Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen in

A. Horikx, K.R. van Deventer, A. Vissink, D. Bijl
Medisch
Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen
in Nederland
Het doorhalen van een handelsvergunning kan problemen veroorzaken met de beschikbaarheid van geneesmiddelen. Redenen
voor doorhaling kunnen van economische aard zijn, maar ook kan
de balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen van een geneesmiddel na verloop van tijd negatief uitvallen en dan wordt het
geneesmiddel uit de handel genomen. Ook schaarste aan grondstoffen kan een rol spelen bij de beschikbaarheid, evenals het niet
kunnen voldoen van de fabrikant aan de kwaliteitseisen van de
daartoe bevoegde autoriteit.
Horikx A, Deventer KR van, Vissink A, Bijl D. Beschikbaarheidsproblemen van
geneesmiddelen in Nederland
Ned Tijdschr Tandheelkd 2011; 118: 473-478
doi: 10.5177/ntvt.2011.10.11132
Inleiding
Geneesmiddelen kunnen om verschillende redenen tijdelijk
of blijvend niet beschikbaar zijn. Een geneesmiddel kan op
initiatief van een registratieautoriteit om veiligheidsredenen of vanwege economische motieven door de houder van
de handelsvergunning uit de handel worden genomen (zie
intermezzo 1 voor een begrippenlijst). Beschikbaarheidsproblemen kunnen ook worden veroorzaakt door leveringsproblemen die bijvoorbeeld het gevolg zijn van een toename
van de productvraag of het niet beschikbaar zijn van (de
juiste kwaliteit) grondstoffen. Voor mondzorgverleners,
artsen en apothekers is het niet altijd duidelijk wat de oor-
zaak hiervan is en hoe men hiermee moet omgaan. Hoewel
dit probleem zich vaker voordoet bij geneesmiddelen die
buiten het behandelgebied van mondzorgverleners liggen,
komt het beschikbaarheidsprobleem ook binnen de mondzorg voor. Voorbeelden hiervan zijn het antibioticum cefradine, het antimycotium amfotericine B (Fungizone®, in de
vorm van zuigtabletten), de behandeling van lichen planus
met lokale orale applicatie van de corticosteroïden fluocinonide (Topsyne®) en clobetasolpropionaat (Dermovate®), en
de behandeling van hypersialie met deptropine (merkloos)
en scopolamine (Scopoderm TTS® pleisters). Daarnaast
kunnen mondzorgverleners er ook indirect mee te maken
krijgen, bijvoorbeeld bij voorschrijven van de pijnstiller rofecoxib (Vioxx®).
Het doel van dit artikel is om de achtergronden van beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen toe te lichten en mondzorgverleners te informeren over hoe men deze
problemen kan opvangen.
Geneesmiddelenvoorziening en
handelsvergunning
Om een geneesmiddel op de markt te mogen brengen, is een
handelsvergunning nodig. Sinds de nieuwe Geneesmiddelenwet uit 2007 spreekt men niet meer van de registratie van
een geneesmiddel, maar van het verkrijgen van een handelsvergunning (Bouwman-Boer et al, 2009). De Nederlandse
registratieautoriteit, het College ter Beoordeling van Ge-
Intermezzo 1.
Websites
* Farmanco. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie. www.farmanco.knmp.nl (geraadpleegd 19-10-2010).
* Geneesmiddelen zonder handelsvergunning. Inspectie voor de gezondheidszorg. www.igz.nl/onderwerpen/geneesmiddelen-en-medischetechnologie/geneesmiddelen/aanvragen_toestemming/ (geraadpleegd 19-10-2010).
* Geneesmiddeleninformatiebank. College ter beoordeling van geneesmiddelen. www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/
geneesmiddeleninformatiebank/default.htm.
* Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie. Formularium der Nederlandse Apothekers. www.knmp.nl (geraadpleegd
26-10-2010).
* Registratie via centrale procedure. College ter beoordeling van geneesmiddelen. www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/
registratiezaken/centraleprocedure/default.htm (geraadpleegd 19-10-2010).
* Registratie via decentrale & wederzijdse erkenningsprocedure. College ter beoordeling van geneesmiddelen. www.cbg-meb.nl/CBG/nl/
humane-geneesmiddelen/registratiezaken/dcp-mrp/default.htm (geraadpleegd 19-10-2010).
* Registratie via nationale procedure. College ter beoordeling van geneesmiddelen. www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/
registratiezaken/nationale-procedure/ (geraadpleegd 19-10-2010).
* Wat houdt schorsing of intrekking in? College ter beoordeling van geneesmiddelen. www.cbg-meb.nl/CBG/nl/humane-geneesmiddelen/
geneesmiddelen/schorsing-intrekking/default.htm (geraadpleegd 19-10-2010).
* Wat kan het CBG doen als een geneesmiddel van de markt wordt gehaald? College ter beoordeling van geneesmiddelen. www.cbg-meb.nl/
CBG/nl/humane-geneesmiddelen/geneesmiddelen/wat-kan-het-CBG-doen-als-een-geneesmiddel-van-de-markt-wordt-gehaald/default.htm
(geraadpleegd 19-10-2010).
Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde
473
118 | oktober 2011
Horikx e.a.: Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen
neesmiddelen (CBG), hanteert in haar publicaties echter nog
wel de term registratie. Het verkrijgen van een handelsvergunning berust op 2 pijlers: de fabrikantenvergunning en
het positieve oordeel van de registratieautoriteit over het
productdossier.
M edis ch
Jaar
Initiatief fabrikant
Initiatief
registratieautoriteit
2002
670
0
2003
743
0
2004
993
0
Fabrikantenvergunning
2005
1.105
42
Om een geneesmiddel te mogen produceren moet een fabrikant of importeur beschikken over een zogenoemde
fabrikantenvergunning. De belangrijkste voorwaarde voor
het verkrijgen van deze vergunning is dat wordt voldaan
aan de ‘Good Manufacturing Practice-richtlijnen’, een
goede manier van produceren, die de chemisch-farmaceutische kwaliteit van een geneesmiddel waarborgt. In Nederland beoordeelt de Inspectie voor de Gezondheidszorg
of een fabrikant aan deze richtlijnen voldoet. Het College
ter Beoordeling van Geneesmiddelen kan een fabrikant
schrappen uit het registratiedossier als deze niet meer aan
de genoemde richtlijnen en de kwaliteitseisen van de registratieautoriteit voldoet.
2006
1.000
4
2007
764
3
2008
1.115
0
2009
1.125
10
2010
898
66
* Het aantal doorhalingen betreft niet alleen producten met een
uniek werkzaam bestanddeel, maar ook producten met dezelfde
werkzame stof in verschillende sterkten, en parallelgeïmporteerde geneesmiddelen.
Tabel 1. Aantal doorgehaalde* handelsvergunningen op initiatief van de
fabrikant en de registratieautoriteit per jaar van in Nederland geregistreerde
geneesmiddelen, uitgezonderd homeopathische geneesmiddelen, van 2002
Productdossier en registratieautoriteit
In Nederland is het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen verantwoordelijk voor de toelating van geneesmiddelen op de markt. In de Europese Unie is dit de European
Medicines Agency. Bij het verkrijgen van een handelsvergunning voor een geneesmiddel wordt het productdossier
geëvalueerd door deze registratieautoriteiten. Naast de
chemisch-farmaceutische kwaliteit van een product wordt
de balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen voor een
bepaalde patiëntenpopulatie bij de desbetreffende indicatie beoordeeld. Als het oordeel positief is, krijgt de aanvrager, veelal de fabrikant, een handelsvergunning (Hekster
et al, 2000).
Een handelsvergunning kan via 3 verschillende procedures worden aangevraagd: de nationale procedure, de centrale Europese procedure of via de procedure van wederzijdse
erkenning. Bij de nationale procedure, waarbij het College
ter Beoordeling van Geneesmiddelen de handelsvergunning
afgeeft, is het geneesmiddel alleen in Nederland beschikbaar. Het nationaal geregistreerde geneesmiddel krijgt een
zogeheten ‘Register van Geneesmiddelen-nummer’, een
uniek handelsvergunningnummer. Bij een centrale Europese procedure wordt een productdossier beoordeeld door de
European Medicines Agency en is een handelsvergunning
geldig binnen de Europese Unie. Een handelsvergunning
voor geneesmiddelen met een nieuw werkzaam bestanddeel, een zogeheten ‘new chemical entity’ wordt meestal via
de centrale Europese procedure aangevraagd. De Europese
procedure is bovendien verplicht voor onder meer biotechnologische producten, geneesmiddelen met een oncologische indicatie en geneesmiddelen voor de behandeling van
diabetes mellitus type 2. Deze middelen krijgen een Europees handelsvergunningnummer, het EU-nummer. Bij een
decentrale en wederzijdse erkenningsprocedure neemt 1
van de nationale registratieautoriteiten het voortouw bij de
beoordeling van een productdossier. Dit land wordt het refe-
Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde
tot en met 31 december 2010.
rentieland genoemd. Aan andere landen wordt gevraagd de
handelsvergunning wederzijds te erkennen (Janse-de Hoog,
2007).
Oorzaken van beschikbaarheidsproblemen
Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen kunnen
worden veroorzaakt doordat een geneesmiddel uit de handel
wordt genomen. Op initiatief van de registratieautoriteit, het
College ter Beoordeling van Geneesmiddelen of de European
Medicines Agency, of de houder van de handelsvergunning
kan doorhaling van de handelsvergunning plaatsvinden. In
tabel 1 wordt een overzicht gegeven van het aantal doorgehaalde handelsvergunningen tussen 2002 en 2010.
Leveringsproblemen kunnen zich ook voordoen, bijvoorbeeld omdat een fabrikant niet aan de ‘Good Manufacturing Practice’-richtlijnen kan voldoen. De fabrikant wordt
dan geschrapt uit het registratiedossier. Praktische problemen kunnen eveneens ontstaan als van een geneesmiddel
maar een beperkt aantal sterkten beschikbaar is, dat wil
zeggen dat het geneesmiddel niet altijd in die dosissterkte
wordt geleverd die het meest geschikt is voor de behandeling van een bepaalde aandoening. Dit treedt vooral op als
een geneesmiddel wordt gebruikt voor een indicatie waarvoor het niet is geregistreerd of voor een minder frequente
indicatie waarvoor dat geneesmiddel (ook) wordt toepast
(ook wel ‘off-label’ genoemd). Ook kan een fabrikant besluiten om een geneesmiddel niet op de markt te brengen
omdat het niet wordt opgenomen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem.
Intrekking door registratieautoriteit
Als een registratieautoriteit tot de conclusie komt dat de balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen van een geneesmiddel negatief uitvalt, kan men overgaan tot schorsing van
474
118 | oktober 2011
Horikx e.a.: Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen
de handelsvergunning. Dit is een tijdelijke maatregel en
hoeft niet tot uitschrijving uit het geneesmiddelenregister te
leiden. De registratieautoriteit kan aanvullende onderzoeken van de fabrikant vragen om te onderzoeken of een oplossing kan worden gevonden voor het geconstateerde
(veiligheids)probleem, bijvoorbeeld de inperking van een indicatie of het aanpassen van de productinformatie. Een
schorsing kan vervolgens ongedaan worden gemaakt. Als de
fabrikant niet aan de eis van de registratieautoriteit kan of
wil voldoen, kan deze een verzoek tot doorhaling indienen.
Pas op dat moment is de verwijdering definitief. Een voorbeeld van een inperking van de indicatie is die van cisapride
(Prepulsid®), een middel dat werd toegepast bij motiliteitsstoornissen in het bovenste deel van het maag-darmkanaal.
Vanwege ernstige hartritmestoornissen is vanaf het jaar
2000 de indicatie steeds verder ingeperkt. Al sinds 1995
waren bij Lareb, het Nederlands centrum dat bijwerkingen
van geneesmiddelen registreert, 6 meldingen bekend van
hartritmestoornissen. Sinds 2010 is cisapride niet meer in
Nederland in de handel.
Als geneesmiddelen om veiligheidsredenen van de
markt worden gehaald, houdt dat veelal verband met de relatief korte periode van onderzoek bij een selecte groep gezonde vrijwilligers of patiënten in de periode voorafgaand
aan het verkrijgen van de handelsvergunning. Zodra een
middel op de markt komt, zal een grote niet eerder aan het
geneesmiddel blootgestelde populatie voor kortere of langere tijd het nieuwe geneesmiddel gebruiken en vooral in
de eerste jaren na introductie zullen bijwerkingen en contra-indicaties aan het licht komen (Carpenter et al, 2008).
Een extra risico ontstaat bij het voorschrijven van een recent geïntroduceerd niet-geregistreerd geneesmiddel,
waarvoor geen balans is opgemaakt tussen werkzaamheid
en bijwerkingen. Dit voorschrijven van ongeregistreerde geneesmiddelen wordt vaak op gang gebracht door marketingactiviteiten van de fabrikant en kan soms leiden tot
ernstige bijwerkingen (Hekster et al, 2000).
Als niet kan worden voldaan aan kwaliteitseisen tijdens
de productie van het geneesmiddel kan de registratieautoriteit ook overgaan tot een schorsing van de fabrikant. Op advies van de European Medicines Agency werd bijvoorbeeld
door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen besloten om een fabrikant in India, bij wie het werkzame bestanddeel clopidogrel werd gemaakt, te verwijderen uit de
registratiedossiers, omdat er twijfels bestonden over de
deugdelijkheid van het productieproces. De Inspectie voor
de Gezondheidszorg heeft vervolgens besloten om partijen
geneesmiddelen met clopidogrel uit deze fabriek terug te
roepen uit groothandels en apotheken.
M edis ch
Intermezzo 2.
Begrippenlijst
Artsenverklaring of bewustzijnsverklaring. Een artsenverklaring,
soms ook bewustzijnsverklaring genoemd, moet door een arts worden
ingevuld als deze het noodzakelijk acht een geneesmiddel voor te
schrijven waarvoor in Nederland geen handelsvergunning (meer) is. De
artsenverklaring moet worden verstrekt aan de importeur. De arts geeft
de verklaring aan de apotheek, die de verklaring bij bestelling van het
middel aan de importeur doet toekomen. De verklaring is onder meer
verkrijgbaar via de website van de Inspectie voor de Gezondheidszorg
(www.igz.nl/Images/Artsenverklaring_tcm294-271523.doc; Fig. 1).
Collegiale bereiding. Dit is een apotheekbereiding door een grootbereider, een gespecialiseerde bereidingsapotheek, voor een andere
apotheek.
Fabrikantenvergunning. Een fabrikant of importeur moet een fabrikantenvergunning hebben om geneesmiddelen te mogen produceren.
Geneesmiddelenvergoedingssysteem. Een fabrikant moet een
geneesmiddel aanmelden voor opname in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem alvorens het (extramuraal) kan worden vergoed.
Of een geneesmiddel voor vergoeding in aanmerking komt, wordt
door de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport bepaald, op
advies van de Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor
Zorgverzekeringen.
‘Good Manufacturing Practice’. In deze richtlijnen wordt de
kwaliteit van onder meer geneesmiddelen gewaarborgd door eisen
te stellen aan het productieproces. In de richtlijnen, die wettelijk zijn
vastgelegd, wordt onder meer gesteld dat op elke vervaardigingslocatie voldoende en gekwalificeerd personeel aanwezig moet zijn,
dat de productieapparatuur deugdelijk is, dat er wordt gewerkt volgens vooraf vastgestelde procedures en protocollen, en dat de fabrikant een systeem voor kwaliteitscontrole opstelt, waarin ook klachten
en problemen worden vastgelegd. Tevens is zelfinspectie vereist.
Handelsvergunning. Sinds de Geneesmiddelenwet uit 2007 wordt niet
meer gesproken van de registratie van een geneesmiddel, maar van het
verkrijgen van een handelsvergunning. Wanneer aan een fabrikant voor
een geneesmiddel een handelsvergunning is verstrekt, betekent dit dat
de fabrikant het product mag verhandelen. Doorhaling van een handelsvergunning betekent dat een middel niet meer mag worden verhandeld.
De schorsing van een handelsvergunning is een tijdelijke maatregel,
veelal op initiatief van de registratieautoriteit, vaak naar aanleiding
van een negatieve balans tussen werkzaamheid en veiligheid van een
geneesmiddel. Gedurende de schorsingsperiode mag een geneesmiddel
niet worden verhandeld. Intrekking van een handelsvergunning vindt
plaats op initiatief van de houder van de handelsvergunning.
Intrekking door fabrikant
Ook een fabrikant kan besluiten de handelsvergunning van
een geneesmiddel te laten intrekken bij een negatieve balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen. In 2002 werd
bijvoorbeeld het analgeticum rofecoxib op de markt gebracht voor de symptomatische behandeling van artrose. Al
snel na de introductie werd het middel niet alleen voorge-
Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde
Parallelgeïmporteerde geneesmiddelen. Geneesmiddelen die
behalve in Nederland ook elders in de Europese Unie of de Europese
Economische Ruimte zijn geregistreerd en via deze landen worden
geïmporteerd. De Europese Economische Ruimte is een akkoord
tussen de landen van de Europese Unie en de Europese Vrijhandelsassociatie, uitgezonderd Zwitserland.
475
118 | oktober 2011
Horikx e.a.: Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen
M edis ch
met adviseurs of dit geneesmiddel kan worden gemist. Als
er geen problemen worden voorzien, zal het College akkoord
gaan met de doorhaling. Ook beroepsorganisaties en patiëntenverenigingen kunnen een fabrikant vragen een geneesmiddel op de markt te houden. De fabrikant beslist
echter uiteindelijk of dit ook gebeurt.
Tijdelijke leveringsproblemen doen zich vooral voor
bij technologisch moeilijk te produceren geneesmiddelen,
waarbij het desbetreffende geneesmiddel door 1 fabrikant
wordt vervaardigd (Bijl, 2003).
Sinds de invoering van het preferentiebeleid vergoeden
veel zorgverzekeraars alleen middelen die als preferent middel zijn aangewezen. Het geneesmiddel Glucophage® bijvoorbeeld was door de zorgverzekeraars niet als preferent
middel aangewezen en werd daarna door de fabrikant uit de
markt genomen, met als gevolg dat beschikbaarheidsproblemen ontstonden. Soms haalt een fabrikant een niet-preferent middel tijdelijk uit het assortiment.
Omgaan met beschikbaarheidsproblemen
schreven voor de geregistreerde indicatie, maar ook bij nietreumatische pijn (Hekster et al, 2000). Een onderzoek
toonde dat 2 jaar na introductie slechts 13% van de patiënten rofecoxib kreeg voor de geregistreerde indicatie (Wysowski en Schwartz, 2005). Rofecoxib bleek echter een
verhoogd cardiovasculair risico te hebben bij patiënten met
een gemiddeld cardiovasculair risico en colorectale adenomen. Dit risico werd pas na 18 maanden gebruik duidelijk
(Bijl, 2005b). Na publicatie van onder meer dit onderzoek
besloten de registratieautoriteiten niet tot het schorsen van
de handelsvergunning, maar slechts tot het aanpassen van
de productinformatie van COX-2-remmers (De Boer, 2005).
Pas in 2004 is rofecoxib van de markt gehaald vanwege cardiovasculaire bijwerkingen (Bijl, 2005a).
Economische motieven, bijvoorbeeld bij een fusie van
farmaceutische bedrijven of bij een niet-rendabel product,
kunnen ook ten grondslag liggen aan de intrekking van een
handelsvergunning door een fabrikant (Bijl, 2003). De onderzoeken die nodig zijn om het dossier te actualiseren omdat een middel bijvoorbeeld ook veelvuldig voor andere
indicaties wordt toegepast, wegen dan naar de mening van
de fabrikant niet op tegen het op de markt houden van dat
geneesmiddel. Het antipsychoticum chloorpromazine (Largactil®) is hiervan een voorbeeld.
Bij doorhaling van de handelsvergunning van een geneesmiddel met een uniek werkzaam bestanddeel of een
unieke farmaceutische vorm, vraagt het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen de fabrikant zijn verzoek te motiveren en een alternatief te geven. Het College overlegt ook
Het is voor de medische beroepsgroepen niet altijd duidelijk
hoe met de tijdelijke of definitieve beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen moet worden omgegaan.
Soms wordt de ingetrokken handelsvergunning overgenomen door een andere fabrikant, zodat het product
toch behouden blijft en is het probleem maar van tijdelijke
aard. Het is altijd raadzaam de speciale website van de De
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering
der Pharmacie (KNMP) te raadplegen waarop actuele informatie over geneesmiddelen en beschikbaarheid wordt
bijgehouden (www.farmanco.knmp.nl). Ook worden hier
mogelijke farmaceutische substituties en farmacotherapeutische alternatieven vermeld. Een voorbeeld hiervan
zijn de mogelijke alternatieven voor amfotericine B-zuigtabletten (Fungizone®). Binnen de mondzorg werd dit geneesmiddel regelmatig voorschreven ter behandeling van
een orale candidiasis, waarvoor het niet is geregistreerd. In
Nederland is er geen handelspreparaat beschikbaar met dezelfde samenstelling en dezelfde farmaceutische vorm. De
amfotericine B-suspensie, geregistreerd voor de behandeling van mondspruw, kan een alternatief zijn, maar ook dit
is daarvoor niet geregistreerd. Een farmacotherapeutisch
alternatief zou de orale gel miconazol (Daktarin®) kunnen
zijn, maar ook dit betreft toepassing buiten het geregistreerde indicatiegebied.
Voor apothekers worden op de website van de KNMP
aanwijzingen voor bereidingen ter plekke gegeven. Als een
geneesmiddel niet beschikbaar is, maar het werkzame bestanddeel wel als grondstof verkrijgbaar is, kan een eigen of
‘magistrale’ bereiding voorzien in die behoefte. Ook is het
mogelijk een handelspreparaat aan te passen, bijvoorbeeld
door de toedieningsvorm aan te passen zodat het gemakkelijker kan worden ingenomen of door capsules met een lagere dosis per toedieningsvorm te bereiden uit bestaande
tabletten (Bouwman-Boer et al, 2009).
Een geneesmiddel dat door een apotheker is bereid, is
een geneesmiddel zonder handelsvergunning en niet door
Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde
476
Afb. 1. De artsenverklaring die moet worden bijgevoegd bij een recept als een geneesmiddel waarvoor in Nederland geen handelsvergunning (meer) is, wordt voorgeschreven.
118 | oktober 2011
Horikx e.a.: Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen
een registratieautoriteit beoordeeld. De apotheker is in dit
geval verantwoordelijk voor de kwaliteit van het product.
Daarom weegt de apotheker bij een bereiding de kwaliteit
van het magistrale product af tegen het niet beschikbaar zijn
van het geneesmiddel of mogelijke substitutie met een alternatief geneesmiddel (Bouwman-Boer et al, 2009). Bij die
overweging is bijvoorbeeld van belang of er een gestandaardiseerd voorschrift voor de bereiding beschikbaar is van het
Formularium der Nederlandse Apothekers. Deze voorschriften bevatten onderbouwde informatie over de bewaartermijn, de stabiliteit, de kwaliteitseisen en de keuze van de
grondstoffen.
Ook zijn er gespecialiseerde bereidingsapotheken, de
zogeheten grootbereiders, die bereidingen aanbieden aan
andere apotheken (collegiale bereiding). Aan deze collegiale
bereiding worden strikte eisen gesteld. Collegiale levering is
alleen toegestaan als er geen ander therapeutisch equivalent
of alternatief op de Nederlandse of Europese markt beschikbaar is. Voorts moet de bereider een productdossier opstellen dat de ontwerpkwaliteit onderbouwt en waarin wordt
beargumenteerd dat het rationele farmacotherapie betreft,
en moet de bereider voldoen aan de ‘Good Manufacturing
Practice’-richtlijnen.
Een geneesmiddel kan ook worden geïmporteerd. De
apotheek kan een product, mits hiervoor een handelsvergunning bestaat voor Nederland, inkopen bij een groothandel of fabrikant in de zogenoemde Europese Economische
Ruimte. Als wordt voldaan aan de Nederlandse etiketteringseisen en het product een Nederlandse bijsluiter heeft,
mag het aan patiënten worden verstrekt (Bouwman-Boer et
al, 2009).
Daarnaast kan een geneesmiddel met een artsenverklaring worden verstrekt aan een individuele patiënt
(een zogenoemde ‘named patient’) (Bouwman-Boer et al,
2009). De voorschrijvende arts acht het dan noodzakelijk
dat de patiënt met het desbetreffende geneesmiddel wordt
behandeld. Nadelen van het op deze manier verkrijgen van
een geneesmiddel zijn dat het niet (altijd) wordt vergoed
en dat de levertijd veelal langdurig is. Tevens is een importvergunning nodig die door de Inspectie voor de Gezondheidszorg moet worden verstrekt. Geneesmiddelen
die niet (meer) zijn geregistreerd in Nederland zijn ook niet
opgenomen in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem.
Het is in het belang van de zorgverleners om vooraf navraag over de vergoeding te doen bij de zorgverzekeraar
van de patiënt. In de intramurale zorgverlening speelt de
vergoedingskwestie minder een rol, omdat de kosten van
geneesmiddelen worden vergoed uit het budget van de
zorginstelling (Bouwman-Boer et al, 2009).
Beschikbaarheidsproblemen binnen de mondzorg
M edis ch
Geneesmiddelen zijn niet altijd beschikbaar in Nederland.
(Velosef®), deptropine (grondstof) en scopolamine (Scopoderm TTS®).
De corticosteroïden fluocinonide en clobetasolpropionaat werden toegepast bij de behandeling van klachtenveroorzakende lichen planus, veelal de erosieve vorm.
Fluocinonide was effectiever dan triamcinolonacetonide
(klasse II corticosteroïd) in de behandeling van lichen planus en kon veel langduriger worden toegepast dan clobetasolproprionaat (klasse IV corticosteroïd). Als alternatief
wordt momenteel regelmatig betamethasondipropionaat
(Diprolene®) toegepast, eveneens een klasse IV corticosteroïd. Dit geneesmiddel wordt door patiënten vaak als niet
erg prettig ervaren en kan evenals clobetasolproprionaat
slechts kortdurend worden toegepast.
Cefradine, een antibioticum behorende tot de groep van
de cefalosporinen, werd in de mondzorg regelmatig toegepast als alternatief voor amoxicilline als een patiënt langdurig met antibiotica moest worden behandeld, omdat dit
geneesmiddel bij de meeste patiënten minder maag-darmklachten gaf.
Deptropine en scopolamine werden, zonder hiervoor te
zijn geregistreerd, toegepast bij de behandeling van kwijlen.
Scopolaminepleisters waren in 2004, 2005 en 2006 niet
verkrijgbaar, maar zijn nu wel weer beschikbaar. Glycopyrronium geldt als alternatief geneesmiddel voor deptropine
en scopolamine. In Nederland is het alleen verkrijgbaar via
een artsenverklaring bij de apotheek. Voordeel van glycopyrronium is de verminderde passage door de bloed-hersenbarrière vanwege de structuur van dit geneesmiddel.
Daardoor geeft het minder centrale bijwerkingen dan andere
anticholinergica zoals atropine en scopolamine.
Een geneesmiddel dat in het verleden binnen de mondzorg zonder hiervoor te zijn geregistreerd werd toegepast als
analgeticum is rofecoxib (Vioxx®). Dit geneesmiddel is van
de markt gehaald vanwege de negatieve balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen.
Ook binnen de mondzorg loopt men af en toe aan tegen het
gegeven dat een bepaald geneesmiddel niet of tijdelijk niet
meer leverbaar is. Voorbeelden hiervan zijn de al eerder genoemde amfotericine B-zuigtabletten, fluocinonide (Topsyne®), clobetasolpropionaat hydrogel (Dermovate®) cefradine
Slotbeschouwing
Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde
477
Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen kunnen
worden veroorzaakt door het doorhalen van een handelsvergunning. Dit kan om verschillende redenen gebeuren. Een
registratieautoriteit zal een handelsvergunning veelal schor-
118 | oktober 2011
Horikx e.a.: Beschikbaarheidsproblemen van geneesmiddelen
M edis ch
sen als de balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen van
een geneesmiddel negatief is. Voordat het zover komt, worden maatregelen genomen, zoals het inperken van het indicatiegebied en het aanpassen van de productinformatie. In
een uiterst geval wordt de handelsvergunning definitief
doorgehaald.
Ook economische motieven kunnen ten grondslag
liggen aan de intrekking van een handelsvergunning, bijvoorbeeld omdat een product voor de vergunninghouder
niet meer rendabel is. Als blijkt dat het een geneesmiddel betreft met een uniek werkzaam bestanddeel, moet de
vergunninghouder de intrekking motiveren en dient hij alternatieven te geven. Dit proces is echter niet transparant;
de beweegredenen van de vergunninghouder zijn vaak volstrekt onduidelijk en de communicatie is veelal onvoldoende. Uiteindelijk beslist de fabrikant of een geneesmiddel
beschikbaar blijft. Als een geneesmiddel niet kan worden
gemist, ontwijkt de fabrikant met zijn beslissing zijn maatschappelijke verplichting.
Een verminderde beschikbaarheid van geneesmiddelen
kan ook worden veroorzaakt door problemen met de productie of door bepaalde beleidsmaatregelen, zoals het genoemde preferentiebeleid.
Voor zorgverleners is het niet altijd duidelijk hoe men
de hierdoor ontstane problemen het hoofd moet bieden. In
sommige gevallen lost een andere fabrikant het probleem
op door de handelsvergunning over te nemen. Als het geneesmiddel buiten Nederland nog wel beschikbaar is, kan
de apotheker het invoeren. Dit is echter een bewerkelijk
proces, waarbij het maar de vraag is of het geneesmiddel
door de zorgverzekeraar wordt vergoed. Ook moet een
zorgverlener zich ervan bewust zijn dat een niet-geregistreerd preparaat wordt voorgeschreven en dit moet worden
vastgelegd in een zogenoemde ‘artsenverklaring’. Als het
geneesmiddel in het buitenland niet beschikbaar is, moet
de zorgverlener een alternatief zoeken, waarbij moet worden aangetekend dat de therapeutische gelijkwaardigheid
niet altijd is gegarandeerd.
* Wysowski GK, Schwartz L. Adverse drug event surveillance and drug
withdrawals in the United States, 1969-2002. The importance of
reporting suspected reactions. Arch Intern Med 2005; 165: 13631369.
Summary
Problems with the availability of drugs in The Netherlands
The withdrawal of a license to trade can result in problems with the
availability of drugs. The reasons for withdrawal can be of an economic
nature, but the balance between effectiveness and side effects of a drug can
also, after a period of time, prove disappointing and the drug can, as a result,
be withdrawn from sale. A scarcity of basic materials, too, can play a role in
availability, as can the inability of the manufacturer to meet the standards of
the relevant authority.
Bron
A. Horikx1, KR van Deventer2, A. Vissink3, D. Bijl4
Uit 1het Geneesmiddel Informatie Centrum van de Koninklijke Nederlandse
Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) in Den Haag, 2het
Redactiebureau Geneesmiddelenbulletin in Utrecht en 3de afdeling Kaakchirurgie van het Universitair Medisch Centrum Groningen
Datum van acceptatie: 8 juni 2011
Adres: mw. dr. A. Horikx, KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum,
Alexanderstraat 11, 2514 JL Den Haag
[email protected]
Verantwoording
Dit artikel is een bewerking van: Horikx A. Beschikbaarheidsproblemen van
geneesmiddelen. Geneesmiddelenbulletin 2010; 44: 133-141.
Literatuur
* Boer A de. Hoe nu verder met de COX-2-remmers? Geneesmiddelenbulletin 2005; 39: 121-129.
* Bijl D. Wat heeft 2002 ons gebracht? Nieuwe geneesmiddelen, ontwikkelingen en bijwerkingen. Geneesmiddelenbulletin 2003; 37: 1-8.
* Bijl D. Cardiovasculair risico van rofecoxib. Geneesmiddelenbulletin
2005; 39: 87.
* Bouwman-Boer Y, Schellekens R. Apotheekbereiding in de geneesmiddelvoorziening. In: Bouwman-Boer Y, Le Brun P (red.). Recepteerkunde: productzorg en bereiding van geneesmiddelen. Houten: Bohn
Stafleu van Loghum, 2009.
* Carpenter D, Zucker EJ, Avorn J. Drug-review deadlines and safety
problems. N Engl J Med 2008; 358: 1354-1361.
* Hekster YA, Lisman JA, Heijmenberg GM, Koopmans PP, Loenhout JWA
van. Het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de
geregistreerde indicatie. Geneesmiddelenbulletin 2000; 34: 139-147.
* Janse-de Hoog T. De nieuwe decentrale procedure. Geneesmiddelenbulletin 2007; 41: 56-57.
478
118 | oktober 2011
000978
Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde