Osteomyelitis en septische arthritis bij kinderen

Originele artikelen
Osteomyelitis en septische arthritis bij kinderen
Een overzicht uit de praktijk
P. Bot, kinderarts i.o., I.H. Liem, nucleair geneeskundige en
M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog
Inleiding
Osteomyelitis en septische arthritis zijn relatief zeldzame aandoeningen in de algemene pediatrische
praktijk. De geschatte incidentie per jaar van osteomyelitis varieert tussen de 0,07 en 0,2 per 1000 kinderen tot 13 jaar1,2. Jongens zijn hierbij 2,5 keer vaker aangedaan dan meisjes1.
Er wordt onderscheid gemaakt in zes soorten infecties van botten en gewrichten:
- acute of hematogene osteomyelitis,
- subacute of focale osteomyelitis,
- chronische osteomyelitis,
- postoperatieve osteomyelitis,
- neonatale osteomyelitis en
- septische arthritis3.
Hematogene osteomyelitis is de meest voorkomende
vorm en komt vooral voor bij kinderen jonger dan
vijf jaar. De reden dat juist jonge kinderen het meest
zijn aangedaan ligt in de anatomie van de botvascularisatie. Osteomyelitis is meestal gelokaliseerd in de
metafyse van de lange pijpbeenderen. Bij kinderen
bevinden zich in de metafyse boogvormige capillairen waarin de bloedstroom traag is. Hierdoor hebben
micro-organismen de kans de bloedstroom te verlaten. Daarbij zijn er weinig macrofagen en andere afweercellen in deze regio. Tenslotte bevat de metafyse
een adherentiereceptor voor fibronectine waaraan de
Staphylococcus aureus, de meest voorkomende verwekker van osteomyelitis, zich kan binden.
Bij pasgeborenen bestaan er vaatverbindingen tussen
de metafyse en epifyse, waardoor het risico dat de infectie zich verspreidt en een arthritis optreedt groot
is3.
Er bestaat veel discussie over de diagnostiek en therapie van osteomyelitis. De waarde van verschillende
infectieparameters blijkt niet altijd zo duidelijk als
verwacht. Ook over de keuze van beeldvorming om
de diagnose osteomyelitis of septische arthritis te bevestigen verschillen de meningen. Er lijkt hierbij
geen duidelijke 'gouden standaard' te bestaan om een
osteomyelitis of septische arthritis aan te tonen.
Met het isoleren van een verwekker uit een kweek
van punctiemateriaal kan de diagnose met zekerheid
worden gesteld, maar in de praktijk wordt het afnemen van dergelijk materiaal onvoldoende vaak verricht.
Bij het vermoeden op een osteomyelitis of arthritis
dient zo spoedig mogelijk gestart te worden met intraveneuze, antibiotische therapie. Over de duur van
deze therapie en over de vraag of en wanneer mag
worden overgegaan op orale antibiotische therapie
bestaat al jaren discussie. Gezien de ernstige compli100
caties van een onvoldoende behandelde osteomyelitis
of arthritis heeft een te korte therapieduur grote consequenties voor een kind. Echter gezien de grote belasting voor een kind en diens ouders van langdurige,
intraveneuze, antibiotische therapie moet worden gezocht naar een zo kort mogelijke therapieduur waarbij de effectiviteit hiervan gewaarborgd blijft.
Om meer duidelijkheid te verkrijgen in de diagnostische en therapeutische dilemma's van infecties van
botten en gewrichten analyseerden wij retrospectief
de dossiers van alle kinderen met osteomyelitis en
septische arthritis in onze praktijk.
Patiënten en methoden
De dossiers van alle patiënten die in de periode van 1
januari 1993 tot en met 31 december 2003 op de kinderafdeling van Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven werden opgenomen met de diagnose osteomyelitis of septische arthritis werden retrospectief bekeken. Gegevens betreffende leeftijd, geslacht, klachten
bij presentatie, uitslagen van klinisch chemische en
microbiologische bepalingen, beeldvorming en therapie werden verzameld.
Resultaten
In de periode 1993 t/m 2003 werden 29 patiënten opgenomen; 27 van hen hadden een osteomyelitis, één
had een septische arthritis en één had een gecombineerd beeld. De patiëntenpopulatie bestond voor 59%
uit jongens. De gemiddelde leeftijd bedroeg 54 maanden (range 1-154 maanden).
Pijn, functieverlies en koorts waren de meest voorkomende klachten bij presentatie (tabel 1); bij 69% van
de patiënten bestonden de klachten korter dan één
week. Bij twee kinderen (7%) was er anamnestisch
een trauma in de voorgeschiedenis.
De infectie was het meest frequent gelokaliseerd in
femur en tibia (tabel 2).
De twee beschreven artritiden bevonden zich beiden
in een heupgewricht.
Tabel 3 geeft een overzicht van de diagnostiek die bij
deze groep kinderen werd verricht. Bij alle kinderen
werden bij presentatie CRP, leukocytenaantal en
leukocytendifferentiatie bepaald. Bij 93% van de
patiënten was het CRP verhoogd (> 8mg/L). Bij 72%
van de kinderen bestond een leukocytose (leukocyten
> 9 x 109/L); een linksverschuiving werd slechts bij
38% gezien. Bij 72% van de kinderen werd een
bezinking bepaald; deze was bij 65% verhoogd
(> 10 mm/u).
AST, anti-DNAse (antistafylokokken antistoffen) en
ASTT (antistreptokokken antistoffen) kunnen bij een
Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3
Tabel 1. Klachten bij presentatie van 29 patiënten met osteomyelitis/arthritis opgenomen in Máxima Medisch Centrum, locatie
Veldhoven in de periode 1993 t/m 2003.
Tabel 2. Lokalisatie bij 29 patiënten met osteomyelitis/arthritis,
opgenomen in Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven in de
periode 1993 t/m 2003.
Klacht
%
Lokalisatie
Pijn
Functieverlies
Koorts
Warmte
Zwelling
Roodheid
90
79
76
52
52
28
Voet
Enkel
Tibia
Knie
Femur
Heup
SI gewricht
Sternum
Humerus
Onderarm/hand
Tabel 3. Aanvullend onderzoek verricht bij 29 patiënten met de
diagnose osteomyelitis/arthritis, opgenomen in Máxima Medisch
Centrum, locatie Veldhoven in de periode 1993 t/m 2003.
Soort onderzoek
CRP
BSE
Leukocyten
Linksverschuiving
leukocytendifferentiatie
AST
Anti DNAse
ASTT
Röntgen
Botscintigrafie
MRI
CT 3
Bloedkweek
Kweek punctiemateriaal
Aantal
%
3
1
8
1
9
2
1
1
3
1
10
3
28
3
31
7
3
3
10
3
% verricht % afwijkend bij bepaling
100
72
100
93
90
72
100
34
31
17
83
97
17
0
90
17
38
40
56
0
8
93
80
Antibiotica
Amoxicilline/clavulaanzuur + gentamicine
Flucloxacilline + gentamicine
Amoxicilline + gentamicine
Flucloxacilline
Amoxicilline/clavulaanzuur
Penicilline
aantal
%
15
6
4
2
1
1
52
21
14
7
3
3
30
60
osteomyelitis of arthritis worden bepaald om een verwekker aan te tonen. Deze bepalingen werden slechts
bij een minderheid van de patiënten verricht, respectievelijk bij 34, 31 en 17% van de patiënten. Hierbij
leek het anti-DNAse het meest gevoelig, in 56 % van
de patiënten waarin het werd bepaald was deze waarde afwijkend.
Wat beeldvorming betreft werd meestal direct overgegaan tot het verrichten van een botscintigrafie (bij
97% van de patiënten). Bij 93% van de patiënten bij
wie een botscintigrafie werd verricht, werden afwijkingen gezien. Bij 83% werd een röntgenopname van
de aangedane extremiteit verricht, deze was slechts
bij 8% van de opnames afwijkend.
Bij een selecte groep patiënten (17%) werd een MRI
verricht. In deze geselecteerde groep was de MRI in
80% van de gevallen afwijkend. Een CT-scan werd
slechts bij één patiënt (3%) verricht, deze was niet afwijkend.
Een bloedkweek werd bij 90% van de kinderen afgenomen; 30% van de bloedkweken liet significante
bacteriële groei zien. Het ging hier om acht bloedkweken waarvan in zes een Staphylococcus aureus
groeide, in één een Staphylococcus epidermidis en in
één bacteriën passend bij contaminatie.
Bij slechts 17% werd punctiemateriaal afgenomen en
gekweekt; 60% van deze kweken liet groei van een
Staphylococcus aureus zien.
Bij 59% van de patiënten werd de diagnose binnen
Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3
Tabel 4. Antibiotische therapie bij 29 patiënten met osteomyelitis/arthritis, opgenomen in Máxima Medisch Centrum, locatie
Veldhoven in de periode 1993 t/m 2003.
drie dagen gesteld, bij 28% duurde dit tussen de drie
en zeven dagen en bij 10% duurde het langer dan één
week. Bij twee kinderen (3%) was niet te achterhalen
wanneer de diagnose precies werd gesteld.
Antibiotische therapie werd bij 62% van de kinderen
gestart op de dag van opname. Bij 83% gebeurde dit
binnen drie dagen. Bij 7% van de patiënten werd na
drie tot zeven dagen gestart en bij 7% pas na één
week. Van één patiënt (3%) was niet te achterhalen
wanneer met antibiotica was gestart.
Verschillende antibiotische regimes werden voorgeschreven (tabel 4). De combinaties amoxicilline/clavulaanzuur met gentamicine en flucloxacilline met
gentamicine werden het meest frequent gebruikt. De
eerste combinatie werd vooral bij jongere kinderen
gebruikt (leeftijd maximaal vier jaar), de tweede
vooral bij oudere kinderen (leeftijd minimaal zes
jaar).
De totale duur van antibiotische therapie was in 76%
van de kinderen 42 dagen. Bij één kind (3%) was dit
om onduidelijke redenen korter, namelijk 29 dagen.
Van de overige kinderen was de therapieduur bij twee
kinderen onbekend, de rest kreeg een langere behandeling.
Het gedeelte van de therapie dat intraveneus werd
toegediend varieerde van vijf tot eenentwintig dagen;
het merendeel van de patiënten (55%) kreeg zeven
dagen intraveneus antibiotische therapie.
Discussie
Wij zagen in de afgelopen elf jaar 29 kinderen met
een infectieus proces van de botten of gewrichten. Bij
101
het merendeel van de patiënten betrof het een acute
hematogene osteomyelitis. De onderzoeksgroep bestond voor 59% uit jongens, de man:vrouw verhouding was daarmee 1,4:1.
Dich et al. beschreven in de Verenigde Staten een
man:vrouw verhouding van 2,5:11. In een Deens onderzoek waarin over tien jaar een groep van 73 kinderen werd beschreven bleek de man:vrouw verhouding 1,1:1. In een studie in Noorwegen waarin 86
kinderen werden geïncludeerd in een periode van dertig jaar bleek de man:vrouw verhouding echter 1:1,52.
De meest voorkomende klachten bij presentatie waren pijn (90%), functieverlies (79%) en koorts (76%).
Dahl et al. toonden in 1998 vergelijkbare percentages
voor deze klachten2. In hun onderzoek varieerde de
duur van klachten bij presentatie van 0 tot 180 dagen
(gemiddeld vier dagen). In ons onderzoek was de
duur van de klachten vergelijkbaar met een spreiding
van 0-50 dagen en een gemiddelde van drie dagen.
Over de definitie van de diagnose van osteomyelitis
en septische arthritis bestaat geen éénduidigheid. In
de literatuur worden criteria genoemd waaraan een
patiënt moet voldoen.
De meest voorkomende criteria zijn:
- pusvorming in bot of gewricht,
- positieve bloed-, gewrichts- of botkweek,
- gelokaliseerde pijn, roodheid, zwelling of bewegingsbeperking en
- positieve beeldvorming4.
Wanneer een patiënt aan twee van de bovengenoemde criteria voldoet, zou de diagnose osteomyelitis of
septische arthritis mogen worden gesteld. Hierover
bestaat echter veel discussie. Deze criteria hanterend
zou bij 27 van de 29 patiënten in onze populatie de
diagnose gesteld zijn.
Ook de waarde van aanvullende diagnostiek is niet
altijd duidelijk, zowel wat betreft het bepalen van infectieparameters als het verrichten van beeldvormend
onderzoek.
Unkila-Kallio et al. onderzochten in een prospectief
multi-center onderzoek de waarde van CRP, bezinking en leukocytenaantal bij kinderen met een microbiologisch bevestigde acute hematogene osteomyelitis5. Afwijkende waarden van het CRP (> 19 mg/L),
BSE (≥ 20 mm/h) en leukocytenaantal (> 12 x 109/L)
werden bij respectievelijk 98%, 92% en 35% van de
patiënten gevonden. Het leukocytenaantal blijkt dus
een weinig betrouwbare waarde bij het stellen van de
diagnose. Uit het beloop van deze parameters blijkt
dat bij een adequate antibiotische therapie het CRP de
maximale waarde bereikt op de tweede dag na opname en binnen zeven dagen normaliseert, terwijl de
bezinking maximaal is na drie tot vijf dagen en geleidelijk normaliseert in ongeveer drie weken. Geconcludeerd werd dat het CRP de effectiviteit van de therapie en het eventueel optreden van complicaties beter reflecteert dan de bezinking.
In onze populatie vonden wij bij presentatie een afwijkende waarde voor CRP (> 8 mg/L), BSE (> 10
mm/u) en leukocytenaantal (> 9 x 109/L) in respectievelijk 93%, 65% en 72% van de patiënten. De waarde van het leukocytenaantal kan hier derhalve niet
genegeerd worden. Wel bleek de waarde van een afwijkende leukocytendifferentiatie gering, in slechts
38% van de gevallen werd een linksverschuiving ge102
zien. Bovendien lijkt juist de waarde van de bezinking in onze studie gering. In slechts 65% van de patiënten was deze waarde afwijkend bij presentatie en
bij de overige 35% had de bezinking geen toegevoegde
waarde in het stellen van de diagnose. Ook uit de studie van Unkila-Kallio blijkt de bezinking geen goede
parameter te zijn voor de effectiviteit van de therapie.
Het lijkt daarom gerechtvaardigd om de bezinking bij
patiënten met osteomyelitis niet te bepalen.
Bij kinderen met verdenking op osteomyelitis of septische arthritis wordt in ons ziekenhuis protocollair
een standaard röntgenopname gemaakt. Gezien het
geringe percentage gevallen waarbij dit onderzoek afwijkend is (2%) is dit voor het bevestigen van de
diagnose niet zinvol. In de literatuur wordt echter geadviseerd wel röntgenopnamen te laten verrichten om
andere oorzaken van pijn en functieverlies aan een
extremiteit, zoals bijvoorbeeld een fractuur, uit te
sluiten6.
Botscintigrafie lijkt een sensitief diagnosticum om
een osteomyelitis of arthritis aan te tonen, 93% van
de verrichte opnames liet afwijkingen zien. Gold
noemt een sensitiviteit van botscintigrafie van 90%
bij kinderen met ongecompliceerde acute osteomyelitis7, bij zuigelingen onder de vier maanden wordt een
sensitiviteit van 84% gevonden8. Het nadeel van botscintigrafie schuilt echter in de lage specificiteit, soms
slechts 60-70%7. Bij literatuuronderzoek wordt een
positief voorspellende waarde van botscintigrafie gevonden van 79% en 82%8,9. Chronische botinfectie,
trauma, septische arthritis en in het bijzonder weke-deleninfectie kunnen een fout-positieve botscan geven7,9.
De sensitiviteit en specificiteit voor het aantonen van
een osteomyelitis of arthritis van MRI zijn groter dan
die van botscintigrafie10. Echter gezien praktische
overwegingen (noodzaak tot sedatie en hogere kosten
van MRI) wordt meestal botscintigrafie verricht als
beeldvorming naast standaardröntgenopnamen.
Het verrichten van serologisch onderzoek naar antistoffen, zoals de AST, anti-DNAse en ASTT, werd
slechts in een minderheid van de patiënten gedaan.
Gezien de lage percentages waarbij deze bepalingen
afwijkend waren, kan men vraagtekens zetten bij het
verrichten hiervan.
Bij slechts 30% van de bloedkweken werd bacteriële
groei gezien. Het merendeel van de bloedkweken
bleef dus steriel. Gezien de geringe aanvullende
waarde van bloedkweken in onze studie adviseren wij
aanvullend serologisch onderzoek naar antibacteriële
antistoffen te laten verrichten, aangezien dit een aanwijzing kan geven voor de verwekker, en daarmee
dus consequenties kan hebben voor de te volgen antibiotische therapie.
Kweken van verkregen punctiemateriaal lieten in
60% van de gevallen een Staphylococcus aureus zien,
de overige bleven steriel. De waarde van het kweken
van punctiemateriaal lijkt dus groter dan die van een
bloedkweek. Echter, slechts bij vijf patiënten werd
dergelijk materiaal afgenomen. Hieruit kan worden
geconcludeerd dat bij deze groep patiënten onvoldoende punctiemateriaal afgenomen wordt.
In onze groep patiënten werd uit 11 van de 31 kweken een bacterie geïsoleerd, bij één van deze kweken
was er mogelijk contaminatie. In de tien resterende
Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3
kweken werd negen keer een Staphylococcus aureus
en éénmaal een Staphylococcus epidermidis gevonden. In eerdere studies wordt Staphylococcus aureus
beschreven als verreweg de meest frequent voorkomende verwekker, namelijk in 50% bij kinderen tot
vijf jaar en zelfs tot 80% bij oudere kinderen11.
Neonatale osteomyelitiden en artritiden worden
meestal veroorzaakt door de bekende neonatale verwekkers, zoals groep B hemolytische streptokokken,
S. aureus en E. coli.
Vanwege de verschillen in voorkomende verwekkers
wordt bij kinderen onder de zes maanden een ander
antibioticabeleid geadviseerd dan bij kinderen ouder
dan zes maanden. De 'Blauwdruk pediatrische antibiotische therapie' van de Nederlandse Vereniging voor
Kindergeneeskunde adviseert bij de eerste groep amoxicilline/clavulaanzuur of cefuroxim, gecombineerd
met een aminoglycoside als eerste keus. Bij de tweede groep is flucloxacilline of cefuroxim de therapie
van eerste keus12.
In het protocol van Máxima Medisch Centrum wordt
bij kinderen onder de drie maanden de combinatie
Amoxicilline/clavulaanzuur en gentamicine, en bij
kinderen ouder dan drie maanden de combinatie flucloxacilline en gentamicine geadviseerd. Deze protocollaire adviezen werden slechts deels teruggevonden
in onze studiegroep. Hieruit blijkt dat in 30% van de
patiënten van het protocol werd afgeweken.
Over de duur van antibiotische therapie bestaat geen
overeenstemming. Gezien de ernstige complicaties
van een inadequate therapie, zoals recidieven, pathologische fracturen, ernstige misvormingen, groeistoornissen, artrose en bewegingsbeperking van gewrichten, werd in het verleden langdurig intraveneus
behandeld. Peltola et al. lieten echter goede resultaten
zien in een groep kinderen met osteomyelitis en septische arthritis van wie 85% slechts drie tot vier dagen intraveneus antibiotica kregen13. De totale behandelingsduur in de gehele groep was drie à vier weken.
Bij de follow-up, die bij 100% tot één jaar na opname was, bij 30% tot twee jaar en bij 22% tot drie jaar
na opname, werden geen recidieven of complicaties
gezien.
De prognose van osteomyelitis en septische arthritis
is over het algemeen goed; bij een adequate therapie
worden slechts bij 4% van de patiënten complicaties
gezien. Petersen et al. bestudeerden 73 kinderen na
een doorgemaakte osteomyelitis of septische arthritis,
die waren behandeld met immobilisatie, antibiotische
therapie en zo nodig drainage4. De duur van de antibiotische therapie was langer dan drie weken in 84%
van de gevallen, in 47% zelfs langer dan zes weken.
De follow-upduur varieerde van één tot elf jaar. Bij
slechts twee kinderen werd na een osteomyelitis een
gering beenlengteverschil gezien. Bij twee kinderen
die een arthritis hadden doorgemaakt werd een geringe bewegingsbeperking van het gewricht gezien.
Geen van de onderzochte patiënten had subjectieve
klachten of invaliditeit.
Conclusie
Osteomyelitis en septische arthritis zijn relatief weinig voorkomende ziektebeelden. Patiënten presenteren zich meestal met pijn, functieverlies en koorts.
Medisch Journaal, jaargang 33, no. 3
De diagnostiek bij deze beelden berust op klinische
verschijnselen, het bepalen van infectieparameters,
het verrichten van microbiologisch onderzoek en
beeldvorming. Naar aanleiding van bovengenoemde
gegevens adviseren wij bij alle kinderen met een verdenking op osteomyelitis of septische arthritis een
CRP en een leukocytenaantal te laten bepalen. Het
bepalen van een bezinking lijkt geen aanvullende
waarde te hebben en mag daarom achterwege gelaten
worden. Bij alle kinderen dient een bloedkweek en
meer dan tot nu gebruikelijk een botkweek of een
kweek van punctiemateriaal te worden verricht. In alle
gevallen wordt de orthopedisch chirurg in medebehandeling gevraagd. Ter ondersteuning bij het bepalen
van een verwekker kan eventueel serologisch onderzoek (AST, anti-DNAse B en ASTT) worden verricht.
Het verrichten van een röntgenopname dient standaard
te gebeuren ter uitsluiting van andere diagnosen. Wanneer hier geen afwijkingen op worden gezien wordt
een botscintigrafie verricht.
Geadviseerd wordt na afname van kweken zo snel
mogelijk te starten met intraveneus antibiotische therapie volgens de richtlijnen van de 'Blauwdruk pediatrische antibiotische therapie'. Wanneer het klinisch
beeld verbetert en het CRP is gedaald tot ongeveer
één derde van de oorspronkelijke waarde adviseren
wij de intraveneuze therapie te vervangen door orale
antibiotica. Eventueel kan op geleide van de kweken
worden overgegaan op een meer gerichte antibiotische therapie. Het CRP wordt gebruikt om de effectiviteit van de therapie te vervolgen.
Wanneer een patiënt goed opknapt kunnen de antibiotica na vier weken worden gestaakt. Poliklinisch
worden patiënten vervolgd om eventuele late complicaties vroegtijdig op te sporen.
Literatuur
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Dich P, Nelson J, Haltali K. Osteomyelitis in infants and children:
A review of 163 cases. Am J Dis Child 1975; 129: 1273-1279.
Dahl LB, Hoyland A, Dramsdahl H, Kaaresen PI. Acute osteomyelitis in children: A population-based retrospective study
1965 to1994. Scand J Infect Dis 1998; 30: 573-577.
Hartwig NG, Sakkers RJB. Infecties van bot en/of gewricht. Tijdschr Kindergeneeskd 2003; 71: 2-7.
Petersen S, Knudsen FU, Andersen EA, Egeblad M. Acute
hematogenous osteomyelitis and septic arthritis in childhood.
Acta orthop.scand 1980; 51: 451-457.
Unkila-Kallio L, Kallio MJT, Eskola J, Peltola H. Serum C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate and white blood cell
count in acute hematogenous osteomyelitis of childhood. Pediatrics 1994; 93: 59-62.
Sonnen GM, Henry NK. Pedatric bone and joint infections. Ped
Clin North Am 1996; 43: 933-947.
Gold R. Radiographic diagnosis of osteomyelitis. Ped Inf Dis J
1995; 14: 555.
Wong M, Isaacs D, Howman-Giles R, Uren R. Clinical and diagnostic features of osteomyelitis occurring in the first three months
of life. Ped Inf Dis J 1995; 14: 1047-1053.
Tuson CE, Hoffman EB, Mann MD. Isotope bone scanning for
acute osteomyelitis and septic arthritis in children. J Bone Joint
Surg 1994; 76B: 306-310.
Kaiser S, Jorulf H, Hirsch G. Clinical value of imaging techniques
in childhood osteomyelitis. Acta Radiologica 1998; 39: 523-531.
Highland R, Lamont R. Osteomyelitis of the pelvis in children. J
Bone Joint Surg Am 1983; 65: 230-234.
Blauwdruk Pediatrische Antimicrobiële Therapie. Nederlandse
Vereniging voor Kindergeneeskunde. 2001.
Peltola H, Unkila-Kallio L, Kallio MJT and Finnish Study Group.
Simplified treatment of acute staphylococcal osteomyelitis of
childhood. Pediatrics 1997; 99: 846-850.
103