Doxapram - Amsterdam Symposium

Neonatale farmacologie:
niet makkelijk, wel noodzakelijk!
Dr. Sandra Prins, kinderarts-neonatoloog
Geschiedenis
• “Neonatologie “ -> 1960.
• Eerste jaren:
– Warmte management
– Bloed afnames
– Parenterale voeding
• Vooruitgang:
– 1960 : neonaat 1 kg 95% mortaliteit
– 2000 : neonaat 1 kg 95% overleving
Philip AGS, Pediatric Research, 2005
Historisch voorbeeld
• 1949 werd chlooramfenicol als breed spectrum AB geïntroduceerd.
• Gray baby syndroom:
– Spugen, cyanose, hypotonie, hypotensief, respiratoire insufficiëntie.
• Oorzaak:
– ↓ omzetting van chlooramfenicol doordat neonaten onvoldoende
activiteit hebben van het enzym glucuronyl transferase.
– ↓ excretie van de ongeconjugeerde stof via de nieren.
• Behandeling:
– Wisseltransfusie
Feder et al. Reviews of Infect diseases, 1981
Farmacologie
• Farmacokinetiek:
– Wat het lichaam doet met het medicijn
“concentratie/tijd relatie”
• Farmacodynamiek
– Wat het medicijn doet met het lichaam
“dosis/ effect relatie”
Farmacokinetiek
• Absorptie
• Distributie
• Metabolisme
• Excretie
Absorptie
Orale toediening:
– pH maag/duodenum.
– Oppervlakte
beschikbaar voor
opname.
– Snelheid maag
ontlediging.
– Bacteriële kolonisatie
maagdarm kanaal.
– Onderliggende
ziekten.
Distributie
• Eigenschappen van
de stof
• Lichaamssamenstelling
• Plasma eiwitbinding
• Barrières
Eiwit binding
• Geneesmiddelen binden aan
plasma eiwitten.
• Vrije fractie geeft
farmacologisch effect.
• Minder eiwit leidt tot grotere
vrije fractie.
•  Kans op te hoge bloed
spiegels.
Bloed-hersen barrière
• Bloed en hersenen zijn van
elkaar gescheiden (bij
volwassenen)
• Bij neonaten is de B-H barriere
nog niet compleet, waardoor
medicatie snel tot de hersenen
kan doordringen.
• Oppassen met doseren dus.
Metabolisme
•
Lever -> metabolieten -> nieren->
uitscheiding.
•
Fase 1: medicijn wordt polair
gemaakt door
oxidatie/reductie/hydrolysering
•
Fase 2: conjugatie van het
medicijn door acetylering,
glucuronidering, methylering.
•
Enzymen werken  bij neonaten.
GFR
GFR is normaal na ongeveer 5 maanden.
Glomerulus/tubulus rijpen in andere tempo,
waardoor sommige medicijnen sneller
uitgescheiden worden dan anderen.
Doseren
• Nav de farmacologie is de volgende
indeling logisch:
– Neonaten < 10 dagen
– Neonaten > 10 dagen
– En waarschijnlijk ook nog amenorroe duur.
Farmacodynamiek
• Dosis/effect relatie.
• Bijvoorbeeld:
– COMFORT score bij sedatie/analgesie.
– Aantal apnoes ↓ bij doxapram gebruik.
– Maar ook bijwerkingen, safety
NICU patiënt
• Verschillende patiënten.
• Veel medicatie/polyfarmacie (interacties?)
• Off label use: 80 – 90 %.
Onderzoeken
• Retrospectief: doxapram.
• Prospectief: propofol.
Doxapram
• Anesthesie.
• 1973: voor het eerst bij pasgeborenen.
• Goed onderzocht: nee.
Siker et al. Br. J. Anaesth, 1964.
Onvoldoende bewijs voor effect van
doxapram.
Geen lange termijn effecten
bekend.
Meer onderzoek noodzakelijk
(2004)
Neonatale apnoe: off label.
Doxapram
• Retrospectief onderzoek.
• 2005 tot 2010.
• 122 neonaten.
• Extreem premature neonaten: 21- 27% krijgt
doxapram.
Prins et al. Int. J. Ped. 2013.
Doxapram
Prins et al. Int. J. Ped. 2013.
Vervolg onderzoek?
• PK: doxapram spiegels.
• PD: dosis/ effect relatie.
• Evt icm NIRS.
• Follow up: effect van doxapram gebruik op
de lange termijn.
Onderzoek
• Propofol.
• Neonatale intubatie.
• Dosering?
• Safety?
Ghanta et al, Pediatrics, 2007.
Primaire uitkomsten
Intubation Readiness Score
Reactie op stimulus
1
2
3
4
Beweegt spontaan
Beweegt op aanraken
Beweegt na stimulus
Geen reactie op
stimulus
Totaalscore: 1 -4
Effectieve sedatie = 3 of 4
Intubatie score
Item
Laryngoscopie
Stembanden
Hoesten
Kaakrelaxatie
1
Makkelijk
Openstaand
Niet
Compleet
Beweging
ledematen
Geen
2
Matig
Bewegend
Mild
Iets
verminderd
Weinig
3
Moeilijk
Sluitend
Matig
Stijf
4
Onmogelijk
Gesloten
Ernstig
Zeer stijf
Matig
Ernstig
Totaalscore: 5 – 20
Goede intubatie condities = totale score ≤ 10 + ieder subitem ≤ 2 is.
Secundaire uitkomsten
• Farmacokinetiek:
– Bepaling propofol spiegel en metabolieten in bloed.
• Stress response:
– Cortisol bepaling.
• NIRS/continue hemodynamische monitoring
• Farmacogenetica (genetisch verschil in omzetting van
propofol)
Uitkomsten
• Inclusie nog niet afgerond.
• Op basis van dit onderzoek: gericht doseren.
Conclusie
• Farmacokinetiek bij neonaten anders dan bij volwassenen.
• Duidelijk rijpings effect waardoor doseren in de eerste 10 dagen
anders is dan na 10 dagen.
• Onderzoek:
– Multicenter
– Minimal sampling
• Veel medicijnen nog off label, dus meer onderzoek nodig.
Bedankt voor jullie aandacht
Referenties
Boeken:
•
Rang and Dale’s: Pharmacology
•
Neonatal and Pediatric pharmacology. Therapeutic principles in practice. Yaffe and Aranda.
•
Neonatal and Pediatric Clinical Pharmacology. Pediatric Clinics of North America.
Artikelen:
•
Sutherland. Fatal Cardiovascular collaps of infants receiving large amounts of chloramphenicol. AMA Journals of
diseases in children. 1959.
•
Feder. Chloramphenicol: A Review of its use in Clinical Practice. Reviews of Infectious Diseases. 1981.
•
Ghanta et al. Propofol Compared with the Morphine, Atropine, and Suxamethonium Regimen as Induction Agents
for Neonatal Endotracheal Intubation: A Randomized, Controlled Trial. Pediatrics 2007.
•
Philip AG. The evolution of neonatology. Pediatric Research. 2005
Low-dose doxapram therapy for
idiopathic apnea of prematurity (2001)
Risks and Benefits of Therapies for Apnoea
in Premature Infants
Hascoet, JM; Hamon, I; Boutroy, MJ (2000)
Brain Hemodynamic Effects of Doxapram in
Preterm Infants.
Dani C et al. Biol Neonate 2006.