniek voor familiaire tumoren. Zij zijn gespecialiseerd in hulpverlening in het kader van oncogenetische
aandoeningen. Deze hulp richt zich vooral op ondersteuning van besluitvorming, leren omgaan met de
uitkomsten en implicaties van diagnostiek en op herstel van de balans tussen draagkracht en draaglast.
Op de patiëntendag op 22 maart 2014 is de vraag gesteld: ‘Zou u de voorkeur geven aan psychosociale
begeleiding van een universitair medisch centrum, afdeling genetica?' Nagenoeg allen antwoordden met ja,
twee twijfelden in verband met de reisafstand (met name bij kinderen). Hierbij werd het acceptabel geacht
om bij het universitair medisch centrum te beginnen en dat in overleg gekeken kan worden welke vorm van
psychosociale begeleiding wenselijk is en waar dit kan plaats vinden.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
50
Organisatie van zorg
Uitgangsvraag
a. Waar (perifeer versus universitair medisch centrum) moet de behandeling voor welke patiënt met PHTS
plaatsvinden om de continuïteit van zorg te kunnen waarborgen? b. Welke organisatie van zorg wordt
aanbevolen voor de diagnostiek en de behandeling van patiënten met PHTS?
Uitgangsvraag
a. Waar (perifeer versus universitair medisch centrum) moet de behandeling voor welke patiënt met PHTS
plaatsvinden om de continuïteit van zorg te kunnen waarborgen?
b. Welke organisatie van zorg wordt aanbevolen voor de diagnostiek en de behandeling van patiënten met
PHTS?
Aanbevelingen
De werkgroep is van mening dat behandeling en begeleiding van patiënten met PHTS in een daartoe
gespecialiseerd tertiair medisch centrum dient plaats te vinden, bij voorkeur onder coördinatie van een
casemanager.
De werkgroep is van mening dat de ‘roadmap’ behulpzaam kan zijn voor de patiënt met PHTS, zijn/haar
omgeving en de zorgverleners om goed overzicht te houden over de benodigde zorg waarbij
multidisciplinair overleg een voorwaarde is.
De werkgroep is van mening dat voor patiënten met PHTS onderdelen van de zorg in een naburig
ziekenhuis kunnen plaatsvinden in overleg met een universitair medisch centrum.
Literatuurbespreking:
a. Waar (perifeer versus universitair medisch centrum) moet de behandeling voor welke patiënt met PHTS
plaatsvinden om de continuïteit van zorg te kunnen waarborgen?
b. Welke organisatie van zorg wordt aanbevolen voor de diagnostiek en de behandeling van patiënten met
PHTS?
PHTS is een zeldzame aandoening die naar schatting bij één op de 200.000 mensen voorkomt. Omdat het
een zeldzaam syndroom is, zijn weinig artsen bekend met deze aandoening, de mogelijke symptomen die
kunnen optreden en de juiste behandeling hiervan. Daarnaast hebben patiënten met PHTS een verhoogd
risico op bepaalde vormen van kanker. Het herkennen hiervan en de mogelijkheden voor surveillance is
eveneens voor veel zorgverleners onbekend terrein. Er is geen literatuur beschikbaar specifiek gericht op
de diagnostiek en de behandeling van PHTS, die ons kan helpen de uitgangsvragen te beantwoorden. Wel
is algemeen bekend dat centralisatie voor laag-volumezorg in het algemeen leidt tot kwalitatief betere zorg.
Uit oncologische zorg is duidelijk geworden dat centralisatie van zorg leidt tot een betere overleving
[Lemmens 20112, Van den Einden 20123].
Conclusies:
Er zijn aanwijzingen dat laagvolume zorg gebaat is bij centralisatie.
[Lemmens 20112, Van den Einden 20123]
Overwegingen:
Herkenning van symptomen en behandeling hiervan zal zo optimaal mogelijk verlopen bij artsen die
bekend zijn met dit syndroom en die regelmatig patiënten met deze aandoening zien en behandelen zodat
zij ook op de hoogte zijn van de variatie in symptomen en verschijningsvormen tussen verschillende
patiënten. Daarnaast vraagt de behandeling van de symptomen van patiënten met PHTS expertise van
verschillende behandelaars en is het wenselijk dat deze behandelaars met elkaar kunnen overleggen.
Gezien de te verwachten problematiek bij patiënten met PHTS dienen in het behandelteam minimaal een
medisch oncoloog, neuroloog, klinisch geneticus, endocrinoloog en maag-darm-leverarts aanwezig te zijn.
Op indicatie dienen een gynaecoloog, uroloog, dermatoloog, chirurg en neurochirurg beschikbaar te zijn.
Uiteraard zijn ondersteunende specialisten zoals een radioloog, patholoog, nucleair geneeskundige en een
radiotherapeut ook onontbeerlijk evenals ondersteunende psychosociale zorg en maatschappelijk werk, die
op de hoogte zijn van de problematiek van PHTS-patiënten. Multidisciplinair overleg is daarbij een
belangrijke voorwaarde. Meestal wordt dit georganiseerd in multidisciplinaire patiëntenbesprekingen, zoals
op een polikliniek familiaire tumoren, die met een terugkerende regelmaat worden gehouden en waar alle
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
51
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
betrokken specialisten bij aanwezig zijn.
Daarnaast is het voor patiënten die vele behandelaars nodig hebben noodzakelijk dat er een duidelijk
aanspreekpunt is voor de patiënt waar hij/zij met alle vragen terecht kan. Vaak wordt een dergelijke rol
vervult door een casemanager of verpleegkundig specialist die of zelf de vraag kan beantwoorden of de
vraag doorspeelt aan de betreffende specialist en zorgt dat de patiënt antwoord krijgt op deze vraag. Deze
casemanager kan ook de patiënt helpen overzicht te houden over de behandeling en bepaalde
onderzoeken in de woonomgeving van de patiënt organiseren.
Uit ervaring bij oncologische zorg kan een ‘roadmap’ voor patiënten leiden tot een goed overzicht van de
hoofdbehandelaar en betrokken mede-behandelaren. De ‘roadmap’ geeft een overzicht van welk
onderzoek op welk moment moet plaatsvinden. Een patiënt kan uiteraard in overleg met het behandelteam
er wel of niet voor kiezen specifieke surveillance te ondergaan. Ten aanzien van de roadmap is geen
wetenschappelijke literatuur beschikbaar ter onderbouwing.
Roadmaps
Roadmap - versie voor professionals
U kunt de Roadmap voor professionals hier downloaden.
Roadmap - versie voor patiënten
U kunt de Roadmap voor patiënten hier downloaden.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
52
Referenties
2 - Lemmens VE
Lemmens VE, Bosscha K, van der Schelling G, et al. Improving outcome for patients with pancreatic
cancer through centralization. The British journal of surgery 2011;98(10):1455-62. [link]
3 - Van den Einden LC
Van den Einden LC, Aben KK, Massuger LF, et al. Successful centralisation of patients with vulvar
carcinoma: a population-based study in The Netherlands. European journal of cancer
2012;48(13):1997-2003. [link]
4 - Braithwaite D
Braithwaite D, Emery J, Walter F, et al. Psychological impact of genetic counseling for familial cancer: a
systematic review and meta-analysis. Familial cancer 2006;5(1):61-75. [link]
5 - Cornel
Cornel. Genetic testing in asymptomatic minors: Recommendations of the European Society of Human
Genetics. European journal of human genetics : EJHG 2009;17(6):720-1. [link]
6 - Dijkstra H
Dijkstra H, Albada A, Klockner Cronauer C, et al. Nonverbal communication and conversational
contribution in breast cancer genetic counseling: are counselors' nonverbal communication and
conversational contribution associated with counselees' satisfaction, needs fulfillment and state anxiety in
breast cancer genetic counseling? Patient education and counseling 2013;93(2):216-23. [link]
7 - Evers-Kiebooms G
Evers-Kiebooms G, Welkenhuysen M, Claes E, et al. The psychological complexity of predictive testing for
late onset neurogenetic diseases and hereditary cancers: implications for multidisciplinary counselling and
for genetic education. Social science & medicine 2000;51(6):831-41. [link]
8 - Heshka JT
Heshka JT, Palleschi C, Howley H, et al. A systematic review of perceived risks, psychological and
behavioral impacts of genetic testing. Genetics in medicine : official journal of the American College of
Medical Genetics 2008;10(1):19-32. [link]
9 - IKNL
IKNL. Richtlijn Detecteren behoefte psychosociale zorg. 2010. [link]
10 - Landsbergen KM
Landsbergen KM, Brunner HG, Manders P, et al. Educational-support groups for BRCA mutation carriers
satisfy need for information but do not affect emotional distress. Genetic counseling 2010;21(4):423-37.
[link]
11 - Michie S
Michie S, Bobrow M, Marteau TM. Predictive genetic testing in children and adults: a study of emotional
impact. Journal of medical genetics 2001;38(8):519-26. [link]
12 - Ormondroyd E
Ormondroyd E, Donnelly L, Moynihan C, et al. Attitudes to reproductive genetic testing in women who had
a positive BRCA test before having children: a qualitative analysis. European journal of human genetics :
EJHG 2012;20(1):4-10. [link]
13 - Pieterse AH
Pieterse AH, Ausems MG, Van Dulmen AM, et al. Initial cancer genetic counseling consultation: change in
counselees' cognitions and anxiety, and association with addressing their needs and preferences.
American journal of medical genetics Part A 2005;137(1):27-35. [link]
14 - Pool G HF
Pool G HF, Ranchor AV, et al. Handboek Psychologische Interventies bij Chronisch-somatische
Aandoeningen. Assen: Koninklijke van Gorcum; 2004.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
53
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
15 - Busa T
Busa T, Chabrol B, Perret O, et al. Novel PTEN germline mutation in a family with mild phenotype:
difficulties in genetic counseling. Gene 2013;512(2):194-7. [link]
16 - DiCastro M
DiCastro M, Frydman M, Friedman I, et al. Genetic counseling in hereditary breast/ovarian cancer in Israel:
psychosocial impact and retention of genetic information. American journal of medical genetics
2002;111(2):147-51. [link]
17 - Hayat Roshanai A
Hayat Roshanai A, Lampic C, Ingvoldstad C, et al. What information do cancer genetic counselees
prioritize? Journal of genetic counseling 2012;21(4):510-26. [link]
18 - Lubitz RJ
Lubitz RJ, Komaromy M, Crawford B, et al. Development and pilot evaluation of novel genetic educational
materials designed for an underserved patient population. Genetic testing 2007;11(3):276-90. [link]
19 - Meropol NJ
Meropol NJ, Daly MB, Vig HS, et al. Delivery of Internet-based cancer genetic counselling services to
patients' homes: a feasibility study. Journal of telemedicine and telecare 2011;17(1):36-40. [link]
20 - Van de Belt TH
Van de Belt TH, Engelen LJ, Berben SA, et al. Internet and social media for health-related information and
communication in health care: preferences of the Dutch general population. Journal of medical Internet
research 2013;15(10):e220. [link]
21 - VKGN
VKGN. Richtlijn Het informeren van familieleden bij erfelijke aanleg voor kanker. 2012:45. [link]
22 - Vos J
Vos J, Menko FH, Oosterwijk JC, et al. Genetic counseling does not fulfill the counselees' need for certainty
in hereditary breast/ovarian cancer families: an explorative assessment. Psycho-oncology
2013;22(5):1167-76. [link]
23 - Eng C
Eng C. GeneReviews PTEN Hamartoma Tumor Syndrome 2012. [link]
24 - Lachlan KL
Lachlan KL, Lucassen AM, Bunyan D, et al. Cowden syndrome and Bannayan Riley Ruvalcaba syndrome
represent one condition with variable expression and age-related penetrance: results of a clinical study of
PTEN mutation carriers. Journal of medical genetics 2007;44(9):579-85. [link]
25 - Lindhurst MJ
Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, et al. A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus
syndrome. The New England journal of medicine 2011;365(7):611-9. [link]
26 - Mester J
Mester J, Eng C. Estimate of de novo mutation frequency in probands with PTEN hamartoma tumor
syndrome. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics
2012;14(9):819-22. [link]
27 - Al-Zaid T
Al-Zaid T, Ditelberg JS, Prieto VG, et al. Trichilemmomas show loss of PTEN in Cowden syndrome but only
rarely in sporadic tumors. Journal of cutaneous pathology 2012;39(5):493-9. [link]
28 - Barletta JA
Barletta JA, Bellizzi AM, Hornick JL. Immunohistochemical staining of thyroidectomy specimens for PTEN
can aid in the identification of patients with Cowden syndrome. The American journal of surgical pathology
2011;35(10):1505-11. [link]
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
54
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
29 - Bhargava R
Bhargava R, Au Yong KJ, Leonard N. Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome: MRI neuroimaging features in
a series of 7 patients. AJNR American journal of neuroradiology 2014;35(2):402-6. [link]
30 - Bushby KM
Bushby KM, Cole T, Matthews JN, et al. Centiles for adult head circumference. Archives of disease in
childhood 1992;67(10):1286-7. [link]
31 - Ceresa F
Ceresa F, Calarco G, Franzi E, et al. Right atrial lipoma in patient with Cowden syndrome. Interactive
cardiovascular and thoracic surgery 2010;11(6):803-4. [link]
32 - Cho MY
Cho MY, Kim HS, Eng C, et al. First report of ovarian dysgerminoma in Cowden syndrome with germline
PTEN mutation and PTEN-related 10q loss of tumor heterozygosity. The American journal of surgical
pathology 2008;32(8):1258-64. [link]
33 - de Leon MP
de Leon MP, Di Gregorio C, Giunti L, et al. Duodenal carcinoma in a 37-year-old man with
Cowden/Bannayan syndrome. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of
Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver 2013;45(1):75-8. [link]
34 - Eng C
Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria. Journal of medical
genetics 2000;37(11):828-30. [link]
35 - Gicquel JJ
Gicquel JJ, Vabres P, Bonneau D, et al. Retinal angioma in a patient with Cowden disease. American
journal of ophthalmology 2003;135(3):400-2. [link]
36 - Hopman SM
Hopman SM, Van Rijn RR, Eng C, et al. PTEN hamartoma tumor syndrome and Gorham-Stout
phenomenon. American journal of medical genetics Part A 2012;158A(7):1719-23. [link]
37 - Jenny B
Jenny B, Radovanovic I, Haenggeli CA, et al. Association of multiple vertebral hemangiomas and severe
paraparesis in a patient with a PTEN hamartoma tumor syndrome. Case report. Journal of neurosurgery
2007;107(4 Suppl):307-13. [link]
38 - Kurek KC
Kurek KC, Howard E, Tennant LB, et al. PTEN hamartoma of soft tissue: a distinctive lesion in PTEN
syndromes. The American journal of surgical pathology 2012;36(5):671-87. [link]
39 - Mansoor Q
Mansoor Q, Steel DH. Proliferative retinopathy in Cowden syndrome. BMJ case reports 2012;2012. [link]
40 - Mester JL
Mester JL, Zhou M, Prescott N, et al. Papillary renal cell carcinoma is associated with PTEN hamartoma
tumor syndrome. Urology 2012;79(5):1187 e1-7. [link]
41 - Mester JL
Mester JL, Moore RA, Eng C. PTEN germline mutations in patients initially tested for other hereditary
cancer syndromes: would use of risk assessment tools reduce genetic testing? The oncologist
2013;18(10):1083-90. [link]
42 - Oh JG
Oh JG, Yoon CH, Lee CW. Case of Cowden syndrome associated with eccrine angiomatous hamartoma.
The Journal of dermatology 2007;34(2):135-7. [link]
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
55
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
43 - Pal A
Pal A, Barber TM, Van de Bunt M, et al. PTEN mutations as a cause of constitutive insulin sensitivity and
obesity. The New England journal of medicine 2012;367(11):1002-11. [link]
44 - Pilarski R
Pilarski R, Stephens JA, Noss R, et al. Predicting PTEN mutations: an evaluation of Cowden syndrome and
Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome clinical features. Journal of medical genetics 2011;48(8):505-12.
[link]
45 - Pilarski R
Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome:
systematic review and revised diagnostic criteria. Journal of the National Cancer Institute
2013;105(21):1607-16. [link]
46 - Ponti G
Ponti G, Pellacani G, Seidenari S, et al. Cancer-associated genodermatoses: skin neoplasms as clues to
hereditary tumor syndromes. Critical reviews in oncology/hematology 2013;85(3):239-56. [link]
47 - Shiovitz S
Shiovitz S, Everett J, Huang SC, et al. Head circumference in the clinical detection of PTEN hamartoma
tumor syndrome in a clinic population at high-risk of breast cancer. Breast cancer research and treatment
2010;124(2):459-65. [link]
48 - Solli P
Solli P, Rossi G, Carbognani P, et al. Pulmonary abnormalities in Cowden's disease. The Journal of
cardiovascular surgery 1999;40(5):753-5. [link]
49 - Tan MH
Tan MH, Mester J, Peterson C, et al. A clinical scoring system for selection of patients for PTEN mutation
testing is proposed on the basis of a prospective study of 3042 probands. American journal of human
genetics 2011;88(1):42-56. [link]
50 - Tan WH
Tan WH, Baris HN, Burrows PE, et al. The spectrum of vascular anomalies in patients with PTEN
mutations: implications for diagnosis and management. Journal of medical genetics 2007;44(9):594-602.
[link]
51 - To EW
To EW, Tsang WM, Pak MW, et al. Cowden's disease with vocal fold involvement. Ear, nose, & throat
journal 2001;80(10):754-6, 8. [link]
52 - Turnbull MM
Turnbull MM, Humeniuk V, Stein B, et al. Arteriovenous malformations in Cowden syndrome. Journal of
medical genetics 2005;42(8):e50. [link]
53 - Vanderver A
Vanderver A, Tonduti D, Kahn I, et al. Characteristic brain magnetic resonance imaging pattern in patients
with macrocephaly and PTEN mutations. American journal of medical genetics Part A
2014;164A(3):627-33. [link]
54 - Williams CA
Williams CA, Dagli A, Battaglia A. Genetic disorders associated with macrocephaly. American journal of
medical genetics Part A 2008;146A(15):2023-37. [link]
55 - Pilarski R
Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome:
systematic review and revised diagnostic criteria. Journal of the National Cancer Institute
2013;105(21):1607-16. [link]
56 - Tan MH
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
56
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Tan MH, Mester J, Peterson C, et al. A clinical scoring system for selection of patients for PTEN mutation
testing is proposed on the basis of a prospective study of 3042 probands. American journal of human
genetics 2011;88(1):42-56. [link]
57 - Baker WD
Baker WD, Soisson AP, Dodson MK. Endometrial cancer in a 14-year-old girl with Cowden syndrome: a
case report. The journal of obstetrics and gynaecology research 2013;39(4):876-8. [link]
58 - Brownstein MH
Brownstein MH, Wolf M, Bikowski JB. Cowden's disease: a cutaneous marker of breast cancer. Cancer
1978;41(6):2393-8. [link]
59 - Bubien V
Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma
tumour syndrome. Journal of medical genetics 2013;50(4):255-63. [link]
60 - Calva D
Calva D, Howe JR. Hamartomatous polyposis syndromes. The Surgical clinics of North America
2008;88(4):779-817, vii. [link]
61 - Cho MY
Cho MY, Kim HS, Eng C, et al. First report of ovarian dysgerminoma in Cowden syndrome with germline
PTEN mutation and PTEN-related 10q loss of tumor heterozygosity. The American journal of surgical
pathology 2008;32(8):1258-64. [link]
62 - Devi M
Devi M, Leonard N, Silverman S, et al. Testicular mixed germ cell tumor in an adolescent with cowden
disease. Oncology 2007;72(3-4):194-6. [link]
63 - Eng C. Constipation
Eng C. Constipation, polyps, or cancer? Let PTEN predict your future. American journal of medical genetics
Part A 2003;122A(4):315-22. [link]
64 - Hanssen AM
Hanssen AM, Fryns JP. Cowden syndrome. Journal of medical genetics 1995;32(2):117-9. [link]
65 - Kato M
Kato M, Mizuki A, Hayashi T, et al. Cowden's disease diagnosed through mucocutaneous lesions and
gastrointestinal polyposis with recurrent hematochezia, unrevealed by initial diagnosis. Internal medicine
2000;39(7):559-63. [link]
66 - Manfredi M
Manfredi M. Hereditary hamartomatous polyposis syndromes: understanding the disease risks as children
reach adulthood. Gastroenterology & hepatology 2010;6(3):185-96. [link]
67 - Marra G
Marra G, Armelao F, Vecchio FM, et al. Cowden's disease with extensive gastrointestinal polyposis.
Journal of clinical gastroenterology 1994;18(1):42-7. [link]
68 - Nelen MR
Nelen MR, Kremer H, Konings IB, et al. Novel PTEN mutations in patients with Cowden disease: absence
of clear genotype-phenotype correlations. European journal of human genetics : EJHG 1999;7(3):267-73.
[link]
69 - Ngeow J
Ngeow J, Mester J, Rybicki LA, et al. Incidence and clinical characteristics of thyroid cancer in prospective
series of individuals with Cowden and Cowden-like syndrome characterized by germline PTEN, SDH, or
KLLN alterations. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2011;96(12):E2063-71. [link]
70 - Nieuwenhuis MH
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
57
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Nieuwenhuis MH, Kets CM, Murphy-Ryan M, et al. Is colorectal surveillance indicated in patients with
PTEN mutations? Colorectal disease : the official journal of the Association of Coloproctology of Great
Britain and Ireland 2012;14(9):e562-6. [link]
71 - Nieuwenhuis MH
Nieuwenhuis MH, Kets CM, Murphy-Ryan M, et al. Cancer risk and genotype-phenotype correlations in
PTEN hamartoma tumor syndrome. Familial cancer 2014;13(1):57-63. [link]
72 - Nusbaum R
Nusbaum R, Vogel KJ, Ready K. Susceptibility to breast cancer: hereditary syndromes and low penetrance
genes. Breast disease 2006;27:21-50. [link]
73 - Pilarski R
Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature. Journal of genetic counseling
2009;18(1):13-27. [link]
74 - Pilarski R
Pilarski R, Stephens JA, Noss R, et al. Predicting PTEN mutations: an evaluation of Cowden syndrome and
Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome clinical features. Journal of medical genetics 2011;48(8):505-12.
[link]
75 - Riegert-Johnson DL
Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, et al. Cancer and Lhermitte-Duclos disease are common in
Cowden syndrome patients. Hereditary cancer in clinical practice 2010;8(1):6. [link]
76 - Salem OS
Salem OS, Steck WD. Cowden's disease (multiple hamartoma and neoplasia syndrome). A case report
and review of the English literature. Journal of the American Academy of Dermatology 1983;8(5):686-96.
[link]
77 - Smith JR
Smith JR, Marqusee E, Webb S, et al. Thyroid nodules and cancer in children with PTEN hamartoma tumor
syndrome. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2011;96(1):34-7. [link]
78 - Starink TM
Starink TM, van der Veen JP, Arwert F, et al. The Cowden syndrome: a clinical and genetic study in 21
patients. Clinical genetics 1986;29(3):222-33. [link]
79 - Tan MH
Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations.
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
2012;18(2):400-7. [link]
80 - Heald B
Heald B, Mester J, Rybicki L, et al. Frequent gastrointestinal polyps and colorectal adenocarcinomas in a
prospective series of PTEN mutation carriers. Gastroenterology 2010;139(6):1927-33. [link]
81 - Pilarski R
Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature. Journal of genetic counseling
2009;18(1):13-27. [link]
82 - Pilarski R
Pilarski R, Stephens JA, Noss R, et al. Predicting PTEN mutations: an evaluation of Cowden syndrome and
Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome clinical features. Journal of medical genetics 2011;48(8):505-12.
[link]
83 - Farooq A
Farooq A, Walker LJ, Bowling J, et al. Cowden syndrome. Cancer treatment reviews 2010;36(8):577-83.
[link]
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
58
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
84 - Gammon A
Gammon A, Jasperson K, Kohlmann W, et al. Hamartomatous polyposis syndromes. Best practice &
research Clinical gastroenterology 2009;23(2):219-31. [link]
85 - Gomez Garcia EB
Gomez Garcia EB, Lobbes MB, van de Vijver K, et al. Occult Breast Cancer due to Multiple Calcified
Hamartomas in a Patient with Cowden Syndrome. Case reports in radiology 2012;2012:638725. [link]
86 - IKNL
IKNL. Richtlijn Mammacarcinoom. 2012. [link]
87 - Norwood SL
Norwood SL. Fibrocystic breast disease. An update and review. Journal of obstetric, gynecologic, and
neonatal nursing : JOGNN / NAACOG 1990;19(2):116-21. [link]
88 - Pilarski R
Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature. Journal of genetic counseling
2009;18(1):13-27. [link]
89 - Pilarski R
Pilarski R, Stephens JA, Noss R, et al. Predicting PTEN mutations: an evaluation of Cowden syndrome and
Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome clinical features. Journal of medical genetics 2011;48(8):505-12.
[link]
90 - Pilarski R
Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome:
systematic review and revised diagnostic criteria. Journal of the National Cancer Institute
2013;105(21):1607-16. [link]
91 - Sabate JM
Sabate JM, Gomez A, Torrubia S, et al. Evaluation of breast involvement in relation to Cowden syndrome:
a radiological and clinicopathological study of patients with PTEN germ-line mutations. European radiology
2006;16(3):702-6. [link]
92 - Schrager CA
Schrager CA, Schneider D, Gruener AC, et al. Similarities of cutaneous and breast pathology in Cowden's
Syndrome. Experimental dermatology 1998;7(6):380-90. [link]
93 - Schrager CA
Schrager CA, Schneider D, Gruener AC, et al. Clinical and pathological features of breast disease in
Cowden's syndrome: an underrecognized syndrome with an increased risk of breast cancer. Human
pathology 1998;29(1):47-53. [link]
94 - Farooq A
Farooq A, Walker LJ, Bowling J, et al. Cowden syndrome. Cancer treatment reviews 2010;36(8):577-83.
[link]
95 - Gammon A
Gammon A, Jasperson K, Kohlmann W, et al. Hamartomatous polyposis syndromes. Best practice &
research Clinical gastroenterology 2009;23(2):219-31. [link]
96 - IKNL
IKNL. Richtlijn Schildkliercarcinoom. 2014. [link]
97 - Laury AR
Laury AR, Bongiovanni M, Tille JC, et al. Thyroid pathology in PTEN-hamartoma tumor syndrome:
characteristic findings of a distinct entity. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association
2011;21(2):135-44. [link]
98 - Milas M
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
59
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Milas M, Mester J, Metzger R, et al. Should patients with Cowden syndrome undergo prophylactic
thyroidectomy? Surgery 2012;152(6):1201-10. [link]
99 - Pilarski R
Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature. Journal of genetic counseling
2009;18(1):13-27. [link]
100 - Pilarski R
Pilarski R, Stephens JA, Noss R, et al. Predicting PTEN mutations: an evaluation of Cowden syndrome and
Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome clinical features. Journal of medical genetics 2011;48(8):505-12.
[link]
101 - Pilarski R
Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome:
systematic review and revised diagnostic criteria. Journal of the National Cancer Institute
2013;105(21):1607-16. [link]
102 - Smith JR
Smith JR, Marqusee E, Webb S, et al. Thyroid nodules and cancer in children with PTEN hamartoma tumor
syndrome. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2011;96(1):34-7. [link]
103 - Farooq A
Farooq A, Walker LJ, Bowling J, et al. Cowden syndrome. Cancer treatment reviews 2010;36(8):577-83.
[link]
104 - Gammon A
Gammon A, Jasperson K, Kohlmann W, et al. Hamartomatous polyposis syndromes. Best practice &
research Clinical gastroenterology 2009;23(2):219-31. [link]
105 - Heald B
Heald B, Mester J, Rybicki L, et al. Frequent gastrointestinal polyps and colorectal adenocarcinomas in a
prospective series of PTEN mutation carriers. Gastroenterology 2010;139(6):1927-33. [link]
106 - Lin OS
Lin OS, Kozarek RA, Gluck M, et al. Preference for colonoscopy versus computerized tomographic
colonography: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Journal of general internal
medicine 2012;27(10):1349-60. [link]
107 - Mulhall BP
Mulhall BP, Veerappan GR, Jackson JL. Meta-analysis: computed tomographic colonography. Annals of
internal medicine 2005;142(8):635-50. [link]
108 - Nieuwenhuis MH
Nieuwenhuis MH, Kets CM, Murphy-Ryan M, et al. Is colorectal surveillance indicated in patients with
PTEN mutations? Colorectal disease : the official journal of the Association of Coloproctology of Great
Britain and Ireland 2012;14(9):e562-6. [link]
109 - Pilarski R
Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature. Journal of genetic counseling
2009;18(1):13-27. [link]
110 - Pilarski R
Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome:
systematic review and revised diagnostic criteria. Journal of the National Cancer Institute
2013;105(21):1607-16. [link]
111 - Stanich PP
Stanich PP, Owens VL, Sweetser S, et al. Colonic polyposis and neoplasia in Cowden syndrome. Mayo
Clinic proceedings 2011;86(6):489-92. [link]
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
60
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
112 - Farooq A
Farooq A, Walker LJ, Bowling J, et al. Cowden syndrome. Cancer treatment reviews 2010;36(8):577-83.
[link]
113 - Gammon A
Gammon A, Jasperson K, Kohlmann W, et al. Hamartomatous polyposis syndromes. Best practice &
research Clinical gastroenterology 2009;23(2):219-31. [link]
114 - Heald B
Heald B, Mester J, Rybicki L, et al. Frequent gastrointestinal polyps and colorectal adenocarcinomas in a
prospective series of PTEN mutation carriers. Gastroenterology 2010;139(6):1927-33. [link]
115 - Pilarski R
Pilarski R. Cowden syndrome: a critical review of the clinical literature. Journal of genetic counseling
2009;18(1):13-27. [link]
116 - Pilarski R
Pilarski R, Stephens JA, Noss R, et al. Predicting PTEN mutations: an evaluation of Cowden syndrome and
Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome clinical features. Journal of medical genetics 2011;48(8):505-12.
[link]
117 - Pilarski R
Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome:
systematic review and revised diagnostic criteria. Journal of the National Cancer Institute
2013;105(21):1607-16. [link]
118 - Woodhouse JB
Woodhouse JB, Delahunt B, English SF, et al. Testicular lipomatosis in Cowden's syndrome. Modern
pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc
2005;18(9):1151-6. [link]
119 - Farooq A
Farooq A, Walker LJ, Bowling J, et al. Cowden syndrome. Cancer treatment reviews 2010;36(8):577-83.
[link]
120 - Gammon A
Gammon A, Jasperson K, Kohlmann W, et al. Hamartomatous polyposis syndromes. Best practice &
research Clinical gastroenterology 2009;23(2):219-31. [link]
121 - Heald B
Heald B, Mester J, Rybicki L, et al. Frequent gastrointestinal polyps and colorectal adenocarcinomas in a
prospective series of PTEN mutation carriers. Gastroenterology 2010;139(6):1927-33. [link]
122 - Pilarski R
Pilarski R, Stephens JA, Noss R, et al. Predicting PTEN mutations: an evaluation of Cowden syndrome and
Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome clinical features. Journal of medical genetics 2011;48(8):505-12.
[link]
123 - Pilarski R
Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome:
systematic review and revised diagnostic criteria. Journal of the National Cancer Institute
2013;105(21):1607-16. [link]
124 - Tan MH
Tan MH, Mester J, Peterson C, et al. A clinical scoring system for selection of patients for PTEN mutation
testing is proposed on the basis of a prospective study of 3042 probands. American journal of human
genetics 2011;88(1):42-56. [link]
125 - Abel TW
Abel TW, Baker SJ, Fraser MM, et al. Lhermitte-Duclos disease: a report of 31 cases with
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
61
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
immunohistochemical analysis of the PTEN/AKT/mTOR pathway. Journal of neuropathology and
experimental neurology 2005;64(4):341-9. [link]
126 - Hariri OR
Hariri OR, Khachekian A, Muilli D, et al. Acute-onset cerebellar symptoms in Lhermitte-Duclos disease:
case report. Cerebellum 2013;12(1):127-30. [link]
127 - Nieuwenhuis MH
Nieuwenhuis MH, Kets CM, Murphy-Ryan M, et al. Cancer risk and genotype-phenotype correlations in
PTEN hamartoma tumor syndrome. Familial cancer 2014;13(1):57-63. [link]
128 - Nowak DA
Nowak DA, Trost HA. Lhermitte-Duclos disease (dysplastic cerebellar gangliocytoma): a malformation,
hamartoma or neoplasm? Acta neurologica Scandinavica 2002;105(3):137-45. [link]
129 - Peltier J
Peltier J, Lok C, Fichten A, et al. Lhermitte-Duclos disease and Cowden's syndrome. Report of two cases.
Neuro-Chirurgie 2006;52(5):407-14. [link]
130 - Perez-Nunez A
Perez-Nunez A, Lagares A, Benitez J, et al. Lhermitte-Duclos disease and Cowden disease: clinical and
genetic study in five patients with Lhermitte-Duclos disease and literature review. Acta neurochirurgica
2004;146(7):679-90. [link]
131 - Pilarski R
Pilarski R, Stephens JA, Noss R, et al. Predicting PTEN mutations: an evaluation of Cowden syndrome and
Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome clinical features. Journal of medical genetics 2011;48(8):505-12.
[link]
132 - Prabhu SS
Prabhu SS, Aldape KD, Bruner JM, et al. Cowden disease with Lhermitte-Duclos disease: case report. The
Canadian journal of neurological sciences Le journal canadien des sciences neurologiques
2004;31(4):542-9. [link]
133 - Riegert-Johnson DL
Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, et al. Cancer and Lhermitte-Duclos disease are common in
Cowden syndrome patients. Hereditary cancer in clinical practice 2010;8(1):6. [link]
134 - Robinson S
Robinson S, Cohen AR. Cowden disease and Lhermitte-Duclos disease: an update. Case report and
review of the literature. Neurosurgical focus 2006;20(1):E6. [link]
135 - Tan MH
Tan MH, Mester J, Peterson C, et al. A clinical scoring system for selection of patients for PTEN mutation
testing is proposed on the basis of a prospective study of 3042 probands. American journal of human
genetics 2011;88(1):42-56. [link]
136 - Bubien V
Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma
tumour syndrome. Journal of medical genetics 2013;50(4):255-63. [link]
137 - Farooq A
Farooq A, Walker LJ, Bowling J, et al. Cowden syndrome. Cancer treatment reviews 2010;36(8):577-83.
[link]
138 - Fistarol SK
Fistarol SK, Anliker MD, Itin PH. Cowden disease or multiple hamartoma syndrome--cutaneous clue to
internal malignancy. European journal of dermatology : EJD 2002;12(5):411-21. [link]
139 - IKNL
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
62
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
IKNL. Richtlijn Mammacarcinoom. 2012. [link]
140 - Tan MH
Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations.
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
2012;18(2):400-7. [link]
141 - VKGN S
VKGN S. Erfelijke tumoren - Richtlijn voor diagnostiek en preventie2010. 114 p [link]
142 - Bubien V
Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma
tumour syndrome. Journal of medical genetics 2013;50(4):255-63. [link]
143 - IKNL
IKNL. Richtlijn Mammacarcinoom. 2012. [link]
144 - Nieuwenhuis MH
Nieuwenhuis MH, Kets CM, Murphy-Ryan M, et al. Cancer risk and genotype-phenotype correlations in
PTEN hamartoma tumor syndrome. Familial cancer 2014;13(1):57-63. [link]
145 - Rijnsburger AJ
Rijnsburger AJ, Obdeijn IM, Kaas R, et al. BRCA1-associated breast cancers present differently from
BRCA2-associated and familial cases: long-term follow-up of the Dutch MRISC Screening Study. Journal of
clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28(36):5265-73. [link]
146 - Tan MH
Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations.
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
2012;18(2):400-7. [link]
147 - VKGN S
VKGN S. Erfelijke tumoren - Richtlijn voor diagnostiek en preventie2010. 114 p [link]
148 - IKNL
IKNL. Richtlijn Schildkliercarcinoom. 2014. [link]
149 - NIV
NIV. Richtlijn Schildklierfunctiestoornissen Revisie 2012. 2012:207. [link]
150 - Sadowski SM
Sadowski SM, He M, Gesuwan K, et al. Prospective screening in familial nonmedullary thyroid cancer.
Surgery 2013;154(6):1194-8. [link]
151 - Smith JR
Smith JR, Marqusee E, Webb S, et al. Thyroid nodules and cancer in children with PTEN hamartoma tumor
syndrome. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2011;96(1):34-7. [link]
152 - Uchino S
Uchino S, Noguchi S, Yamashita H, et al. Detection of asymptomatic differentiated thyroid carcinoma by
neck ultrasonographic screening for familial nonmedullary thyroid carcinoma. World journal of surgery
2004;28(11):1099-102. [link]
153 - Barrow P
Barrow P, Khan M, Lalloo F, et al. Systematic review of the impact of registration and screening on
colorectal cancer incidence and mortality in familial adenomatous polyposis and Lynch syndrome. The
British journal of surgery 2013;100(13):1719-31. [link]
154 - Bubien V
Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
63
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
tumour syndrome. Journal of medical genetics 2013;50(4):255-63. [link]
155 - Nieuwenhuis MH
Nieuwenhuis MH, Kets CM, Murphy-Ryan M, et al. Is colorectal surveillance indicated in patients with
PTEN mutations? Colorectal disease : the official journal of the Association of Coloproctology of Great
Britain and Ireland 2012;14(9):e562-6. [link]
156 - NVMDL
NVMDL. Nederlandse Richtlijn Coloscopie Surveillance. 2013:82. [link]
157 - Tan MH
Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations.
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
2012;18(2):400-7. [link]
158 - Bubien V
Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma
tumour syndrome. Journal of medical genetics 2013;50(4):255-63. [link]
159 - Elmasry K
Elmasry K, Davies AJ, Evans DG, et al. Strategies for endometrial screening in the Lynch syndrome
population: a patient acceptability study. Familial cancer 2009;8(4):431-9. [link]
160 - Nieuwenhuis MH
Nieuwenhuis MH, Kets CM, Murphy-Ryan M, et al. Cancer risk and genotype-phenotype correlations in
PTEN hamartoma tumor syndrome. Familial cancer 2014;13(1):57-63. [link]
161 - Renkonen-Sinisalo L
Renkonen-Sinisalo L, Butzow R, Leminen A, et al. Surveillance for endometrial cancer in hereditary
nonpolyposis colorectal cancer syndrome. International journal of cancer Journal international du cancer
2007;120(4):821-4. [link]
162 - Tan MH
Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations.
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
2012;18(2):400-7. [link]
163 - Vasen HF
Vasen HF, Blanco I, Aktan-Collan K, et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch
syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut 2013;62(6):812-23. [link]
164 - Bubien V
Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma
tumour syndrome. Journal of medical genetics 2013;50(4):255-63. [link]
165 - Choyke PL
Choyke PL, Walther MM, Glenn GM, et al. Imaging features of hereditary papillary renal cancers. Journal of
computer assisted tomography 1997;21(5):737-41. [link]
166 - Herring JC
Herring JC, Enquist EG, Chernoff A, et al. Parenchymal sparing surgery in patients with hereditary renal
cell carcinoma: 10-year experience. The Journal of urology 2001;165(3):777-81. [link]
167 - IKNL
IKNL. Richtlijn Niercelcarcinoom 2.0. 2010. [link]
168 - Mester JL
Mester JL, Zhou M, Prescott N, et al. Papillary renal cell carcinoma is associated with PTEN hamartoma
tumor syndrome. Urology 2012;79(5):1187 e1-7. [link]
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
64
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
169 - Nieuwenhuis MH
Nieuwenhuis MH, Kets CM, Murphy-Ryan M, et al. Cancer risk and genotype-phenotype correlations in
PTEN hamartoma tumor syndrome. Familial cancer 2014;13(1):57-63. [link]
170 - Smaldone MC
Smaldone MC, Corcoran AT, Uzzo RG. Active surveillance of small renal masses. Nature reviews Urology
2013;10(5):266-74. [link]
171 - Tan MH
Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations.
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
2012;18(2):400-7. [link]
172 - Bubien V
Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma
tumour syndrome. Journal of medical genetics 2013;50(4):255-63. [link]
173 - IKNL
IKNL. Richtlijn Melanoom 2.0. 2012. [link]
174 - Tan MH
Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations.
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
2012;18(2):400-7. [link]
175 - Bubien V
Bubien V, Bonnet F, Brouste V, et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma
tumour syndrome. Journal of medical genetics 2013;50(4):255-63. [link]
176 - Butler MG
Butler MG, Dasouki MJ, Zhou XP, et al. Subset of individuals with autism spectrum disorders and extreme
macrocephaly associated with germline PTEN tumour suppressor gene mutations. Journal of medical
genetics 2005;42(4):318-21. [link]
177 - Hanssen AM
Hanssen AM, Fryns JP. Cowden syndrome. Journal of medical genetics 1995;32(2):117-9. [link]
178 - Lachlan KL
Lachlan KL, Lucassen AM, Bunyan D, et al. Cowden syndrome and Bannayan Riley Ruvalcaba syndrome
represent one condition with variable expression and age-related penetrance: results of a clinical study of
PTEN mutation carriers. Journal of medical genetics 2007;44(9):579-85. [link]
179 - McBride KL
McBride KL, Varga EA, Pastore MT, et al. Confirmation study of PTEN mutations among individuals with
autism or developmental delays/mental retardation and macrocephaly. Autism research : official journal of
the International Society for Autism Research 2010;3(3):137-41. [link]
180 - Parisi MA
Parisi MA, Dinulos MB, Leppig KA, et al. The spectrum and evolution of phenotypic findings in PTEN
mutation positive cases of Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome. Journal of medical genetics
2001;38(1):52-8. [link]
181 - Piccione M
Piccione M, Fragapane T, Antona V, et al. PTEN hamartoma tumor syndromes in childhood: description of
two cases and a proposal for follow-up protocol. American journal of medical genetics Part A
2013;161A(11):2902-8. [link]
182 - Pilarski R
Pilarski R, Burt R, Kohlman W, et al. Cowden syndrome and the PTEN hamartoma tumor syndrome:
systematic review and revised diagnostic criteria. Journal of the National Cancer Institute
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
65
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
2013;105(21):1607-16. [link]
183 - Tan MH
Tan MH, Mester JL, Ngeow J, et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations.
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
2012;18(2):400-7. [link]
184 - Hernandez-Aya LF
Hernandez-Aya LF, Gonzalez-Angulo AM. Targeting the phosphatidylinositol 3-kinase signaling pathway in
breast cancer. The oncologist 2011;16(4):404-14. [link]
185 - Hortobagyi G
Hortobagyi G, Piccart-Gebhart MJ, Rugo HS, et al. Correlation of molecular alterations with efficacy of
everolimus in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: Results from
BOLERO-2. ASCO Annual Meeting 2013.
186 - Iacobas I
Iacobas I, Burrows PE, Adams DM, et al. Oral rapamycin in the treatment of patients with hamartoma
syndromes and PTEN mutation. Pediatric blood & cancer 2011;57(2):321-3. [link]
187 - Lopez-Knowles E
Lopez-Knowles E, O'Toole SA, McNeil CM, et al. PI3K pathway activation in breast cancer is associated
with the basal-like phenotype and cancer-specific mortality. International journal of cancer Journal
international du cancer 2010;126(5):1121-31. [link]
188 - Marsh DJ
Marsh DJ, Trahair TN, Martin JL, et al. Rapamycin treatment for a child with germline PTEN mutation.
Nature clinical practice Oncology 2008;5(6):357-61. [link]
189 - Miller TW
Miller TW, Rexer BN, Garrett JT, et al. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role in tumor
progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast cancer research : BCR 2011;13(6):224.
[link]
190 - Schmid GL
Schmid GL, Kassner F, Uhlig HH, et al. Sirolimus treatment of severe PTEN hamartoma tumor syndrome:
case report and in vitro studies. Pediatric research 2014;75(4):527-34. [link]
191 - Yardley DA
Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with
HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Advances in therapy
2013;30(10):870-84. [link]
192 - Abel TW
Abel TW, Baker SJ, Fraser MM, et al. Lhermitte-Duclos disease: a report of 31 cases with
immunohistochemical analysis of the PTEN/AKT/mTOR pathway. Journal of neuropathology and
experimental neurology 2005;64(4):341-9. [link]
193 - Afshar-Oromieh A
Afshar-Oromieh A, Linhart H, Podlesek D, et al. Postoperative cerebellar mutism in adult patients with
Lhermitte-Duclos disease. Neurosurgical review 2010;33(4):401-8. [link]
194 - Goto Y
Goto Y, Hashimoto N, Okita Y, et al. A surgically treated case of Lhermitte-Duclos disease with a precise
natural history and high uptake of FDG on PET. Journal of neuro-oncology 2010;97(3):445-50. [link]
195 - Nowak DA
Nowak DA, Trost HA. Lhermitte-Duclos disease (dysplastic cerebellar gangliocytoma): a malformation,
hamartoma or neoplasm? Acta neurologica Scandinavica 2002;105(3):137-45. [link]
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
66
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
196 - Perez-Nunez A
Perez-Nunez A, Lagares A, Benitez J, et al. Lhermitte-Duclos disease and Cowden disease: clinical and
genetic study in five patients with Lhermitte-Duclos disease and literature review. Acta neurochirurgica
2004;146(7):679-90. [link]
197 - Prabhu SS
Prabhu SS, Aldape KD, Bruner JM, et al. Cowden disease with Lhermitte-Duclos disease: case report. The
Canadian journal of neurological sciences Le journal canadien des sciences neurologiques
2004;31(4):542-9. [link]
198 - Zou YH CY
Zou YH CY, Yue ZJ, et al. Unusual posterior fossa mass caused by Lhermitte-Duclos disease with no
symptoms in adults. Br J Neurosurg 2012;26:99-101.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
67
Bijlagen
1. Geldigheid
Actualisatie
Deze module is goedgekeurd op (datum). IKNL bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van dez
Zo nodig wordt de richtlijn tussentijds op onderdelen bijgesteld.
Houderschap richtlijn De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste de
IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.
Juridische betekenis van richtlijnen
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval n
Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van d
2. Algemene gegevens
Initiatief Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)
Autoriserende en betrokken verenigingen
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN)
Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie (NVKN)
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG)
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
Nederlandse Vereniging voor Genetisch Consulenten (NVGC)
Vereniging van Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland afdeling Oncologie (V&VN)
De volgende verenigingen stemmen in met de inhoud:
Leven met Kankerbeweging (voorheen Nederlandse Federatie voor Kankerpatiënten (NFK)
Financiering
Deze richtlijn is gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten van de Vereniging Klinische Gene
Procesbegeleiding en verantwoording
IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de
beste zorg voor iedere patiënt.
IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van
De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van evidence en consensus based richtlijnen waarborgt IKN
3. Samenstelling werkgroep
De meeste werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het manda
professionals rondom het vaststellen van de concepttekst gevraagd om mee te lezen en input te geven.
Leden van de werkgroep Mw. dr. C.M. Kets, klinisch geneticus, Radboudumc, Nijmegen, voorzitter (Vereniging Klinis
Mw. S.W. ten Broeke, MSc, arts onderzoeker LUMC, Leiden (op persoonlijke titel)
Dr. P. Bult, patholoog, Radboudumc, Nijmegen (Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP))
Mw. B.A.H. Caanen, genetisch consulent, Maastricht UMC+, Maastricht (Nederlandse Vereniging voor Genetisch Cons
Mw. dr. A. Dendooven, patholoog Universitair Medisch Centrum, Utrecht (meeleescommissaris Nederlandse Verenigin
Mw. prof. dr. N. Hoogerbrugge, internist, Radboudumc, Nijmegen (Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN))
Mw. dr. J.A. de Hullu, gynaecologisch oncoloog, Radboudumc, Nijmegen (Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gy
Mw. prof. dr. T.P. Links, internist-endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum, Groningen (op persoonlijke titel)
Mw. drs. A. van der Mei, secretaresse, IKNL, Groningen
Mw. J. van der Meijden, vertegenwoordiger Leven met Kankerbeweging
S. Pouwels, BSc, coassistent Radboudumc Nijmegen en patiëntvertegenwoordiger
Mw. drs. J.H. Schieving, (kinder)neuroloog, Radboudumc, Nijmegen (Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie (N
Prof. dr. H.F.A. Vasen, hoogleraar erfelijke tumoren, LUMC, Leiden, medisch directeur Stichting Opsporing Erfelijke Tu
Mw. dr. M.J. Velthuis, adviseur richtlijnen, IKNL, Utrecht, procesbegeleider
Mw. dr. H.M. Zonderland, radioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam (Nederlandse Vereniging voor Radiolo
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
68
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
4. Belangenverklaring
Om de beïnvloeding van de richtlijnontwikkeling of formulering van de aanbevelingen door conflicterende belangen te m
Alle werkgroepleden hebben bij aanvang en bij de afronding van het richtlijntraject een belangenverklaring ingevuld. Hi
gemandateerd werkgroeplid. De bevindingen zijn schriftelijk vastgelegd in de belangenverklaring en opvraagbaar via in
5. Knelpuntenanalyse
5a Resultaten knelpunteninventarisatie onder professionals
PTEN Hamartoom tumorsyndroom (PHTS) d.d. 22 september 2013
1. Enquête verzending en openstelling
Enquête is verstuurd naar de volgende (beroeps)verenigingen:
De vragenlijst is verstuurd aan de volgende (beroeps)verenigingen:
1.
Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) 2.
Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
3.
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG)
4.
Nederlands Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (MDL)
5.
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
6.
Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV)/Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
7.
Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
8.
Nederlandse Vereniging voor Genetisch Consulenten (NVGC)
9.
Vereniging van Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland afdeling Oncologie (V&VN)
10.
Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO)
11.
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)
12.
Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
13.
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)
14.
Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)
Medische netwerken/werkgroepen (GE, urologie, gynaecologie, kinderoncologie, mamma, dermatologie, neurolog
Verpleegkundige netwerken
Psychosociale netwerken (psychologen, maatschappelijk werkers)
Enquête heeft opengestaan van 18 juli 2013 tot 2 september 2013
2. Respons en respondenten
- In totaal hebben 170 professionals de enquête gestart en deels ingevuld
- 72 van de 170 professionals geven aan dat ze per jaar tenminste 1 patiënt met PHTS zien
Totaal
Respons
100%
11,2%
1,2%
11,2%
7,1%
10,0%
7,6%
5,3%
4,1%
9,4%
3,5%
1,8%
2,9%
Professional
Totaal
Chirurg
Genetisch consulent
Gynaecoloog
Internist-oncoloog
Kinderarts
Klinisch geneticus
Maag-Darm-Leverarts
Neuroloog
Patholoog
Radioloog
Radiotherapeut
Uroloog
Verpleegkundig(e)
6,5%
specialist/nurse practitioner
Anders, nl
18,2%
Aantal vermoedelijke
patiënten met PHTS per
06/17/15
Aantal
170
19
2
19
12
17
13
9
7
16
6
3
5
11
31
Totaal
Respons
Aantal
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
69
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
jaar
Totaal
Geen
1-5
5-10
10-20
Meer dan 20
Academisch of perifeer
ziekenhuis
Totaal
Academisch ziekenhuis
Perifeer ziekenhuis
Anders
100%
57,6%
38,2%
1,8%
1,2%
1,2%
170
98
65
3
2
2
Totaal
Respons
Aantal
100%
41,2%
45,9%
12,9%
170
70
78
22
3. Prioritering PTEN Hamartoom Tumorsyndroom
Knelpunt#
Totaal
De vertikale kolommen geven de prioriteit weer van n = 85
1 tot 5 waarbij 1 de hoogste en 5 de laagste
1
prioriteit heeft (in aantallen)
n
Ervaart u
1. een knelpunt bij het herkennen van het PTEN
7
hamartoom tumorsyndroom bij volwassenen?
2. een knelpunt bij het herkennen van het PTEN
8
hamartoom tumorsyndroom bij kinderen?
3. een knelpunt bij besluitvorming over het al dan
niet inzetten van DNA onderzoek naar het PTEN
3
hamartoom tumorsyndroom bij volwassenen?
4. een knelpunt bij besluitvorming over het al dan
niet inzetten van DNA onderzoek naar het PTEN
6
hamartoom tumorsyndroom bij kinderen?
5. onvoldoende kennis over de risico's op het
ontwikkelen van kanker bij patiënten met het PTEN 3
hamartoom tumorsyndroom?
6. onvoldoende kennis over de prevalentie van
benigne laesies bij patiënten met het PTEN
5
hamartoom tumorsyndroom?
7. onvoldoende kennis over het risico op het
ontwikkelen van Lhermitte Duclos bij patiënten met 7
het PTEN hamartoom tumorsyndroom?
8. onvoldoende kennis over optimale surveillance bij
patiënten met het PTEN hamartoom
6
tumorsyndroom (naar kanker, benigne laesies en
Lhermitte Duclos)?
9. onvoldoende kennis over het te volgen
behandelbeleid bij Lhermitte Duclos bij patiënten
2
met het PTEN hamartoom tumorsyndroom?
10. onvoldoende kennis over de psychosociale
problematiek van patiënten met het PTEN
7
hamartoom tumorsyndroom?
11. onvoldoende kennis over optimale
psychosociale begeleiding van patiënten met het
0
PTEN hamartoom tumorsyndroom?
12. een knelpunt bij de informatieoverdracht aan
patiënten met het PTEN hamartoom
2
tumorsyndroom?
06/17/15
2
n
3
n
4
n
5
n
5
2
11
16
3
3
8
8
3
2
8
3
62
(8)
7
4
2
1
45
(11)
8
16
16
6
161
(1)
9
10
2
6
91
(6)
7
6
1
2
53
(9)
2
8
7
14
132
(3)
3
0
2
3
31
(14)
8
2
2
0
37
(12)
2
4
3
4
48
(10)
2
3
3
2
37
(12)
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Totaal
(ranking)
147
(2)
95
(5)
70
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
13. een knelpunt in de kennis van patiënten met het
PTEN hamartoom tumorsyndroom over
2
reproductieve mogelijkheden?
14. onvoldoende regie in de surveillance en
behandeling van patiënten met het PTEN
5
hamartoom tumorsyndroom?
15. versnippering van de zorg aan patiënten met het
10
PTEN hamartoom tumorsyndroom?
3
2
1
2
28
(15)
5
7
9
3
87
(7)
6
9
6
7
108
(4)
Uitleg
4. Extra knelpunten bij PTEN Hamartoom tumorsyndroom
Er waren drie extra knelpunten door de professionals aangegeven, namelijk:
• screening middels FDG-PET
• een duidelijk surveillance protocol voor deze patiënten
• ‘in richtlijn moet duidelijk aangegeven worden dat bij polyposis syndromen op kinderleeftijd aan PHTS gedacht moet w
5b Resultaten knelpunteninventarisatie onder patiënten en naasten
Richtlijn PTEN Hamartoom tumorsyndroom (PHTS) d.d. 08 januari 2014
1. Enquête verzending en openstelling
De enquête is verspreid via:
• Leven met Kankerbeweging (voorheen NFK)
• Website PTEN.nl
2. Respons en respondenten
• In totaal hebben 13 patiënten en naasten de enquête gestart en deels ingevuld
• Na opschoning (2 respondenten verwijderd die de enquête niet verder hebben ingevuld) bleven 11 patiënten/naasten
Totaal
Patiënt
Familielid van een patiënt
Partner
Ouder
Beide
Ouder dan 16 jaar?
• Ja
• Nee
• Niet ingevuld
Respons %
100
63,6
27,3
9,1
18,2
9,1
Aantal
11
7
3
1
2
1
72,7
0
27,3
8
0
3
Gemiddelde (range)
27 (0-52)
Leeftijd, waarop PHTS is
vastgesteld
Respons %
Aantal
45,5
54,5
5
6
Tijd tot diagnose vanaf
eerste verschijnselen
• Korter dan 1 jaar
• 1 jaar of langer
3. Tevredenheid
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
71
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
Ja
n (%)
5 (46)
Nee
n (%)
4 (36)
n.v.t.
n (%)
2 (18)
4 (36)
0 (0)
5 (46)
0 (0)
4 (36)
0 (0)
2 (18)
0 (0)
5 (45)
0 (0)
5 (83)
3 (27)
1 (17)
8 (73)
0 (0)
1 (9)
7 (64)
3 (27)
1.Heeft u het gevoel dat de
aandoening van u/uw familielid
goed behandeld wordt?
2. Bent u tevreden over hoe de 7 (64)
controles bij u/uw familielid
verlopen?
3. Bent u tevreden hoe de artsen 6 (55)
en/of verpleegkundigen met u/uw
familielid omgaan?
4. Heeft u/uw familielid regelmatig 7 (64)
lange wachttijden voor een
onderzoek of uitslag van een
onderzoek of polibezoek?
5. Begrijpt u de uitleg die
9 (82)
artsen/verpleegkundigen aan
u/uw familielid geven?
6. Heeft u/uw familielid een folder 6 (55)
of brief gekregen met daarin
informatie over PHTS of is u
verteld waar u informatie op een
website over PHTS kunt lezen?
Zo ja, begreep u de informatie?
7. Is er ondersteuning
aangeboden bij het verwerken
van (de gevolgen van) PHTS?
8. Bent u tevreden over de
ondersteuning bij het omgaan
met PHTS ?
4. Extra knelpunten bij PTEN hamartoom tumorsyndroom:
Er waren extra knelpunten door de patiënten aangegeven, namelijk:
• Beter informatieverstrekking door 1 persoon, 1 contactpersoon in een ziekenhuis die je de weg wijst.
• Communicatie die andere artsen verstrekt kunnen worden, evt. door de patiënt zelf.
• Juiste info, opvolgschema van onderzoeken (heb zelf jaarlijks bloedafname moeten voorstellen), emotionele begeleid
• Goed behandelplan. Wat als het niet gevonden is in DNA en je hebt het wel.
• Informatie over behandelingen.
• Organisatie van zorg alle onderzoeken op 1 dag.
• Dat ik niet steeds moet uitleggen wat Cowden is.
• Bodyscan?
• Een duidelijk overzicht dat alle risicogebieden omvat zodat ik het telkens weer kan uitprinten en meenemen naar de d
• Informatievoorziening, communicatie, 1 coördinerend behandelaar die op de hoogte is van de uitslagen van alle onde
6. Uitgangsvragen
Nr.
2.
06/17/15
EB1 / CB2
CB
Uitgangsvraag
Wat zijn de klinische
verschijnselen op basis waarvan
de diagnose PHTS gesteld kan
worden en bij welke klinische
verschijnselen is er reden voor
verwijzing naar het klinisch
genetisch spreekuur voor verder
onderzoek?
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
72
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
3.
CB
4.
CB
5.
CB
5.a
CB
5.b
CB
5.c
CB
5.d
CB
5.e
CB
6
CB
7
CB
7.a
CB
7.b
CB
7.c
CB
7.d
CB
7.e
CB
7.f
CB
7.g
CB
8.a
CB
06/17/15
Wat is de rol van de patholoog in
de herkenning van PHTS?
Wat is het risico op kanker bij
patiënten met PHTS?
Komen benigne neoplasieën bij
patiënten met PHTS vaker voor
dan bij de algemene populatie?
Wat is het risico op benigne
mamma-afwijkingen bij patiënten
met PHTS?
Komen benigne
schildklierafwijkingen bij patiënten
met PHTS vaker voor dan bij de
algemene populatie?
Komen benigne gastro-intestinale
afwijkingen bij patiënten met
PHTS vaker voor dan bij de
algemene populatie?
Komen benigne urogenitale
afwijkingen bij patiënten met
PHTS vaker voor dan bij de
algemene populatie en waar
bestaan zij uit?
Komen benigne huidafwijkingen bij
patiënten met PHTS vaker voor
dan bij de algemene populatie en
waar bestaan zij uit?
Wat is het risico op Lhermitte
Duclos Disease (LDD) bij
patiënten met PHTS en is er reden
voor surveillance op LDD?
Welke surveillance is bij patiënten
met PHTS geïndiceerd?
Welke surveillance van de
mamma wordt bij patiënten met
PHTS geadviseerd?
Welke surveillance van de
schildklier wordt bij patiënten met
PHTS geadviseerd?
Welke surveillance van het colon
wordt bij patiënten met PHTS
geadviseerd?
Wordt bij patiënten met PHTS
surveillance van het endometrium
geadviseerd en hoe moet men
deze uitvoeren?
Wordt bij patiënten met PHTS
surveillance van de nieren
geadviseerd en hoe moet men
deze uitvoeren?
Wordt bij patiënten met PHTS
surveillance van de huid
geadviseerd en hoe moet men
deze uitvoeren?
Wat is het risico op
ontwikkelingsachterstand bij
patiënten met PHTS en is er reden
voor surveillance?
Behandelmogelijkheden: Worden
mTOR remmers geadviseerd bij
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
73
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
8.b
CB
9.
CB
10.
CB
11.a
CB
11.b
CB
1
2
patiënten PHTS?
Behandelmogelijkheden: Leidt
behandeling (operatie) tot een
betere prognose (overleving,
kwaliteit van leven, morbiditeit) bij
Lhermitte Duclos Disease (LDD)
bij patiënten met PHTS
vergeleken met een afwachtend
beleid?
Welke vorm van
informatieoverdracht wordt bij
patiënten met PHTS geadviseerd?
Welke psychosociale begeleiding
wordt bij patiënten met PHTS
geadviseerd?
Waar (perifeer versus universitair
medisch centrum) moet de
behandeling voor welke patiënt
met PHTS plaatsvinden om de
continuïteit van zorg te kunnen
waarborgen?
Welke organisatie van zorg wordt
aanbevolen voor de diagnostiek
en de behandeling van patiënten
met PHTS?
Evidence Based methodiek
Consensus Based methodiek
7. Implementatie
Bij het ontwikkelen van de richtlijnen wordt rekening gehouden met de uitvoerbaarheid van de richtlijn. Daarbij wordt ge
richtlijnendatabase (www.richtlijnendatabase.nl). Ook wordt de richtlijn verspreid onder de professionals via de (wetens
8. Zoekverantwoording
Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbo
Consensus based teksten zijn gebaseerd op evidence. Deze evidence is door de werkgroepleden zelf verzameld en ve
bewijs toegekend aan de conclusies. De formulering van de conclusie hangt af van de onderliggende artikelen.
9. flowchart 2
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
74
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
75
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
10. Bijlage 10 Uitgangsvragen
2 HERKENNING EN DIAGNOSTIEK
Uitgangsvraag
Wat zijn de klinische verschijnselen op basis waarvan de diagnose PHTS gesteld kan worden en bij welke klinische ver
3 PATHOLOGIE
Uitgangsvraag
Wat is de rol van de patholoog in de herkenning van PHTS?
4 RISICO'S OP KANKER
Uitgangsvraag
Wat is het risico op kanker bij patiënten met PHTS?
5 RISICO OP BENIGNE AFWIJKINGEN
5.1 Risico op benigne neoplasieën: algemeen
Uitgangsvraag
Komen benigne neoplasieën bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie?
5.2 Risico op benigne mamma-afwijkingen
Uitgangsvraag
Wat is het risico op benigne mamma-afwijkingen bij patiënten met PHTS en waar bestaan zij uit?
5.3 Risico op benigne schildklierafwijkingen
Uitgangsvraag
Komen benigne schildklierafwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie en waar besta
5.4 Risico op benigne gastro-intestinale afwijkingen
Uitgangsvraag
Komen benigne gastro-intestinale afwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie en waa
5.5 Risico op benigne urogenitale afwijkingen
Uitgangsvraag
Komen benigne urogenitale afwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie en waar bes
5.6 Risico op benigne huidafwijkingen
Uitgangsvraag
Komen benigne huidafwijkingen bij patiënten met PHTS vaker voor dan bij de algemene populatie en waar bestaan zij
6 RISICO OP LHERMITTE DUCLOS DISEASE (LDD)
Uitgangsvraag
Wat is het risico op Lhermitte Duclos Disease (LDD) bij patiënten met PHTS en is er reden voor surveillance op LDD?
7 SURVEILLANCE
7.1 Surveillance: algemeen
Uitgangsvraag
Welke surveillance is bij patiënten met PHTS geïndiceerd?
7.2 Surveillance mamma
Uitgangsvraag
Welke surveillance van de mamma wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
7.3 Surveillance schildklier
Uitgangsvraag
Welke surveillance van de schildklier wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
7.4 Surveillance colon
Uitgangsvraag
Welke surveillance van het colon wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
76
Richtlijn: PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
7.5 Surveillance endometrium
Uitgangsvraag
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van het endometrium geadviseerd en hoe moet men deze uitvoeren?
7.6 Surveillance nieren
Uitgangsvraag
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van de nieren geadviseerd en hoe moet men deze uitvoeren?
7.7 Surveillance huid
Uitgangsvraag
Wordt bij patiënten met PHTS surveillance van de huid geadviseerd en hoe moet men deze uitvoeren?
7.8 Surveillance ontwikkeling
Uitgangsvraag
Wat is het risico op ontwikkelingsachterstand bij patiënten met PHTS en is er reden voor surveillance?
8 BEHANDELING
8.1 mTOR-remmers
Uitgangsvraag
Worden mTOR-remmers geadviseerd bij patiënten PHTS?
8.2 Operatie bij Lhermitte Duclose Disease (LDD)
Uitgangsvraag
Leidt behandeling (operatie) tot een betere prognose (overleving, kwaliteit van leven, morbiditeit) bij Lhermitte Duclos D
9 VOORLICHTING EN COMMUNICATIE
Uitgangsvraag
Welke vorm van informatieoverdracht wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
10 PSYCHOSOCIALE BEGELEIDING
Uitgangsvraag
Welke psychosociale begeleiding wordt bij patiënten met PHTS geadviseerd?
11 ORGANISATIE VAN ZORG
Uitgangsvraag
a. Waar (perifeer versus universitair medisch centrum) moet de behandeling voor welke patiënt met PHTS plaatsvinden
b. Welke organisatie van zorg wordt aanbevolen voor de diagnostiek en de behandeling van patiënten met PHTS?
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
77
Disclaimer
Disclaimer:
De informatie op de website www.oncoline.nl en op afgeleide producten van deze website is met de grootst
mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) sluit iedere
aansprakelijkheid voor de opmaak en de inhoud van de richtlijnen alsmede voor de gevolgen die de
toepassing van de richtlijnen in de patiëntenzorg mocht hebben uit. Het IKNL stelt zich daarentegen wel
open voor attendering op (vermeende) fouten in de opmaak of inhoud van de richtlijnen. Men neme
daartoe contact op met de IKNL middels e-mail: [email protected]
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen bevatten aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een
individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het
wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van een richtlijn
wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepasbaarheid en de
toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.
Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste
deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van
beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. Het IKNL draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting
van de richtlijn.
Intellectuele eigendomsrechten
De intellectuele eigendomsrechten met betrekking tot de site www.oncoline.nl en afgeleide producten van
deze website berusten bij het IKNL en houder van de richtlijn. Het is de gebruiker van deze site niet
toegestaan de inhoud van richtlijnen (gedeeltelijk) te verveelvoudigen en/of openbaar te maken, zonder de
uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van het IKNL en houder van de richtlijn. U kunt een verzoek voor
toestemming richten aan het IKNL, Postbus 19079, 3501 DB Utrecht. Het IKNL behandelt dit verzoek
samen met de relevante houder van de richtlijn.
Het is toegestaan een deeplink op te nemen op een andere website naar de website www.oncoline.nl of
naar richtlijnen op deze website. Tevens mag de informatie op deze internetsite wel worden afgedrukt en/of
gedownload voor persoonlijk gebruik.
Externe links
De website www.oncoline.nl en afgeleide producten van deze website bevatten links naar websites die
door andere partijen dan het IKNL worden aangeboden. Deze links zijn uitsluitend ter informatie. Het IKNL
heeft geen zeggenschap over deze websites en is niet verantwoordelijk of aansprakelijk voor de daarop
aangeboden informatie, producten of diensten.
Bescherming persoonsgegevens
Door gebruikers verstrekte persoonsgegevens ten behoeve van de mailservice of de inlogmogelijkheid van
http://www.oncoline.nl/ zullen door het IKNL vertrouwelijk worden behandeld. Gegevens zullen niet worden
verstrekt aan derden.
06/17/15
PTEN Hamartoom Tumor Syndroom (1.0)
78