Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier
advertisement
Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Kansen en knelpunten bij tumoren met een slechte prognose Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding KWF Kankerbestrijding heeft als ideaal een wereld waarin niemand meer sterft aan kanker. We willen dat minder mensen kanker krijgen, meer mensen genezen en dat de kwaliteit van leven van de patiënt zo goed mogelijk is, tijdens en na de ziekte. Daarom financieren en faciliteren we wetenschappelijk onderzoek, beïnvloeden we beleid en delen we kennis over kanker en de behandeling ervan. Om dit mogelijk te maken werven we fondsen en verbinden we ons met andere partijen die bijdragen aan kankerbestrijding, nationaal en internationaal. Op de cover: Prof.dr. M.J. Bruno gebruikt een speciale videoendoscoop met ultrasone echoprobe t.b.v. surveillance van patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van alvleesklierkanker. Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklieren eierstokkanker Kansen en knelpunten bij tumoren met een slechte prognose Colofon Dit rapport is een uitgave van de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding November 2014 © KWF Kankerbestrijding Tekst Rapporttekst: prof.dr. H. J. de Koning, dr. J.F.A.M. Wijffels en dr. H.M.E van Agt Eindredactie: H. Boersma Projectredactie: H. Karssen Ontwerp Theo Nijsse Fotografie Photography and Images, Levien Willemse (portret voorzitter) Opmaak Inno van den Heuvel/VDB Almedeon bv, Oisterwijk Druk en productie VDB almedeon bv, Oisterwijk ISBN 978-90-71229-26-8 Bestelcode KWF H31 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Inhoudsopgave Voorwoord 7 Verantwoording en samenstelling van de werkgroep 9 Samenvatting 11 Leeswijzer 19 Aanleiding van de studie 21 1 1.1 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.3 Algemene inleiding Vóórkomen, kans, sterfte en overleving Methoden vroege ontdekking van kanker Screening Surveillance bij (hoog)risicogroepen Alertheid bij klachten en symptomen Referenties 25 25 28 28 32 33 36 2 2.1 2.2 2.2.1 2.2.2 2.3 Doelstelling en werkwijze Doelstellingen Werkwijze Fase 1: Procedure voor de keuze van tumoren Fase 2: Analyse van de tumorsoorten Referenties 39 39 39 29 40 52 3 Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 3.1 Inleiding 3.2 Ontstaan en ontwikkeling van slokdarmkanker 3.2.1 Barrett-slokdarm 3.2.2 Adenocarcinoom 3.3 Casuïstiek van een patiënt 3.4 Vóórkomen van Barrett-slokdarm en slokdarmkanker 3.4.1 Vóórkomen van slokdarmkanker 3.4.2 Vóórkomen van Barrett-slokdarm 3.5 Stadiumverdeling bij diagnose in relatie tot behandeling en overleving 3.5.1 Stadium en diagnostiek 3.5.2 Stadium en behandeling 3.5.3 Slokdarmkanker en overleving 3.6 Stand van zaken m.b.t. verschillende invalshoeken van vroege ontdekking 3.6.1 Risicofactoren 3.6.1.1Risicofactoren voor de ontwikkeling van Barrett-slokdarm en slokdarmkanker 3.6.1.2Risicofactoren voor het ontwikkelen van slokdarmkanker vanuit Barrett-slokdarm 3.6.2 Klachten en symptomen Inhoudsopgave 55 55 58 58 58 59 60 60 60 61 61 62 63 64 65 65 67 69 3 3.6.3 3.6.4 3.6.4.1 3.6.4.2 3.6.4.3 3.7 3.8 3.8.1 3.8.2 3.8.3 3.8.4 3.8.5 3.9 Patient en doctor’s delay Screening en surveillance Screening op Barrett-slokdarm Surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten Kosteneffectiviteit Wat zit er in de pijplijn? Conclusies, implicaties voor praktijk en onderzoek, en aanbevelingen Conclusie m.b.t. vroege ontdekking Implicaties voor de praktijk Implicaties voor onderzoek Eindconclusie Aanbevelingen Referenties 4 Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 4.1 Inleiding 4.2 Ontstaan en ontwikkeling van alvleesklierkanker 4.2.1 Precursorlaesies 4.2.2 Progressie 4.3 Casuïstiek van een patiënt 4.4 Vóórkomen van alvleesklierkanker 4.5 Stadiumverdeling bij diagnose in relatie tot behandeling en overleving 4.5.1 Stadium en diagnostiek 4.5.2 Stadium en behandeling 4.5.3 Stadium en overleving 4.6 Stand van zaken m.b.t. verschillende invalshoeken van vroege ontdekking 4.6.1 Risicofactoren 4.6.2 Klachten en symptomen 4.6.3 Patient en doctor’s delay 4.6.4 Screening 4.6.4.1 Screening in de algemene populatie 4.6.4.2 Screening in hoogrisicogroepen 4.6.4.3 Surveillance bij patiënten met pancreascystes (IPNM en MCN) 4.6.4.4 Te verwachten gezondheidswinst en kosteneffectiviteit van screening 4.7 Wat zit er in de pijplijn? 4.8 Conclusies en implicaties voor praktijk en onderzoek, en aanbevelingen 4.8.1 Conclusie m.b.t. vroegontdekking 4.8.2 Implicaties voor de praktijk 4.8.3 Implicaties voor onderzoek 4.8.4 Eindconclusie 4.8.5 Aanbevelingen 4.9 Referenties 5 Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 5.1 Inleiding 5.2 Ontstaan en ontwikkeling van eierstokkanker 5.2.1 Ontstaan van eierstokkanker 5.2.2Aannames m.b.t. natuurlijk beloop en consequenties voor vroege ontdekking 4 71 72 72 73 74 76 77 77 79 79 79 80 80 85 85 87 87 88 89 89 90 90 91 92 94 94 96 98 99 99 100 101 104 106 108 108 109 110 110 111 111 117 117 118 118 119 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 5.3 5.4 5.5 5.5.1 5.5.2 5.5.3 5.6 5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.6.4 5.6.4.1 5.6.4.2 5.7 5.8 5.8.1 5.8.2 5.8.3 5.8.4 5.8.5 5.9 Casuïstiek van een patiënt Vóórkomen van eierstokkanker Stadiumverdeling bij diagnose in relatie tot behandeling en overleving Stadium en diagnostiek Stadium en behandeling Stadium en overleving Stand van zaken m.b.t. verschillende invalshoeken van vroege ontdekking Risicofactoren voor eierstokkanker in de algemene populatie Klachten en symptomen Patient en doctor’s delay Screening Screening in de algemene populatie Screening in hoogrisicogroepen Wat zit er in de pijplijn? Conclusies, implicaties voor praktijk en onderzoek, en aanbevelingen Conclusie m.b.t. vroegontdekking Implicaties voor de praktijk Implicaties voor onderzoek Eindconclusie Aanbevelingen Referenties 120 121 122 122 122 124 127 127 128 130 131 131 137 141 143 143 144 144 144 145 146 6 6.1 6.1.1 6.1.2 6.1.3 6.2 6.3 6.4 6.4.1 6.4.2 6.4.3 6.5 6.6 6.7 6.8 6.9 Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen Knelpunten bij de bestudeerde aspecten van vroege ontdekking Vroege ontdekking op basis van klachten, symptomen en risicofactoren Vermijdbare patient en doctor’s delay Screening en surveillance en geschatte gezondheidswinst Kansen met betrekking tot screening en surveillance Implicaties voor de voorlichting Implicaties voor de klinische praktijk Patiëntengroepen die extra aandacht vragen Adviezen uit richtlijnen m.b.t. surveillance en screening Aandacht voor hoogrisicogroepen voor het ontwikkelen van kanker Implicaties voor onderzoek Huidige infrastructuur voor onderzoek en samenwerking Belangrijkste conclusies uit dit rapport Beleidsaanbevelingen Referenties 151 152 152 155 155 158 160 160 160 161 162 162 163 164 165 167 Begrippenlijst 171 Bijlage 175 Inhoudsopgave Informatie over de SCK en haar werkgroepen Appendix 1.1 Criteria van Wilson & Jungner 177 Appendix 1.2 Stand van zaken (proef-)bevolkingsonderzoeken in Nederland 181 Appendix 2.1 Zoekstrategieën per vraagstelling en kankersoort 184 Appendix 2.2 Stadiumverdeling naar TNM-classificatie 188 5 Voorwoord Vroege ontdekking en behandeling van kanker kan een belangrijke invloed hebben op de prognose van de ziekte. Als kanker wordt ontdekt in een vroeg stadium en voordat deze is uitgezaaid naar omliggende weefsels en andere organen, wordt de kans op succesvolle behandeling vergroot en is er meer kans op langduriger overleving. In haar beleidsvisie 2011-2014 geeft KWF Kankerbestrijding aan dat de perspectieven voor patiënten met bijvoorbeeld borstkanker of kinderen met kanker sterk zijn verbeterd, maar dat de prognose voor patiënten met bijvoorbeeld longkanker en alvleesklierkanker nog steeds zeer slecht is en hier in de afgelopen periode nauwelijks verbetering in is opgetreden. KWF Kankerbestrijding wil deze patiënten meer perspectief kunnen bieden. Aansluitend hierbij heeft zij de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding de opdracht gegeven om een inventarisatie uit te voeren van de huidige kennis van vroege ontdekking bij tumorsoorten die relatief veel voorkomen, een (zeer) slechte 5-jaarsoverleving hebben en vaak in een laat stadium ontdekt worden. Het doel van deze inventarisatie is inzicht te krijgen in aspecten die vroege ontdekking van deze kankersoorten belemmeren en in de wijze waarop beleid zou kunnen worden ingezet om vroege ontdekking te verbeteren. De studie werd verricht onder de werktitel ‘Veel voorkomende moeilijke tumoren; toch gezondheidswinst te behalen door eerdere ontdekking?’. In het huidige rapport wordt de stand van zaken beschreven voor slokdarmkanker, alvleesklierkanker en eierstokkanker, waar jaarlijks in Nederland ruim 5300 personen aan overlijden, veelal omdat ze in een relatief laat stadium worden ontdekt. Een systematische analyse van de literatuur, aangevuld door specifieke expertise van vakspecialisten geeft een beeld van mogelijkheden en belemmeringen om deze tumoren eerder te ontdekken en te behandelen en aandachtspunten voor actie en beleid. Moeilijke tumoren blijken helaas niet voor niets zo genoemd te worden: aangrijpingspunten zijn niet gemakkelijk voorhanden, maar door ‘in te zoomen’ per kankersoort menen we kleine specifieke lichtpunten te zien, die spoedig moeten worden aangepakt om ook bij deze moeilijke tumoren een verbetering te kunnen bewerkstelligen in de prognose van de patiënten. Wij hopen uiteindelijk ook dat de conclusies en aanbevelingen recht doen aan het gedachtegoed van dr. Els Borst, die met haar bevlogenheid en kennis zeer betrokken was in onze werkgroep. Prof.dr. Harry J. de Koning, arts-epidemioloog Hoogleraar Maatschappelijke GezondheidsZorg en Evaluatie van vroegopsporing van ziekten Erasmus MC Voorwoord 7 Verantwoording en samenstelling van de werkgroep In het eerste kwartaal van 2012 kreeg de Signaleringscommissie Kanker (SCK) van KWF Kankerbestrijding de opdracht om een studie te verrichten naar de stand van zaken m.b.t. vroege ontdekking bij tumorsoorten die relatief veel voorkomen, een zeer slechte 5-jaarsoverleving hebben en vaak in een laat stadium ontdekt worden. Het betrof een gevraagd advies vanuit het Team Preventie en Patiëntenondersteuning van KWF Kankerbestrijding. Indien mogelijk zou KWF Kankerbestrijding ook op het gebied van deze tumoren beleid willen inzetten gericht op vroege ontdekking. De SCK heeft voor deze opdracht in eerste instantie vier van haar leden met expertise relevant voor vroege ontdekking gevraagd. Zij hadden tot taak tumorsoorten te selecteren die in aanmerking zouden moeten komen voor deze studie. De uiteindelijke werkgroep is na deze fase aangevuld met twee leden die vanuit hun werkterrein een belangrijke bijdrage aan de studie konden leveren (dr. S. Siesling en dr. A. Spijkerman). De voltallige werkgroep was verantwoordelijk voor de uitvoering van de studie en de totstandkoming van het rapport. De werkgroep hanteerde daarbij een werkwijze waarbij per geselecteerde tumorsoort een tumorspecifieke begeleidingsgroep werd ingesteld. Voor deze begeleidingsgroepen werden experts betrokken op het gebied van vroege ontdekking van de geselecteerde tumorsoorten. De werkgroep heeft haar werkzaamheden als contractresearch uitbesteed aan de afdeling Maatschappelijke GezondheidsZorg van het Erasmus MC, onder eind­ verantwoordelijkheid van prof.dr. H.J. de Koning (systematische literatuurstudie) en het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), onder eindverantwoordelijkheid van dr. Sabine Siesling (analyses van gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie). De tekst van het rapport is geschreven door dr. Heleen van Agt, dr. Suzie Otto en drs. Sonja Kroep in nauwe samenwerking met dr. Josien Wijffels, secretaris, en prof.dr. H.J. De Koning, voorzitter van de werkgroep. De regie en coördinatie van de uit­ voering van de studie en de totstandkoming van het rapport lag bij dr. Josien Wijffels. Nadere informatie over de SCK en haar werkgroepen vindt u in de bijlage. Leden SCK werkgroep Dr. E. (Els) Borst-EilersOud-voorzitter Nederlandse Federatie voor Kankerpatiëntenorganisaties, Utrecht; tevens SCK-lid († februari 2014) Prof.dr. H.J. (Harry) de KoningArts-epidemioloog; tevens SCK-lid (voorzitter werkgroep) Prof.dr. C.J.L.M. (Chris) Meijer Patholoog (emeritus), VUmc; tevens SCK-lid Prof.dr. J.W.M. (Jean) Muris Huisarts, MUMC; tevens SCK-lid Dr. S. (Sabine) SieslingSenior onderzoeker, IKNL/Universiteit Twente Dr. A.M.W. (Annemieke) Spijkerman Senior onderzoeker, RIVM Prof.dr. J. (Jaap) Stoker Radioloog, AMC; tevens SCK-lid Dr. J.F.A.M. (Josien) WijffelsBeleidsmedewerker Strategie, KWF Kankerbestrijding (secretaris) Verantwoording en samenstelling van de werkgroep 9 Leden tumorspecifieke begeleidingsgroepen Slokdarmkanker Prof.dr. J.J.G.H.M. (Jacques) Bergman Prof.dr. P.D. (Peter) Siersema Dr. B. P.L. (Bas) Wijnhoven MDL-arts, AMC MDL-arts, UMCU Chirurg, Erasmus MC Alvleesklierkanker Prof.dr. M.J. (Marco) Bruno MDL-arts, Erasmus MC Prof.dr. O. R.C. (Olivier) Busch HPB-chirurg, AMC Dr. B. (Bas) Groot KoerkampHPB-chirurg en Epidemioloog, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA Eierstokkanker Dr. T. (Toon) van Gorp Prof.dr. M.J.E. (Marian) Mourits Prof.dr. R.H.M. (Rene) Verheijen Prof.dr. A.G.J. (Ate) van der Zee Gynaecoloog-oncoloog, MUMC+ Gynaecoloog-oncoloog, UMCG Gynaecoloog-oncoloog, UMCU Gynaecoloog-oncoloog, UMCG; voorzitter SCK Betrokken medewerkers vanuit KWF Kankerbestrijding Mevr. M. (Maaike) Op de Coul Programmacoördinator Vroege ontdekking, KWF Kankerbestrijding (tot juni 2013) Drs. B. (Bas) Koster Beleidsmedewerker Vroege ontdekking, Team Preventie KWF Kankerbestrijding (vanaf september 2013) Uitvoering contractresearch Systematische literatuurstudie (afdeling Maatschappelijke GezondheidsZorg, Erasmus MC): Dr. H.M.E. (Heleen) van Agt (slokdarmkanker, alvleesklierkanker en eierstokkanker) Dr. S.J. (Suzie) Otto (slokdarmkanker, alvleesklierkanker en eierstokkanker) Drs. S. (Sonja) Kroep (slokdarmkanker) Drs. M. (Marija) Glisic (eierstokkanker) Analyse van gegevens van de NKR (uitgevoerd binnen IKNL): Drs. L.G.M. (Lydia) van der Geest (alvleesklierkanker) Dr. J. (Jessie) Steevens (slokdarmkanker) Dr. J. (Janneke) Verloop (eierstokkanker) 10 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Samenvatting Slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker zijn vormen van kanker die relatief vaak voorkomen. Jaarlijks wordt bij ruim 2.400 personen slokdarmkanker, bij ruim 2.300 personen alvleesklierkanker en bijna 1.300 personen eierstokkanker gediagnosticeerd. Vergeleken met veel andere vormen van kanker hebben deze tumorsoorten een (heel) slechte prognose, omdat ze vaak pas in een laat stadium worden ontdekt. In Nederland bestaan voor deze tumoren geen specifieke programma’s voor vroege ontdekking. De keuze om in dit rapport juist deze drie kankersoorten verder te onderzoeken op mogelijkheden van vroege ontdekking was gebaseerd op hun relatief grote aandeel in de kankersterfte (totaal 12%) in Nederland en op aanwijzingen uit een eerste search in de literatuur dat er een test is die eerdere ontdekking mogelijk maakt. Dit rapport geeft de huidige stand weer van de wetenschap en praktijk van de mogelijkheden tot vroege ontdekking voor deze tumorsoorten. Het rapport beperkt zich hierbij tot het meest voorkomende type van alvleesklierkanker, slokdarm­ kanker en eierstokkanker, namelijk het adenocarcinoom van de slokdarm en van de alvleesklier en epitheliale eierstokkanker. Er is een analyse verricht met gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) om inzicht te krijgen in de behandelingsmogelijkheden en de prognose van deze tumorsoorten naar stadium en daarmee de mogelijke winst van ontdekking in een eerder stadium. In een systematische literatuurstudie is bij deze drie tumorsoorten gezocht naar verschillende aspecten die van belang kunnen zijn voor de vroege opsporing van kanker, te weten: identificatie van risicofactoren en personen met een verhoogd risico op de kanker, identificatie van klachten en symptomen die kunnen wijzen op (vroege stadia van) de kanker, aanwijzingen voor vermijdbare patient of doctor’s delay die de prognose negatief beïnvloeden en de beschikbaarheid van een geschikte test of techniek voor screening. Ten slotte is nagegaan of een eventueel beschikbare screeningstest leidt tot een daling van de sterfte aan kanker en of er dus sprake is van gezondheidswinst. De in dit rapport uitgevoerde inventarisatie had tot doel de knelpunten bij vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker in kaart te brengen en oplossingen hiervoor aan te dragen om zo beleid voor de klinische praktijk, voorlichting en onderzoek te kunnen formuleren. Het rapport geeft tevens inzicht in de kansen en uitdagingen die er liggen op het gebied van vroege ontdekking van deze drie tumorsoorten en waarmee gezondheidswinst gerealiseerd kan worden. De volgende conclusies kunnen getrokken worden: 1. E r zijn geen duidelijk onderscheidende klachten en symptomen die in een vroeg stadium van slokdarm-, alvleesklier- of eierstokkanker herkenbaar optreden. Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker op basis van specifieke klachten of symptomen, eventueel in combinatie met risicofactoren, blijkt niet mogelijk. Weliswaar zijn er verschillende symptomen met een sterke associatie met slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker, maar veel van deze Samenvatting 11 symptomen komen ook bij andere ziektes voor. Zo zijn de veel voorkomende refluxklachten (brandend maagzuur, zuur oprispen) bij slokdarmkanker niet specifiek genoeg en doen passageproblemen, keelpijn, hese stem of aanhoudend hoesten zich pas in een laat stadium voor. Ook alvleesklierkankerpatiënten hebben vaak al langere tijd last van vage en aspecifieke klachten zoals een naar gevoel in de bovenbuik, misselijkheid, pijnklachten (in bovenbuik en/of rug) en gewichtsverlies zonder duidelijke reden. Meer specifieke symptomen als geelzucht treden vaak pas op als de tumor al in een vergevorderd stadium is. De klachten en symptomen bij eierstokkanker, zoals een vol gevoel in de buik, vage pijnklachten, dikker wordende buik en gewichtsverlies, zijn niet alleen aspecifiek, maar treden vaak ook pas in een laat stadium op. 2. R isicofactoren, voorstadia en hoogrisicogroepen bieden aangrijpingspunten voor verbetering van vroege ontdekking. Een Barrett-slokdarm is het gevolg van langdurige refluxklachten, waarbij het maagzuur terugvloeit naar de slokdarm. Het is het enige bekende voorstadium van het adenocarcinoom van de slokdarm. Naar schatting heeft 1-2% van de Nederlandse bevolking een Barrett-slokdarm. Lang niet alle Barrett-slokdarmpatiënten worden ontdekt (naar schatting wordt 27% van alle Barrett-slokdarmpatiënten gediagnosticeerd, terwijl 40% van de personen met zo’n slokdarm geen reflux­klachten ervaart). Naast Barrett-slokdarmpatiënten behoren ook personen met een familiegeschiedenis van slokdarmkanker en/ of Barrett-slokdarm tot een hoogrisicogroep van slokdarmkanker. Andere risicofactoren voor slokdarmkanker zijn onder meer refluxklachten, roken en obesitas. Bij alvleesklierkanker spelen familiaire en erfelijke factoren een belangrijke rol. Daarnaast hebben ook personen met chronische pancreatitis (ontsteking aan de alvleesklier) en (toevallig vastgestelde) alvleeskliercystes een verhoogd risico op alvleesklierkanker. Het life-time risico op alvleesklierkanker in deze hoogrisicogroepen varieert tussen de 3,6% en 40%. Roken, diabetes en het drinken van veel alcohol leiden tevens tot een verhoogd risico op alvleesklierkanker. Er zijn verschillende premaligne afwijkingen in de pancreas geïdentificeerd, namelijk pancreatische intra-epitheliale neoplasie (PanIN), alvleeskliercystes (intraductale papillaire mucineuze neoplasmata (IPMN)) en mucineuze cystische neoplasmata (MCN). De tijd tussen het ontstaan van PanINleasies en de ontwikkeling van alvleesklierkanker wordt geschat op elf jaar, hetgeen wijst op een grote ‘window of opportunity’ voor vroege ontdekking. Een duidelijk verhoogd risico op eierstokkanker hangt samen met bepaalde genetische profielen, waarvan de belangrijkste BRCA1 en BRCA2 zijn. Het lifetime risico op het krijgen van eierstokkanker voor vrouwen met BRCA1 en BRCA2 mutaties is respectievelijk 59% en 35%. 3. E r zijn geen aanwijzingen voor vermijdbare vertraging in de diagnosestelling bij deze drie kankersoorten. Op basis van de bestudeerde literatuur lijken er geen aanwijzingen te zijn voor vertraging tussen het herkennen van de eerste symptomen en hulp zoeken (patient delay) en voor vertraging in verwijzing voor nader 12 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker diagnostisch onderzoek (doctor’s delay) bij de drie kankersoorten. Omdat mogelijke symptomen van alvleesklierkanker kunnen worden toegeschreven aan pancreatitis, is het volgens deskundigen echter wel aannemelijk dat er diagnosevertraging kan optreden bij pancreatitispatiënten. Dit des te meer omdat veranderingen in de alvleesklier die zijn opgetreden als gevolg van de lang bestaande onderliggende ontsteking, het detecteren van een tumor met beeldvormende technieken bemoeilijkt. 4. E r zijn geen screeningstesten die slokdarm-, alvleesklier- of eierstokkanker, in een populatie met gemiddeld risico, dusdanig vroegtijdig kunnen vaststellen dat er gezondheidswinst optreedt. Een screeningsprogramma is effectief als het leidt tot minder sterfte en/of minder ziektelast in de gescreende populatie (gezondheidswinst). Momenteel vindt onderzoek naar screening op slokdarmkanker in de algehele populatie nog niet plaats. Screening op Barrett-slokdarm wordt wel onderzocht, terwijl surveillance (periodieke controle) van Barrett-slokdarmpatiënten door velen wordt geadviseerd. Screening op alvleesklierkanker in de algemene populatie m.b.v. beeldvormende technieken of biomarker CA 19-9 is niet zinvol, vanwege een lage detectiegraad en een lage positief voorspellende waarde. Er is nog geen uitsluitsel of screening op eierstokkanker in de algemene populatie leidt tot een sterftereductie. In een grootschalige Amerikaanse trial (PLCO-trial) bleek screening op eierstokkanker met transvaginale echografie (TVE) en de serumtest CA-125 niet te leiden tot een reductie in de kankersterfte of tot een substantiële stadiumverschuiving: het merendeel (72%) van de door screening ontdekte tumoren bevond zich in een gevorderd stadium (III of IV). De grootste nog lopende trial in het Verenigd Koninkrijk (UKCTOCS) evalueert twee screeningsstrategieën, namelijk screening met alleen TVE en een twee-stapsscreening, waarbij het risico op eierstokkanker aan de hand van veranderingen van het CA-125 niveau over de tijd en per leeftijd wordt vastgesteld, gevolgd door TVE bij vrouwen met een hoog niveau van CA-125. Beide screeningsstrategieën leidden er toe dat de helft van de via screening ontdekte tumoren in een vroeg stadium (I/II) werd gediagnosticeerd. Rapportage over het effect van de screening op de sterfte wordt in 2015 verwacht. 5.Risicostratificatie en nieuwe diagnostische methoden kunnen de haalbaarheid van surveillance en screening op (het voorstadium van) slokdarmkanker in de algemene populatie vergroten. Na de diagnose Barrett-slokdarm wordt patiënten meestal geadviseerd deel te nemen aan een surveillanceprogramma. De jaarlijkse kans op slokdarmkanker bij Barrett-slokdarmpatiënten is 0,4-0,7%, terwijl de kosten van een surveillance­ programma hoog zijn. Hoewel er aanwijzingen zijn dat surveillance van Barrettslokdarmpatiënten kan leiden tot sterftedaling, is dit nog niet vastgesteld in onderzoek. Uit modelleerstudies blijkt dat de kosteneffectiviteit van surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten afhankelijk is van de surveillancestrategie, het moment waarop behandeling plaatsvindt en het type behandeling. De kosteneffectiviteit van surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten wordt verder beïnvloed door de kans op progressie naar hooggradige dysplasie Samenvatting 13 (ernstig veranderde structuur van het weefsel) en slokdarmadenocarcinoom. (Laaggradige) dysplasie, endoscopisch zichtbare afwijkingen (nodulariteit), de lengte van het Barrett-segment en oesophagitis (slokdarmontsteking) lijken hiervoor belangrijke voorspellers te zijn. Ook een aantal moleculaire biomarkers heeft een hoge voorspellende waarde voor de ontwikkeling van slokdarmadenocarcinoom. Dysplasiegradering is op dit moment de meest gebruikte marker voor progressie. Maar vaststelling van dysplasie is moeilijk, omdat die onderhevig is aan zowel variabele interpretatie door pathologen als aan sampling error. Behalve voor dysplasie is de bruikbaarheid van geen van bovengenoemde factoren (alleen of in combinatie) voor maligne ontaarding van de Barrett- slokdarm gevalideerd. Onderzoek moet vaststellen welke Barrett-slokdarmpatiënten opgenomen moeten worden in een surveillanceprogramma, o.a. door analyse van biomarkers en van risicofactoren van voorloperstadia. De diagnose van Barrett-slokdarm vindt momenteel plaats met behulp van endoscopie, een belastend onderzoek voor de patiënt en niet geschikt voor screening in de algemene populatie. Er zijn op dit moment nieuwe diagnostische methoden beschikbaar zoals string-capsule endoscopie (sensitiever), ultrathin endoscopie (goedkoper) en de cytosponge (minder invasief), maar nader onderzoek moet de bruikbaarheid van deze technieken voor screening op (voorstadia van) slokdarmkanker nog aantonen. 6.Screening biedt mogelijk perspectief voor families met een verhoogde kans op alvleesklierkanker, maar niet voor families met een verhoogde kans op eierstokkanker. Screening in hoogrisicogroepen kan tot vroege ontdekking van alvlees­klier­ kanker leiden, maar het is nog onbekend of en bij welke groepen dit leidt tot reductie van de kankersterfte. Er is desondanks internationaal consensus bereikt over het beleid ten aanzien van patiënten met een verhoogd risico op familiaire alvleesklierkanker: eerstegraads familieleden van patiënten met familiaire pancreatitis en patiënten met bepaalde erfelijke syndromen komen in aanmerking voor screening met EUS (echografie) en/of MRCP (magnetic resonance cholangiopancreatography). Aanbevolen wordt om in Nederland een eenduidige richtlijn voor het beleid voor patiënten met een verhoogd risico op familiaire alvleesklierkanker te ontwikkelen en uit te dragen. Onderzoek moet vaststellen wat de te behalen gezondheidswinst (minder sterfte en/of morbiditeitsreductie) van screening in hoogrisicogroepen is en voor welke hoogrisicopatiënten de nadelen van intensieve follow-up opwegen tegen de voordelen van screening, o.a. door het uitvoeren van modelleerstudies. Screening in hoogrisicogroepen voor eierstokkanker is niet effectief gebleken in het verlagen van de sterfte aan eierstokkanker. Er vond door screening geen significante verschuiving naar een eerder stadium van de ziekte plaats en derhalve is overlevingswinst niet te verwachten. Jaarlijkse screening met CA-125 en TVE onder BRCA1/2-dragers heeft ook niet geleid tot een betere overleving. Op dit moment wordt BRCA1/2-mutatiedragers derhalve geadviseerd om preventief de eierstokken en eileiders te laten verwijderen. Deze ingreep is, mits tijdig 14 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker aangeboden, zeer effectief in het verlagen van de kans op het ontwikkelen van de meest agressieve vorm van eierstokkanker, het sereus type II. 7. F ollow-up van alvleeskliercystes wordt bemoeilijkt door onduidelijkheid over het maligniteitsrisico van deze cysten en het optimale tijdstip voor een pancreasresectie. Alvleeskliercystes komen voor bij 2,4%-20% van de bevolking en veroorzaken meestal geen symptomen. Hoewel het life-time risico op alvleesklierkanker bij alvleeskliercystes niet goed bekend is, worden patiënten met alvleeskliercystes wel gerekend tot de hoogrisicogroepen. Bij ontdekking, meestal bij toeval, wordt surveillance met MRI of EUS (Endoscopische UltraSonografie) elke zes of twaalf maanden aanbevolen. Bestaande criteria op basis van beeldvorming en analyse van cystevloeistof zijn nog onvoldoende voor selectie van patiënten die in aanmerking moeten komen voor een operatie. Er is tevens nog onvoldoende onderzoek verricht om betrouwbaar te kunnen inschatten welke cysten maligne ontaarden. Onderzoek hiernaar, evenals onderzoek gericht op het identificeren van biomarkers in cystes en andere lichaamsweefsels, kan worden geïntensiveerd door middel van systematische inclusie van patiënten in lopende wetenschappelijke cohorten. 8. D e overlevingswinst bij eierstokkanker is het grootst wanneer de Type-II-tumoren in een vroeg stadium kunnen worden ontdekt. Epitheliale eierstokkanker is niet één ziekte, maar bestaat uit histologisch verschillende typen met elk een eigen moleculair-genetisch profiel die zich ontwikkelen volgens een eigen moleculaire pathway. Type-I-tumoren (laaggradig sereuze, laaggradig endometrioid, mucineuze en clear-cell-tumoren) groeien over het algemeen langzaam, worden vaak in een vroeg stadium ontdekt en hebben een betere prognose dan type-II-tumoren. Vanwege hun langzame groei kunnen ze soms met beeldvormende technieken vroegtijdig worden ontdekt. Type-II-tumoren zijn snel groeiende tumoren, die daardoor bijna altijd in een laat stadium worden ontdekt (hooggradig sereuze en endometrioide tumoren en carcinosarcoom). Deze tumoren brengen meer CA-125 tot expressie dan type-I-tumoren, waardoor CA-125 als biomarker mogelijk beter bruikbaar is voor type-II-tumoren. Tegenwoordig veronderstelt men dat dit type eierstokkanker in de distale eileider (tuba) ontstaat. Zo’n 75% van alle epitheliale tumoren is van het hooggradig sereustype. De overlevings­winst is het grootst wanneer het mogelijk is om de type-II-tumoren, bijvoorbeeld met een screeningstest, in een vroeg stadium (I of II) te ontdekken. 9.De huidige screeningstrials moeten geanalyseerd worden in relatie tot het natuurlijk beloop van eierstokkanker om strategieën voor vroegdetectie te kunnen ontwikkelen. De uitkomsten van de Engelse grootschalige screeningstudie (UKCTOCS) worden afgewacht en zijn cruciaal. In een Amerikaanse grootschalige studie (PLCO-trial) werd geen sterftereductie gevonden. Modelleerstudies kunnen wellicht een verklaring geven voor mogelijke discrepanties in de uitkomsten van verschillende screeningstudies. Aanbevolen wordt om op korte termijn de klinische data uit de twee grote screeningsstudies te integreren en in relatie te brengen tot het natuurlijk beloop van de histologisch verschillende types Samenvatting 15 eierstokkanker. Dit is nodig om de vraag te kunnen beantwoorden of en zo ja hoeveel gezondheidswinst er met welke screeningstrategie in Nederland te behalen is. Mocht er ook in de UKCTOCS-trial geen sterftereductie worden gevonden, dan kan er ook een eenduidig antwoord gegeven worden op de vraag waarom de huidige screeningstesten falen. Een dergelijke aanpak heeft bij borst-, baarmoederhals-, dikke darm-, long- en prostaatkankerscreening goede inzichten gegeven. Aanbevelingen Het rapport maakt duidelijk dat zowel binnen de zorg als binnen het onderzoek de nodige inspanningen verricht moeten worden om slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker eerder te kunnen ontdekken en de prognose van patiënten met deze kankersoorten te verbeteren. In de tumorspecifieke hoofdstukken 3, 4 en 5 wordt hier gedetailleerd op ingegaan. De geïnventariseerde knelpunten en kansen geven ook aan waar toekomstig onderzoek zich op zou moeten richten. De volgende beleidsaanbevelingen worden gedaan: Aanbevelingen m.b.t. voorlichtingsbeleid • A anbevolen wordt om de bevindingen van de huidige inventarisatie geschikt te maken voor algemene publiek en patiënten, met specifieke aandacht voor: -het feit dat klachten en symptomen van slokdarm-, alvleesklier en eierstok­ kanker late signalen zijn en dat patiënten zich niet schuldig hoeven te voelen over het feit dat ze lang hebben gewacht om met dergelijke signalen naar de dokter te gaan. -de reden waarom screening en/of bevolkingsonderzoek bij slokdarmkanker-, alvleesklier- en eierstokkanker op dit moment nog niet tot de mogelijkheden behoren. Aanbevelingen ten aanzien van de klinische praktijk • Zolang klachten en symptomen weinig onderscheidend zijn, moet de indicatie voor het verrichten van nadere diagnostiek op kanker worden afgewogen in het licht van een individuele patiëntprofilering, waarbij zowel de familiaire belasting, leefomstandigheden en gewoonten, medische geschiedenis als bijkomende klachten en symptomen van belang zijn. •Er moet meer aandacht komen voor groepen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker. Zowel kennis van geïdentificeerde risicogroepen als kennis van de mogelijkheden voor surveillance is van belang. • Het is van belang om personen met een verhoogd risico op slokdarm- en alvleesklierkanker te includeren in lopende en nieuw te starten cohorten gericht op surveillance, om meer kennis te verwerven over het carcinogeneseproces en het daadwerkelijke risico op kanker in deze hoogrisicogroepen. Voor het trekken van conclusies zijn groepen van voldoende omvang in deze cohorten van belang. Aanbevelingen m.b.t. onderzoek • Langetermijninvesteringen zijn juist nodig bij kankersoorten waar nog weinig inzicht bestaat in de carcinogenese, zoals slokdarm-, alvleesklier- en eierstok­ kanker. Dit om vooruitgang te kunnen boeken m.b.t. de prognose van deze patiënten, zowel op het gebied van vroege ontdekking als van behandeling. Dit vraagt om langetermijnonderzoeksbeleid van financiers van onderzoek, zoals 16 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker KWF Kankerbestrijding en ZonMW. Daarnaast kunnen andere partijen, zoals zorgverzekeraars, bij de financiering van multicenter, prospectief (cohort) onderzoek en de daarbij behorende registraties en weefselopslag een rol spelen. • De huidige inventarisatie laat zien dat er mogelijkheden op het gebied van vroege ontdekking bij de bestudeerde tumorsoorten bestaan (grote ‘window of opportunity’, identificatie van hoogrisicogroepen, ontwikkeling van minder invasieve en patiëntvriendelijke tests voor surveillance en screening). Nader onderzoek is nodig om dit te bevestigen. -Onderzoek gericht op het identificeren van groepen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker en de follow-up daarvan in onderzoekscohorten moet worden gestimuleerd. -Binnen deze cohorten is weefselopslag in biobanken en goede registratie van belang om meer inzicht te kunnen verwerven in het carcinogeneseproces, de voorstadia en de kans op maligne ontaarding van deze voorstadia. -Vragenlijsten gericht op het in kaart brengen van klachten, symptomen en risicofactoren zouden structureel onderdeel moeten uitmaken van deze onderzoeksprotocollen, om eventueel frequent optredende patronen hierin te herkennen. -Onderzoek gericht op risicostratificatie binnen hoogrisicogroepen, zoals modelleerstudies, moet worden gestimuleerd om de (kosten)effectiviteit van surveillance en/of screening te vergroten (t.a.v. sterftereductie, verlaging van de ziektelast en kosteneffectieve benadering). -Onderzoek gericht op het ontwikkelen en valideren van innovatieve detectiemethoden t.b.v. screening moet worden gestimuleerd. -Onderzoek gericht op het ontwikkelen van patiëntvriendelijke en kosteneffectieve surveillancestrategiën bij hoogrisicogroepen is van belang om de haalbaarheid van surveillance te vergroten. -De aanwezigheid van een grote ‘window of opportunity’ voor vroege ontdekking biedt mogelijkheden om met de inzet van de nieuwe omicstechnieken en met de analyse van andere weefselbronnen dan alleen serum, relevante biomarkers voor vroege stadia te identificeren, in eerste instantie met name bij hoogrisicogroepen. • In Nederland worden bij het opzetten en uitvoeren van onderzoek gericht op het ontdekken van premaligne of vroege stadia van kanker en bij het bestuderen van de kans op maligne ontaarding van deze stadia, knelpunten ervaren. De huidige wet- en regelgeving voor opslag van lichaamsmateriaal, primair gericht op de bescherming van het individu, bemoeilijkt niet alleen de uitvoering van dit type onderzoek in Nederland, maar ook de internationale uitwisseling van patiëntenmaterialen en daardoor de internationale samenwerking op dit gebied. Dit terwijl grootschalig internationaal multicenter onderzoek naar de detectie van premaligne en vroege stadia en het bestuderen van de kans op maligne ontaarding juist van belang is. Diverse partijen (zoals KWF Kankerbestrijding, ZonMW, maar ook de beroepsgroep en de zorgverzekeraars) zouden onderzoekers kunnen ondersteunen bij de langdurige en administratief belastende processen van goedkeuring door Medisch Ethische Commissies of het verkrijgen van een breder geldend informed consent. Ook zouden ze deze problematiek (inter)nationaal kunnen agenderen. Samenvatting 17 18 Tumorspecifieke aanbevelingen m.b.t. infrastructuur en samenwerking • Er moet een nationale database voor Barrett-slokdarmpatiënten komen. De beroepsgroep kan een rol spelen bij het onderbrengen van patiëntengegevens in de database. Vastgesteld moet worden welke karakteristieken bij Barrett-slokdarm in deze database geregistreerd moeten worden. Voor de karakterisering van Barrett-slokdarmpatiënten (met name dysplasiegraad) moet een expertpanel worden opgezet. Dit moet leiden tot minder variatie in beoordeling en kwaliteitsbevordering van de karakterisering. De nieuwe Barrettrichtlijn geeft advies m.b.t. behandeling bij Barrett-slokdarmpatiënten (bij welke groepen behandeling aangewezen is). De acht in Nederland vastgestelde expertisecentra moeten ziekenhuizen adviseren over klinisch beleid bij Barrettslokdarm. • Het is van belang om screening onder nieuw geïdentificeerde hoogrisicogroepen voor het ontwikkelen van alvleesklierkanker gestructureerd op te zetten. Als voorbeeld hiervoor dient de screening zoals die in Nederland plaatsvindt voor familiair belaste personen met een hoog risico op het ontwikkelen van pancreaskanker. Hier ligt een taak voor de beroepsgroep. • Er is in Nederland behoefte aan overzicht c.q. coördinatie van het onderzoek naar vroege ontdekking van eierstokkanker en de eventuele hieraan gekoppelde weefselopslag. Hier ligt een taak voor de beroepsgroep. Voor overige tumorspecifieke aanbevelingen wordt verwezen naar de laatste paragraaf van hoofdstuk 3 voor slokdarmkanker, hoofdstuk 4 voor alvleesklierkanker en hoofdstuk 5 voor eierstokkanker. Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Leeswijzer Dit rapport is bedoeld voor diverse partijen en organisaties die actief zijn op het gebied van (secundaire) preventie, zoals de overheid en andere beleidsmakers, zorgprofessionals, onderzoekers en patiëntenorganisaties. Deze leeswijzer heeft tot doel de verschillende doelgroepen te helpen de voor hen relevante informatie uit dit rapport te halen. Het rapport vangt aan met een beschrijving van de Aanleiding van de studie en de opdracht aan de werkgroep. Hoofdstuk 1 (Algemene inleiding van het rapport) is bedoeld voor niet-ingewijden in vroege ontdekking van kanker. In dit hoofdstuk wordt het belang van vroege ontdekking bij kanker in perspectief geplaatst en inzicht gegeven in de meest recente cijfers (2011) over het voorkomen van, de kans op, de sterfte aan en de 5-jaarsoverleving van tumorsoorten met de grootste ziektelast. Hoofdstuk 2 (Doelstellingen en werkwijze) beschrijft de doelstellingen van de twee onderzoeksfasen, te weten 1) identificatie van tumorsoorten waarbij er aanwijzingen zijn voor aangrijpingspunten voor het verbeteren van vroege ontdekking en 2) inventarisatie van de huidige stand van de wetenschap en klinische praktijk met betrekking tot de mogelijkheden van vroege ontdekking bij deze tumorsoorten. De eerste fase heeft geleid tot de selectie van de drie tumorsoorten, waar dit rapport nader op in gaat. De inventarisatie heeft zich toegespitst op vier verschillende aspecten van vroege ontdekking, namelijk 1) risicofactoren, klachten en symptomen, 2) terugdringing van patient en/of doctor’s delay, 3) screening en surveillance en 4) mogelijke gezondheidswinst door vroege ontdekking. De uitkomst van de inventarisatiefase staat beschreven in hoofdstuk 3 (Adeno­ carcinoom van de slokdarm), hoofdstuk 4 (Adenocarcinoom van de alvleesklier) en hoofdstuk 5 (Epitheliale eierstokkanker). Deze hoofdstukken zijn als volgt opgebouwd: aan de hand van een casus worden de dilemma’s m.b.t. de vroegdiagnostiek van de tumorsoort geïllustreerd. Vervolgens wordt op basis van een analyse van gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) specifiek ingegaan op het voorkomen van de tumorsoort en wordt het stadium bij diagnose in relatie tot zowel behandelings­mogelijkheden als overleving gepresenteerd. Deze inleidende paragrafen (paragraaf 1 t/m 5) onderstrepen het belang van het ontdekken van deze tumorsoorten in een eerder stadium. Indien men uitsluitend geïnteresseerd is in de stand van zaken van de wetenschappelijke kennis en klinische praktijk van vroege ontdekking bij de drie tumorsoorten is het tweede deel van deze hoofdstukken relevant (vanaf paragraaf 6). Naast de meest recente kennis m.b.t. het natuurlijk verloop (biologisch gedrag) van deze tumorsoorten wordt het resultaat van de analyse van verschillende aspecten van vroege ontdekking (risicofactoren, klachten en symptomen, terugdringen van patient en doctor’s delay, screening en surveillance) beschreven evenals een kort overzicht van lopende (inter)nationale projecten. De hoofdstukken eindigen met een paragraaf met conclusies en aanbevelingen. Leeswijzer 19 In deze paragraaf worden tevens de implicaties voor de klinische praktijk en onderzoek, maar ook de knelpunten en kansen t.a.v. vroege ontdekking bij deze tumorsoorten in kaart gebracht. In hoofdstuk 6 (Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen) worden de resultaten van de studie naar knelpunten en kansen voor vroege ontdekking van slokdarmkanker, alvleesklierkanker en eierstokkanker in samenhang besproken en wordt de boodschap van het rapport gepresenteerd. Het hoofdstuk sluit af met de belangrijkste conclusies van het rapport en beleidsaanbevelingen m.b.t. voorlichting, de klinische praktijk en onderzoek. Wie de boodschap van dit rapport snel wil oppikken, wordt geadviseerd om de Samenvatting en hoofdstuk 6 te lezen. Alsmede de paragraaf ‘Conclusies, implicaties voor praktijk en onderzoek, en aanbevelingen’ achter in de hoofdstukken 3, 4 en 5. In deze paragraaf worden ook de kansen en knelpunten m.b.t. vroege ontdekking per tumorsoort benoemd. 20 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Aanleiding van de studie Vroege ontdekking van kanker of voorstadia daarvan, spelen een cruciale rol in het verbeteren van de overlevingskansen van mensen met kanker. Behandeling in een vroeger stadium is veelal effectiever dan behandeling in een laat stadium. Er zijn verschillende manieren om kanker eerder op te sporen en een daarvan is via screening. Het primaire doel van screening op kanker is om bij een nader gedefinieerde groep personen die geen symptomen hebben en zich (meestal) niet ziek voelen, de kanker in een dusdanig vroeger stadium te ontdekken dat er betere behandelingsmogelijkheden zijn. Screening kan dan resulteren in een effectievere, vaak minder mutilerende behandeling, met minder risico op complicaties en een zowel klinisch als wat betreft kwaliteit van leven gunstigere uitkomst (gezondheidswinst). Naast screening spelen zowel de kennis van risicofactoren en het onderkennen van klachten en symptomen als tijdig medische hulp zoeken een belangrijke rol bij vroege ontdekking van kanker. Hierbij ligt de focus op het terugdringen van een mogelijk tijdsverlies (delay) bij symptomatische patiënten. Met delay wordt hierbij gedoeld op vermijdbare late behandeling door een vertraging in het vaststellen van de diagnose en/of een vertraging tussen de diagnose en de start van behandeling. Tijdsverlies kan worden veroorzaakt door de patiënt, zorgverlener of zorgsysteem (Van Hees en Spijkerman 2010), onder andere door onbekendheid met duidelijke risicofactoren voor kanker. Op het gebied van screening op kanker, voorlichting over risicofactoren en herkennen van klachten en symptomen die op kanker kunnen wijzen wordt al veel gedaan in Nederland. Momenteel wordt vanuit de overheid screening aangeboden (bevolkingsonderzoeken) voor de vroege opsporing van borstkanker, baarmoederhalskanker en darmkanker. In de afgelopen jaren heeft KWF Kankerbestrijding binnen haar preventiebeleid verschillende instrumenten ingezet gericht op vroege ontdekking, o.a. voorlichting, de kanker-risicotest (2012), de campagne ‘Ken de 9 signalen’ (2007-2010), de webmodule ‘Klachtadvies’ (2007-2014), lobby met betrekking tot de invoering van bevolkingsonderzoek naar darmkanker, het uitdragen van standpunten over o.a. zelftesten op kanker en de total bodyscan en financiering van wetenschappelijk onderzoek. Op het gebied van onderzoek en beleid is er nationaal en internationaal veel aandacht voor vroege ontdekking van kanker, echter deze lijkt zich te concentreren rond tumorsoorten waar reeds nationaal en internationaal het gunstige effect van vroegopsporing is bewezen. KWF Kankerbestrijding vindt het van belang dat er ook aandacht is voor tumorsoorten met een slechte prognose, waarin de afgelopen periode weinig vooruitgang is geboekt. Op dit moment ontbreekt kennis over knelpunten en aangrijpingspunten voor verbetering op het gebied van vroege ontdekking bij deze tumorsoorten. Dit rapport is een (eerste) aanzet daartoe. Aanleiding van de studie 21 Opdracht De werkgroep ‘Vroege ontdekking’ van de Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding heeft de opdracht gekregen om een inventarisatie uit te voeren van de huidige kennis van vroege ontdekking bij tumorsoorten die relatief veel voorkomen, een (zeer) slechte 5-jaarsoverleving hebben en vaak in een laat stadium ontdekt worden. Het doel van deze inventarisatie is inzicht te krijgen in aspecten die vroege ontdekking van deze kankersoorten belemmeren en in de wijze waarop beleid zou kunnen worden ingezet om vroege ontdekking te verbeteren. De doelstellingen van de opdracht zijn: 1.Identificeer bij welke tumorsoorten er aanwijzingen zijn voor aangrijpingspunten voor het verbeteren van vroege ontdekking. 2.Inventariseer bij deze tumorsoorten de huidige stand van de wetenschap en klinische praktijk met betrekking tot de mogelijkheden van vroege ontdekking, kijkend naar de volgende aspecten: risicofactoren, klachten en symptomen, terugdringing van patient en doctor’s delay, mogelijkheden tot screening en surveillance en de mogelijke gezondheidswinst na vroegontdekking. In dit rapport zal op drie tumorsoorten worden ingegaan, te weten slokdarmkanker, alvleesklierkanker en eierstokkanker. De inventarisatie moet een leidraad zijn voor beantwoording van de volgende KWF-beleidsvragen: •Wat zijn de knelpunten met betrekking tot vroege ontdekking bij deze tumorsoorten en hoe kunnen deze worden aangepakt? •Welke kansen zijn er op het gebied van screening en surveillance, de (klinische) praktijk, onderzoek en voorlichting om vroege ontdekking bij deze tumorsoorten te bevorderen? •Welk rol kunnen KWF Kankerbestrijding en andere organisaties spelen bij het bevorderen van vroege ontdekking bij deze tumorsoorten? Referentie Van Hees, F en Spijkerman, AMW (2010) ‘Diagnostic delay’ bij kanker en diabetes. Een verkenning van begrippen en kennislacunes. Bilthoven, RIVM. RIVM rapport 260221001. 22 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 1 Algemene inleiding In deze inleiding wordt ingegaan op methoden van vroege ontdekking en wordt het belang van vroege ontdekking bij kanker in perspectief geplaatst. Tevens wordt inzicht gegeven in de ziektelast door kanker aan de hand van de meest recente cijfers (2012) over het voorkomen, de kans op, de sterfte aan en de 5-jaarsoverleving van tumorsoorten met de grootste ziektelast. 1.1 Vóórkomen, kans, sterfte en overleving Volgens de cijfers van de Nederlandse Kankerregistratie kregen in Nederland in 2012 101.210 mensen (52.735 mannen en 48.475 vrouwen) de diagnose kanker. Dat is bijna een verdubbeling van het aantal sinds de start van de kankerregistratie in 1989 (periode van 23 jaar), toen er 55.781 nieuwe kankergevallen werden geregistreerd. In de meeste gevallen betrof het een diagnose van huid-, borst-, long-, darm- of prostaatkanker. Tabel 1.1 geeft een overzicht van de 15 meest voorkomende kankersoorten bij mannen en vrouwen in 2012. Gecorrigeerd voor de leeftijdsopbouw was er een stijging van 376,60 per 100.000 in 1989 naar 460,90 per 100.000 in 2012. Bij mannen was er een stijging in de incidentie van 444,05 naar 498,62 per 100.000 en bij vrouwen van 309,16 naar 423,17 per 100.000 (IKNL geraadpleegd juni 2014; Cijferoverkanker.nl). Tabel 1.1: Vijftien meest voorkomende nieuwe kankerdiagnoses bij mannen en vrouwen in 2012 (als percentage van het totaal aantal kwaadaardige tumoren naar geslacht). Prostaat 21,2% Borst 29,5% Huid 14,6% Huid 14,1% Darm 13,9% Darm 12,5% Luchtpijp & long 13,2% Luchtpijp & long 10,2% Non-Hodgkinlymfoom 4,3% Baarmoederlichaam 3,9% Blaas 4,3% Non-Hodgkinlymfoom 3,4% Hoofd & hals* 3,8% Eierstok 2,7% Slokdarm & cardia 3,6% Alvleesklier 2,4% Nier 2,7% Hoofd & hals* 2,1% Alvleesklier 2,2% Nier 1,7% Maag (excl. cardia) 1,7% Blaas 1,5% Zaadbal 1,4% Baarmoederhals 1,5% Hersenen 1,3% Slokdarm & cardia 1,3% Plasmaceltumoren 1,2% Maag (excl. cardia) 1,2% Mesothelioom 0,9% Plasmaceltumoren 1,1% Cursief: bij deze kankersoorten vindt (proef)bevolkingsonderzoek in Nederland plaats. *Inclusief mondholte, strottenhoofd, keelholte, lip, speekselklieren en neusholte, middenoor & neusbijholten. Bron: IKNL © (geraadpleegd juni 2014). Algemene inleiding 25 De kans om gedurende het leven gediagnosticeerd te worden met kanker wordt geschat op 49% voor mannen (1 op de 2,2) en 43% voor vrouwen (1 op de 2,7) in Nederland (figuur 1.1) (IKNL geraadpleegd juni 2014; Cijfersoverkanker.nl) De kans om kanker te krijgen vóór het 65ste levensjaar is 14% voor mannen en 17% voor vrouwen, wat de invloed van leeftijd op het ontwikkelen van kanker benadrukt. Het stijgen van de levensverwachting zal naar verwachting gepaard gaan met een stijging van het aantal nieuwe gevallen van kanker. In tabel 1.2 wordt voor mannen en vrouwen de kans vanaf de geboorte weergegeven om ooit gediagnosticeerd te worden met een van de meest voorkomende vormen van kanker (cijfers zijn gebaseerd op de periode 2005-2009 (IKNL geraadpleegd juni 2014; Cijfersoverkanker.nl)). 50 45 kans op kanker (%) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 95+ leeftijd (jaar) vrouw man Figuur 1.1: Kans (%) vanaf de geboorte op het krijgen van kanker voor een bepaalde leeftijd, voor mannen en vrouwen. Sinds 2008 is kanker de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland en overlijden meer mensen aan kanker dan aan hart- en vaatziekten. In 2012 overleden 43.666 personen aan de gevolgen van kanker. Het merendeel van de kankergerelateerde sterfte werd veroorzaakt door longkanker, darmkanker, borstkanker, pancreaskanker en prostaatkanker (CBS Statline). Figuur 1.2 geeft de kankerspecifieke sterfte weer van de 15 meest voorkomende kankersoorten in 2012. 26 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Tabel 1.2: Kans (%) vanaf de geboorte om ooit gediagnosticeerd te worden met een van de vijftien meest voorkomende kankersoorten bij mannen en vrouwen. Prostaat 12,2% Borst 13,3% Luchtpijp & long 8,5% Dikke darm 4,7% Dikke darm 5,1% Luchtpijp & long 4,2% Huid 4,9% Huid, incl. scrotum 3,4% Blaas 4,2% Huid, melanoom 2,2% Endeldarm 2,4% Baarmoederlichaam 2,1% Huid, melanoom 1,8% Endeldarm 1,6% Maag 1,6% Eierstok 1,3% Slokdarm 1,5% Blaas 1,2% Nier 1,4% Alvleesklier 1,1% Alvleesklier 1,2% Maag 0,9% Non-Hodgkinlymfoom 1,1% Nier 0,9% Strottenhoofd 0,7% Non-Hodgkinlymfoom 0,9% Plasmaceltumoren 0,7% Baarmoederhals 0,7% Hersenen 0,7% Slokdarm 0,6% Zaadbal 0,6% Hersenen 0,5% Cursief: bij deze kankersoorten vindt (proef)bevolkingsonderzoek in Nederland plaats. Bron: IKNL © (geraadpleegd juni 2014). percentage van totale kankersterfte (%) 25 20 15 10 5 hoofd & hals huid nier eierstok hersenen blaas leukemie maag slokdarm prostaat alvleesklier man non-Hodgkin lymfoom vrouw borst darm luchtpijp & long 0 Figuur 1.2: Vijftien meest voorkomende kankergerelateerde doodsoorzaken in 2012 (als percentage van totale kankersterfte). Algemene inleiding 27 In de periode 1989-2012 is er een daling waar te nemen in het voor leeftijd gestandaardiseerde sterftecijfer door kanker, van 234,28 per 100.000 in 1989 naar 187,53 per 100.000 in 2012. Deze daling was groter bij mannen dan bij vrouwen, respectievelijk van 304,06 naar 219,75 per 100.000 en van 164,49 naar 155,32 per 100.000 (IKNL geraadpleegd juni 2014; cijfersoverkanker.nl). In de afgelopen jaren is er ook een verbetering waargenomen in de relatieve 5-jaarsoverleving van kanker van 47% in de periode 1989-1994 naar 60% in de periode 2005-2010. Veel mensen leven langer nadat zij zijn gediagnosticeerd met kanker. De kans op overleving hangt sterk af van het stadium waarin de kanker wordt gediagnosticeerd en de behandelingsmogelijkheden. De vorm van kanker speelt ook een belangrijke rol hierbij. Voor de meeste kankersoorten is er vooruitgang geboekt in de relatieve 5-jaarsoverleving, maar voor een aantal kankersoorten geldt dat nog steeds minder dan een kwart van de patiënten 5 jaar na diagnose nog in leven is (tabel 1.3). Tabel 1.3: Tumoren met een 5-jaarsoverleving lager dan 25% (periode 2006-2010). Tumortype 5-jaarsoverleving Alvleesklier 6% Mesothelioom 6% Lever & intrahepatische galwegen 14% Long 16% Galblaas 17% Slokdarm 17% Acute Myeloïde Leukemie 18% Hersenen 21% Maag 21% Bron: IKNL© (geraadpleegd juni 2014). 1.2 Methoden vroege ontdekking van kanker 1.2.1 Screening Screening is gericht op mensen die geen gezondheidsklachten hebben en heeft tot doel om in de ‘asymptomatische fase’ kanker door middel van een test of techniek eerder te ontdekken. Screening is effectief als het resultaat van de behandeling na detectie in deze asymptomatische fase meer gezondheidswinst, dat wil zeggen minder sterfte en/of ziektelast, oplevert dan behandeling na klinische diagnose. Screeningstest De test of techniek die wordt toegepast voor screening moet betrouwbaar (reproduceerbaar) en voldoende sensitief en specifiek zijn om de kanker of de voorstadia ervan in deze asymptomatische fase te detecteren dan wel uit te sluiten. Voor toepassing in de algemene bevolking is ook de voorspellende waarde van een positieve of negatieve uitslag van de screeningstest van belang. 28 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Sensitiviteit zegt iets over de gevoeligheid van een diagnostische test of techniek om alle personen met de gezochte ziekte te identificeren. De sensitiviteit van een test is te berekenen door het aantal terechtpositieven te delen door de som van het aantal terechtpositieven en het aantal foutnegatieven. Dit wordt uitgedrukt in een percentage dat kan variëren tussen de 0 en de 100%. Een hoge sensitiviteit bijvoorbeeld, betekent dat weinig kwaadaardige tumoren door de test gemist worden. De sensitiviteit van een test wordt dus voornamelijk bepaald door het aantal fout negatieve testen (aantal ‘gemiste tumoren’). Specificiteit zegt iets over het onderscheidend vermogen van een diagnostische test of techniek om alle niet-zieke personen als zodanig te identificeren. De specificiteit van een diagnostische test is te berekenen door het aantal terechtnegatieven te delen door de som van het aantal terechtnegatieven en het aantal foutpositieven. Dit wordt uitgedrukt in een percentage dat kan variëren tussen de 0 en de 100%. Een lage specificiteit bijvoorbeeld, betekent dat veel goedaardige afwijkingen door de test voor kanker worden aangezien. De specificiteit van een diagnostische test wordt dus voornamelijk bepaald door het aantal foutpositieve testen (aantal keren ‘vals alarm’). Positief voorspellende waarde zegt iets over de voorspellende waarde van een bepaalde test of techniek bij een positieve testuitslag. Dit wordt berekend door het aantal terechtpositieven te delen door de som van het aantal terechtpositieven en het aantal foutpositieven. Dit wordt uitgedrukt in een percentage dat kan variëren tussen de 0 en de 100%. Een test met een hoge positief voorspellende waarde geeft aan dat als de test een verdenking op kanker aangeeft de kans groot is dat er inderdaad kanker wordt aangetroffen. Een test met een lage positief voorspellende waarde geeft aan dat als de test een verdenking op kanker aangeeft de kans slechts gering is dat er inderdaad kanker wordt aangetroffen. Negatief voorspellende waarde zegt iets over de voorspellende waarde van een bepaalde diagnostische test of techniek bij een negatieve testuitslag. Dit wordt berekend door het aantal terechtnegatieven te delen door de som van het aantal terechtnegatieven en het aantal fout­ negatieven. Een test met een hoge negatief voorspellende waarde geeft aan dat als de test geen verdenking op kanker aangeeft de kans groot is dat er inderdaad geen kanker wordt aangetroffen. Een test met een lage negatief voorspellende waarde geeft aan dat als de test geen verdenking op kanker aangeeft de kans relatief hoog is dat er toch kanker wordt aangetroffen. Vaak zoekt men naar testen met een hoge negatief voorspellende waarde. http://www.rivm.nl/Onderwerpen/B/Bevolkingsonderzoeken_en_screeningen/ Achtergrondinformatie/Screening_de_theorie/Uitslagen_en_testeigenschappen Algemene inleiding Evaluatie van screeningseffect Wanneer er screening op kanker plaatsvindt, lijkt de prognose beter voor de via screening opgespoorde gevallen. Als een bepaalde aandoening door middel van een test met bevolkingsonderzoek eerder wordt opgespoord, is de overlevingsduur na diagnose altijd groter dan zonder bevolkingsonderzoek het geval zou zijn (figuur 1.3). De diagnose is immers vroeger gesteld. Dit zou hypothetisch ook het geval zijn wanneer de diagnose kanker eerder gesteld wordt door alertheid op klachten en symptomen. Maar eerder ontdekken van kanker bij een individu hoeft niet altijd te leiden tot langer leven van het individu. De begrippen lead time bias en length time bias zijn hierbij van belang. 29 In figuur 1.3 wordt dit in een theoretisch model geïllustreerd. In deze figuur wordt voor de verschillende scenario’s van diagnose, resp. gebruikelijke zorg, alertheid op klachten en symptomen door de patiënt of de (huis)arts, en screening het effect op overleving (levensverwachting) en uitkomst van zorg (ernstige gevolgen, zoals complicaties als gevolg van de behandeling, functieverlies en kwaliteit van leven) weergegeven. screening alertheid op klachten gebruikelijke diagnose start behandeling levensverwachting sterfte detecteerbaar ernstige gevolgen ziekte lead time eerdere diagnose en behandelingsopties start behandeling levensverwachting sterfte ernstige gevolgen ziekte lead time eerdere diagnose en behandelingsopties start behandeling levensverwachting sterfte ernstige gevolgen ziekte ziekte is detecteerbaar met een screeningstest of door eerdere alertheid op klachten en symptomen tijd tussen het gebruikelijke moment van diagnosestelling en het moment waarmee screening of grotere alertheid de diagnosestelling vervroegt mate van ernstige gevolgen van ziekte aangegeven in de dikte van de balk. levensverwachting (in tijd) aangegeven met de lengte van de balk. Figuur 1.3: Schematische weergave van het te verwachten effect van vervroeging van diagnose en behandeling (door alertheid op klachten, of door screening) op de levensverwachting en mate van ernstige gevolgen van de ziekte. 30 Lead time bias Lead time (‘diagnosevervroeging’) is de periode tussen het moment van eerder opsporen door bijvoorbeeld bevolkingsonderzoek en het moment waarop bij grotere alertheid van klachten en symptomen bij de patiënt of de (huis)arts de diagnose zou zijn gesteld (zie oranje pijlen in figuur 1.3). Wanneer bij een bevolkingsonderzoek de lead time bijvoorbeeld 3 jaar is en vervolgens blijkt dat patiënten die via bevolkings­ onderzoek worden ontdekt, gemiddeld 3 jaar langer leven na diagnose (dus geen verandering in tijdstip van overlijden), dan heeft het bevolkingsonderzoek geen winst opgeleverd in termen van werkelijke levensduur, terwijl de betrokkene wel drie jaar langer op de hoogte was van de diagnose (De Koning en Van der Maas, 2012). Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Length time bias Daarnaast kan het zo zijn dat met screening een aantal zeer langzaam groeiende tumoren wordt ontdekt, die bij een natuurlijk beloop slechts na lange tijd of zelfs in het geheel niet tot klachten of ziekte zou hebben geleid. Deze gevallen zullen een vertekend beeld geven van de gemiddelde overlevingsduur van tumoren ontdekt via screening. Dit wordt length time bias genoemd (De Koning en Van der Maas 2012). De enige methode om niet-vertekende evidentie over de gezondheidseffecten van vroegopsporing te verkrijgen is gerandomiseerd onderzoek (randomized controlled trial; RCT), waarin deze typen bias kunnen worden uitgesloten. In een RCT wordt de doelgroep voor het bevolkingsonderzoek door loting ingedeeld in twee groepen, waarvan de ene wel bevolkingsonderzoek krijgt aangeboden en de andere niet. Aan een goede opzet, uitvoering en interpretatie van een RCT voor screening zitten veel haken en ogen, maar het is bijna onmogelijk om zonder RCT de basisvraag naar de omvang van de positieve en negatieve effecten van screening betrouwbaar te beantwoorden (De Koning en Van der Maas 2012). Criteria bij de besluitvorming over invoering van screening In Nederland zijn alle vormen van screening op kanker vergunningsplichtig volgens de Wet op het bevolkingsonderzoek. Om screening op kanker in een populatie van (‘schijnbare’) gezonde, asymptomatische individuen te rechtvaardigen, moet aan een aantal criteria worden voldaan. Lang werden hiervoor de criteria van Wilson & Jungner toegepast (zie appendix 1.1). Tegenwoordig vormen, zoals ook beschreven door de Gezondheidsraad (Gezondheidsraad 2008), de criteria genoemd in onderstaand kader de uitgangspunten van het beoordelingskader voor het aanbieden van screening. Criteria bij de besluitvorming over invoering van screeningsprogramma’s •Screening moet gericht zijn op een belangrijk gezondheidsprobleem. Bij kanker wordt de ziektelast veelal gemeten met behulp van de incidentie, sterfte en verlies van kwaliteit van leven. •Nut: het moet vaststaan dat vroege opsporing van de desbetreffende ziekte(n) of aandoening(en) (dan wel detectie van gezondheidsgerelateerde condities zoals dragerschap of risicofactoren) bij de doelgroep in kwestie kan leiden tot een significante vermindering van ziektelast, of tot andere voor de deelnemers zinvolle uitkomsten in verband met het gezondheidsprobleem waarop de screening is gericht; die voordelen moeten duidelijk opwegen tegen de nadelen die screening (voor henzelf of voor anderen) altijd ook kan hebben. •Betrouwbaar en valide instrument: de screeningsmethode moet wetenschappelijk zijn onderbouwd en de kwaliteit van de diverse onderdelen van het screeningsproces moet zijn gewaarborgd. •Respect voor autonomie: deelname aan screening en vervolgonderzoek moet zijn gebaseerd op een geïnformeerde en vrijwillige keuze; aanbod en uitvoering moet in overeenstemming zijn met patiëntenrechten (bij een aanbod buiten het gezondheidszorgsysteem: consumentenrechten). •Doelmatig gebruik van middelen: met het programma gemoeide (en daardoor veroorzaakte) inzet van voor de gezondheidszorg beschikbare middelen vergt expliciete verantwoording in termen van kosteneffectiviteit en rechtvaardigheid. Algemene inleiding 31 Momenteel worden in Nederland 3 bevolkingsonderzoeken naar kanker vanuit de overheid aangeboden (borstkanker, baarmoederhalskanker en darmkanker) en worden er 3 proefbevolkingsonderzoeken aangeboden die tevens wetenschappelijke gerandomiseerde onderzoeken naar de haalbaarheid en effectiviteit van vroege opsporing zijn (van prostaatkanker, longkanker en blaaskanker). In appendix 1.2 staat een overzicht van de stand van zaken van deze (proef-)bevolkingsonderzoeken. Voor- en nadelen van screening Bij screening gaat het altijd om een balans tussen positieve en negatieve gezondheidseffecten op populatieniveau. Onderstaand kader geeft een overzicht van de voor- en nadelen van screening of vervroeging van de diagnose in het algemeen. Dit algemene overzicht dient voor screening naar specifieke ziekten te worden gespecificeerd. Belangrijkste voor- en nadelen van effectieve screening of vroegdetectie Voordelen: •Daling in de ongunstige uitkomst van de ziekte (bijv. kankersterfte) en daarmee winst in gezonde levensjaren. •Minder behandelingen voor vergevorderde stadia van de ziekte. •Minder intensieve of mutilerende primaire behandelingen (bijvoorbeeld meer borstsparende behandeling dan borstresectie). •Efficiëntere diagnostiek in de zin van hoger percentage terechtpositieven t.o.v. diagnostische test bij klinische manifestatie. Nadelen: •Foutpositieven. •Op een eerder tijdstip op de hoogte van de diagnose, ook wanneer er geen verbetering van de prognose optreedt. •Eerder en over een langere periode de bijwerkingen van primaire behandeling(en). •Extra ontdekken van ziekte (overdiagnose) en overbehandeling. •Risico’s van de screeningsmethode, risico’s van extra vervolgdiagnostiek en onbedoelde detectie van andere ziektes. •Mogelijk onterechte geruststelling (gemiste tumor): de aandoening wordt later ontdekt dan gebruikelijk door onterecht uitstelgedrag. •Gunstige uitslag mogelijke ‘trigger’ voor ongezond gedrag. Bron: KWF Kankerbestrijding (2007-2010). 1.2.2 32 Surveillance bij (hoog)risicogroepen Naast screening wordt ook surveillance (ofwel periodieke controle) ingezet om kanker eerder te kunnen ontdekken. Evenals bij screening is het doel van surveillance het opsporen van kanker voordat het symptomatisch wordt, zodat de behandeling effectiever is. De test die wordt toegepast voor surveillance dient voldoende sensitief en specifiek te zijn. Screening wordt in een nader gedefinieerde groep (meestal op basis van leeftijd en geslacht) in de algemene bevolking uitgevoerd (‘gemiddeld risico’), terwijl surveillance wordt uitgevoerd bij individuen met een reeds vastgesteld (sterk) verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker. Een verhoogd risico wordt meestal Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker gedefinieerd op basis van erfelijkheid of familiegeschiedenis, maar ook op basis van een diagnose van voorstadia van kanker bij personen met een gemiddeld risico. Surveillance wordt bijvoorbeeld geadviseerd aan personen die een verhoogd risico op darmkanker hebben, omdat ze (een) eerstegraads familielid/-leden hebben met erfelijke non-polyposis dikkedarmkanker of omdat er dikkedarmkanker in hun familie voorkomt. Maar ook personen met gemiddeld risico bij wie poliepen zijn verwijderd, komen in aanmerking voor surveillance. (Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding 2004). Screening: vroege opsporing bij een nader gedefinieerde groep personen, die geen symptomen hebben en zich niet ziek voelen, om een bepaalde ziekte of aandoening in een dusdanig vroeger stadium te ontdekken dat er betere en effectievere behandelingsmogelijkheden zijn. Surveillance: periodieke controle van individuen met een reeds vastgesteld (sterk) verhoogd risico op het ontwikkelen van een bepaalde ziekte of aandoening (hoogrisicogroepen). 1.2.3 Alertheid bij klachten en symptomen Sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarde Over het algemeen worden klachten en symptomen gezien als late signalen. Bovendien zijn klachten en symptomen vaak weinig sensitief en specifiek voor een bepaalde tumorsoort. Deze beperkte sensitiviteit en specificiteit van klachten en symptomen beïnvloeden de voorspellende waarde daarvan ongunstig. Verwijzing op grond van klachten, symptomen en/of risicofactoren die niet specifiek genoeg zijn, kan leiden tot te grote verwijspercentages, waardoor een onevenredig groot aantal mensen onnodig nader, mogelijk belastend, diagnostisch onderzoek zal ondergaan. Algemene symptomen die op kanker kunnen wijzen, zoals vermoeidheid, verminderde eetlust en gewichtsverlies, zijn niet specifiek voor een bepaalde vorm van kanker (Bosman en Van Krieken 2005). Hierdoor is de positief voorspellende waarde van deze symptomen voor (een bepaalde vorm van) kanker laag. Zo hebben bijvoorbeeld Jones et al. (2009) in een cohort patiënten uit 129 huisartsenpraktijken in het Verenigd Koninkrijk aangetoond dat de positief voorspellende waarde van bloed in de urine bij vrouwen 14,3% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 13,3 – 15,3%) is voor diagnose van urineweginfectie binnen 90 dagen na presentatie, maar slechts 1,7% (95% BI 1,3 – 2,1%) voor kanker van de urinewegen. De positief voorspellende waarde voor bloed in de urine is bovendien sterk afhankelijk van de leeftijd: bij vrouwen jonger dan 45 jaar is die 0,2% (0,1 – 0,6%), terwijl het 8,5% (5,6 – 12,3%) bij vrouwen van 85 jaar en ouder is (Jones, Latinovic et al. 2007). Algemene inleiding Voorkomen van vertraging in diagnosestelling (delay) Met delay wordt vermijdbare late behandeling door een vertraging in het vaststellen van de diagnose en/of een vertraging tussen de diagnose en de start van behandeling bedoeld. Vertraging in de diagnosestelling (diagnostic delay) kan veroorzaakt worden door vertraging in de verschillende fases van het traject vanaf de start van eerste symptomen tot de uiteindelijke diagnosestelling. Tijdsverlies kan worden veroorzaakt door de patiënt (patient delay) of zorgverlener (doctor’s delay) (Van Hees en Spijkerman 2010). Onbekendheid met duidelijke risicofactoren voor kanker kan hierbij een rol spelen. 33 Patient delay De tijd die verloopt tussen het hebben van klachten en het presenteren van deze klachten aan de huisarts wordt patient delay genoemd. Deze vertraging (delay) treedt op wanneer de patiënt het zoeken van medische hulp uitstelt bij het ontdekken van klachten en symptomen. In het patient delay model van Andersen en Cacioppo (1995) worden vier soorten delay beschreven die kunnen optreden in het proces van medische hulp zoeken door de patiënt. Dit model onderscheidt vertraging wanneer een symptoom niet met ziekte wordt geassocieerd (1. appraisal delay), wanneer er geen beslissing wordt genomen met betrekking tot het zoeken van medische hulp (2. illness delay), wanneer het maken van een afspraak wordt uitgesteld (3. behavioural delay) en wanneer moet worden gewacht op de afspraak (4. scheduling delay). Het niet onderkennen van symptomen en demografische en psychologische factoren worden gezien als belangrijkste factoren voor het niet tijdig zoeken van medische hulp. Vooral vage of aspecifieke symptomen worden vaak pas laat gezien als een mogelijk waarschuwingssignaal van kanker. Indien deze wel worden herkend, worden ze meestal toegeschreven aan bijvoorbeeld een storing in de spijsvertering, stress, huidproblemen, menopauze of veroudering (Smith, Pope et al. 2005; National Patient Safety Agency 2010). Oudere patiënten willen vaak niet als lastig overkomen en wachten daardoor langer voordat ze met klachten naar de huisarts gaan. Daarnaast wordt angst beschouwd als een belangrijke barrière om hulp te zoeken, zowel angst voor kanker als angst om gezien te worden als neuroot of hypochonder (Smith, Pope et al. 2005). In 2007 heeft KWF Kankerbestrijding de campagne ‘Ken de 9 signalen’ gelanceerd over de meest herkenbare signalen die kunnen wijzen op kanker met als doel de kennis en het bewustzijn van deze symptomen in de bevolking te vergroten (zie kader). Campagne: ‘Ken de 9 signalen’ Op deze signalen moet men letten: 1. Blijvende heesheid of hoest; bloed in opgehoest slijm. 2. Slikklachten; als slikken pijn doet of als het eten in de slokdarm niet goed zakt. 3. Moedervlekken en huidplekjes die veranderen, of die nieuw zijn. 4. Een plekje dat schilfert, of een bobbeltje op de huid. 5. Een verdikking of bobbeltje ergens in het lichaam. 6.Vrouw: ongewoon vaginaal bloedverlies, abnormale afscheiding buiten de menstruatieperiode. Man: pijn of veranderingen aan de zaadballen zoals zwelling of verharding. 7.Blijvende verandering in de ontlasting zonder duidelijke aanleiding; bloedverlies en/of slijm bij de ontlasting. 8.Veranderingen bij het plassen: moeilijker kunnen plassen, vaker moeten plassen, pijn bij het plassen of bloed in de urine. 9Gewichtsverlies zonder aanleiding. Bron: KWF Kankerbestrijding (2007-2010). 34 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Doctor’s delay Voor de huisarts zijn klachten en symptomen van de patiënt en anamnestische gegevens (bijv. navraag van risicofactoren) het uitgangspunt voor haar/zijn verder handelen en beleid. Het kennen en herkennen van klachten, symptomen en risicofactoren die kunnen duiden op (een hoog risico op) (specifieke) kanker is een belangrijk aspect. Gezien de vaak lage positief voorspellende waarde van klachten en symptomen, is het voor (huis)artsen niet eenvoudig om op basis van klachten of symptomen die een patiënt meldt, onderscheid te maken tussen patiënten voor wie verder onderzoek gerechtvaardigd is en degenen voor wie geruststelling of een afwachtend beleid kan volstaan (Hippisley-Cox and Coupland 2013). Daarnaast zijn er veel kankersoorten die, in tegenstelling tot de 4 meest voorkomende kankersoorten (borst-, long-, prostaat- en darmkanker), weinig voorkomen in de huisartsenpraktijk. Een huisarts komt bijvoorbeeld maar 1 keer per 5 jaar een nieuw geval van eierstokkanker tegen in zijn praktijk en ziet gemiddeld eens in de 3-4 jaar 1 nieuwe patiënt met slokdarmkanker en 1 nieuwe patiënt met alvleesklierkanker (Hamilton 2009). Door de geringe ervaring van huisartsen met deze kankersoorten kan vertraging optreden in het diagnostisch traject, bijvoorbeeld in het tijdstip van doorverwijzen bij algemene en niet kankerspecifieke klachten en symptomen (Hamilton 2009). Uit onderzoek is gebleken dat voor veel voorkomende kankersoorten als longkanker, blaaskanker en kanker van slokdarm/maag, vaak drie consulten nodig zijn voor de diagnosestelling op basis van een voorspellend symptoom (respectievelijk bloed ophoesten, bloed in de urine en slikproblemen) (Dregan, Moller et al. 2013). Uit een systematische review van de literatuur is gebleken dat patiëntkenmerken, zoals leeftijd en geslacht ook een rol kunnen spelen bij mogelijke doctor’s delay (Macleod, Mitchell et al. 2009). Oudere patiënten werden sneller doorverwezen voor symptomen van borstkanker, slokdarm/maagen dikkedarmkanker, terwijl jongere patiënten sneller werden doorverwezen voor symptomen gerelateerd aan longkanker of urologische kanker. Delay: vermijdbare late behandeling door een vertraging in het vaststellen van de diagnose en/of een vertraging tussen de diagnose en de start van behandeling. Patient delay: de tijd die verloopt tussen het hebben van klachten en het presenteren van deze klachten aan de huisarts. Doctor’s delay: de tijd die verloopt tussen het presenteren van symptomen door de patiënt en het vast stellen van de diagnose. Algemene inleiding Risicofactoren Kennis van risicofactoren van (bepaalde soorten) kanker bij huisartsen en het algemene publiek is belangrijk, maar is niet voldoende. Individuen moeten ook inzicht hebben in hun eigen risicogedrag. Ze moeten weten wanneer ze met welke symptomen en klachten naar de huisarts moeten gaan en deze bij zichzelf kunnen onderkennen. Voorlichting door de beroepsgroep kan hierin voorzien. Patiënten moeten vervolgens het belang inzien van een bezoek aan de huisarts en dat daadwerkelijk ook (kunnen) doen (voorkomen van patient delay). (Huis)artsen 35 moeten weten wanneer nader onderzoek of verwijzing nodig is en deze zo snel mogelijk uitvoeren (voorkomen van doctor’s delay). De tijd tussen het tijdstip dat belangrijke voorspellende symptomen of klachten zich voor het eerst voordoen en het tijdstip waarop uiteindelijk de diagnose wordt vastgesteld en vervolgens behandeling kan worden ingezet, moet idealiter zo kort mogelijk zijn, omdat vertraging in de diagnosestelling effect kan hebben op de prognose van de patiënt. Het is belangrijk vast te stellen of er sprake is van vermijdbare diagnostic delay. Voor dit rapport zijn drie tumorsoorten geïdentificeerd waarvoor verbetering van vroege ontdekking mogelijk lijkt. De mogelijkheden van risicofactoren, klachten en symptomen, voorkomen van delay en screening (en/of surveillance) worden geanalyseerd evenals de te behalen gezondheidswinst door vroege ontdekking. 1.3 Referenties Andersen BL and Cacioppo JT (1995) Delay in seeking a cancer diagnosis: delay stages and psychophysiological comparison processes. Br J Soc Psychol 34 ( Pt 1): 33-52. Bosman FT en Van Krieken JHJM (2005) Fundamentele aspecten van kanker. Oncologie. C. J. H. van de Velde et al. Houten Bohn Stafleu van Loghum. 7e herziene druk. De Koning HJ en Van der Maas PJ (2012. Secundaire preventie. Volksgezondheid en gezondheidszorg. J. P. Mackenbach and K. Stronks. Amsterdam reed Business. Dregan A et al. (2013) Are alarm symptoms predictive of cancer survival?: populationbased cohort study. Br J Gen Pract 63(617): e807-812. Gezondheidsraad (2008). Screening: tussen hoop en hype. Den Haag Gezondheidsraad. publicatienr. 2008/05. Hamilton W (2009) The CAPER studies: five case-control studies aimed at identifying and quantifying the risk of cancer in symptomatic primary care patients. Br J Cancer 101 Suppl 2: S80-86. Hippisley-Cox J and Coupland C (2013) Symptoms and risk factors to identify women with suspected cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J Gen Pract 63(606): e11-21. IKNL (2012) Nederlandse Kankerregistratie. Retrieved december 2013 from http://www.cijfersoverkanker.nl/. Jones RJ et al. (2009) Alarm symptoms and identification of non-cancer diagnoses in primary care: cohort study. BMJ 339: b3094. Jones R et al. (2007) Alarm symptoms in early diagnosis of cancer in primary care: cohort study using General Practice Research Database. BMJ 334(7602): 1040. Macleod U et al. (2009) Risk factors for delayed presentation and referral of symptomatic cancer: evidence for common cancers. Br J Cancer 101 Suppl 2: S92-S101. National Patient Safety Agency (2010) Delayed diagnosis of cancer: Thematic review. NHS. London National Patient Safety Agency. Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding (2004) Vroege opsporing van dikkedarmkanker. Minder sterfte door bevolkingsonderzoek. Oisterwijk KWF Kankerbestrijding. Smith LK et al. (2005) Patients’ help-seeking experiences and delay in cancer presentation: a qualitative synthesis. Lancet 366(9488): 825-831. 36 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Van Hees F en Spijkerman AMW (2010) ‘Diagnostic delay’ bij kanker en diabetes. Een verkenning van begrippen en kennislacunes. Bilthoven RIVM. RIVM rapport 260221001. Walthouwer M et al. (2012) Kennis van kankersymptomen en de rol van psychosociale factoren bij tijdig medisch hulpzoekgedrag. TSG 90(1): 36-44. Algemene inleiding 37 ‘Risicostratificatie en nieuwe diagnostische methoden kunnen de haalbaarheid van surveillance en screening op (het voorstadium van) slokdarmkanker vergroten.’ Prof. dr. Peter Siersema 2 Doelstelling en werkwijze 2.1 Doelstellingen Voor de inventarisatie van de huidige kennis van vroege ontdekking bij tumor­soorten die relatief veel voorkomen, een (zeer) slechte 5-jaarsoverleving hebben en vaak ontdekt worden in een laat stadium, waren de volgende doelstellingen geformuleerd: 1.Identificeer bij welke tumorsoorten er aanwijzingen zijn voor aangrijpings­ punten voor het verbeteren van vroege ontdekking. 2.Inventariseer de huidige stand van de wetenschap en klinische praktijk met betrekking tot de mogelijkheden van vroege ontdekking voor deze tumor­ soorten, kijkend naar verschillende aspecten, namelijk risicofactoren, klachten en symptomen, terugdringing van patient/doctor’s delay en screening. 2.2 Werkwijze In deze paragraaf wordt beschreven op welke wijze deze doelstellingen zijn gereali­ seerd. De werkwijze bestond uit twee fasen. De eerste fase heeft geleid tot de selectie van de tumorsoorten waar dit rapport nader op in gaat. De tweede fase betrof een inventarisatie van de huidige kennis van vroege ontdekking middels een systematische review van de literatuur, een analyse van tumor­specifieke gegevens van de Nederlandse Kanker Registratie (NKR) en het raadplegen van experts. De SCK-werkgroep heeft voor de raadpleging van experts tumorspecifieke begeleidingsgroepen ingesteld (zie verantwoording en samen­stelling van de werkgroep). Deze zijn geconsulteerd voor de beoordeling van het literatuuronderzoek, voor inhoudelijke input met betrekking tot het biologisch gedrag en de pathogenese van de kankersoorten, voor de klinische praktijk en voor feedback op de eindrapportage van de werkgroep. 2.2.1 Fase 1: Procedure voor de keuze van tumoren De procedure die leidde tot de keuze van de te analyseren tumorsoorten bestond uit drie stappen, waarin achtereenvolgens de volgende criteria voor selectie werden gebruikt: Stap 1: Aandeel in de sterfte en ziektelast in de bevolking In deze stap werd uit de lijst van 38 kankersoorten (website van KWF, maart 2012) een selectie gemaakt aan de hand van Nederlandse gegevens over: • A antallen sterfgevallen: er is hiervan een schatting gemaakt door het aantal nieuwe gediagnosticeerde patiënten te vermenigvuldigen met de proportie van de gediagnosticeerde patiënten die sterft aan de betreffende kanker (1-jaarsminus 10-jaarsoverleving). • De 5-jaarsoverleving. • A andeel op het aantal te winnen levensjaren door vroege ontdekking: als maat hiervoor is de gemiddelde leeftijd bij diagnose gekozen. • Criteria voor inclusie waren: hoog aantal sterfgevallen, 5-jaarsoverleving lager dan 60% en gemiddelde leeftijd bij diagnose lager dan 65 jaar. Uitgesloten voor inclusie waren de kankersoorten waarop al wordt gescreend via georganiseerd (proef-)bevolkingsonderzoek (appendix 1.2). Uiteindelijk kwamen 14 kankers in aanmerking voor inclusie in de eerste stap (zie tabellen 2.3 t/m 2.5). Doelstelling en werkwijze 39 Stap 2: Potentiële mogelijkheden voor verbetering van vroege ontdekking Voor de 14 geselecteerde kankersoorten uit stap 1 zijn vervolgens de potentiële mogelijkheden voor verbeteringen op het gebied van vroege ontdekking grofweg geïnventariseerd, aan de hand van de volgende aspecten: • Pathogenese; aanwezigheid van een detecteerbaar preklinisch stadium. • Mogelijk herkenbare klachten en symptomen en risicofactoren. • Mogelijke aanwijzingen voor delay (patient en doctor’s). • Beschikbare screeningstesten. • Geschatte gezondheidswinst na vroege ontdekking. We maakten hiervoor gebruik van gegevens van (systematische) reviews van de laatste 2-3 jaar en de originele artikelen die in de afgelopen twee jaar zijn gepubliceerd. De tabellen 2.3 t/m 2.5 tonen de gegevens over deze aspecten van vroege opsporing voor deze 14 kankersoorten. Stap 3: Oordeel van experts Op basis van consensus in de SCK werkgroep Vroege ontdekking werden de 14 kanker­soorten aan de hand van het uit stap 2 resulterende overzicht beoordeeld en ingedeeld in drie categorieën: 1.Tumorsoorten die geselecteerd zijn voor het huidige onderzoek, te weten slokdarmkanker, pancreaskanker en eierstokkanker (tabel 2.3). Voornaamste criteria voor deze keuze waren aandeel van de kanker in de algemene sterfte, waarvoor een gecombineerde maat van incidentie en survival werd gehanteerd (incidentieaantallen x (1-jaars- minus 10-jaarsoverleving)) en aanwijzingen voor een beschikbare screeningstest. 2.Tumorsoorten die niet in het huidige onderzoek, maar mogelijk wel in de toekomst zouden moeten worden onderzocht (tabel 2.4). Blaaskanker behoorde aanvankelijk tot de groep tumoren die geselecteerd was voor het huidige onderzoek, maar kon wegens tijdgebrek niet worden onderzocht. Op dit moment vindt echter een proefbevolkingsonderzoek op blaas­k anker plaats (zie appendix 1.2), waardoor deze tumor niet meer binnen het kader van onze studie past, omdat kankersoorten waarop al wordt gescreend via georganiseerd (proef-)bevolkingsonderzoek werden uitgesloten voor inclusie. Voor de andere kankersoorten in deze categorie is het aandeel op de algemene sterfte relatief minder hoog en/of is geen bruikbare screeningstest beschikbaar, maar zijn er wellicht andere mogelijkheden voor verbetering van vroege ontdekking, in de vorm van specifieke/eenvoudig te meten klachten en symptomen (bijv. mond- en keelholte) of grote delay (multipel myeloom ofwel ziekte van Kahler). 3.Tumorsoorten die buiten het kader van dit rapport vallen (tabel 2.5). Redenen zijn de mogelijk grotere winst die kan worden bereikt bij de behandeling in plaats van vroege ontdekking (non-Hodgkin, acute leukemie), relatief weinig delay in diagnose (acute leukemie) of de relatief gunstigere uitgangssituatie (incidentie x survival) (melanoom, baarmoederkanker, chronische leukemie, neuro-endocriene tumoren). 2.2.2 Fase 2: Analyse van de tumorsoorten In de tweede fase is gebruik gemaakt van literatuuronderzoek en tumorspecifieke gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie om tot een analyse te komen van de geselecteerde tumorsoorten: slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker. 40 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Literatuuronderzoek Voor elke kankersoort zijn de volgende vraagstellingen onderzocht in het literatuuronderzoek: 1.Zijn er duidelijke voorspellende klachten en symptomen of risicofactoren die gecommuniceerd zouden moeten worden? 2.Is vroegere ontdekking van deze kankersoorten mogelijk door middel van maatregelen die patient en/of doctor’s delay verminderen? 3.Is vroege ontdekking van deze specifieke kankersoorten mogelijk door middel van screening? 4.Wat is bij deze kankersoorten de geschatte gezondheidswinst na vroege ontdekking? In het literatuuronderzoek wordt gebruik gemaakt van de klassieke systematische reviewmethode. Hierbij wordt op systematische wijze naar wetenschappelijke publicaties gezocht in de databank PubMed (periode 2002-2013) aan de hand van een expliciete vraagstelling (zie tabel 2.1) en zoekstrategie (zie appendix 2.1). Minstens twee onderzoekers beoordeelden onafhankelijk van elkaar de gevonden publicaties op relevantie en kwaliteit, aan de hand van de volgende vooraf bepaalde inclusie- en exclusiecriteria: • Inclusie: - Onderzochte kankersoort is primaire kanker. - Populatie: algemene populatie; klinische populatie. - Type studies: review, RCT, case-control, cohortstudie, expert opinion. - Taal: Engels, Nederlands, Duits, Frans, Spaans, Italiaans, Portugees. • E xclusie: - Andere kanker/ziekte. - Onderzochte kankersoort als belangrijke comorbiditeit bij andere ziektes. - Comorbiditeit bij de onderzochte kankersoort. - Populatie: kinderen (< 18 jaar), dieren. -Type studie: case reports, laboratorium experimenten (in-vitro-, in-vivostudies). - Taal: andere taal dan bovengenoemde. (Zie tabel 2.1 voor de specifieke inclusie- en exclusiecriteria per vraagstelling). De eerste selectie vond plaats op basis van de samenvatting van het artikel en de tweede op basis van de volledige tekst. Een extra selectie van artikelen vond plaats op basis van referenties van relevante artikelen (zie voor aantallen publicaties per selectiestap het kader). Gegevens over de karakteristieken en uitkomsten van de geïncludeerde publicaties werden samengevat in een data-extractietabel. Tenslotte werden de geïncludeerde publicaties beoordeeld op kwaliteit. Hiervoor gebruikten we EBRO-(Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling)-formulieren, afhankelijk van het type onderzoek. Uiteindelijk zijn er voor deze inventarisatie alleen originele studies (RCTs, cohortstudies en case-controlstudies) uit de data- extractietabel geselecteerd die een goede beoordeling en een voldoende grote steekproef (minstens 100 individuen) hadden. In de rapportage van de bevindingen wordt over het algemeen meer gewicht toegekend aan resultaten uit studies met een goed onderzoeksdesign, waarbij een RCT het beste onderzoeksdesign heeft, gevolgd door prospectieve cohortstudies, retrospectieve cohortstudies en case-controlstudies. Doelstelling en werkwijze 41 Selectie van geïncludeerde artikels Selectiestappen Slokdarmkanker Alvleesklierkanker Eierstokkanker Aantal gevonden in PubMed (incl. dubbele) 1307 936 1379 Aantal gelezen samenvattingen 1115 172 1008 Aantal gelezen volledige artikelteksten 197 136 333 Aantal geïncludeerde artikels 51 48 54 Aantal geïncludeerde artikels op basis van referentielijsten uit stap 4 7 2 0 Analyse tumorspecifieke gegevens Nederlandse Kankerregistratie Om het belang van vroege ontdekking bij slokdarmkanker, alvleesklierkanker en eierstokkanker te benadrukken is IKNL gevraagd een analyse uit te voeren m.b.v. gegevens van de Nederlandse kankerregistratie (NKR). De analyse had tot doel inzicht te krijgen in de winst van ontdekking in een eerder stadium (in termen van meer kans op genezing, verbetering van de overleving, sterftereductie en het uitvoeren van minder ingrijpende behandelingen). De analyse is uitgevoerd op basis van de vraag wat de relatie is tussen het stadium bij de diagnose en de uitkomst van zorg (5-jaarsoverleving). De onderzoeksvragen waren als volgt: 1.Welke vormen van kanker kunnen bij de genoemde tumorsoorten worden onderscheiden en hoe is de procentuele verdeling hiervan? 2.Wat zijn de meest recente gegevens met betrekking tot incidentie, prevalentie en sterfte van de betreffende kankersoort, uitgezet voor verschillende geslachten en leeftijdscategorieën? 3.Wat waren de patiëntkenmerken en stadiumverdeling bij diagnose (gegevens betreffende registratieperiode 2003-2005, 2006-2008 en 2009-2011). 4.Wat is de relatie tussen het stadium bij diagnose en de behandeling? Dit om te laten zien dat er bij een vroeg stadium (stadium I en II) bij diagnose (mogelijk) betere behandelopties zijn dan bij een laat stadium (stadium III en IV). 5.Wat is de relatie tussen het stadium bij diagnose en de 5-jaarsoverleving, uitgezet voor verschillende leeftijdscategorieën? Analyses voor onderzoeksvragen 3 en 4 werden voor mannen en vrouwen gecombineerd gedaan. Als er aanleiding toe was, werden de seksen apart geanalyseerd. De stadiumverdeling naar TNM-classificatie verschilt per tumorsoort. In appendix 2.2 staat dit aangegeven voor slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker. 42 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Tabel 2.1: Vraagstellingen, zoekvragen, en inclusie- en exclusiecriteria. Vraagstelling Zoekvragen Specifieke inclusie- en exclusiecriteria Vraagstelling I: Is vroege ontdekking van [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker] mogelijk aan de hand van klachten en symptomen (en risicofactoren)? •Zijn er klachten en symptomen die (vroege stadia van) [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker] kunnen voorspellen? (search 1) •Welke methoden bestaan er om klachten en symptomen bij patiënten te monitoren? Inclusie: Studies gericht op klachten en symptomen; voorspellende factoren; hoogrisicogroepen. Vraagstelling II: Is vroege ontdekking van [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker] mogelijk door middel van maatregelen die doctor en/of patient delay verminderen? •Is er sprake van doctor’s en/of patient delay bij de diagnose van [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker]? (search 2) •Welke factoren spelen hierbij een rol? Inclusie: Studies gericht op: ‘delayed presentation of patient’; ‘delayed referral’; ‘delayed diagnosis’. Vraagstelling III: Is vroege ontdekking van [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker] mogelijk door middel van screening? •Is er een detecteerbaar preklinisch stadium? (search 3) •Welke screenings­ methoden zijn beschikbaar? (search 4) •Wat zijn de testeigen­ schappen? (search 5) Inclusie: Studies gericht op: screening, vroege opsporing; vroege diagnostiek. Screeningsmethode: biomarkers; beeldvormende technieken. Vraagstelling IV: Wat is de geschatte winst na vroege ontdekking? (search 6) - Inclusie- en exclusiecriteria zijn dezelfde als voor vraagstelling III. Algemene inclusieen exclusiecriteria Inclusie: •Onderzochte kankersoort is primaire kanker •Populatie: algemene populatie; klinische populatie •Type studie: review, RCT, case-control, cohortstudie, expert opinion •Taal: Engels, Nederlands, Duits, Frans, Spaans, Italiaans, Portugees Exclusie: Studies uitsluitend gericht op screening, behandeling of richtlijnen voor behandeling; prognostische factoren voor ziekteprogressie/metastasen en survival; epidemiologie (algemene studie over (trends in) incidentie, sterfte); etiologie (beschrijving van de mechanismes die een rol spelen bij het ontstaan van slokdarmkanker/alvleesklierkanker/ eierstokkanker). Exclusie: Studies uitsluitend gericht op systematische screening, screeningstesten; complicaties als gevolg van diagnostiek; behandeling of richtlijnen voor behandeling; prognostische factoren voor ziekteprogressie/metastasen en survival; epidemiologie (algemene studie over (trends in) incidentie, sterfte). Exclusie: Studies uitsluitend gericht op behandeling of richtlijnen voor behandeling; prognostische factoren voor ziekteprogressie/metastasen en survival; epidemiologie (algemene studies over (trends in) incidentie, sterfte). Exclusie: •Andere kankersoort/ziekte •Gericht op onderzochte kankersoort als belangrijke comorbiditeit bij andere ziektes •Gericht op comorbiditeit bij de onderzochte kankersoort •Populatie: kinderen (< 18 jaar), dieren •Type studie: case reports, laboratoriumexperimenten (in-vitro-, in-vivostudies) •Taal: andere taal dan bovengenoemde Doelstelling en werkwijze 43 Tabel 2.2: Aanvullende vraagstellingen voor slokdarmkanker gesteld door de experts uit de begeleidingsgroep. Vraagstelling Zoekvragen Specifieke inclusie- en exclusiecriteria Vraagstelling: is vroege ontdekking van slokdarmkanker mogelijk door middel van screening of surveillance? •Is er een detecteerbaar pre­klinisch stadium? (search 1) •Welke screeningsmethoden zijn beschikbaar? (search 2) •Wat zijn de testeigenschappen? (search 3) Inclusie: Studies gericht op screening, vroege opsporing; vroege diagnostiek; screeningmethode; biomarkers; beeldvormende technieken. A.Welke factoren (demografisch, omgevings-, genetisch, moleculair) dragen bij aan de progressie naar hooggradige dysplasie en slokdarmkanker (adenocarcinoom) bij Barrett-slokdarm? B.Is er een techniek die kan worden gebruikt in de algemene populatie voor het identificeren van personen met een hoog risico op slokdarm­ kanker (adenocarcinoom)? Exclusie: Studies uitsluitend gericht op behandeling of richtlijnen voor behandeling; prognostische factoren voor ziekte­ progressie/metastasen en survival; epidemiologie (algemene studie over (trends in) incidentie, sterfte). Tabel 2.3: Tumorsoorten die geselecteerd zijn voor het huidige onderzoek. Kankersoort Slokdarm Alvleesklier Eierstok Incidentie 2350 2200 1400 5-jaarsoverleving 15% 5% 38% Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 5 jaar (Incidentie x (1 - 5-jaarsoverleving)) 1998 2090 868 10-jaarsoverleving 9% Onderzocht aspect vroege ontwikkeling Maat Ernst van de kanker Klachten en symptomen (incl. risicofactoren) 44 3% 29% Jaarlijkse sterfte, 2139 gemiddeld aantal in komende 10 jaar (Incidentie x (1 - 10-jaarsoverleving)) 2134 994 Leeftijd diagnose > 60 jaar > 50 jaar Klachten en symptomen Moeite/pijn bij slikken, passageklachten, klachten tijdens/na eten (hoesten, opgeven voedsel, hik), pijn achter borstbeen of hoog in de rug, gewichtsverlies, verminderde eetlust, heesheid > 50 jaar Buik- en/of rugpijn, verstoord ontlastingspatroon, verminderde eetlust, gewichts­ verlies. Onregelmatig bloedverlies na menopauze, buikpijn, obstipatie, verlies eetlust, gewichts­ verlies, opgezette onderbuik, opgezette onderbuik(gevoel), vaker plassen Risicofactoren Familiegeschiedenis, genetische aanleg, roken, diabetes Barrett-slokdarm, roken, overmatig alcohol, zuurbranden, overgewicht, weinig groente en fruit Bij afgesloten galwegen: vermoeidheid, lusteloosheid, donkere urine, dunne en lichtgekleurde faeces, geelzucht, misselijkheid, overgeven Familiegeschiedenis, genetische aanleg Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Kankersoort Slokdarm Alvleesklier Eierstok 14% 10% 13% 8 Doctor’s; lager nummer is langere b delay 2 5 Biomarkers, sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde Geen sensitieve/ specifieke biomarkers voor vroege ontdekking Bloedtest CA-125, .89, .99, .43 (Menon et al. 2009) Onderzocht aspect vroege ontwikkeling Maat Delay Patient; % lange tijd met symptomena Beschikbare screeningstest(en) Geen (Chakraborty et al. 2011; Stoita et al. 2011) Winst? Beeldvormende technieken, sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde Endoscopie EUS, .84, .97 Echografie, .85, .98, .05 (Menon et al. 2009) Detecteerbaar preklinisch stadium? Barrett-slokdarm (van Sandick et al. 1998) In hoogrisicogroepen (Stoita et al. 2011) Mogelijk wel Leidt screening tot gezondheidswinst? Massascreening in westerse landen niet kosteneffectief. Twijfel bij kosteneffectiviteit van screening van patiënten met een Barrett-slokdarm (Hirst et al. 2011) Screening in hoogrisicogroepen lijkt kosteneffectief (Stoita et al. 2011) Screening in de algemene populatie wordt onderzocht in o.m. de VS en het VK in grootschalige trials Geschatte verbetering prognose na vroeg­ detectiec 40% 10%; 5-jaarsoverleving 52% stadium I 58% (Stoita et al. 2011), dus hoger dan geschat door van Hees and Spijkerman (2010a) aSymptomen die twee maanden of langer aanwezig waren bij de patiënt vóór het eerste consult bij de huisarts (patiënt interval) (RCGP 2011). bOrdening van lage naar hoge kans op doorverwijzing naar een specialist bij 3 of meer consulten bij de huisarts (Lyratzopoulos et al. 2012). cGeschatte verschil in 5-jaarsoverleving tussen tumoren ontdekt in stadium I-II versus stadium III-IV (Van Hees and Spijkerman 2010a). Bron: incidentie- en overlevingsgegevens: IKNL, geraadpleegd maart 2012: cijferoverkanker.nl; Doodsoorzaken, CBS (2009). Bron: gegevens klachten en symptomen: Van Hees and Spijkerman, 2010. Doelstelling en werkwijze 45 Tabel 2.4: Tumorsoorten die mogelijk in de toekomst verder moeten worden ondergezocht. Tabel 2: Tumorsoorten Tumorsoorten die mogelijk mogelijk in in de de toekomst toekomst verder verder moeten moeten worden worden ondergezocht. ondergezocht. Tabel 2: die Kankersoort Kankersoort Onderzocht Onderzocht aspect vroege vroege aspect ontdekking ontwikkeling ontdekking Ernst Ernst van van de de Ernstvande kanker kanker kanker Klachten en Klachtenen symptomen Klachten en symptomen (incl. risicosymptomen (incl.risicofactoren) (sign & factoren) symptoms) incl. risicofactoren Delay Delay Delay 46 46 Blaas Blaas Blaas Monden keelholte Monden enkeelholte keelholte Mond- Multiple myeloom Multipelmyeloom myeloom* Multiple (ziekte van van Kahler) Kahler) (ziekte Incidentie Incidentie Incidentie 5200 5200 5200 1850 1850 1850 880 880 880 5-jaarsoverleving 5-jaarssurvival 5-jaarsoverleving 72%72% (Thomson and (Thomson 72% (Thomson and Forman 2009) 2009) and Forman Forman 2009) (Thomson 2009) 1456 1456 1456 60% (Mond) 60% (Mond) 60% (Mond) 35% (Thomson and 35%(Thomson (Thomsonand and 35% Forman 2009) Forman2009) 2009) Forman 572 572 572 Maat Maat Maat Jaarlijkse sterfte, sterfte, 740 Jaarlijkse 740 gemiddeld aantal in in Jaarlijkse sterfte, 740 gemiddeld aantal komende 5 jaar jaar gemiddeld aantal in komende 5 (Incidentie x jaar (1 -- 5-jaars 5-jaars komende 5x (Incidentie (1 survival)) (Incidentie x (1 – survival)) 5-jaarssurvival) 10-jaarsoverleving 44% 10-jaarsoverleving ?? 44% 10-jaarssurvival ? 44% 1036 Jaarlijkse sterfte, sterfte, Jaarlijkse ?? 1036 gemiddeld aantal in in Jaarlijkse sterfte, ? 1036 gemiddeld aantal komende 10 aantal jaar in gemiddeld komende 10 jaar (Incidentie x (1 (1jaar komende 10 (Incidentie x -10-jaarsoverleving)) (Incidentie x (1 – 10-jaars 10-jaarsoverleving)) survival)) Leeftijd diagnose 65 jaar jaar 50 jaar jaar Leeftijd diagnose >> 65 >> 50 Leeftijd en diagnose 70 >in 65jr > 50jr Klachten symptoBloed urine, Witte/rode plekken in in Klachten en symptoBloed in urine, Witte/rode plekken men vaker moeten plassen, de dewitte/rode mond, Klachten en Bloed in urine, plekken in men vaker moeten plassen, mond, dysurie; maar nietplassen,zweer/blaasje zweer/blaasje in mond mond symptomen vaker maar moeten de mond, in dysurie; niet geassocieerd metniet hoger dat dat niet geneest, geneest, dysuria; maar zweer/blaasje geassocieerd met hoger niet risico (Force 2012) 2012)met mondbloeden, geassocieerd in mond die risico (Force mondbloeden, losse tanden, hoger risico ] (Force losse niettanden, geneest, moeite/pijn met 2012) mondbloeden, moeite/pijn met slikken/openen mond, losse tanden, moeite/ slikken/openen mond, heesheid, pijn met slikken/ heesheid, veranderde spraak, openen mond, veranderde spraak, pijn in keel/halsgebied, keel/halsgebied, heesheid, pijn in niet meer passende passende veranderde spraak, niet meer gebitsprothese, pijn in keel/ gebitsprothese, verlies gevoel, gezicht/ gezicht/ halsgebied verlies gevoel, mond, eenzijdige niet meer passende mond, eenzijdige neusverstopping/ gebitsprothese, neusverstopping/ bloeding of doofheid, doofheid, verlies gevoel bloeding of dubbelzien, gezicht/mond, dubbelzien, zwelling gehemelte eenzijdige zwelling gehemelte neusverstopping/ Risicofactoren Roken, Zware rokers en Risico Roken, Zware rokers en bloeding of doofheid, blootstelling drinkers (combinatie is blootstelling drinkers (combinatie is dubbelzien, carcinogenen, versterkend) carcinogenen, versterkend) zwelling gehemelte mannelijk geslacht, geslacht, mannelijk hogere leeftijd, Risicofactoren roken, zware rokers en hogere leeftijd, infecties, bepaalde blootstelling drinkers (combinatie infecties, bepaalde parasieten, carcinogenen, is versterkend), parasieten, familiegeschiedenis Mannen, familiegeschiedenis Hogere leeftijd, infecties bepaalde parasieten, familiegeschiedenis 21% 8% Patient; Patient; 8% 21% % lange lange tijd tijd met met % a symptomena symptomen Patient; 8% 21% 11 Aanwezig (van der der Doctor’s; Doctor’s; 11 Aanwezig (van % lange tijd met Waal et et al. al. 2011) 2011) lager nummer is lager nummer is Waal a b symptomen langere delay delayb langere Dokter; 11 Aanwezig (Van der lager nr is langere Waal et al. 2011) delayb ?? ? ?? ? 60 jaar jaar >> 60 > 60jr Gewrichtspijn, Gewrichtspijn, botbreuken, gewrichtspijn, botbreuken, grote vermoeidheid, botbreuken, grote vermoeidheid, grote dorst, grotedorst, vermoeidheid, grote infecties/koorts, grote dorst, infecties/koorts, gewichts-verlies, infecties/ koorts, gewichts-verlies, misselijkheid, gewichtsverlies, misselijkheid, constipatie, misselijkheid, constipatie, vaak plassen constipatie, vaak plassen vaak plassen 11% 11% 11% 11 1 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Nier Nier Maag Maag Non-Hodgkin Non-Hodgkin Hersenen Hersenen Acute leukemie leukemie Acute 2115 2115 1600 1600 3860 3860 1200 1200 800 800 - 200lymfatisch lymfatischen (200 - 600myeloïde) myeloïde 600 58% 58% 22%22% 67% 67% 22% 22% 48% (lymfatisch) (lymfatisch) 48% (myeloïde) 16% (myeloïde) 888 888 1248 1248 1274 1274 936 936 608 608 44% 17% 47% 13% 44% 1184 1184 17% 1328 1328 47% 2046 2046 13% 1044 1044 30% (lymfatisch) 30%(myeloïde) (lymfatisch) 11% 11% (myeloïde) 674 674 55-75 jaar > 60 jaar > 45 jaar 55-75jr > 60jr > 45jr Bloed in urine, Gewichtsverlies, LymfeklierBloed Gewichtsverlies 62% Lymfeklier­ pijn inin deurine, zij, pijn bovenbuik, zwellingen, pijn in deinzij, Pijnmisselijkheid, bovenbuik 52% zwellingen, knobbel de zij, koorts, knobbel in de zij, Misselijkheid 34%eetlust, nachtzweten, koorts, gewichtsverlies, vermindering gewichtsverlies, eetlust 32% vermoeidheid, nachtzweten, grote vermoeidheid, Vermindering slikklachten, 26% vermoeidheid, koorts, aanhoudende koorts,Slikklachten bloedverlies, gewichtsverlies grote Bloedverlies gewichts­verlies nachtzweten, vol gevoel20% na vermoeidheid, Volmaaltijd, gevoel na maaltijd 18% verlies eetlust aanhoudende vermoeidheid en vermoeidheid, koorts, duizeligheid (RCGP 2011) duizeligheid nachtzweten, verlies eetlust Overgewicht, roken, erfelijkheid (2%) > 40 jaar > 40jr Hoofdpijn, hoofdpijn, misselijk/ misselijk heid/ overgeven, verandeovergeven, ringen spraak, zien veranderingen of horen, problemen spraak, zien of horen, met evenwicht, problemen met stemmingsevenwicht, veranderingen, stemmingsgeheugenproblemen, veranderingen, gedragsproblemen, geheugeninsult, problemen, tintelingen armen/ gedragsproblemen, benen tintelingen insult, armen/benen Helicobacter pylori, voeding, roken, overmatig alcohol, Helicobacter pylori, familiegeschiedenis, voeding, aanwezigheid roken, bepaalde overmatig alcohol, adenomateuze familiehistorie, maagpoliepen, aanwezigheid bepaalde partiële resectie van adenomateuze de maag maagpoliepen, 10% partiële resectie van de maag Immuno-deficiëntie, (auto)immuunziekte, chronische infecties, Immunodeficiëntie, specifieke (auto) pathogenen, immuunziekte, blootstelling chronische specifieke infecties specifieke bestrijdingspathogenen, middelen, haarverf blootstelling specifieke ? 10% bestrijdings­ middelen, haarverf 7% 7 10% 3 6 7 3 Overgewicht, Roken Erfelijkheid (2%) 7% Doelstelling en werkwijze Doelstelling en werkwijze Jonge leeftijd (lymf) Jonge leeftijd (lymf) Vermoeidheid, moeheid, bleekheid, bleekheid, of niet terugkerende terugkerende of niet genezende infecties, genezende koorts en infecties, koorts en nachtzweten, nachtzweten, snel bloeden of snel bloeden of kneuzen, kneuzen, bot- of gewrichtspijn, bot- of gewrichtspijn, zwelling tandvlees zwelling tandvlees Laag en hoog geboortegewicht Laag en hoog geboortegewicht 7% ? 10% ? 7% (alle) 9 6 ? 9 47 47 Tabel 2.4 (vervolg): Tumorsoorten die mogelijk in de toekomst verder moeten Tabel 4: Tumorsoorten die mogelijk in de toekomst verder moeten worden ondergezocht. worden ondergezocht. Kankersoort Onderzocht aspect vroege ontdekking Blaas Mond- en keelholte Multiple myeloom (ziekte van Kahler) Urine onderzoek, NMP22 .45, .86, .11(Chou NMP22.45,.86,.11 (Chou and2010) Dana 2010) and Dana Geen Geen Visuele inspectie Geen Maat Beschikbare Beschikbare Biomarkers, screeningstesten screeningssensitiviteit, methoden specificiteit, positief voorspellende waarde Beeldvormende technieken, sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde Winst? Detecteer­baar baar­ Detecteer pre­klinisch klinisch stadium? pre Mogelijk wel, meerdere Mogelijk wel veelbelovende biomarkers Leidt screening tot gezondheidswinst? Inadequate evidentie (Force 2012) Population-based screening niet kosteneffectief; mogelijk wel in hoogrisico groepen (Van der Waal et al. 2011) Geschatte verbetering prognose na vroegdetectiec (Van Hees and Spijkerman 2010a) 40% 22-34% a Symptomen die twee maanden of langer aanwezig waren bij de patiënt vóór het eerste cons ult bij de huisarts a (patiënt interval) (RCGP 2011). b Ordening van lage naar hoge kans op doorverwijzing naar een specialist bij drie of meer consulten bij de huisarts b (Lyratzopoulos et al. 2012). 2012) c Geschatte verschil in 5-jaarsoverleving tussen tumoren ontdekt in stadium I-II versus stadium III-IV (Van Hees and Spijkerman 2010a). Bron incidentie- en survivalgegevens: KWF Kankerbestrijding en Cijfersoverkanker.nl (maart 2012); Doodsoorzaken, CBS (2009). Bron gegevens klachten en symptomen: Van Hees and Spijkerman, 2010. 48 50 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Nier Maag Non-Hodgkin Hersenen Acute leukemie Geen Potentiële biomarkers: serumpepsinogeen, anti-Heliobacterpylori-antilichaam, gastrin (Agreus et al. 2012) Geen Geen Geen Geen Geen Geen Geen Periodieke endoscopie (Gonzalez and Agudo 2012) 47% 41% Vroege opsporing d.m.v. periodieke endoscopie leidde in Japan tot sterke verbetering van 5-jaarsoverleving (96%)(Gonzalez and Agudo 2012) cGeschatte verschil in 5-jaarsoverleving tussen tumoren ontdekt in stadium I-II versus stadium III-IV (Van Hees and Spijkerman 2010a). Bron: incidentie- en survivalgegevens: KWF Kankerbestrijding en IKNL geraadpleegd maart 2012: cijferoverkanker.nl; Doodsoorzaken, CBS (2009). Bron: gegevens klachten en symptomen: Van Hees and Spijkerman, 2010. Doelstelling en werkwijze Doelstelling en werkwijze 49 51 Tabel 2.5: Tumorsoorten die buiten het kader van dit rapport vallen. Kankersoort Huid/melanoom Baarmoeder Chronische leukemie 36.000/3500 1900 950 (150 lymfatisch en 800 myeloïde) 5-jaarsoverleving 87% 79% 70% Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 5 jaar (Incidentie x (1 5-jaarsoverleving) 455 399 285 10-jaarsoverleving 82% 0,76 37% Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 10 jaar (Incidentie x (1 10-jaarsoverlevingl)) 630 456 599 Aspect vroege opsporing Maat Ernst van de kanker Incidentie Klachten en symptomen (incl. risico­ factoren) Delay 50 Leeftijd diagnose 30-60 jaar 55-80 jaar > 50-60 jaar Klachten en symptomen Moedervlek: asymmetrisch, onregel­ matige randen, verschillende kleuren, veranderde vorm of grootte Abnormale vaginale bloeding (zwaardere bloeding, spotting of vloeien buiten menstruatie­periode, na geslachtsgemeenschap of na de menopauze), veelvuldig pijn of moeite bij het legen van de blaas, pijn bij het vrijen, pijn in het bekkengebied, overmatige afscheiding vagina Opgezette lymfeklieren zonder klachten (met name in de nek of oksel), koorts of nachtzweten, regelmatige infecties, vermoeidheid en zwak gevoel, gebrek aan eetlust, vol gevoel, gewichtsverlies, kortademigheid bij inspanning, bleekheid, gemakkelijk ontstaan van bloeduitstortingen Risicofactoren Overmatig zonlicht (vooral op jonge leeftijd), lichte huid, > 65 jaar, atypische moedervlekken, > 50 moedervlekken Abnormale groei van het endometrium, obesitas, reproductieve en menstruatiekenmerken (menstruatie voor 12e levensjaar, kinderloosheid, late menopauze (> 55 jaar)) Patient; % lange tijd met symptomena 11% ? 7% (alle) Doctor’s; lager nr is langere delayb 13 12 9 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Kankersoort Huid/melanoom Baarmoeder Chronische leukemie Biomarkers Sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde Geen Geen Geen Beeldvormende technieken, sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde Inspectie huid .42, .100, .98 (Force 2009) Echografie (dikte endometrium), .80, .86 (Jacobs et al. 2011) Geen Detecteerbaar preklinisch stadium? Redelijk bewijs (Force 2009) Mogelijk wel Leidt screening tot gezondheidswinst? Gebrek aan studies (Force 2009) Geschatte verbetering prognose na vroegdetectiec 51% Aspect vroege opsporing Maat Beschikbare screeningstest(en) Winst? 54% aSymptomen die twee maanden of langer aanwezig waren bij de patiënt vóór het eerste consult bij de huisarts (patiënt interval) (RCGP 2011). bOrdening van lage naar hoge kans op doorverwijzing naar een specialist bij 3 of meer consulten bij de huisarts (Lyratzopoulos et al. 2012). cGeschatte verschil in 5-jaarsoverleving tussen tumoren ontdekt in stadium I-II versus stadium III-IV (Van Hees and Spijkerman, 2010a). Bron incidentie- en overlevingsgegevens: KWF Kankerbestrijding en IKNL, geraadpleegd maart 2012: cijferoverkanker.nl; Doodsoorzaken, CBS (2009). Bron gegevens klachten en symptomen: Van Hees and Spijkerman, 2010. Doelstelling en werkwijze 51 2.3 Referenties Agreus L et al. (2012) Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with stomach-specific plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol 47: 136-47 Chakraborty S (2011) Current status of molecular markers for early detection of sporadic pancreatic cancer. Biochim Biophys Acta 1815: 44-64 Chou R and Dana T (2010) Screening adults for bladder cancer: a review of the evidence for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med 153: 461-8 Force USPST (2009) Screening for skin cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 150: 188-93 Force USPST (2012) Screening for bladder cancer: recommendation statement. Am Fam Physician 85: 397-9 Gonzalez CA and Agudo A (2012) Carcinogenesis, prevention and early detection of gastric cancer: where we are and where we should go. Int J Cancer 130: 745-53 Hirst NG et al.(2011) Is endoscopic surveillance for non-dysplastic Barrett’s esophagus cost-effective? Review of economic evaluations. J Gastroenterol Hepatol 26: 247-54 Jacobs I et al. (2011) Sensitivity of transvaginal ultrasound screening for endometrial cancer in postmenopausal women: a case-control study within the UKCTOCS cohort. Lancet Oncol 12: 38-48 Lotan Y et al. (2009) Impact of clinical factors, including a point-of-care nuclear matrix protein-22 assay and cytology, on bladder cancer detection. BJU Int 103: 1368-74 Lyratzopoulos G et al. (2012) Variation in number of general practitioner consultations before hospital referral for cancer: findings from the 2010 National Cancer Patient Experience Survey in England. Lancet Oncol 13: 353-65 Menon U et al. (2009) Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers: results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS). Lancet Oncol 10: 327-40 RCGP (2011) National Audit of Cancer Diagnosis in Primary Care. Royal College of General Practitioners Stoita A et al. (2011) Review of screening for pancreatic cancer in high risk individuals. World J Gastroenterol 17: 2365-71 Thomson CS and Forman D (2009) Cancer survival in England and the influence of early diagnosis: what can we learn from recent EUROCARE results? Br J Cancer 101 Suppl 2: S102-9 Van der Waal I et al. (2011) Early diagnosis in primary oral cancer: is it possible? Med Oral Patol Oral Cir Bucal 16: e300-5 Van Hees F en Spijkerman AMW (2010a) Diagnostic delay’ bij kanker en diabetes. Een verkenning van begrippen en kennislacunes. RIVM, Bilthoven. RIVM rapport 260221001. Van Hees F en Spijkerman AMW (2010b) Screening naar kanker. Blaas-, maag-, slokdarm-, en eierstokkanker. RIVM, Bilthoven. RIVM rapport 260221003. Van Sandick JW et al. (1998) Impact of endoscopic biopsy surveillance of Barrett’s oesophagus on pathological stage and clinical outcome of Barrett’s carcinoma. Gut 43: 216-22 52 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker ‘Door tijdige detectie en adequate behandeling van Barrett-slokdarmpatiënten kan de incidentie van het adenocarcinoom van de slokdarm met tenminste 50% dalen.’ Prof. dr. Peter Siersema 3 roege ontdekking van V adenocarcinoom van de slokdarm 3.1 Inleiding Slokdarmkanker neemt de 8e positie in van meest voorkomende kankers over de gehele wereld. Adenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom zijn de twee belangrijkste histologische types. In West-Europa en de Verenigde Staten is de incidentie van het adenocarcinoom vanaf de jaren zeventig verzesvoudigd (van 0,40 in 1975 naar 2,58 in 2009 per 100.000 inwoners in de VS (Hur et al. 2013)), terwijl de incidentie van het plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm in dezelfde periode gelijk bleef. De incidentie van het adenocarcinoom omvat hierdoor nu in Nederland tweederde van de slokdarmtumoren (IKNL geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl). In Nederland staat slokdarmkanker wat betreft voorkomen op de 8e plaats bij mannen en op de 13e plaats bij vrouwen (samen 2,5% van alle kankerdiagnoses in 2012). Door de slechte prognose staat de slokdarmkankersterfte op de 7e plaats van alle kankersterfte bij mannen en op de 10e plaats bij vrouwen in Nederland (CBS). Het aandeel van de sterfte aan slokdarmkanker is 4% van de totale kankersterfte in Nederland. Ook in Nederland is in de afgelopen 20 jaar het aantal mensen met slokdarm­ kanker gestegen, namelijk van 1.100 (1989) naar 2.463 (2012) patiënten per jaar (IKNL geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl). Deze stijging is deels een gevolg van een vergrijzing van de Nederlandse bevolking, maar kan niet volledig hierdoor verklaard worden. Mogelijk wordt de stijging ook veroorzaakt door een veranderd voorkomen van risicofactoren. Adenocarcinoom komt het vaakste voor (1.823 gevallen in 2012), voornamelijk bij mannen (IKNL geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl). Passageproblemen zijn vaak de eerste symptomen van slokdarmadenocarcinoom. Doordat het adenocarcinoom het lumen van de slokdarm vernauwt, ontstaan klachten van een gestoorde voedselpassage of pijn achter het borstbeen tijdens het eten. Als slokdarmkanker in het onderste deel van de slokdarm zit op de overgang naar de maag kan dit de werking van de onderste slokdarmkringspier beïnvloeden met hikken of overmatig boeren tot gevolg. Een gezwel van de slokdarm kan gepaard gaan met een ontsteking (zweren) en aanleiding geven tot bloedverlies. Andere symptomen die kunnen voorkomen zijn onder meer refluxklachten, keelpijn, hese stem, aanhoudend hoesten en gewichtsverlies. Over het algemeen presenteren patiënten zich met uitgebreide ziekte (ingroei in omgeving en/of metastasen) omdat de tumor relatief lang kan groeien zonder specifieke klachten te veroorzaken. Hierdoor wordt het adenocarcinoom vaak laat gediagnosticeerd en is behandeling gericht op genezing zelden mogelijk. Ongeveer 30 tot 40% van alle patiënten komt in aanmerking voor een operatie of andere behandeling met uitzicht op genezing. Ten tijde van de diagnose is bij ca. 60% van de patiënten sprake van een niet te genezen ziekte. Slechts 15% van de patiënten is na 5 jaar nog in leven. Vroege vormen van slokdarmkanker (beperkt tot de meest oppervlakkige lagen van de slokdarmwand zonder uitzaaiingen in lymfklieren) zijn tevens vaak asymptomatisch en wordt meestal bij toeval gediagnosticeerd of tijdens Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 55 Wekelijkse GERDsymptomen 2.6M (20% van Gehele Nederlandse Nederlandse bevolking > 20 jaar bevolking > 20 jaar) 13 M in 2013 Diagnose Barrett-slokdarm prevalentie 35.000-55.000 Jaarlijks 135 nieuwe adenocarcinomen met diagnose Barrett-slokdarm Niet gediagnosticeerde Barrett-slokdarm prevalentie 95.000-205.000 Jaarlijks 1.665 nieuwe adenocarcinomen zonder diagnose Barrett-slokdarm Totale Barrett-slokdarm prevalentie in de bevolking: geschat op 130.000-260.000 (1%-2%); jaarlijks 2500 nieuwe Barrett-slokdarm diagnoses Totale slokdarm adenocarcinoom prevalentie in de bevolking: 3.000 (0,023%) Figuur 3.1: Geschatte prevalentie van Barrett-slokdarm en slokdarmadenocarcinoom in Nederland. Bron: Populatie: CBS 2013; Barrett-slokdarmdiagnoses: Post et al. 2007, de Jonge et al., 2010; Barrett-slokdarm prevalentie: Gilbert et al. 2011, experts uit de begeleidingsgroep slokdarmkanker; Adenocarcinomen bij gediagnosticeerde Barrett-slokdarm patiënten: Hvid-Jensen et al. 2011; Totaal adenocarcinomen, 5-jaarsprevalentie 2012: cijfersoverkanker.nl; GERD: Gastro-oesofageale refluxziekte een scopie voor bovenbuikklachten of zuurbranden. De prognose van deze laatste groep is uitstekend na veelal endoscopische behandeling. Het adenocarcinoom ontstaat uit cilindrisch epitheel (onderste gedeelte van de slokdarm) en het plaveiselcarcinoom uit plaveiselcellen (vooral bovenin de slokdarm). Hoewel beide typen een slechte prognose hebben, richt dit hoofdstuk zich op het adenocarcinoom, de meest voorkomende en snelst toenemende vorm van slokdarmkanker in Nederland. Een ander type adenocarcinoom dat veel op het adenocarcinoom van de slokdarm lijkt, is het adenocarcinoom van de cardia, een tumor op de overgang van de slokdarm in de maag. In dit hoofdstuk wordt dit type kanker niet besproken. Een Barrett-slokdarm, waarbij het normale plaveiselepitheel van de slokdarm vervangen is door cilinderepitheel met intestinale metaplasie, is het enige bekende voorstadium van het adenocarcinoom (Dias Pereira et al. 2007). Een Barrett-slokdarm of Barrett’s esophagus (BE) is het gevolg van langdurige gastro-oesofageale reflux 56 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker (gastroesophageal reflux disease: GERD). Bij deze aandoening vloeit het maagzuur terug in de slokdarm. De belangrijkste symptomen van GERD zijn brandend maagzuur en zure oprispingen. De prevalentie van Barrett-slokdarm in de algemene bevolking wordt geschat tussen 1,6% en 6,8% (Gilbert et al. 2011). Om vroege stadia van adenocarcinoom te kunnen ontdekken ten behoeve van tijdige behandeling, wordt in alle internationale richtlijnen surveillance-endoscopie van Barrett-slokdarmpatiënten geadviseerd (Wang et al. 2008b), hoewel er nog geen bewijs is dat surveillance tot sterftedaling leidt. De Nederlandse richtlijn is nog in ontwikkeling, maar lijkt dit advies te volgen. De jaarlijkse incidentie van het slokdarmadenocarcinoom bij Barrettslokdarm wordt geschat op 0,5% (Dias Pereira et al. 2007). Er zijn zelfs studies die wijzen op een nog lagere incidentie, namelijk 0,12-0,14% (Bhat et al. 2011; De Jonge et al. 2010; Kaneshiro et al. 2011). Door de lage incidentie van kanker bij patiënten met Barrett-slokdarm en de hoge kosten van surveillance is het de vraag of surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten kosteneffectief is. Momenteel wordt slechts een klein deel van de adenocarcinomen ontdekt in een Barrett-slokdarm surveillanceprogramma (ca. 7,6% van alle adenocarcinomen) (Kaneshiro et al. 2011). Het overgrote deel van adenocarcinomen wordt dus gediagnosticeerd als de kanker al ver ontwikkeld is. Aan de andere kant, lang niet alle patiënten met een Barrett-slokdarm ontwikkelen adenocarcinoom (6 –11% van de patiënten bij wie Barrett-slokdarm is gediagnosticeerd (Den Hoed et al. 2011; Hage et al. 2004). Er is daarom behoefte aan risicostratificatie bij Barrett-slokdarmpatiënten om daarmee de kosteneffectiviteit van surveillance bij Barrett-slokdarm te verhogen. Ook is de vraag of adenocarcinoom van de slokdarm, indien er geen sprake is van gediagnosticeerde Barrett-slokdarm, eerder ontdekt kan worden. Leeswijzer hoofdstuk Dit hoofdstuk is als volgt opgebouwd: Allereerst wordt de huidige kennis m.b.t. het ontstaan en de ontwikkeling van slokdarmkanker beschreven. Aan de hand van een casus worden de dilemma’s m.b.t. de vroegdiagnostiek van deze tumorsoort geïllustreerd. Vervolgens wordt op basis van een analyse van gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) specifiek ingegaan op het voorkomen van de tumorsoort en wordt het stadium bij diagnose in relatie tot zowel behandelings­ mogelijkheden als overleving gepresenteerd. Deze inleidende paragrafen (paragraaf 1 t/m 5) onderstrepen het belang van het ontdekken van deze tumorsoorten in een eerder stadium. Indien men uitsluitend geïnteresseerd is in de stand van zaken van de wetenschappelijke kennis en klinische praktijk van vroege ontdekking bij het adenocarcinoom van de slokdarm, is het tweede deel van dit hoofdstuk relevant (vanaf paragraaf 6). Hierin wordt het resultaat van de analyse van verschillende aspecten van vroege ontdekking (risicofactoren, klachten en symptomen, terugdringen van patient en doctor’s delay, screening en surveillance en de mogelijke gezondheidswinst na vroege ontdekking) beschreven en een kort (niet uitputtend) overzicht van voor dit rapport relevante lopende (inter)nationale projecten gepresenteerd. Het hoofdstuk sluit af met een paragraaf met conclusies en aanbevelingen (paragraaf 8). Hierin wordt ingegaan op de implicaties voor de klinische praktijk en voor onderzoek, maar ook op de knelpunten en kansen t.a.v. vroege ontdekking bij deze tumorsoort. Het hoofdstuk wordt afgesloten met tumorspecifieke aanbevelingen. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 57 3.2 Ontstaan en ontwikkeling van slokdarmkanker 3.2.1 Barrett-slokdarm Bij een Barrett-slokdarm, het voorstadium van adenocarcinoom van de slokdarm, is het normale plaveiselcelepitheel van het slijmvlies van de slokdarm veranderd in afwijkend cilindrisch epitheel, meestal in het onderste deel van de slokdarm dichtbij de maag (de gastro-oesofageale overgang). Dit wordt veroorzaakt door overmatige blootstelling aan maagzuur. Histologisch worden drie typen metaplastisch cilindrisch epitheel onderscheiden: maagfundustype, maagcardiatype en intestinale type metaplasie. Men gaat er van uit dat alleen dit laatste type kan ontaarden in maligne afwijkingen. Recent is er meer opheldering ontstaan over het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van een Barrett-slokdarm naar een adenocarcinoom (Prasad et al. 2010). Er is sprake van een multifactorieel proces. Naast bovengenoemde histologische veranderingen (dysplasie), spelen chromosomale afwijkingen, genetische en epigenetische veranderingen een rol. Figuur 3.2: Barrett-slokdarm met leasie 3.2.2 58 Adenocarcinoom De ontwikkeling van adenocarcinoom vanuit een Barrett-slokdarm is een stapsgewijs proces dat naar men aanneemt volgens een vast patroon verloopt, namelijk achtereenvolgens van geen dysplasie, via laaggradige dysplasie naar hooggradige dysplasie en tenslotte slokdarmadenocarcinoom (Prasad et al. 2010). Het risico op de ontwikkeling van maligniteit in Barrett-slokdarm neemt toe met de toename van dysplasiegraad. Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Of er sprake is van toenemende dysplasie wordt echter niet altijd gezien. Verklaring hiervoor is variabiliteit in pathologische interpretatie van de biopten en sampling error. Variabiliteit in pathologische interpretatie komt doordat dysplastisch weefsel endoscopisch niet of nauwelijks te onderscheiden is van normaal cilinderepitheel en doordat de histologische gradering van de ernst van de dysplasie onderhevig is aan een hoge mate van subjectiviteit (Kruyt et al. 1997). Daarnaast komt sampling error bij het nemen van biopten nog steeds voor, waardoor de kans bestaat dat (pre)maligne weefsel bij het nemen van biopten wordt gemist. 3.3 Casuïstiek van een patiënt Onderstaande casussen illustreren dat het adenocarcinoom van de slokdarm vaak laat klachten geeft en niet eenvoudig te diagnosticeren is. Casus 1 Een 64-jarige man heeft sedert een aantal weken last van een gestoorde voedselpassage. Bij het eten van vast voedsel heeft hij het gevoel dat het blijft hangen ter hoogte van het borstbeen; dit geeft een oncomfortabel, enigszins pijnlijke sensatie. Hij is de laatste 2 maanden ca. 5 kilogram afgevallen. Hij heeft momenteel geen andere klachten. Hij was een roker tot vijftien jaar geleden. Alcohol gebruikt hij sporadisch. Patiënt heeft een hoge bloeddruk en gestoord lipidenspectrum waarvoor hij medicijnen slikt. Slokdarmkanker komt niet in zijn familie voor. Bij lichamelijk onderzoek is er sprake van enige centrale adipositas (BMI van 29). Bij bloedonderzoek zijn er geen afwijkingen gevonden. Bij gastroscopie is een circulair groeiende tumor zichtbaar in het onderste deel van de slokdarm net voor de maagingang. Microscopische beoordeling van de afgenomen biopten laat het beeld zien van klierbuisvormende, kwaadaardige cellen (adenocarcinoom). Patiënt wordt geïnformeerd over de diagnose en er worden nieuwe onderzoeken ingepland om het stadium van de ziekte vast te stellen. Het behandelplan wordt opgesteld na overleg in het multidisciplinair team. Casus 2 Een 41-jarige, gezonde man heeft al ruim 10 jaar last van zuurbranden waarvoor hij zuurremmende medicijnen gebruikt. De laatste 2 jaar lijken de klachten minder geworden te zijn, maar hij wordt (mede op verzoek van patiënt) door de huisarts verwezen naar het ziekenhuis voor een gastroscopie. De man wil graag weten of een operatie voor het maagzuur zinvol is, want hij wil niet levenslang medicijnen slikken. De MDL-arts in het ziekenhuis verricht een gastroscopie en ziet het typisch beeld van een zogenaamde Barrett-slokdarm. Het slijmvlies van het onderste deel van de slokdarm heeft over een afstand van ca. 3 cm een afwijkend aspect (lang segment). Het is zalmroze in plaats van parelmoer-grijs. Er worden biopten afgenomen van het hele traject en in het bijzonder van enkele verhevenheden. De patholoog belt de MDL-arts en zegt dat er sprake is van hooggradige dysplasie. Het betreft dus een voorstadium van slokdarmkanker. Een nieuwe scopie wordt verricht en het verdachte slijmvlies wordt endoscopisch verwijderd, een zogenaamde endomucosale resectie. De patholoog beoordeelt het weefsel en de uitslag luidt: carcinoom zich beperkend tot de mucosa, de oppervlakkige laag van het slijmvlies. De patiënt wordt besproken in het wekelijkse multidisciplinair overleg en de consensus is dat het veilig is om het resterende traject van de Barrett te behandelen in de vorm van ablatie. Een slokdarmoperatie is niet geïndiceerd. Patiënt zal onder controle blijven van de MDL-arts en wordt geadviseerd om zuurremmende medicijnen te blijven gebruiken. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 59 3.4 Vóórkomen van Barrett-slokdarm en slokdarmkanker 3.4.1 Vóórkomen van slokdarmkanker De kans op het krijgen van slokdarmkanker voor de leeftijd van 65 jaar is in de algemene Nederlandse populatie 0,5% en 1,2% voor de leeftijd van 80 jaar (IKNL geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl). Slokdarmkanker komt vaker voor bij mannen. De mediane en gemiddelde leeftijd bij diagnose ligt rond de 68 jaar en 30% van de patiënten is ten tijde van de diagnose 75 jaar of ouder. Het overgrote deel (71%) van de tumoren bevindt zich in de distale (onderste deel) slokdarm en dit aandeel is in de afgelopen 10 jaar licht gestegen. In tweederde van de gevallen van slokdarmkanker is er sprake van een adenocarcinoom en dit aandeel is in de afgelopen 10 jaar groter geworden (tabel 3.1). Tabel 3.1: Patiënt- en tumorkenmerken van patiënten met slokdarmcarcinoom, naar periode. Totaal 2002-2005 2002-2011 N (%) N (%) 2006-2009 N (%) 2010-2011 N (%) Aantal patiënten in deze periode Gemiddeld aantal patiënten per jaar 16586 1659 5846 1462 7016 1754 3724 1862 Geslacht Man Vrouw 12068 (73) 4518 (27) 4216 (72) 1630 (28) 5121 (73) 1895 (27) 2731 (73) 993 (27) Leeftijd 18-60 jaar 60-74 jaar ≥ 75 jaar 4216 (25) 7332 (44) 5038 (30) 1633 (28) 2409 (41) 1804 (31) 1699 (24) 3191 (45) 2126 (30) 884 (24) 1732 (47) 1108 (30) Sublocalisatie* Proximale slokdarm Distale slokdarm Overlappend/onbekend 3848 (23) 11694 (71) 1044 (6) 1455 (25) 4035 (69) 356 (6) 1606 (23) 4974 (71) 436 (6) 787 (21) 2685 (72) 252 (7) Histologie Adenocarcinoom Plaveiselcelcarcinoom Overig/ongespecificeerd 10292 (62) 5390 (33) 904 (5) 3490 (60) 2035 (35) 321 (5) 4380 (62) 2231 (32) 405 (6) 2422 (65) 1124 (30) 178 (5) p-waarde 0,36 <0,001 0,001 <0,001 * Proximale slokdarm: cervicale slokdarm, bovenste 1/3 deel van de slokdarm en middelste 1/3 deel van de slokdarm. Bron: IKNL© 2013. 3.4.2 60 Vóórkomen van Barrett-slokdarm Er zijn verschillende schattingen voor de prevalentie van Barrett-slokdarm in de algemene bevolking. Omdat niet alle mensen met een Barrett-slokdarm symptomen hebben is een groot deel van de patiënten met deze aandoening onbekend. Een plausibele schatting van de prevalentie van Barrett-slokdarm is 1 tot 2% van de volwassen bevolking. Het aantal Barrett-slokdarmdiagnoses is gestegen in de afgelopen jaren. Nederlandse studies geven aan dat het aantal diagnoses bij mannen met 41% steeg tussen 1992 en 2003 (Post et al. 2007). Gecorrigeerd voor het aantal endoscopische onderzoeken rapporteerde Van Soest et al. (2005) een stijging van 19,8 in 1997 naar 40,5 diagnoses in 2002 per 1.000 endoscopieën. Recenter onderzoek in Verenigd Koninkrijk suggereert dat deze stijging tot 2003 significant was, maar dat Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 percentage 70 60 50 40 30 20 10 0 ’02-’05 ’06-’09 ’10-’11 adenocarcinoom ’02-’05 ’06-’09 ’10-’11 plaveiselcelcarcinoom stadium: I IV II onbekend III Figuur 3.3: Stadiumverdeling naar periode en histologie. het aantal Barrett-slokdarmdiagnoses tussen 2003 en 2012 gelijk bleef (UEGW 2013 Abstract, G.W.Masclee). Verklaringen voor de stijging van Barrett-slokdarm diagnoses in de populatie is de verandering van de definitie van Barrett-slokdarm rond de jaren 90, waardoor korte Barrett-slokdarmsegmenten opgenomen werden in de definitie. Daarnaast wordt er een steeds groter deel van de endoscopieën uitgevoerd vanwege GERD-symptomen, wat de kans op het vinden van Barrett-slokdarm vergroot. 3.5 Stadiumverdeling bij diagnose in relatie tot behandeling en overleving 3.5.1 Stadium en diagnostiek In figuur 3.3 is de verdeling van patiënten naar klinisch TNM-stadium (voor deze indeling zie Appendix 2.2) weergegeven. Uit deze figuur blijkt dat het aandeel patiënten dat gediagnosticeerd is in stadium II is toegenomen tussen 2002 en 2009. Dit lijkt in de laatste periode weer te zijn afgenomen, maar dit wordt (deels) verklaard door de wijziging van de TNM-stadiumindeling (volgens TNM 7 worden patiënten met een T2N0M0-tumor geclassificeerd als stadium I, terwijl zij eerder als stadium IIA werden geclassificeerd). Wanneer de TNM-7-definitie voor stadiumI-tumoren wordt toegepast op de gehele periode, blijkt dat het aandeel stadium-Ipatiënten juist licht is toegenomen van 7% in 2002 naar 10% in 2011. Het aandeel stadium-III-tumoren is lager en het aandeel stadium-IV-tumoren is Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 61 hoger voor patiënten met adenocarcinoom vergeleken met plaveiselcelcarcinoom. Deze trend in stadiumverdeling door de jaren heen is voor beide tumortypen ongewijzigd. Het slokdarmadenocarcinoom wordt dus vaker in stadium IV dan in één van de eerdere stadia ontdekt. 3.5.2 Stadium en behandeling Patiënten met stadium-I-slokdarmkanker worden in toenemende mate lokaal behandeld (27% in 2010-2011, figuur 3.4 en 3.5). Deze lokale behandeling betreft voornamelijk tumorresecties (bijv. endoscopische mucosale resectie (EMR), endoscopische submucosale dissectie (ESD) of - in mindere mate - een vorm van tumordestructie (bijv. laser of radiofrequente ablatie (RFA)). Een combinatie van behandelingen komt ook voor. Mucosale tumoren zonder metastasering (T1aN0M0 volgens TNM 7) zijn geschikt voor endoscopische therapie. Van de patiënten die op deze manier lokaal behandeld worden, ondergaat 15% na de lokale behandeling toch nog een slokdarmresectie vanwege een hogere stadiëring door endoscopische resectie. Patiënten met een T1-3N0-3M0-slokdarmcarcinoom (dit betreft TNM-7-stadium I-, II- en een deel van de stadium-III-patiënten) komen in principe in aanmerking voor een in opzet curatieve resectie. Echter, niet alle patiënten ondergaan daadwerkelijk een resectie, onder andere door comorbiditeit of een slechte fysieke gesteldheid. 100 90 80 percentage 70 60 50 40 30 20 10 0 I II III IV onbekend stadium alleen lokale behandeling chemo- en/of radiotherapie resectie geen/overig neoadjuvante c(r)t + resectie Figuur 3.4: Behandeling van patiënten met slokdarmcarcinoom, naar TNM-7-stadium, in de periode 2010-2011. 62 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 100 90 80 70 60 50 40 30 100 90 80 percentage 70 60 50 40 30 20 10 0 ’02-’05 ’06-’09 ’10-’11 ’02-’05 stadium I/II ’06-’09 ’10-’11 stadium III/IV alleen lokale behandeling neoadjuvante c(r)t + resectie resectie al dan niet chemo- en/of radiotherapie na lokale behandeling. geen/overig 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Figuur 3.5: Behandeling van patiënten met slokdarmcarcinoom in de tijd, naar TNM-stadium, in de periode 2002-2011. Patiënten met stadium I-II ondergingen veel vaker een resectie dan patiënten in stadium III-IV (figuur 3.5). 3.5.3 Slokdarmkanker en overleving Een jaar na diagnose is iets minder dan de helft van alle patiënten met slokdarm­ kanker nog in leven (44%, tabel 3.2). Specifiek voor adenocarcinoom is 46% een jaar na diagnose nog in leven. Na 5 jaar is slechts 1 op de 8 adenocarcinoompatiënten nog in leven (13%) (IKNL, geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl). De relatieve 5-jaarsoverleving van patiënten met slokdarmkanker (benadering van de ziekte­ specifieke overleving) is in ca. 20 jaar weliswaar gestegen van 10% (1989-1994) naar 17% (2006-2010), maar is nog steeds laag. Tabel 3.2 laat zien dat de overleving is toegenomen in de periode 2002-2011. Oudere patiënten (75 jaar of ouder) en patiënten met een hoog stadium van slokdarmkanker hebben een beduidend slechtere (absolute) overleving. Patiënten met een adenocarcinoom hebben een iets betere overleving in vergelijking met patiënten met een plaveiselcelcarcinoom. Ondanks een curatieve intentie van behandelmogelijkheden voor patiënten met stadium -I-slokdarmadenocarcinoom is de 5-jaarsoverleving maar 59%. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 63 Tabel 3.2: 1-, 3-, en 5-jaarsoverleving (%) van patiënten met slokdarmcarcinoom naar stadium, periode, leeftijd en histologie. N 1-jaar (%) 3-jaar (%) Stadium AC, PC, Ov 16586 44 19 5-jaar (%) 14 Alle AC 10292 46 21 15 Alle PC 5390 41 18 13 Alle Ov 904 28 10 7 I AC, PC, Ov 817 83 61 54 II AC, PC, Ov 2472 70 37 26 III AC, PC, Ov 3429 56 25 18 IV AC, PC, Ov 5965 22 4 3 Onbekend AC, PC, Ov 3903 41 18 13 I AC 622 86 67 59 II AC 1631 73 39 27 III AC 1817 62 28 20 IV AC 3887 22 4 3 Onbekend AC 2335 46 20 13 2002-2005 AC, PC, Ov 5846 40 16 11 2006-2009 AC, PC, Ov 7016 45 20 15 2010-2011 AC, PC, Ov 3724 49 - - < 60 jaar AC, PC, Ov 4216 53 26 20 60-74 jaar AC, PC, Ov 7332 47 22 16 ≥ 75 jaar AC, PC, Ov 5038 32 9 6 AC = adenocarcinoom, PC = plaveiselcelcarcinoom, Ov = overig/ongespecificeerd. Bron: IKNL© 2013. Barrett-slokdarm en overleving Hoewel het risico bij een Barrett-slokdarm om te sterven aan slokdarmkanker verhoogd is ten opzichte van de algemene bevolking, blijkt uit epidemiologisch onderzoek dat slechts 4,7% van de Barrett-slokdarmpatiënten sterft als gevolg van slokdarmkanker (Richtlijn Barrett’s Oesophagus Nederlands, In Progress, 2013). Dit kan verklaard worden uit het kleine percentage patiënten met Barrett-slokdarm dat gedurende hun leven en adenocarcinoom van de slokdarm ontwikkelt. 3.6 Stand van zaken m.b.t. verschillende invalshoeken van vroege ontdekking In totaal werden op basis van de zoektermen gebaseerd op de onderzoeksvragen (zie hoofdstuk 2) 1.307 artikelen in de systematische literatuurstudie gevonden (vanaf 2002 tot 2013), waarvan 197 artikelen beoordeeld werden (Appendix 3). Uiteindelijk bleken 58 artikelen empirische studies te betreffen (waarvan sommige meta-analyses van oorspronkelijke studies) die van toepassing waren op onze 4 vraagstellingen. Dit hoofdstuk richt zich op adenocarcinoom van de slokdarm. In verband met de leesbaarheid zal veelal de aanduiding ‘slokdarmkanker’ gebruikt worden. 64 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 3.6.1 Risicofactoren In deze paragraaf komen eerst de risicofactoren voor het ontwikkelen van Barrettslokdarm en slokdarmkanker aan de orde. Daarna worden de risicofactoren voor het ontwikkelen van slokdarmkanker vanuit Barrett-slokdarm besproken. 3.6.1.1 Risicofactoren voor de ontwikkeling van Barrett-slokdarm en slokdarmkanker De risicofactoren voor Barrett-slokdarm zijn alleen onderzocht in symptomatische populaties (tabel 3.3), namelijk bij personen met GERD en personen met oesophagitis (ontsteking van de slokdarm). De aanwezigheid van bepaalde genvariaties (polymorfismen) van interleukine-1-cytokines vormde zowel voor Barrett-slokdarm als slokdarmkanker een hoog risico (tabel 3.3 en 3.4). Kanttekening is dat niet gecorrigeerd was voor leeftijd, geslacht, etniciteit en andere factoren, waardoor het verband sterker of zwakker kan lijken dan het in werkelijk is. De aanwezigheid van de betreffende genetische polymorfismes bleek in een Nederlandse studie niet geassocieerd te zijn met Barrett-slokdarm of slokdarmkanker, terwijl een ander cytokinepolymorfisme dat wel was, namelijk IL-10 1082 genotype 2/2 (Moons et al. 2005). De auteurs concluderen dat identificatie van cytokinepolymorfismen bruikbaar kan zijn voor de surveillance van Barrett-slokdarm patiënten en inzicht kan geven in het ontstaan van slokdarmkanker bij Barrett-slokdarmpatiënten. Mannen en personen waarbij de verhouding tussen taille- en heupomvang is verhoogd hebben een matig verhoogd risico op Barrett-slokdarm (tabel 3.3). Over het algemeen waren de associaties met Barrett-slokdarm sterker naarmate het Barrett-segment van de slokdarm langer was. Tabel 3.3: Risicofactoren voor de ontwikkeling van Barrett-slokdarm. Referentiegroep Uitkomst OR (95% BI) Studie Demografische factoren Mannelijk geslacht Leeftijd GERD SSBO 2,7 (1,6 – 4,5)1 Edelstein et al. (2009) GERD LSBO 3,9 (1,9 – 8,1)1 Edelstein et al. (2009) 1,6)1 Edelstein et al. (2009) GERD SSBO 1,4 (1,1 – GERD LSBO 1,5 (1,2 – 1,9)1 Edelstein et al. (2009) GERD SSBO 1,9 (1,0 – 3,5)1 Edelstein et al. (2009) GERD LSBO 4,1 (1,5 – 11,4)1 Edelstein et al. (2009) IL-1 Ra + 2018 genotype 2/2 met ≥ 1 kopie van allel 2 -in IL-1β 511 Oesophagitis BO ND 9,5 (1,19-75,93)2 Gough et al. (2005) IL-1 Ra + 2018 genotype 2/2 Oesophagitis BO ND 3,04 (0,81-11,47)2 Gough et al. (2005) IL-1 Ra + 2018 genotype 2/2 Oesophagitis BO 1,2 (0,9-1,7) Moons et al. (2005) IL-10 1082 genotype 2/2 Oesophagitis BO ND 1,84 (1,04-3,28)2 Gough et al. (2005) Leefstijlfactoren Verhoogde taille: heupverhouding* Genetische en moleculaire factoren 1 Gecorrigeerd voor confounding factoren (w.o. leeftijd, geslacht). 2 Niet gecorrigeerd voor confounding factoren, hierdoor kan de OR hoger of lager zijn dan die in werkelijkheid is. * Definitie verhoogde taille: heupverhouding mannen ≥ 0.9, vrouwen ≥ 0.8. Odds ratio > 5 betekent een relevant risico. Oesophagitis: ontsteking van de slokdarm. GERD = gastro-oesofageale refluxziekte, SSBO = short segment Barrett oesophagus, LSBO = long segment Barrett oesophagus, BO = Barrett oesophagus, ND = non-dysplastic, OR = odds ratio. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 65 In een aantal studies waren de risicofactoren op het ontwikkelen van een Barrettslokdarm en slokdarmkanker onderzocht zonder onderscheid te maken tussen het ontwikkelen van Barrett-slokdarm of slokdarmkanker (tabel 3.4). Naast de hiervoor genoemde aanwezigheid van bepaalde genvariaties, laten deze studies ook hier zien dat mannen een verhoogd risico op Barrett-slokdarm en slokdarm­k anker hebben. Een minder sterk verband is te zien voor de overige factoren (tabel 3.4). Deze studies hadden niet gecorrigeerd voor andere factoren, waardoor het verband sterker of zwakker kan lijken dan het in werkelijk is. Weer andere studies onderzochten alleen de risicofactoren voor het ontwikkelen van slokdarmkanker, ongeacht of een Barrett-slokdarm was gediagnosticeerd. De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van slokdarmkanker zijn iemands familiegeschiedenis en, specifiek bij rokers, de aanwezigheid van bepaalde Tabel 3.4: Risicofactoren voor de ontwikkeling van Barrett-slokdarm en slokdarmkanker samen (als uitkomstmaat). Referentiegroep Uitkomst OR (95% BI) Opmerking Studie Mannelijk geslacht Asymptomatisch & symptomatisch GERD BO en AC 6,56 (3,46-12,44) Crude Nason et al. (2011) Blank ras Asymptomatisch & symptomatisch GERD BO en AC 3,36 (1,03-10,95) Crude Nason et al. (2011) Leeftijd Asymptomatisch & symptomatisch GERD BO en AC 1,03 (1,02-1,05) Crude Nason et al. (2011) Gebruik van proton­pomp­­remmers (PPI) Asymptomatisch & symptomatisch GERD BO en AC 2,41 (1,55-3,72) Crude Nason et al. (2011) Middenrifbreuk (hiatushernia) Asymptomatisch & symptomatisch GERD BO en AC 3,36 (2,36-5,57) Crude Nason et al. (2011) BO LGD, HGD en AC 6,29 (0,75-52,89) Crude Gough et al. (2005) BO en AC 7,89 (1,03-60,30) Crude BO LGD, HGD en AC 3,7 (1,02-13,61) Crude Demografische factoren Klinische factoren Genetische en moleculaire factoren IL-1 Ra +2018 genotype 2/2 Oesophagitis met ≥ 1 kopie van allel 2 -in IL-1β 511 Oesophagitis IL-1 Ra +2018 genotype 2/2 Oesophagitis IL-10 1082 genotype 2/2 Oesophagitis BO en AC 3,4 (0,99-11,56) Crude Oesophagitis BO LGD, HGD en AC 2,05 (1,15-3,62) Crude Oesophagitis BO en AC 1,94(1,16-3,25) Crude Gough et al. (2005) Gough et al. (2005) Crude ratio: in deze studie is niet gecorrigeerd voor confounding factoren, hierdoor kan de OR hoger of lager zijn dan die in werkelijkheid is. Oesophagitis: ontsteking van de slokdarm. BO = Barrett oesophagus, AC = adenocarcinoom, LGD = laaggradige dysplasie, HGD = hooggradige dysplasie, OR = odds ratio. 66 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Tabel 3.5: Risicofactoren voor de ontwikkeling van slokdarmadenocarcinoom. Referentiegroep Uitkomst OR (95% BI)1 Familiegeschiedenis GERD-populatie AC 12,23 (3,34-44,76) Chak et al. (2002) Genetische polymorfismen: Actieve GSTM1 in rokers Actieve GSTT1 in rokers Asymptomatisch & symptomatisch GERD AC Studie Genetische factoren Casson et al. (2005) 7,9 (1,14-54,76) 3,2 (1,23-8,35) Demografische factoren Mannelijk geslacht GERD-populatie AC 1,74 (1,10-2,75) Chak et al. (2002) Leeftijd GERD-populatie AC 1,05 (1,02-1,09) Chak et al. (2002) Leefstijlfactoren Alcoholconsumptie GERD-populatie AC 1,72 (1,09-2,69) Chak et al. (2002) Obesitas (10 jaar geleden) GERD-populatie AC 3,32 (1,37-8,05) Chak et al. (2002) Roken* Asymptomatische populatie AC 1,75 (1,29-2,38) Pandeya et al. (2008) Roken Asymptomatisch & symptomatisch GERD AC 3,44 (1,30-9,08) Casson et al. (2006) Roken: duur (per 10 jaar) Asymptomatische populatie AC 1,20 (1,06-1,36) Pandeya et al.( 2008) Roken: pakjaren ( > 30) Asymptomatisch & symptomatisch GERD AC 6,11 (2,2-17,32) Casson et al. (2006) Roken*: tijd sinds stoppen (per 10 jaar) Asymptomatische populatie AC 0,82 (0,71-0,94) Pandeya et al. (2008) 1 Gecorrigeerd voor confounding factoren (waaronder leeftijd en geslacht). * Bij rokengerelateerde risicofactoren is de odds ratio berekend voor rokers ten opzichte van nooit-rokers. GERD = gastro-oesofageale refluxziekte; AC = adenocarcinoom , OR = odds ratio. genetische polymorfismen (tabel 3.5). Ook roken an sich geeft een verhoogd risico, voornamelijk het aantal pakjaren dat iemand rookt of heeft gerookt. Iedere 10 jaar dat iemand is gestopt met roken lijkt het risico op slokdarmkanker te verlagen. Daarnaast geven obesitas, mannelijk geslacht, alcoholconsumptie en leeftijd een verhoogd risico op slokdarmkanker, zij het minder sterk dan roken (tabel 3.5). 3.6.1.2 isicofactoren voor het ontwikkelen van slokdarmkanker vanuit R Barrett-slokdarm Voor de stand van zaken van de kennis over de voorspellende waarde van factoren voor de ontwikkeling van slokdarmkanker vanuit Barrett-slokdarm is gebruik gemaakt van grootschalige cohortstudies en twee reviews (Prasad et al. 2010; Wang and Canto 2010). Demografische, leefstijl- en klinische factoren Endoscopisch zichtbare laesies en dysplasie hebben een voorspellende waarde voor de ontwikkeling van hooggradige dysplasie en slokdarmkanker bij Barrettslokdarmpatiënten, zoals bleek uit een aantal grootschalige prospectieve cohortstudies (tabel 3.6 en 3.7). Ook de lengte van het Barrett-slokdarmsegment, oesophagitis en lengte van hiatus hernia lijken deze ontwikkeling te kunnen voorspellen. Factoren waarvoor wisselende resultaten werden gerapporteerd of waarvoor het verrichte onderzoek nog onvoldoende was waren: mannelijk geslacht, Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 67 leeftijd, overgewicht, roken en refluxsymptomen. Alcohol en Helicobacter pylori (H.Pylori) blijken geen voorspellende waarde te hebben. Volgens een Nederlandse studie (Sikkema et al. 2011) zijn de aanwezigheid van dysplasie, de lengte van het Barrett-slokdarmsegment en oesophagitis de drie belangrijkste factoren voor de voorspelling van maligne ontwikkeling vanuit een Barrett-slokdarm. Tabel 3.6: Geschat risico van de ontwikkeling van slokdarmkanker vanuit Barrettslokdarm en de mate van dysplasie. Karakteristiek van Barrett-slokdarm Meta-analyses Populatiegebaseerde studies Jaarlijkse kans op AC (range) Jaarlijkse kans op Jaarlijkse kans op HGD of AC* (range) OAC (range) Totaal 0,41-0,7% 0,9-1,2% Zonder dysplasie 0,33-0,60% Met laaggradige dysplasie (LGD) 1,7% Met hooggradige dysplasie (HGD) 6,6% 0,12-0,14% * Dit cijfer is de jaarlijkse kans van iemand met een Barrett-slokdarm op het ontwikkelen van hooggradige dysplasie of slokdarmkanker. AC = oesophagus adenocarcinoom, HGD = hooggradige dysplasie. Bron: De Jonge et al. (2013). Tabel 3.7: Overzicht van de voorspellende waarde van demografische en klinische factoren op progressie naar EAC bij Barrett-slokdarmpatiënten. Risicofactor Uitkomst OR (95% BI)1 Studie # Progressie naar HGD/AC - Rugge et al. (2012) Progressie naar HGD/AC 1,1 (0,4 - 3,3) Sikkema et al. (2011) Progressie naar HGD/AC - Rugge et al. (2012) Progressie naar HGD/AC 0,99 (0,96 - 1,04) Sikkema et al. (2011) Rugge et al. (2012) Demografische factoren Mannelijk geslacht Leeftijd Klinische factoren Endoscopisch zichtbare afwijking Progressie naar HGD/AC 7,70 (2,63 - 21,98) Progressie naar HGD/AC 2,0 (0,6 - 6,6) Sikkema et al. (2011) Dysplasiegradering LGD Progressie naar HGD/AC 3,74(1,22 - 11,43) Rugge et al. (2012) Progressie naar HGD/AC 9,7 (4,4 - 21,5) Sikkema et al. (2011) Dysplasiegradering SIM^ Progressie naar AC/GCC 3,54, (2,09 - 6,0) Bhat et al. (2011) Rugge et al. (2012) Lengte van BO-segment Oesophagitis 1Gecorrigeerd Progressie naar HGD/AC 1,16 (1,03 - 1,30) Progressie naar HGD/AC 1,11 (1,01 - 1,2) Sikkema et al. (2011) Progressie naar HGD/AC 3,5 (1,3 - 9,5) Sikkema et al. (2011) voor confounding factoren (waaronder leeftijd en geslacht). ^SIM = Specialized Intestinal Metaplasia. In de meeste landen (Nederland, Verenigde Staten ) is het vinden van SIM een vereiste voor de diagnose van Barrett-slokdarm, in het Verenigd Koninkrijk is dit echter niet het geval. #Tabel bevat enkel de gevonden prospectieve cohortstudies met een cohort groter dan 700 patiënten. Odds ratio > 5 betekent een relevant risico. AC = adenocarcinoom, GCC = gastric cardia carcinoom (cardia maagkanker), LGD = laaggradige dysplasie, HGD = hooggradige dysplasie, BO = Barrett oesophagus, OR = odds ratio. 68 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Genetische factoren Een aantal moleculaire biomarkers blijken goede voorspellers te zijn voor de ontwikkeling van maligniteit bij Barrett-slokdarmpatiënten (Wang 2010). Op dit moment bevinden markers voor chromosomale abnormaliteiten zoals aneuploïdie en tetraploïde, p53 LOH, p53 overexpressie (hoewel met wisselende resultaten) en leukocyttelomeerlengte zich in fase-4-onderzoek, de laatste fase voordat de biomarkers uiteindelijk getest kunnen worden in klinisch gerandomiseerd onderzoek. In fase-4-biomarkeronderzoek worden de functionele eigenschappen van de biomarker-screeningstest onderzocht in de relevante populatie, waaronder de detectierate, het stadium waarin de kanker kan worden ontdekt door de biomarker en het aantal valspositieven (Pepe et al. 2001). Andere biomarkers bevinden zich in fase-3-onderzoek en zijn mogelijk voorspellend voor de ontwikkeling van maligniteit. In fase-3-onderzoek vindt evaluatie plaats van het vermogen van de biomarker om preklinische stadia te ontdekken en worden criteria vastgesteld voor een ongunstige testuitslag (Pepe et al. 2001). Het gaat hier om methylatie van verschillende genen, waarvan de methylatie van p16 het meest bekend is. Methylatie kan er toe leiden dat genen die betrokken zijn bij het onderdrukken van tumoren niet tot expressie komen. Andere genen die door methylatie maligne ontwikkeling lijken te voorspellen zijn RUNX3, HPP1, APC, TIMP3 en TERT (Wang and Canto 2010). Methylatie van de biomarkercombinatie p16, RUNX3, HPP1, NELL1, TAC1, SST, AKAP12 en CDH13 kon de helft van de Barrett-slokdarmpatiënten die maligne ontwikkeling vertoonden, ontdekken, bij een 90% specificiteit (Jin et al. 2009). Ook proliferatiemarkers, zoals Cyclin A en Mcm2, lijken een voorspellende waarde voor maligne ontwikkeling te hebben. Ook deze markers moeten verder worden onderzocht in fase-3-studies (Wang 2010). De voorspelling van maligne ontwikkeling vanuit Barrett-slokdarm is dus voor geen van de bovengenoemde factoren (alleen of in combinatie) nog gevalideerd. Dat betekent dat de bruikbaarheid van een test op basis van deze biomarkers nog moet worden vastgesteld in verder onderzoek. Beide reviews concluderen dat het niet aannemelijk is dat een individuele factor (demografisch, leefstijl-, klinisch) voldoende voorspellende waarde heeft en dat daarom inspanningen gericht moeten zijn op de ontwikkeling van een risicoscore gebaseerd op een combinatie van verschillende factoren (Prasad et al. 2010; Wang and Canto 2010). Voor de ontwikkeling van een dergelijke risicoscore is echter grootschalig prospectief onderzoek nodig. Omdat het aantal patiënten met progressie naar hooggradige dysplasie of slokdarmadenocarcinoom echter klein is, moet voor het verkrijgen van voldoende grote aantallen dergelijk onderzoek vermoedelijk op basis van multicenter samenwerkingsverbanden gebeuren (Prasad et al. 2010). Vervolgens is gerandomiseerd onderzoek nodig om vast te stellen of identificatie van hoogrisico-individuen op basis van een dergelijke risicoscore leidt tot eerdere behandeling en sterftereductie (fase-5-onderzoek). 3.6.2 1 Klachten en symptomen De vraag is of er specifieke klachten en/of symptomen zijn die kunnen wijzen op slokdarmkanker in een vroeg stadium. In de literatuur gaan de meeste studies uit van een bewezen associatie tussen gastro-oesofageale reflux (GERD)-symptomen1 Onder GERD klachten/symptomen wordt verstaan: zuur oprisping en/of brandend maagzuur Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 69 Tabel 3.8: GERD-symptomen en de associatie met slokdarmkanker. Frequentie OR (95% BI) Dagelijks (vs. < wekelijks of geen) GERD-symptomen 7,40 (4,94 –11,10) Wekelijks (vs. minder of geen) GERD-symptomen 4,92 (3,90 –6,22) Duur OR (95% BI) > 20 jaar GERD-symptomen (vs. geen) 5,41 (2,45 –11,90) < 10-15 jaar GERD -symptomen (vs. geen) 3,05 (1,51–6,08) OR = odds ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval. Bron: Rubenstein and Taylor, 2010. en slokdarmkanker (Lagergren et al. 1999). In de studies die we vonden was het onderzoek vooral gericht op de associatie tussen slokdarmkanker en de duur, frequentie en de aard van de aanwezige GERD-klachten. In een meta-analyse (met een totaal cohort van 5.855 patiënten) was het risico op slokdarmkanker significant hoger bij een hoge frequentie en langere duur van GERD-symptomen (tabel 3.8) (Rubenstein and Taylor 2010). In een prospectieve cohort studie (Hippisley-Cox and Coupland 2011) werd een algoritme ontwikkeld op basis van klachten, symptomen en risicofactoren (leeftijd, rookstatus en de symptomen slikstoornis (dysfagie), bloedbraken (haematemesis), buikpijn, verlies van eetlust, gewichtsverlies en anemie) om te voorspellen welke personen een hoog risico hebben op gastro-oesofageale kanker (maag- en slokdarmkanker) in de komende twee jaar. Dit algoritme werd onderzocht en gevalideerd onder meer dan 1,2 miljoen asymptomatische patiënten uit huisartsenpraktijken. De toepassing van het algoritme, bij 10% verwijzingen voor nader onderzoek, leidde tot een sensitiviteit van 77%, specificiteit van 91%, en PVW van 1,2%. Dit betekent dat er veel personen een foutpositieve uitslag kregen, waardoor een groot aantal individuen onnodig diagnostisch onderzoek moesten ondergaan. Ook inclusie van de veel voorkomende GERD-symptomen in het algoritme leidde niet tot verbetering van de positief voorspellende waarde (Hippisley-Cox en Coupland 2011; 2012a; b). Bovendien waren er geen gegevens over het stadium van slokdarmkanker beschikbaar. Het is dus niet duidelijk of met dit algoritme ook vroege stadia kunnen worden ontdekt. Omdat het zeer aannemelijk is dat factoren als passageklachten (dysfagie), gewichtsverlies en bloedbraken late symptomen zijn, is het onwaarschijnlijk dat het algoritme tot vroegere detectie leidt. 70 Conclusies •Familiegeschiedenis, mannelijk geslacht, roken en de duur (> 10 jaar) en frequentie (dagelijks tot wekelijks) van GERD-symptomen verhogen het risico op slokdarmkanker. •De belangrijkste hoogrisicogroep vormen de Barrett-slokdarmpatiënten. Daarnaast zijn mogelijk hoogrisicogroepen aan te wijzen op basis van een combinatie van risicofactoren, bijvoorbeeld bij ouderen mannen met GERDsymptomen en familiegeschiedenis. •Bij familiegeschiedenis en oudere mannen met GERD-symptomen kan worden besloten om de patiënt te onderzoeken op Barrett-slokdarm. Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker •Prospectief onderzoek is nodig om te bepalen of screening op bepaalde polymorfismen bij refluxpatiënten die roken en/of oesophagitis hebben een voorspellende waarde heeft voor het vinden van slokdarmkanker in een vroeg stadium. •Laaggradige dysplasie, endoscopisch zichtbare afwijkingen (nodulariteit), de lengte van het Barrett-segment en oesophagitis zijn risicofactoren die kunnen bijdragen aan de voorspelling van de ontwikkeling naar hooggradige dysplasie en slokdarmkanker bij Barrett-slokdarmpatiënten. •Het is aangetoond dat een aantal moleculaire biomarkers, zoals chromosomale abnormaliteiten, p53 LOH en leukocyttelomeerlengte een hoge voorspellende waarde voor de ontwikkeling naar hooggradige dysplasie en slokdarmkanker bij Barrett-slokdarmpatiënten hebben. Deze worden momenteel verder onderzocht in fase-4-onderzoek. •Geen van de van de tot nu toe bestudeerde biomarkers voor de voorspelling van maligne ontwikkeling vanuit Barrett-slokdarm hebben alle noodzakelijke fases van onderzoek al doorlopen. Dat betekent dat de bruikbaarheid van een test op basis van deze biomarkers nog moet worden vastgesteld in verder onderzoek. •Voor de ontwikkeling van een risicoscore gebaseerd op een combinatie van factoren, zoals een set van biomarkers, demografische, klinische en mogelijk andere factoren, is grootschalig prospectief onderzoek nodig. •Vroege ontdekking van slokdarmkanker aan de hand van klachten, symptomen en risicofactoren is vrijwel niet mogelijk. Toepassing van een algoritme op basis hiervan in een huisartspatiëntenpopulatie leidt tot veel foutpositieven, waardoor een groot aantal individuen onnodig diagnostisch onderzoek moet ondergaan. Verschillende klachten en symptomen, zoals passageklachten, gewichtsverlies en bloedbraken treden pas op in een laat stadium. 3.6.3 Patient en doctor’s delay In de literatuur is weinig gepubliceerd over patient en doctor’s delay met betrekking tot de diagnose slokdarmkanker. Van de 4 gevonden studies was er slechts 1 een prospectieve studie met een steekproef groter dan 100 patiënten. De kleinere studies waren bovendien retrospectief van opzet. In deze studies is onderzocht: •Tijdsduur van eerste symptomen tot aan behandeling (T1-T4) •Tijdsduur eerste symptomen tot aan de definitieve diagnose (T1-T3) De geschatte mediane tijd van eerste symptomen tot aan behandeling (T1-T4) varieerde tussen 15-20 weken. De geschatte mediane tijd tussen eerste symptomen tot aan de definitieve diagnose (T1-T3) varieerde in de studies tussen de 6-17 weken. De hogere schattingen zijn afkomstig van de grootste studie en kunnen als het betrouwbaarst worden beschouwd (Grotenhuis et al. 2010). Het effect van de tijdsduur op de stadiumverdeling is in twee studies onderzocht (Martin et al. 1997; Wang et al. 2008a). Zowel voor de tijdsduur T1-T4 (eerste symptomen en behandeling) als tijdsduur T1-T3 (eerste symptomen en diagnose) werd een significante langere duur gevonden bij patiënten met een laat stadium (III of IV) ten opzichte van patiënten met vroeg stadium (I of II). Belangrijk is echter om na te gaan of een langere tijdsduur effect heeft op de overleving. Dit was in deze studies niet onderzocht. Het effect van de tijdsduur op de overleving was wel in de grotere studie onderzocht (Grotenhuis et al. 2010). Het bleek dat een termijn van 3 maanden of langer Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 71 tussen eerste symptomen en diagnose geen significant effect had op de (overall) 5-jaarsoverleving. De lengte van de tijdsduur tussen diagnose en behandeling had eveneens geen significant effect op de 5-jaarsoverleving. Conclusies •De lengte van de tijdsduur tussen eerste symptomen en behandeling lijkt geen effect te hebben op de overleving van slokdarmkanker, maar deze bevinding is gebaseerd op slechts één studie. Het huidige gepubliceerde onderzoek is onvoldoende om definitieve conclusies te trekken over het mogelijke effect van diagnostic delay op de stadiumverdeling en overleving. •Aangezien de specifieke symptomen van slokdarmkanker geassocieerd zijn met een vergevorderd stadium van het adenocarcinoom lijkt de winst die te behalen is door verkorting van patient en/of doctor’s delay gering. Echter, alertheid bij symptomen blijft van belang. 3.6.4 Screening en surveillance Vroege ontdekking van slokdarmkanker gebeurt momenteel door patiënten met een Barrett-slokdarm op te nemen in een surveillanceprogramma met als doel patiënten met premaligne afwijkingen in een vroeg stadium te behandelen. Dysplasiegradering bij Barrett-slokdarmpatiënten is de meest gebruikte marker voor ontwikkeling naar hooggradige dysplasie en slokdarmkanker. Bij hooggradige dysplasie kan er radiofrequentie ablatie of endoscopische therapie worden toegepast. Bij stadium I zijn mucosale tumoren zonder metastasering geschikt voor endoscopische therapie. Deze aandoeningen vormen de target voor surveillance. Momenteel wordt er in Nederland niet gescreend op Barrett-slokdarm in de algemene populatie, maar worden sommige patiënten met refluxsymptomen en/of verdenking van Barrett-slokdarm doorverwezen naar de MDL-arts. Op dit moment worden de meeste Barrett-slokdarmpatiënten tussen hun 60ste en 65ste gediagnosticeerd. Mogelijk levert de set van biomarkers die mogelijk voortkomt uit lopend onderzoek naar risicostratificatie bij Barrett-slokdarmsurveillance een zinvolle screeningstest op. Bij voorkeur als deze op een niet-endoscopische wijze kan worden toegepast, bijvoorbeeld met een bloedtest, een spons, een camerapil of andere vorm van niet-invasieve beeldvorming. 3.6.4.1 Screening op Barrett-slokdarm Er wordt momenteel geen screening op Barrett-slokdarm uitgevoerd in de algemene populatie. De huidige methode voor het diagnosticeren van een Barrett-slokdarm is endoscopie. Bij verdenking van Barrett-slokdarm worden biopten genomen voor histologische confirmatie. Deze methode leent zich minder goed voor grootschalige toepassing in de algemene populatie, omdat deze vrij belastend is voor de patiënt. Ook is endoscopisch onderzoek duur, vooral als ook nog histologisch onderzoek van biopten wordt verricht. De afgelopen jaren zijn er nieuwe diagnostische methoden ontwikkeld die goedkoper, patiëntvriendelijker en gemakkelijker uit te voeren zijn. Zo hoeft met ultrathin endoscopie en string-capsule endoscopie (camerapil) geen sedatie te worden gebruikt. Een niet-endoscopische methode voor de diagnose van Barrett-slokdarm is de cytosponge. Met de cytosponge kan biomarkermateriaal worden verzameld. De patiënt slikt een sponsje verbonden aan een draad in. Na een paar minuten kan het sponsje worden verwijderd en wordt deze geanalyseerd op de aanwezigheid van Barrett-slokdarm. 72 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Deze nieuwe methoden zijn ook goedkoper dan standaard endoscopie. Er waren twee studies die het diagnostisch vermogen van deze nieuwe methoden onderzochten. Eén hiervan was een prospectieve studie waarin het diagnostisch vermogen van de cytosponge was onderzocht onder 504 huisartspatiënten die (meer dan drie maanden) zuurremmers waren voorgeschreven. Voor het diagnosticeren van Barrett-slokdarm (bij Barrett-segment van 1 cm of meer) bleek de cytosponge een sensitiviteit van 73,3%, specificiteit van 93,8% en een positief voorspellende waarde van 26,8% te hebben, bij het gebruik van gastroscopie als referentiecriterium (gouden standaard) (Kadri et al. 2010). Ramirez et al. (2008) onderzochten het diagnostisch vermogen van de string-capsule bij 100 refluxpatiënten die in verband met hun klachten waren verwezen voor een endoscopie. Bij gebruik van histologie als referentiecriterium was de sensitiviteit van de string-capsule endoscopie hoger dan die van standaard endoscopie (93,5% vs. 87,1%), evenals de specificiteit (78,7% vs. 68,9%). De resultaten van beide studies zijn veelbelovend, maar moeten bevestigd worden in grotere cohorten. 3.6.4.2 Surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten De vraag is of surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten er toe leidt dat deelnemers aan een surveillanceprogramma een grotere kans op overleving hebben dan Barrettslokdarmpatiënten die niet in surveillanceprogramma zijn opgenomen. Drie cohortstudies, waarvan slechts één grootschalige, lijken aanwijzingen te geven dat surveillance van Barrett-slokdarm gezondheidswinst oplevert (Cooper et al. 2009; Ferguson and Durkin 2002; Roberts et al. 2010) (tabel 3.9). Twee hiervan hebben onderzocht in welke mate surveillance/vroegere ontdekking Tabel 3.9: Studies naar het effect op de overleving van surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten. Studie Doelgroep Inclusie Surveillance­ methode Aantal deel­ nemers Overleving HGD/slokdarmkanker in surveillance Overleving HGD/slokdarmkanker buiten surveillance Prospectief cohort, Roberts 2010 Barrett- slokdarm patiënten met metaplasie 1994-2001 Jaarlijkse endoscopie met quadrantic biopsies per 2 cm 302 50% (overall 5-jaarsover­ leving) 2,7% (overall 5-jaarsover­ leving) 1994-2002 Endoscopie gehad (3 jaar tot 6 maanden vóór de diagnose slokdarmkanker) 2754 Endoscopie was geassocieerd met langere mediane overlevingsduur (in maanden) (HR 0,66; 95% BI 0,47-0,99) 80 84% (overall 5-jaarsover­ leving) Retrospectief Nieuw gediagnosticohort, ceerde patiënten Cooper 2009 met slokdarmkanker > 68 jaar Retrospectief cohort, Ferguson 2001 Barrett-slokdarm 1980-2000 ≥ 4 maanden onder endoscopipatiënten die resectie ondergingen sche surveillance wegens slokdarmvoor Barrettkanker slokdarm (ten tijde van diagnose slokdarmkanker) 19% (overall 5-jaarsover­ leving) HR = hazard ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 73 Tabel 3.10: Modelleerstudies van screening op Barrett-slokdarm (na de diagnose Barrett-slokdarm kwamen patiënten in een surveillanceprogramma). Studie Doelgroep Screenings­­methode Surveillance­methode Rubenstein and Inadomi (2006) 50-jarige kaukasische mannen met GERD a) Geen screening b) Eénmalige endoscopie a) Geen surveillance b) ND elke 3 jaar, LGD elke 6 maanden, HGD elke 3 maanden Gupta et al. (2011) 50-jarige mannen die colonoscopie screening ondergingen a) Geen screening b) Eénmalige endoscopie c) Eénmalige endoscopie d) Eénmalige endoscopie a) Geen surveillance b) Geen surveillance c) ND elke 3 jaar, LGD elk jaar, HGD elke 3 maanden d) N D elke 3 jaar, LGD elk jaar, HGD elke 3 maanden Inadomi et al. (2003) 50-jarige blanke mannen met GERD a) Geen screening b) Eénmalige endoscopie c) Eénmalige endoscopie a) Geen surveillance b) ND geen surveillance, LGD elke 6 maanden, HGD elke 3 maanden c) ND surveillance elke 5 jaar, LGD elke 6 maanden, HGD elke 3 maanden Sonnenberg et al. (2002) 60-jarige Barrett-slokdarm patiënten Benaglia et al. (2013) 50-jarige kaukasische mannen met GERD a) Geen screening b) Eénmalige endoscopie c) Eénmalige cytosponge a) Geen surveillance b) ND elke 3 jaar, LGD elke 6 maanden, HGD ET c) ND elke 3 jaar, LGD elke 6 maanden, HGD ET Nietert et al. (2003) 50-jarige kaukasische mannen met GERD a) Geen screening b) Eénmalige standaard endoscopie c) Eénmalige ultrathin endoscopie a) G een surveillance b) ND, LGD elke 2 jaar, HGD slokdarmresectie c) ND, LGD elke 2 jaar, HGD slokdarmresectie * a) G een surveillance b) Alle BE elke 2 jaar Vergeleken met geen screening en geen surveillance. ** Surveillance van enkel dysplastische BO patiënten vergeleken met geen screening en geen surveillance. van voorstadia van HGD/slokdarmkanker, een significante voorspeller is voor een grotere overlevingskans ten opzichte van maligne diagnose bij de eerste endoscopie. In beide studies blijkt dat Barrett-slokdarmdiagnose ruim voor de HGD/ slokdarmadenocarcinoomdiagnose een significante voorspeller is voor verbetering van de overlevingskans. Geen van deze studies had echter een gerandomiseerd design waarbij een goed vergelijkbare controlegroep wordt gehanteerd, waardoor de effectiviteit van screening en/of surveillance van Barrett-slokdarm in termen van daling van morbiditeit en mortaliteit niet onomstotelijk kon worden aangetoond. 3.6.4.3 74 Kosteneffectiviteit In hoeverre screening op Barrett-slokdarm gevolgd door surveillance bij ontdekking van een Barrett-slokdarm kosteneffectief is, was onderzocht in zes modelleerstudies (tabel 3.10). Ten opzichte van geen screening leverde gebruik van standaard endoscopie meer quality adjusted life years (QALY) op (Gupta et al. 2011; Inadomi et al. 2003; Rubenstein and Inadomi 2006; Sonnenberg et al. 2002). Dit betekent dat met dergelijke screening gezondheidswinst kan worden behaald. Deze studie wees echter uit dat screening met standaard endoscopie wel gepaard gaat met Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Opmerking QALYs Gemiddelde kosten per patiënt ICER/QALY a) 16,466 b) 16,637 a) $ 104 b) $ 2443 a) b) $ 13.721* c) Deel volgt surveillancerichtlijnen, deel van HGD/mucosal AC patienten krijgt ET d) I edereen volgt surveillancerichtlijnen, alle HGD/mucosal AC patienten krijgen ET a) 18,0789 b) 18,0828 c) 18,0839 d) 18,0849 a) $ 479,90 b) $ 933,40 c) $ 960,70 d) $ 957,00 a) b) $ 115.664* c) $ 95.559* d) $ 79.882* c) ND surveillance: meerdere scenario’s zijn beschikbaar a) 16,466 b) 16,624 c) 16,624 a) $ 104 b) $ 1748 c) $ 2053 a) b) $ 10.440** c) $ 12.336* - a) $ 7829 b) $ 12257 a) – b) $ 16.965*/UALY a) 17,964 b) 17,977 c) 17,979 a) $ 132 b) $ 431 c) $ 373 a) – b) $ 22.167* c) $ 15.724* a) 19,3266 b) 19,3329 c) 19,3366 a) $ 11785 b) $ 12332 c) $ 12119 a) – b) $ 86.833* c) $ 55.764* ICER = incremental cost-effectiveness ratio, QALY = quality adjusted life year, UALY = unadjusted life years, GERD = gastro-oesofageale refluxziekte, ND = niet dysplastische Barrett-slokdarm, LGD = laaggradige dysplasie, HGD = hooggradige dysplasia, ET = endotherapie, AC = adenocarinoom. hogere kosten ten opzichte van geen screening. Betere uitvoering van de richtlijnen met betrekking tot de surveillance-intervallen en het verhogen van het aantal endotherapieën bij patiënten met hooggradige dysplasie kan leiden tot gunstigere kosten (Gupta et al. 2011). Surveillance van patiënten zonder dysplasie leverde geen extra QALY’s op ten opzichte van surveillance van patiënten met dysplasie (Inadomi et al. 2003). Ook is surveillance beperkt tot dysplastische patiënten kosteneffectiever dan surveillance bij alle Barrett-slokdarmpatiënten. Ook de review van Hirst et al. (2011) concludeert dat het niet waarschijnlijk is dat surveillance van Barrettslokdarmpatiënten zonder dysplasie kosteneffectief is. Screening met de cytosponge resulteerde in een hoger aantal QALY’s in combinatie met lagere kosten ten opzichte van de standaard endoscopie (Benaglia et al. 2013). De cytosponge is daarmee kosteneffectiever dan standaard endoscopie. Nietert et al. (2003) evalueerde het gebruik van de ultrathin endoscopie ten opzichte van de standaard endoscopie. Het bleek dat ook ultrathin endoscopie kosteneffectiever is dan standaard endoscopie. In deze kostenevaluaties van verschillende screening- en surveillancescenario’s van Barrett-slokdarm valt op dat de incremental cost-effectiveness ratios (ICER) sterk Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 75 uiteenlopen. Elk model is uiteraard afhankelijk van bepaalde aannames voor de invoerwaarden. De grote verschillen in ICERs kunnen verklaard worden uit de verschillende strategieën voor het surveillanceprogramma dat na de screening wordt ingezet. Daarnaast is ook het moment van behandeling en soort behandeling van grote invloed. In Nietert et al. (2003) wordt bijvoorbeeld een slokdarmresectie toegepast bij hooggradige dysplasie en slokdarmkanker, terwijl hooggradige dysplasie in andere modellen met recentere, goedkopere en minder invasieve methoden wordt behandeld of zelfs helemaal niet wordt behandeld. De kosteneffectiviteit van de screening gevolgd door surveillance bleek het meest beïnvloedbaar door de parameter voor de kans op slokdarmadenocarcinoom in Barrett-slokdarm, terwijl de schatting hiervoor zeer onzeker is. De effectiviteit van een screening- en surveillanceprogramma kan te gunstig uitpakken als het aantal slokdarmtumoren dat zich bij Barrett-slokdarmpatiënten zal ontwikkelen te groot wordt ingeschat. Conclusies •Gezondheidswinst, dat wil zeggen sterftereductie en betere kwaliteit van leven, door vroege opsporing van slokdarmkanker middels surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten lijkt mogelijk. Maar voor definitieve conclusies is gerandomiseerd onderzoek nodig. Alle internationale richtlijnen adviseren echter endoscopische surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten. •Uit modelleerstudies blijkt dat de aantallen levensjaren, aangepast voor kwaliteit van leven, in scenario’s met screening en/of surveillance groter zijn dan in scenario’s zonder screening of surveillance. De kans op progressie van Barrett-slokdarm naar HGD/slokdarmadenocarcinoom is een bepalende factor voor de kosteneffectiviteit. Surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten met dysplasie is meer kosteneffectief dan surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten zonder dysplasie. Risicostratificatie naar dysplasiegraad is daarom een mogelijke oplossing. •String-capsule endoscopie en de cytosponge zijn mogelijk een alternatief voor standaard endoscopie voor screening op Barrett-slokdarm •Momenteel is er onvoldoende bewijs voor het nut van endoscopische screening op Barrett-slokdarm op populatieniveau. 3.7 Wat zit er in de pijplijn? De belangrijkste Nederlandse prospectieve studie, uitgevoerd door het ErasmusMC en AMC, is gericht op het gebruik van de FISH-test (Fluorescentie-InSitu-Hybridisatie) en cytologieborstels (oesophageal brushes) ten behoeve van betere risicostratificatie en identificatie van patiënten met de hoogste kans op kwaadaardige veranderingen van de slokdarm. In het UMC Utrecht start binnenkort een multicenter prospectief onderzoek naar de potentie van een panel van microRNA’s in bloed voor de detectie van Barrett-slokdarm. Tabel 3.11 geeft de voor dit rapport relevante internationale lopende onderzoeken weer. Nederlandse cohorten zijn aangesloten bij de internationale initiatieven. Het ErasmusMC, het AMC en het UMC Utrecht leveren een van de grootste bijdragen aan patiëntgegevens aan het Esophageal Adenocarcinoma Genetics Consortium (o.l.v. prof. Janusz Jankowski, Oxford) in het Verenigd Koninkrijk. 76 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Tabel 3.11: Lopende internationale initiatieven. Onderzocht aspect Initiatief(nemer) Doel Aanvullende informatie Risicofactoren voor de ontwikkeling van slokdarmkanker vanuit Barrettslokdarm Fitzgerald, RC; UK Relatie tussen Barretts metaplasie en carcino­genese; identificeren van hoogrisicogroepen voor de ontwikkeling van AC (met nieuwe screenings­methode op basis van biomarkers) en inzicht in de moleculaire pathogenese van AC Trial Screening met de cytosponge BEST2, http://public.ukcrn.org. uk/search/StudyDetail. aspx?StudyID=9461 Vaststellen of een nieuwe methode, nl. de cytosponge gekoppeld aan een moleculaire test, een geschikt alternatief biedt voor het ontdekken van Barrett-slokdarm in de algemene populatie 500-700 cases and 500-700 controls Studieduur; 3 jaar in 4 ziekenhuizen (UK) met expertise m.b.t. Barrettslokdarm Surveillance van Barrettslokdarmpatiënten BOSS studie (Barrett’s Oesophagus Surveillance Study), Barr, H; UK Effectiviteit van surveillance RCT; Randomisatie van 2500 van Barrett-slokdarmpatiënten Barrett-slokdarmpatiënten onder surveillance die elke 2 jaar een endoscopie ondergaan http://www.erasmusmc.nl/ gastrolab/areas/oesophagus/ Chemopreventie ASPECT; Jankowski, J; UK Fase 3 studie, RCT van aspirine en esoprazole chemopreventie bij Barretts metaplasie Deze loopt nog 4-5 jaar. Zie: http://www.octo-oxford.org. uk/alltrials/infollowup/ aspect.html AC= adenocarcinoom van de slokdarm. 3.8 Conclusies, implicaties voor praktijk en onderzoek, en aanbevelingen 3.8.1 Conclusie m.b.t. vroege ontdekking Klachten en symptomen •Vroege ontdekking aan de hand van (combinaties van) klachten en symptomen is vrijwel niet mogelijk. Verschillende klachten en symptomen, zoals passage­ klachten, gewichtsverlies en bloedbraken treden pas op in een laat stadium. De frequentie en duur van gastro-oesofageale refluxsymptomen verhogen het risico op slokdarmkanker, maar de bruikbaarheid voor vroege ontdekking is laag omdat deze symptomen vaak voorkomen. Risicofactoren voor slokdarmkanker •Patiënten met een Barrett-slokdarmdiagnose hebben een verhoogd risico op slokdarmkanker, evenals individuen met slokdarmkanker in de familie en mensen met overgewicht. Ook rokers en mannen lopen meer risico op slokdarmkanker. •De aanwezigheid van genetische polymorfismen bij rokers, namelijk actieve GSTM1 en GSTT1, lijken eveneens het risico op slokdarmkanker sterker te verhogen. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 77 Risicofactoren voor Barrett-slokdarm •Mannen en personen met een verhoogde taille-heupverhouding hebben een matig verhoogd risico op het ontwikkelen van Barrett-slokdarm, maar de bruikbaarheid van deze risicofactoren voor vroege ontdekking van Barrettslokdarm lijkt niet hoog. Risicofactoren bij Barrett-slokdarmpatiënten •De aanwezigheid van dysplasie, endoscopisch zichtbare afwijkingen, oesophagitis en een (langere) lengte van het Barrett-slokdarmsegment zijn voorspellend voor de ontwikkeling van slokdarmkanker bij Barrett-slokdarm­patiënten en mogelijk bruikbaar voor risicostratificatie binnen Barrett-slokdarm­patiënten. •Er zijn aanwijzingen dat een aantal moleculaire biomarkers (waaronder chromosomale abnormaliteit, p53 LOH en leukocyttelomeerlengte) een voorspellende waarde hebben voor de ontwikkeling van slokdarmkanker bij Barrett-slokdarmpatiënten. Deze biomarkers zijn daarom mogelijk bruikbaar voor risicostratificatie. Delay •Er is te weinig onderzoek beschikbaar om antwoord te geven op de vraag of een vertraging in de diagnosestelling leidt tot een slechtere prognose van slokdarmkanker. Specifieke symptomen van slokdarmkanker zijn waarschijnlijk geassocieerd met een vergevorderd stadium, waardoor de gezondheidswinst die te behalen is door verkorting van delay (de tijd tussen mogelijk klachten en symptomen en onderzoek en diagnose) mogelijk gering is. Screening en surveillance Screening •Er zijn geen bruikbare biomarkers voor het ontdekken van Barrett-slokdarm of slokdarmkanker in de algemene populatie. •Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van endoscopische screening op Barrett-slokdarm in de algemene populatie, dat wil zeggen of dergelijke screening leidt tot een reductie van de sterfte. •De kosteneffectiviteit van screening op Barrett-slokdarm van 50-jarige mannen met gastro-oesofageale refluxsymptomen (gevolgd door surveillance na ontdekking van Barrett-slokdarm) is alleen in modelleerstudies onderzocht. Uit deze modelleerstudies blijkt dat er meer levensjaren, aangepast voor kwaliteit van leven (quality adjusted life-years), worden gewonnen in scenario’s met screening en/of surveillance dan in scenario’s zonder screening of surveillance. •String-capsule endoscopie, ultrathin endoscopie en de cytosponge zijn mogelijk alternatieven voor de huidige conventionele endoscopie voor screening op Barrett-slokdarm bij refluxpatiënten. Surveillance •Gezondheidswinst door vroege opsporing van slokdarmkanker lijkt mogelijk, door middel van surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten. Echter, voor definitieve conclusies is gerandomiseerd onderzoek nodig. Internationale richtlijnen adviseren op dit moment al endoscopische surveillance van Barrettslokdarmpatiënten. 78 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker ffect van screening en/of surveillance op sterfte reductie en/of verbeterde E overleving •De kans op progressie van Barrett-slokdarm naar hooggradige dysplasie of slokdarm­­kanker is een bepalende factor voor de kosteneffectiviteit van surveillance. Surveillance van Barrett-slokdarm patiënten met dysplasie is meer kosteneffectief dan surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten zonder dysplasie. 3.8.2 Implicaties voor de praktijk •Er is behoefte aan om het enige bekende voorstadium van slokdarmkanker, Barrett-slokdarm, beter te kunnen diagnosticeren, maar er zijn hiervoor nog weinig mogelijkheden op basis van risicofactoren en klachten en symptomen. Wel stelt een Nederlandse richtlijn (in ontwikkeling) dat het aanvragen van aanvullende diagnostiek (gastroscopie) vanuit de eerste lijn, gericht op het stellen van de diagnose Barrett-slokdarm, overwogen kan worden bij blanke mannen ouder dan 50 jaar met langdurige (>5 jaar) ernstige (dagelijkse) refluxklachten en bij personen met een familiegeschiedenis van slokdarmkanker. •Risicostratificatie naar dysplasiegraad binnen Barrett-slokdarmpatiënten wordt aanbevolen. Er is bij pathologen behoefte aan een objectieve methode voor de vaststelling van de dysplasiegraad, aan de hand van morfologische kenmerken en/of biomarkers. •Dysplasie in combinatie met de lengte van Barrett-segment, oesophagitis en endoscopisch zichtbare afwijkingen kunnen als voorspellende set voor risico­ stratificatie bruikbaar zijn. 3.8.3 Implicaties voor onderzoek •Er moet een objectieve methode worden ontwikkeld voor de vaststelling van de dysplasiegraad (morfologische kenmerken). •Onderzocht moet worden of screening op Barrett-slokdarm in de algemene populatie wel effectief kan zijn bij gebruik van de eerder genoemde nieuwe screeningstechniek en een combinatie van hoogrisicofactoren zoals GERDsymptomen, familiegeschiedenis, mannelijk geslacht en roken of een set van genetische polymorfismen. •In prospectief onderzoek moet onderzocht moet worden of biomarkers die de progressie van Barrett-slokdarm naar slokdarmkanker lijken te kunnen voorspellen, daadwerkelijk ingezet kunnen worden als screeningstest om slokdarmkanker in een vroeger stadium te kunnen ontdekken. •Voor de ontwikkeling van een voorspellende set van biomarkers en demografische, klinische en mogelijk andere factoren is grootschalig prospectief onderzoek nodig, vermoedelijk op basis van multicenter samenwerkingsverbanden. 3.8.4 Eindconclusie Winst te behalen •Zolang er geen bruikbare screeningstesten voor de identificatie van Barrett-slok­ darm­patiënten in de algemene populatie beschikbaar zijn en er geen andere hoogrisicogroepen dan Barrett-slokdarmpatiënten bekend zijn, is er alleen winst te verwachten door middel van surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten met dysplasie en risicostratificatie op basis van in nader onderzoek vast te stellen factoren/biomarkers. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 79 Knelpunten •Barrett-slokdarmpatiënten zijn vaak asymptomatisch. Er is nog geen kosteneffectieve methode om Barrett-slokdarmpatiënten door middel van en patiëntvriendelijke en geaccepteerde screeningsmethode in de algemene populatie op te sporen. Grove schattingen geven aan dat een groot percentage (tussen de 92-98%) van de patiënten met Barrett-slokdarm niet tijdig wordt gediagnosticeerd. •Op dit moment zijn patiënten met Barrett-slokdarm de enige hoogrisicogroep waarin vroege opsporing van slokdarmkanker mogelijk is. •De kosten van een surveillance- en/of screeningsprogramma zijn relatief hoog doordat slechts een klein deel van de Barrett-slokdarmpatiënten hooggradige dysplasie of slokdarmkanker ontwikkelt. •In onderzoek bestaat variabiliteit in pathologische interpretatie doordat dysplastisch weefsel endoscopisch niet of nauwelijks te onderscheiden is van normaal cilinderepitheel en de histologische gradering van de ernst van de dysplasie onderhevig is aan een hoge mate van subjectiviteit. Daarnaast komt sampling error bij het nemen van biopten voor. Kansen •String-capsule endoscopie (sensitiever), ultrathin endoscopie (goedkoper) en de cytosponge (minder invasief) zijn mogelijk alternatieven voor de huidige conventionele endoscopie voor screening op Barrett-slokdarm. 3.8.5 Aanbevelingen • Onderzoek moet vast stellen welke Barrett-slokdarmpatiënten met risico op het ontwikkelen van slokdarmkanker opgenomen moeten worden in een surveillanceprogramma, o.a. door analyse van risicofactoren voor en biomarkers bij kanker- en voorloperstadia. •Voor het opsporen van patiënten met een Barrett-slokdarm waarvoor surveillance nodig is, is onderzoek nodig gericht op de ontwikkeling van een patiëntvriendelijkere methode. •Onderzoek moet vaststellen welke surveillancestrategie moet worden gevolgd voor Barrett-slokdarmpatiënten at risk voor slokdarmkanker. •Onderzoek gericht op de ontwikkeling van een objectieve methode voor het definiëren van dysplasie, op basis van met name morfologische kenmerken, moet worden bevorderd. •Onderzoek moet vaststellen welke behandelingen noodzakelijk zijn voor Barrett-slokdarmpatiënten, rekening houdend met de aanwezigheid en ernst van dysplasie in de Barrett-slokdarm. •Van belang hiervoor is dat alle gediagnosticeerde Barrett-slokdarmpatiënten worden opgenomen in de nu lopende onderzoekscohorten in Nederland. 3.9 Referenties Benaglia T et al. (2013) Health benefits and cost effectiveness of endoscopic and nonendoscopic cytosponge screening for Barrett’s esophagus. Gastroenterology 144: 62-73 e6 Bhat S et al. (2011) Risk of malignant progression in Barrett’s esophagus patients: results from a large population-based study. J Natl Cancer Inst 103: 1049-57 80 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Casson AG et al. (2005) Polymorphisms in DNA repair genes in the molecular pathogenesis of esophageal (Barrett) adenocarcinoma. Carcinogenesis 26: 1536-41 Casson AG et al. (2006) Genetic polymorphisms of microsomal epoxide hydroxylase and glutathione S-transferases M1, T1 and P1, interactions with smoking, and risk for esophageal (Barrett) adenocarcinoma. Cancer Detect Prev 30: 423-31 Chak A et al. (2002) Familial aggregation of Barrett’s oesophagus, oesophageal adenocarcinoma, and oesophagogastric junctional adenocarcinoma in Caucasian adults. Gut 51: 323-8 Cooper GS et al. (2009) Receipt of previous diagnoses and endoscopy and outcome from esophageal adenocarcinoma: a population-based study with temporal trends. Am J Gastroenterol 104: 1356-62 De Jonge PJ et al. (2013) Barrett’s oesophagus: epidemiology, cancer risk and implications for management. Gut De Jonge PJ et al. (2010) Risk of malignant progression in patients with Barrett’s oesophagus: a Dutch nationwide cohort study. Gut 59: 1030-6 Den Hoed CM et al. (2011) The minimal incubation period from the onset of Barrett’s oesophagus to symptomatic adenocarcinoma. Br J Cancer 105: 200-5 Dias Pereira A et al. (2007) Cancer risk in Barrett’s oesophagus. Eur J Gastroenterol Hepatol 19: 915-8 Edelstein ZR et al. (2009) Risk factors for Barrett’s esophagus among patients with gastroesophageal reflux disease: a community clinic-based case-control study. Am J Gastroenterol 104: 834-42 Ferguson MK and Durkin A (2002) Long-term survival after esophagectomy for Barrett’s adenocarcinoma in endoscopically surveyed and nonsurveyed patients. J Gastrointest Surg 6: 29-35; discussion 36 Gilbert EW et al. (2011) Barrett’s esophagus: a review of the literature. J Gastrointest Surg 15: 708-18 Gough MD et al. (2005) Prediction of malignant potential in reflux disease: are cytokine polymorphisms important? Am J Gastroenterol 100: 1012-8 Grotenhuis BA et al. (2010) Delay in diagnostic workup and treatment of esophageal cancer. J Gastrointest Surg 14: 476-83 Gupta N et al. (2011) Endoscopy for upper GI cancer screening in the general population: a cost-utility analysis. Gastrointest Endosc 74: 610-624 e2 Hage M et al. (2004) Oesophageal cancer incidence and mortality in patients with long-segment Barrett’s oesophagus after a mean follow-up of 12.7 years. Scand J Gastroenterol 39: 1175-9 Hippisley-Cox J and Coupland C (2011) Identifying patients with suspected gastrooesophageal cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J Gen Pract 61: e707-14 Hippisley-Cox J and Coupland C (2012a) Identifying patients with suspected pancreatic cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J Gen Pract 62: e38-45 Hippisley-Cox J and Coupland C (2012b) Identifying women with suspected ovarian cancer in primary care: derivation and validation of algorithm. BMJ 344: d8009 Hirst NG et al. (2011) Is endoscopic surveillance for non-dysplastic Barrett’s esophagus cost-effective? Review of economic evaluations. J Gastroenterol Hepatol 26: 247-54 Hur C et al. (2013) Trends in esophageal adenocarcinoma incidence and mortality. Cancer 119: 1149-58 IKNL (2011) Nederlandse Kankerregistratie. IKNL Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 81 IKNL (2012) Nederlandse Kankerregistratie. IKNL Inadomi JM et al. (2003) Screening and surveillance for Barrett esophagus in high-risk groups: a cost-utility analysis. Ann Intern Med 138: 176-86 Jin Z et al. (2009) A multicenter, double-blinded validation study of methylation biomarkers for progression prediction in Barrett’s esophagus. Cancer Res 69: 4112-5 Kadri SR et al. (2010) Acceptability and accuracy of a non-endoscopic screening test for Barrett’s oesophagus in primary care: cohort study. BMJ 341: c4372 Kaneshiro DK et al. (2011) Clinical significance of the duplicated muscularis mucosae in Barrett esophagus-related superficial adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 35: 697-700 Kruyt PM et al. (1997) Barrett-oesophagus en Barretcarcinoom. NTvG 141: 869-73 Martin IG et al. (1997) Delays in the diagnosis of oesophagogastric cancer: a consecutive case series. Bmj 314: 467-70 Moons LM et al. (2005) IL-1 RN polymorphism is not associated with Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Am J Gastroenterol 100: 2818 Nason KS et al. (2011) Gastroesophageal reflux disease symptom severity, proton pump inhibitor use, and esophageal carcinogenesis. Arch Surg 146: 851-8 Nietert PJ et al. (2003) Cost-effectiveness of screening a population with chronic gastroesophageal reflux. Gastrointest Endosc 57: 311-8 Pandeya N et al. (2008) Associations of duration, intensity, and quantity of smoking with adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the esophagus. Am J Epidemiol 168: 105-14 Pepe MS et al. (2001) Phases of biomarker development for early detection of cancer. J Natl Cancer Inst 93: 1054-61 Post PN et al. (2007) Rising incidence of clinically evident Barrett’s oesophagus in The Netherlands: a nation-wide registry of pathology reports. Scand J Gastroenterol 42: 17-22 Prasad GA et al. (2010) Predictors of progression in Barrett’s esophagus: current knowledge and future directions. Am J Gastroenterol 105: 1490-1502 Ramirez FC et al. (2008) Screening of Barrett’s esophagus with string-capsule endoscopy: a prospective blinded study of 100 consecutive patients using histology as the criterion standard. Gastrointest Endosc 68: 25-31 Roberts KJ et al. (2010) Long-term survival and cost analysis of an annual Barrett’s surveillance programme. Eur J Gastroenterol Hepatol 22: 399-403 Rubenstein JH and Inadomi JM (2006) Defining a clinically significant adverse impact of diagnosing Barrett’s esophagus. J Clin Gastroenterol 40: 109-15 Rubenstein JH and Taylor JB (2010) Meta-analysis: the association of oesophageal adenocarcinoma with symptoms of gastro-oesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther 32: 1222-7 Rugge M et al. (2012) Barrett’s esophagus and adenocarcinoma risk: the experience of the North-Eastern Italian Registry (EBRA). Ann Surg 256: 788-94; discussion 794-5 Sikkema M et al. (2011) Predictors for neoplastic progression in patients with Barrett’s Esophagus: a prospective cohort study. Am J Gastroenterol 106: 1231-8 Sonnenberg A et al. (2002) Medical decision analysis of endoscopic surveillance of Barrett’s oesophagus to prevent oesophageal adenocarcinoma. Aliment Pharmacol Ther 16: 41-50 Van Soest EM et al. (2005) Increasing incidence of Barrett’s oesophagus in the general population. Gut 54: 1062-6 82 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Wang J et al. (2008a) The symptom-to-treatment delay and stage at the time of treatment in cancer of esophagus. Jpn J Clin Oncol 38: 87-91 Wang JS and Canto MI (2010) Predicting Neoplastic Progression in Barrett’s Esophagus. Ann Gastroentol Hepatol 1: 1-10 Wang KK and Sampliner RE, Practice Parameters Committee of the American College of G (2008b) Updated guidelines 2008 for the diagnosis, surveillance and therapy of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 103: 788-97 Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 83 ‘De unieke samenwerking in Nederland op het gebied van vroege ontdekking van alvleesklierkanker gaat een schat aan informatie opleveren, die gaat helpen bij het voorspellen van het risico op het ontwikkelen van kanker en de behandeling van voorstadia bij hoogrisicopatiënten.’ Prof. dr. Marco Bruno 4 roege ontdekking van V adenocarcinoom van de alvleesklier 4.1 Inleiding In Nederland is 2% van alle nieuw gediagnostiseerde kankergevallen het gevolg van alvleesklierkanker. In 2012 waren er 2.318 nieuwe gevallen van alvleesklierkanker. Alvleesklierkanker neemt de 10e plaats bij mannen en de 8e plaats bij vrouwen in van meest voorkomende tumorsoorten in Nederland. Alvleesklierkanker is daarentegen wel de vierde doodsoorzaak als gevolg van kanker, verantwoordelijk voor 6% van alle sterfgevallen door kanker (IKNL, geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl). Het absoluut aantal sterfgevallen neemt jaarlijks toe en bedroeg 2.568 overledenen in 2012. Deze trend is waarneembaar bij zowel mannen als vrouwen (CBS Statline). De prognose voor patiënten met alvleesklierkanker is slecht: de 5-jaarsoverleving van alvleesklierkanker (inclusief de niet-adenocarcinomen) bedroeg in 2006-2010 6% (vergeleken met 86% voor borstkanker) (IKNL geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl), vanwege het late stadium van de ziekte bij de diagnose. Het blijkt dat patiënten bij wie alvleesklierkanker bij toeval is ontdekt een langere mediane overleving hebben dan patiënten bij wie alvleesklierkanker is gediagnosticeerd na het ontstaan van klachten (Winter, Cameron et al. 2006). Deze gegevens ondersteunen het belang van detectie en behandeling van premaligne afwijkingen of kleine asymptomatische alvleeskliertumoren, zodat maligne progressie voorkomen kan worden of de kans op genezing groter is. Alvleesklierkanker omvat verschillende typen tumoren. Deze tumoren verschillen in het weefsel waaruit ze ontstaan. Dit hoofdstuk richt zich op het adenocarcinoom, het meest voorkomende (ca. 90%) type kanker van de alvleesklier, dat ontstaat in de buisjes die de spijsverteringsenzymen afvoeren. Voor de leesbaarheid wordt alvleesklierkanker i.p.v. ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier gebruikt. Histologisch kunnen verschillende voorstadia van het adenocarcinoom van de alvleesklier worden onderscheiden, nl. pancreatische intra-epitheliale neoplasie (PanIN), intraductale papillaire mucineuze neoplasmata (IPMN) en mucineuze cystische neoplasmata (MCN). Afhankelijk van hun grootte zijn deze afwijkingen, vooral de cysteuze afwijkingen, in meer of mindere mate zichtbaar met beeldvormende detectietechnieken (bijvoorbeeld endosonografie, computer tomografie (CT), MRI) (De Jong et al. 2012). Recent DNA-onderzoek in tumoren wijst uit dat de periode tussen het ontstaan van PanIN en ontwikkeling van ductaal adenocarcinoom van de alvleesklierkanker 11,7 jaar kan beslaan (Yachida et al. 2010). Er bestaat een grote ‘window of opportunity’ voor het detecteren van alvleesklierkanker in een beter behandelbaar stadium (Poruk et al. 2013). Het overgrote deel van de alvleesklierkankerpatiënten presenteert zich bij de MDLarts met geelzucht. Pijn is een laat symptoom dat wijst op ingroei in het netwerk van zenuwen en bloedvaten (plexus) en dus lokale tumoruitbreiding, waardoor de kans op genezing kleiner is. Slechts een klein deel van de patiënten presenteert zich Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 85 zonder geelzucht, maar bij deze patiënten is de tumor vaak al uitgebreid (ingroei in bloedvaten en/of metastasen) omdat deze relatief lang kon groeien zonder specifieke symptomen te veroorzaken. De waarschijnlijkheidsdiagnose wordt gesteld met behulp van beeldvorming, bijvoorbeeld een CT-scan. Bij 95% van de patiënten met gediagnosticeerde alvleesklierkanker is al sprake van uitzaaiing. De definitieve diagnose wordt gesteld op basis van een cytologische of histologische punctie uit de primaire tumor of een voor metastase verdachte afwijking. Ondanks decennialange inspanningen (tijd en geld) om de behandeling en prognose van patiënten met resectabele en niet resectabele alvleesklierkanker te verbeteren, is er geen tot nauwelijks winst geboekt in overleving. Dit betekent dat voor het bereiken van prognoseverbetering ook andere strategieën moeten worden geëxploreerd, zoals secundaire preventie gericht op het ontdekken van alvleesklierkanker in een vroeg stadium of mogelijke voorstadia van alvleesklier­ kanker (Poruk et al. 2013). Gezien de lage incidentie van alvleesklierkanker in de algemene bevolking, zijn de inspanningen vooral gericht op screening van individuen met een verhoogd risico op het krijgen van alvleesklierkanker (Canto et al. 2013). De uitdaging is om bij deze hoogrisicogroepen biomarkers te vinden (bijv. in urine of bloed) die sensitief en met name specifiek genoeg zijn voor het ontdekken van voorstadia (m.n. PanIN en IPMN), al dan niet in combinatie met beeldvormende technieken. Biomarkers of beeldvormende technieken die van waarde blijken te zijn in hoogrisicogroepen kunnen vervolgens worden geëvalueerd in populaties met een lagere incidentie. 86 Leeswijzer hoofdstuk Dit hoofdstuk is als volgt opgebouwd: Allereerst wordt de huidige kennis m.b.t. het ontstaan en de ontwikkeling van alvleesklierkanker beschreven. Aan de hand van een casus worden de dilemma’s m.b.t de vroegdiagnostiek van deze tumorsoort geïllustreerd. Vervolgens wordt op basis van een analyse van gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) specifiek ingegaan op het voorkomen van deze tumorsoort en wordt het stadium bij diagnose in relatie tot zowel behandelingsmogelijkheden als overleving gepresenteerd. Deze inleidende paragrafen (paragraaf 1 t/m 5) onderstrepen het belang van het ontdekken van deze tumorsoort in een eerder stadium. Indien men uitsluitend geïnteresseerd is in de stand van zaken van de wetenschappelijke kennis en klinische praktijk van vroege ontdekking bij het adenocarcinoom van de alvleesklier is het tweede deel van dit hoofdstuk relevant (vanaf paragraaf 6). Hierin wordt het resultaat van de analyse van verschillende aspecten van vroege ontdekking (risicofactoren, klachten en symptomen, terugdringen van patient en doctor’s delay, screening en surveillance en de mogelijke gezondheidswinst na vroege ontdekking) beschreven en een kort (niet uitputtend) overzicht van voor dit rapport relevante lopende (inter) nationale projecten gepresenteerd. Het hoofdstuk sluit af met een paragraaf met conclusies en aanbevelingen (paragraaf 8). Hierin wordt ingegaan op de implicaties voor de praktijk en voor onderzoek, maar ook op de knelpunten en kansen t.a.v. vroege ontdekking bij deze tumorsoort. Het hoofdstuk wordt afgesloten met tumorspecifieke aanbevelingen. Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 4.2. Ontstaan en ontwikkeling van alvleesklierkanker 4.2.1 Precursorlaesies Circa 90% van de alvleeskliertumoren ontstaat in de alvleesklierbuis, waarvan 80 tot 90% adenocarcinomen zijn (‘ductaal adenocarcinoma’) (Chakraborty et al. 2011). Er zijn drie verschillende precursorlaesies van alvleesklierkanker beschreven, namelijk PanIN, IPMN en MCN. Het merendeel van de alvleeskliertumoren ontstaat uit de PanINs, wat vaak microscopisch kleine laesies zijn. Hoewel minder frequent, kunnen alvleeskliertumoren ook ontstaan uit cysteuze nieuwvormingen (IPMN en MCN) die enkele millimeters tot centimeters groot zijn. IPMN en MCN zijn daardoor beter detecteerbaar met (conventionele) beeldvormende technieken dan PanINs. Pancreatic intraductal neoplasia (PanIN) PanINs zijn (meestal) microscopisch kleine laesies die ontstaan in de kleine alvleesklierbuisjes. Ze worden meestal aangetroffen in de kop van de alvleesklier. PanINs worden afhankelijk van hun toenemende graad van afwijkende morfologie ingedeeld in: PanIN-1 (PanIN-1A en PanIN-1B), PanIN-2 en PanIN-3 (carcinoma in situ) (figuur 4.1). PanINs zijn de meest voorkomende premaligne laesies in de alvleesklier. PanINs worden het vaakst gevonden bij een invasieve tumor van de alvleesklier (82%), maar komen in mindere mate ook voor bij chronische pancreatitis (60%) en gezonde mensen (16%) (Hruban et al. 2007; Hruban et al. 2008). Intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN) IPMNs zijn goed zichtbare slijmvormende cysteuze laesies. De meeste van deze laesies zijn minstens 1 centimeter groot (Hruban, Maitra et al. 2007). Ze ontstaan in de hoofdalvleesklierbuis (main-duct IPNMs), of in een van de vertakkingen hiervan (branch-duct IPMNs), waar ze dilatatie (verwijding) van de alvleesklierbuis veroorzaken door de intraductale groei van de laesies en overvloedige slijmvorming. Ze komen meestal voor in de kop van de alvleesklier en iets vaker bij mannen dan bij vrouwen, in een verhouding van 3:2 (Hruban et al. 2007). IPMNs kunnen histologisch worden onderverdeeld in adenoom (laaggradige dysplasie), borderline (matige dysplasie) en carcinoma in situ (hooggradige dysplasie) (Hruban et al. 2007). Een invasief adenocarcinoom wordt in ca. 30% van de chirurgisch verwijderde IPMNs aangetroffen, waarbij het risico op progressie tot invasieve tumoren veel groter is bij de main-duct IPMNs dan bij de branch-duct IPMN (Tanaka et al. 2012). Mucinous cystic neoplasms (MCN) De MCNs komen minder vaak voor dan de andere precursorlaesies. Ze zijn evenals IPMNs mucine-producerende laesies, die cystes van ca. 1-3 cm in diameter kunnen vormen in de alvleesklier. In tegenstelling tot IPMNs, staan MCNs niet in verbinding met de alvleesklierbuis en worden vaak omgeven door ovarieel stroma. MCNs worden voornamelijk aangetroffen in het lichaam of staart van de alvleesklier. MCNs komen veel vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (20:1 verhouding), voornamelijk premenopauzale vrouwen (Roggin et al 2010). Niet-invasieve MCNs worden naar de mate van epitheliale dysplasie ook ingedeeld in adenoma, borderline en carcinoma in situ en hebben een goede prognose. In 6-27% van de MCNs wordt invasieve carcinoom aangetroffen (Tanaka et al. 2012). Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 87 4.2.2 Progressie PanINs De carcinogenese van de alvleesklier is het best beschreven voor PanINs. Er is een model voorgesteld dat beschrijft welke reeks van genetische veranderingen zich achtereenvolgens voordoen en de verschillende daarbij behorende morfologischhistologische veranderingen (figuur 4.1). De carcinogenese van de alvleesklier verloopt in stappen, namelijk verkorting van telomeren en activatie van mutaties in het KRAS-gen (PanIN1), inactivatie van het p16/CDKN2A-gen (PanIN2) en inactivatie van de genen TP53, SMAD4 (DPC4) en BRCA2 (PanIN3) (Hruban, Goggins et al. 2000). Daarnaast zijn nog een aantal genen beschreven die een minimale rol bij de carcinogenese spelen (de zgn. candidate cancer genes, CAN genes). Geschat wordt dat slechts 1% van alle PanINs zich verder ontwikkeld tot een adenocarcinoom (Hruban et al. 2008). Op basis van gegevens uit het Genome Project en studies over o.a. proliferatiesnelheid van normale en neoplastische cellen en genmutaties, werden schattingen gemaakt (Yachida et al. 2010) van de verschillende tijdsintervallen in de stapsgewijze ontwikkeling van alvleesklierkanker. De duur van de premaligne fase van PanINs, vanaf de eerste initiatie in een normale ductaal epitheelcel tot de overgang van PanIN3 naar een invasieve tumor, wordt geschat op ongeveer 12 jaar en de duur van invasieve tumor naar metastasering op ongeveer 7 jaar (Yachida et al. 2010). De tijd tussen metastasering en sterfte van de patiënt wordt op basis van dit model geschat op ongeveer 3 jaar. Helaas worden de meeste patiënten pas gediagnosticeerd aan het einde van de meer dan 20 jaar durende periode waarin alvleesklierkanker tot ontwikkeling komt, hetgeen waarschijnlijk de slechte prognose verklaart. Dit model biedt dus aanwijzingen dat er een ‘window of opportunity’ voor vroege ontdekking en behandeling van alvleesklierkanker bestaat. De uitdaging voor de toekomst ligt in het ontwikkelen van methoden voor het ontdekken van alvleesklierkanker in het nog operabele PanIN-stadium (IacobuzioDonahue 2012; Yachida and Iacobuzio-Donahue 2013). Normale alvleesklierbuis PanIN-1 PanIN-2 PanIN-3 Invasieve tumor Figuur 4.1: Progressie model van PanINs. Reprinted with permission from: Macgregor-Das and Iacobuzio-Donahue (2013) Molecular pathways in pancreatic carcinogenesis. J Surg Oncol 107(1): 8-14. 88 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker IPMN en MCN De genetische veranderingen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling en progressie van IPMN en MCN zijn minder bekend. Mutaties in KRAS en TP53 zijn gerapporteerd, echter in lagere frequenties dan in PanIN. Inactivatie van SMAD4 wordt in deze laesies alleen gevonden als er sprake is van invasieve kanker (Macgregor-Das and Iacobuzio-Donahue 2013). Ook bij deze laesies veronderstelt men dat progressie verloopt van laaggradige naar hooggradige dysplasie en vervolgens naar invasief adenocarcinoom, maar de duur van de periode tussen deze stadia is onbekend en er zijn geen modelleerstudies bekend waarin schattingen van deze duur zijn gemaakt. 4.3 Casuïstiek van een patiënt Onderstaande casus illustreert dat het adenocarcinoom van de alvleesklier vaak laat klachten geeft en daardoor meestal in een laat stadium wordt gediagnosticeerd. Casus Een 67-jarige man is volgens zijn vrouw de afgelopen week langzaam geel geworden. Bij navraag had hij de laatste twee maanden minder zin in eten en is hij ongeveer 7 kilogram afgevallen. Sinds een paar dagen heeft zijn urine de kleur van cola en zijn ontlasting de kleur van stopverf. Afgezien van wat jeuk heeft hij verder nergens last van, met name heeft hij geen buikpijn, rugpijn of misselijkheid. Hij was een forse roker tot twee jaar geleden toen hij een hartinfarct kreeg en met spoed moest worden gedotterd. Daarnaast heeft hij COPD. Hij heeft niet eerder geelzucht gehad en nooit een pancreatitis gehad. Alvleesklierkanker komt niet in zijn familie voor. Hij is 7 jaar geleden met vervroegd pensioen gegaan. Hij woont samen met zijn vrouw. Hij doet niet aan sport, maar kan zonder problemen een paar kilometer wandelen, of een paar trappen oplopen. Bij lichamelijk onderzoek valt met name de geelzucht op, evenals enige vermagering. Bij bloedonderzoek is zijn bilirubine fors verhoogd. Op een CT-scan van de buik worden verwijde galwegen gezien in de lever en ook de galweg buiten de lever is verwijd tot aan de kop van de alvleesklier. Ook de buis in de alvleesklier is verwijd. In de kop van de alvleesklier is een tumor van ongeveer 3 cm te zien. De grote bloedvaten rondom de alvleesklier lijken niet te zijn betrokken bij de tumor. Ook worden er op de scan geen uitzaaiingen in de lever gezien. 4.4 Vóórkomen van alvleesklierkanker Alvleesklierkanker wordt vooral aangetroffen bij ouderen; de mediane en gemiddelde leeftijd bij diagnose ligt rond de 70 jaar en 36% (periode 2009-2011) van de patiënten is ten tijde van de diagnose 75 jaar of ouder. De tumor wordt het meest ontdekt in de alvleesklierkop en het meest voorkomende type is het ductale adenocarcinoom van de alvleesklier (tabel 4.1). Bij erfelijke vormen van alvleesklier­ kanker ligt de gemiddelde leeftijd waarop de ziekte zich openbaart 10 jaar jonger. In de afgelopen 20 jaar is het aantal patiënten met de diagnose alvleesklierkanker toegenomen van ruim 1.300 naar ruim 2.000 patiënten per jaar. Deze stijging is vooral een gevolg van de vergrijzing van de Nederlandse bevolking (IKNL 2013). Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 89 Tabel 4.1: Patiënt- en tumorkenmerken van patiënten met alvleesklierkanker, naar periode. Totaal N=16.262 (%) 2003-2005 N=4.812 (%) 2006-2008 N=5.378 (%) 2009-2011 N=6.072 (%) Man 8111 (50) 2382 (50) 2684 (50) 3045 (50) Vrouw 8151 (50) 2430 (50) 2694 (50) 3027 (50) < 60 jaar 3083 (19) 956 (20) 1063 (20) 1064 (18) 60-74 jaar 7182 (44) 2013 (42) 2371 (44) 2798 (46) ≥ 75 jaar 5997 (37) 1843 (38) 1944 (36) 2210 (36) Alvleesklierkop 10369 (64) 3252 (68) 3451 (64) 3666 (60) Lichaam/staart 3578 (22) 915 (19) 1177 (22) 1486 (25) Overlappend/onbekend 2315 (14) 645 (13) 750 (14) 920 (15) Ductaal adenocarcinoom 10167 (63) 2787 (58) 3362 (63) 4011 (68) Divers* 166 (1) 23 (< 1) 43 (1) 59 (1) Ongespecificeerd 5977 (37) 2002 (42) 1973 (37) 2002 (33) I (T1-2N0M0) 641 (4) 197 (4) 217 (4) 227 (4) II (T3N0/T1-2-3N1,M0) 2142 (13) 543 (11) 675 (13) 924 (15) III (T4N0-1M0) 1288 (8) 339 (7) 487 (9) 462 (8) IV (M1) 5783 (36) 1596 (33) 1900 (35) 2287 (38) onbekend 425 (3) 133 (3) 123 (3) 169 (3) geen PA-bevestiging 5983 (37) 2004 (42) 1976 (37) 2003 (33) Geslacht Leeftijd Sublocatie Histologie Stadium (TNM 7e editie) *Maligniteiten zoals intraductal papillary-mucinous carcinoma (IPMC), (mucineus) cystadenocarcinoma, acinair cell carcinoma. Bron: IKNL© 2013. In de algemene Nederlandse populatie bedraagt het risico op alvleeskanker 0,3% tot 65-jarige leeftijd en 0,9% tot 80-jarige leeftijd, in de periode 2005-2009 (IKNL, geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl). 4.5 Stadiumverdeling bij diagnose in relatie tot behandeling en overleving 4.5.1 90 Stadium en diagnostiek In tabel 4.1 en figuur 4.2 wordt de stadiumverdeling van patiënten naar TNM-stadium (Appendix 2.2) weergegeven van alle tumoren in de alvleesklier samen. Uit deze gegevens blijkt dat de stadiumverdeling van alvleesklierkanker nauwelijks is veranderd tussen 2003 en 2011. Slechts bij ongeveer 20-25% van alle patiënten lijkt het adenocarcinoom op het moment van diagnose beperkt gebleven tot de alvleesklier zelf of de directe omgeving en/of de regionale lymfklieren (TNM-stadium I-II: T1-2-3N0-1M0; niet-PA-bevestigde diagnoses in de noemer). Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 100 90 80 percentage 70 60 50 40 30 20 10 0 2003-2005 2006-2008 2009-2011 stadium: I IV II onbekend III geen/ondersteunend PA-bevestiging Figuur 4.2: Stadiumverdeling (TNM-7) van patiënten met alvleesklierkanker, naar periode. 4.5.2 Stadium en behandeling In tabel 4.2 staat de behandeling van patiënten met alvleesklierkanker voor drie periodes aangegeven. Het percentage patiënten dat niet wordt behandeld is afgenomen in de afgelopen jaren, terwijl het percentage dat chemotherapie krijgt na een operatie of in combinatie met radiotherapie toenam. Patiënten met een stadium-I-II-alvleesklierkanker (ca. 20% van de patiënten) ondergaan in principe een in opzet curatieve operatie, terwijl van de patiënten met alvleesklierkanker van een onbekend stadium minder dan 10% deze behandeling ondergaat (figuur 4.3). Het merendeel van de patiënten in deze groep evenals die met een klinische diagnose krijgen geen of alleen ondersteunende behandeling. Tabel 4.2: Behandeling van patiënten met alvleesklierkanker, naar periode. Behandeling Totaal N=16262 (%) 2003-2005 N=4812 (%) 2006-2008 N=5378 (%) 2009-2011 N=6072 (%) Geen 11875 (73) 3862 (80) 3948 (73) 4065 (67) Chemotherapie/radiotherapie 2538 (16) 505 (11) 851 (16) 1182 (20) Resectie 1269 (8) 388 (8) 449 (8) 432 (7) Resectie + chemotherapie 580 (4) 57 (1) 130 (2) 393 (7) Bron: IKNL© 2013. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 91 100 90 80 percentage 70 60 50 40 30 20 10 0 I II III IV stadium resectie chemotherapie resectie + chemotherapie geen/ondersteunend onbekend klin. diagnose Figuur 4.3: Behandeling van patiënten met alvleesklierkanker naar TNM-stadium in de periode 2003-2011. Patiënten bij wie een resectie van de alvleesklierkanker heeft plaatsgevonden, blijken in veel gevallen (32%) een uitgebreidere tumor (PA) te hebben dan via beeldvorming inclusief chirurgische exploratie was beoordeeld. In 35% van de gevallen is het klinisch T-stadium gelijk aan de uitkomst na pathologisch onderzoek. Een klinisch als T4 geclassificeerde tumor (betrokkenheid grote bloedvaten) zal slechts in uitzonderlijke gevallen worden verwijderd (zie figuur 4.3). Bij patiënten met een alvleesklierkanker in TNM-stadium I-II is het resectie­ percentage sinds 2003 gestegen van 53% naar 65% (figuur 4.4). Bij patiënten met een stadium III-IV tumor is dit gelijk gebleven (2% resectie); deze patiënten hebben wel in toenemende mate chemotherapie gekregen (van 20% naar 34%). Bovenstaande data laten zien dat de mogelijkheden voor een in opzet curatieve behandeling aanzienlijk groter zijn bij vroege stadia (stadium I en II). 4.5.3 92 Stadium en overleving Tabel 4.3 geeft de overleving 1, 3 en 5 jaar na diagnose van patiënten met alvleesklier weer. Ondanks een curatieve intentie van behandelmogelijkheden voor patiënten met stadium-I-II-alvleesklierkanker is de langetermijnoverleving ook voor hen beperkt. De 5-jaarsoverleving bij stadium I en II is respectievelijk 13% en 7%. Wel is de mediane overleving van patiënten met stadium-I-II-alvleesklierkanker gestegen van 9 maanden in 2003-2005 naar ruim 12 maanden in 2009-2011 (p < 0,001). Dit is nog Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 percentage 70 60 50 40 30 20 10 0 ’03-’05 ’06-’08 ’09-’11 ’03-’05 stadium I/II ’06-’08 ’09-’11 stadium III/IV resectie chemotherapie resectie + chemotherapie geen/ondersteunend Figuur 4.4: Behandeling van patiënten met alvleesklierkanker in de tijd, naar TNM-stadium, in de periode 2003-2011 Stadium TNM = onbekend (2%) en niet-PA-bevestigde diagnoses (37%) niet meegenomen in grafiek. niet zichtbaar in gegevens over 3- en 5-jaars overleving. De overleving na resectie bij stadium I en II is veel beter vergeleken bij geen resectie bij hetzelfde stadium. Oudere patiënten (75 jaar of ouder) met een alvleesklierkanker hebben een beduidend slechtere overleving dan jongere patiënten. Onafhankelijk van leeftijd is de 1-jaarsoverleving bij stadium I en II zo’n 2 tot ruim 4 maal groter dan bij respectievelijk stadium III en IV. Mede gezien de ook betere behandelingsmogelijkheden bij stadium I en II is er een noodzaak om te zoeken naar aangrijpingspunten voor het verbeteren van vroege ontdekking van de alvleesklierkanker. In 20 jaar ging in Nederland de incidentie voor alvleesklierkanker van 13,6 naar 13,3 per 100.000 mannen per jaar en van 9,2 naar 10,4 per 100.000 vrouwen (Karim-Kos et al. 2012). De mortaliteit veranderde van 15,8 naar 15,3 voor mannen en van 11,1 naar 11,8 voor vrouwen. De relatieve 5-jaarsoverleving van patiënten met alvleesklierkanker is in 20 jaar weliswaar iets gestegen (van 3% naar 6%), maar is nog steeds erg laag. De Nederlandse incidentie-, mortaliteit- en overlevingsgegevens van alvleesklierkanker zijn vergelijkbaar met die in andere Europese landen (Karim-Kos et al. 2012). Geconcludeerd kan worden dat er over een lange periode weinig veranderd is wat betreft incidentie, mortaliteit en 5-jaarsoverleving. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 93 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Tabel 4.3: De 1-, 3-, en 5-jaarsoverleving van patiënten met alvleesklierkanker naar TNM-stadium en leeftijd (periode 2003-2011). N (%) 1-jaar 3-jaar 5-jaar Alle stadia* 16262 (100) 17% 4% 2% Alle leeftijden Stadium I 641 (4) 48% 20% 13% Stadium II 2142 (13) 45% 12% 7% Stadium III 1288 (8) 27% 4% 2% Stadium IV 5783 (36) 6% 1% < 1% Stadium I-II 683 (22) 58% 18% 12% Stadium III-IV 1856 (60) 12% 2% 1% Stadium I-II 1415 (20) 48% 16% 9% Stadium III-IV 3690 (51) 10% 1% < 1% Stadium I-II 685 (11) 29% 8% 2% Stadium III-IV 1523 (25) 7% < 1% <1% Resectie=ja 329 (51) 76% 38% 25% Resectie=nee 311 (49) 19% 4% 2% Resectie=ja 1319 (62) 63% 21% 12% Resectie=nee 823 (38) 19% 2% 1% < 60 jaar 60-74 jaar ≥ 75 jaar Stadium I Stadium II * Exclusief niet-adenocarcinomen (3-5% van alle alvleesklierkanker), inclusief stadium onbekend (2%) en niet PA bevestigde diagnoses (37%). Stadium: I = T1-2N0M0; II = T3N0/T1-3N1M0; III = T4N0-1M0; IV = M1. Bron: IKNL© 2013. 4.6 Stand van zaken m.b.t. verschillende invalshoeken van vroege ontdekking In totaal werden op basis van de zoektermen (zie hoofdstuk 2) 936 artikelen in de systematische literatuurstudie gevonden (vanaf 2002 tot 2013), waarvan 136 artikelen beoordeeld werden. Uiteindelijk bleken 50 artikelen empirische studies te betreffen (waarvan sommige meta-analyses van oorspronkelijke studies) die relevant waren voor de onderzoeksvragen. Dit hoofdstuk richt zich op het adenocarcinoom van de alvleesklier. In verband met de leesbaarheid zal veelal de aanduiding ‘alvleesklierkanker’ gebruikt worden. 4.6.1 94 Risicofactoren De belangrijkste risicofactoren die uit de gevonden studies naar voren kwamen waren chronische pancreatitis, erfelijke pancreatitis, familiaire alvleesklierkanker, roken, nieuw gediagnosticeerde diabetes en alcoholconsumptie (bij met name 22-35 eenheden per week en ≥ 35 eenheden per week). Tabel 4.4 geeft een overzicht van de onderzochte risicofactoren. Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Tabel 4.4: Overzicht risicofactoren voor ontwikkelen van alvleesklierkanker. Risicofactor OR (95% BI) Studie 1 ( jaar) Totaal Eerstegraads familielid met alvleesklierkanker 1,8 (1,48-2,12)2 1,71 (1,37-2,05)2 (5 studies) Meta-analyse (Permuth-Wey and Egan 2009) Eerste- en tweedegraads familielid met alvleesklierkanker 2,70 (1,40-4,00)2 (2 studies) Niet gespecificeerd 2,51 (0,41-4,61)2 (2 studies) Eerstegraads familielid met alvleesklierkanker 1,76 (1,19-2,61) Aantal eerstegraads familieleden met alvleesklier­k anker geen vs. 1 geen vs. ≥ 2 1,70 (1,14-2,53) 4,26 (0,48-37,79) Leeftijd bij diagnose van jongste eerstegraads familielid geen vs. ≥ 60 jaar geen vs. < 60 jaar 1,82 (1,05-3,13) 1,54 (0,71-3,34) ≥ 1 eerstegraads familielid met alvleesklier­kanker 9,0 (4,5-16,1)3 Erfelijke en familiare factoren Geen eerstegraads familielid met alvleesklier­k anker 1,8 Jacobs, Chanock et al. (2010) Klein (2012) (0,22-6,4)3 Klinische factoren Diabetes Hippisley-Cox and Coupland (2012) Type 2 diabetes vrouw man 2,07 (1,66-2,58) 2,11 (1,76-2,52) Diabetes 1,5 (1,1-2,1) Leeftijd bij diagnose diabetes < 50 jaar 50-59 jaar ≥ 60 jaar 0,85 (0,42-1,7) 1,7 (0,97-2,9) 1,8 (1,2-2,8) Duur diabetes voor kankerdiagnose 1-4 jaar 5-9 jaar ≥ 10 jaar 2,4 (1,4-4,0) 2,0 (1,2-3,4) 0,86 (0,52-1,4) Gebruik orale medicatie en insuline 2,5 (1,6-4,0) Wang, Gupta et al. (2006) Pancreatitis Chronische pancreatitis vrouw man 3,15 (1,17-8,46) 3,94 (1,93-8,01) Pancreatitis (type niet gespecificeerd) Chronisch pancreatitis Hereditaire (erfelijke) pancreatitis 5,1 (3,5-7,3) (11 studies) 13,3 (6,1-28,9) (7 studies) 69,0 (56,4-84,4) (3 studies) Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier Hippisley-Cox and Coupland (2012) Meta-analyse (Raimondi, Lowenfels et al. 2010) 95 OR (95% BI) Studie1 ( jaar) Positieve serologie 1,25 (0,75-2,09) Lindkvist, Johansen et al. (2008) Positieve serologie & rookstatus: nooit gerookt huidige roker vroeger gerookt 4,97 (1,23-20,1) 1,01 (0,52-1,97) 1,52 (0,45-5,10) Positieve serologie & risicogebruik van alcohol: laag risico matig risico hoog risico 2,19 (0,98-4,88) 1,38 (0,64-2,98) 0,24 (0,023-2,48) Risicofactor Klinische factoren Helicobacter pylori Hepatitis Meta-analyse (Xu, Fu et al. 2013) Chronische hepatitis B (of drager inactieve HBsAg) 1,20 (1,01-1,39) Eerdere infectie met hepatitis B 1,24 (1,05-1,42) Eerdere infectie met hepatitis C 1,26 (1,03-1,50) Leefstijlfactoren Inname roodvlees (tegenover (zéér) door­ bakken bereid) 1,60 (1,01-2,54); (Q1 vs Q5) Inname (1e vs. 3e tertiel) Cholesterol Eiwit Vitamine C 2,06 (1,11-3,85) 1,52 (0,85-2,73) 0,45 (0,22-0,94) Alcoholconsumptie bij mannen: 22-35 dranken/week > 35 dranken/week binge drinking 2,2 (1,1-4,0) 2,6 (1,3-5,1) 3,5 (1,6-7,5) Zware roker (≥ 20 sigaretten/dag) vrouw man 2,39 (1,65-3,48) 1,88 (1,36-2,61) Anderson, Mongin et al. (2012) Lin, Tamakoshi et al. (2005) Gupta, Wang et al. (2010) Hippisley-Cox and Coupland (2012) 1 Prospectieve studies en populatiebrede case-controlstudies. 2 Risicomaat is het relatief risico (RR). 3 Risicomaat is de standardized incidence ratio (SIR). OR = odds ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval, HBsAg = hepatitis B surface antigen, NS = niet significant, Q = quintiel. 4.6.2 96 Klachten en symptomen De vraag is of er specifieke klachten en/of symptomen zijn die kunnen wijzen op alvleesklierkanker in een vroeg stadium. Voor een aantal symptomen werden relatief sterke associaties met alvleesklierkanker gevonden, bijvoorbeeld buikpijn en eetlustverlies. Ongewone opgeblazenheid (opgezette buik; bloating) en ongewoon boeren (belching) vertoonden eveneens sterke associaties. Bij navraag bij de onderzoekers bleek dat niet was onderzocht of er een relatie was tussen de symptomen en het stadium waarin alvleesklierkanker was ontdekt. In tabel 4.5 worden de klachten en symptomen van de twee gevonden studies weergegeven. De voorspellende waarde van een groot aantal risicofactoren, klachten en Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker symptomen was onderzocht door Hippisley-Cox en Coupland (2012) in een zeer grote studie onder 2,3 miljoen huisartspatiënten op basis van de registratiesystemen van 375 huisartspraktijken in Engeland. Er werd een hoogrisicogroep gedefinieerd (op basis van individuele risicoschattingen) aan de hand van een combinatie van de meest voorspellende risicofactoren, klachten en symptomen in deze studie, namelijk leeftijd, roken, diabetes type 2, chronische pancreatitis, buikpijn, eetlustverlies, gewichtsverlies, opgezette buik (alleen voor vrouwen) en slikproblemen en constipatie (alleen voor mannen). Deze hoogrisicogroep bevatte 62% (sensitiviteit) van alle in 2 jaar gediagnosticeerde alvleesklierkankersoorten, met een specificiteit van 91%. Echter, de positief voorspellende waarde was slechts 0,6%. M.a.w.: meer dan 150 patiënten zonder kanker zouden zijn doorgestuurd voor nader diagnostisch onderzoek om 1 patiënt met alvleesklierkanker te ontdekken. Tabel 4.5: Overzicht klachten en symptomen van alvleesklierkanker. Symptoom OR (95% BI) Studie1 ( jaar) Eetlustverlies vrouw: 3,90 (2,61-5,82) man: 2,46 (1,43-4,23) Gewichtsverlies vrouw: 3,27 (2,35-4,56) man: 12,5 (7,84-19,9) Hippisley-Cox and Coupland (2012); Eerste keer symptomen in huisartsregistratie Buikpijn vrouw: 4,09 (3,46-4,84) man: 5,23 (4,48-6,11) Opgezette buik (opgeblazen gevoel) vrouw: 3,04 (1,68-5,50) man: NS Slikproblemen vrouw: NS man: 2,56 (1,60-4,10) Constipatie vrouw: NS man: 1,91 (1,35-2,71) Geelzucht 20 (8,0-49) Bleke ontlasting 31 (7,3-134) Jeuk 5 (2,3-11) Donkere urine 10 (2,9-36) Ongewone opgeblazen gevoel (≥ 4 weken) 20 (5,9-67) Ongewoon boeren (≥ 5 weken) ) 17 (3,9-75) Ongewoon maagzuur (≥ 4 weken) 2,3 (1,2-4,5) Ongewone diarree 5,6 (2-16) Constipatie 7,3 (2-26) Eetlustverlies 41 (14-120) Buikpijn 30 (9,1-101) Gewichtsverlies 12 (5,2-28) Vermoeidheid 3,8 (2-7,3) Veranderd slaappatroon 2,9 (1,3-6,3) 1 Holly, Chaliha et al. (2004); Gerapporteerde symptomen tot 5 jaar vóór de diagnose alvleesklierkanker Prospectieve studies en populatiebrede case-controlstudies. OR = odds ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval, NS = niet significant (waarde niet vermeld in originele artikel). Conclusies •Vroege opsporing van alvleesklierkanker aan de hand van klachten en symptomen of op basis van de aanwezigheid van een of meer risicofactoren is niet mogelijk ten gevolge van een zeer lage positief voorspellende waarde. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 97 •Voor een aantal symptomen werden relatief hoge odds-ratio’s gevonden, bijvoorbeeld buikpijn en eetlustverlies, maar dergelijke symptomen kunnen ook bij andere ziektes voorkomen. Symptomen die mogelijk minder vaak voorkomen bij andere ziektes zoals ongewone opgeblazenheid (bloating; ≥ 4 weken), ongewoon boeren (belching; ≥ 5 weken) en ongewoon maagzuur (heartburn; ≥ 4 weken) hadden eveneens relatief hoge odds-ratio’s. De studie op basis van huisartsenregistraties van Hippisley-Cox vond dat een opgeblazen buik alleen bij vrouwen een onafhankelijke voorspeller voor alvleesklierkanker was. In deze studie was het symptoom ‘ongewoon boeren’ niet onderzocht. De vraag blijft derhalve of er meer aandacht moet komen voor ongewone opgeblazenheid (bloating) en ongewoon boeren (belching) als mogelijk minder bekende symptomen van alvleesklierkanker. •Bij patiënten met chronische pancreatitis moet rekening gehouden worden met het verhoogde risico op het ontwikkelen van alvleesklierkanker, met name wanneer deze patiënten roken, overgewicht en diabetes type 2 hebben. 4.6.3 Patient en doctor’s delay Vaak hebben alvleesklierkankerpatiënten al langere tijd last van aspecifieke (vage) klachten zoals onwelbevinden in de bovenbuik, misselijkheid (braken, geen zin in eten, maagklachten), vage pijnklachten (in bovenbuik en/of rug) en gewichtsverlies zonder duidelijke reden, voordat na differentiaal diagnostische omzwervingen de diagnose alvleesklierkanker definitief wordt gesteld. Gezien het feit dat het om aspecifieke en/of vage klachten gaat, gaan patiënten vaak pas naar de huisarts als de klachten wat langer aanhouden (mogelijke patient delay). Een deel van de patiënten heeft in de jaren voorafgaand diabetes mellitus ontwikkeld of langdurig ontregelde suikerwaarden. Probleem voor de huisarts is dat de meeste klachten en symptomen van deze patiënten ook bij andere ziektebeelden kunnen horen. Gezien de zeer lage incidentie van alvleesklierkanker in de huisartspraktijk (ca. 1 patiënt per 3-4 jaar), is moeilijk in te schatten wanneer bij deze klachten doorverwezen moet worden i.v.m. een vermoeden op een maligniteit. Alleen bij obstructieve geelzucht (ontkleurde ontlasting en donker gekleurde urine) worden patiënten direct doorverwezen. Slechts één studie is gevonden waarin mogelijke delay in diagnose werd onderzocht (Raptis et al. 2010). Deze studie gaf aanwijzingen dat bij patiënten zonder geelzucht (met buikpijn of gewichtsverlies) mogelijk doctor’s delay kan optreden, omdat symptomen van geelzucht vaker leiden tot verwijzing. Echter, de vraag is of er meer specifieke symptomen voor alvleesklierkanker zijn anders dan geelzucht. Het is dus de vraag in welke mate patient of doctor’s delay is te voorkomen, want er zijn geen goed opgezette studies hiernaar verricht. Ongewone opgeblazenheid (bloating) en ongewoon boeren (belching) waren niet onderzocht in dit onderzoek. Er is volgens de experts kans op diagnostic delay bij pancreatitispatiënten. Bij zulke patiënten bestaat de kans dat mogelijke symptomen van alvleesklierkanker worden toegeschreven aan de pancreatitis. Ook is een tumor bij pancreatitis moeilijk met beeldvormende technieken (CT, MRI, EUS) te detecteren, omdat er al allerlei veranderingen en afwijkingen in het pancreas zijn opgetreden door de lang bestaande onderliggende ontsteking en deze moeilijk te onderscheiden zijn van (beginnende) tumorontwikkeling. 98 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Daarentegen hoeft diagnostic delay geen rol te spelen bij patiënten met alvleeskliercyste(s), IPMN en MCN, tenminste als deze cyste in een asymptomatisch stadium bij toeval wordt gevonden (expertsmening). Dit komt steeds vaker voor door de toenemende inzet van diagnostisch onderzoek geïndiceerd voor andere ziekten, waarbij de alvleesklier ook wordt afgebeeld (CT, MRI). Alvleeskliercystes zijn dan een ‘toevalsbevinding’ waarvoor de patiënt wordt verwezen naar een pancreaschirurg of MDL-arts. Conclusies •Wegens gebrek aan gepubliceerd onderzoek is het niet mogelijk vast te stellen of er sprake is van vermijdbare vertraging van de diagnose van alvleesklierkanker. •Experts zijn van mening dat hier mogelijk sprake van zou kunnen zijn bij patiënten met pancreatitis. 4.6.4 Screening De huidige methode voor het vroegtijdig ontdekken van alvleesklierkanker zijn meestal beeldvormende technieken en in mindere mate biomarkers, zoals CA 199. De vaak toegepaste technieken voor de beeldvorming van de alvleesklier zijn endoscopische echografie/echo-endoscopie (EUS, Endoscopische UltraSonografie ), vaak met FNA (Fine Needle Aspiration, i.e. biopsie bij verdachte laesies), CT-scan of MRI. Voor surveillance is CT een ongeschikte techniek vanwege de herhaalde blootstelling aan ioniserende straling. Uit onderzoek naar de mogelijkheden van vroege ontdekking van alvleesklierkanker met behulp van de biomarker CA 19-9, blijkt dat deze biomarker alleen hoogsensitief voor latere stadia van alvleesklierkanker is (Safi et al. 1997; Egawa et al. 2004). Er is voor verschillende andere serumbiomarkers, waaronder RCAS1 (Akashi et al. 2003), ULBP2 (Chang et al. 2011), HSP70 (Dutta et al. 2012) en pro-CPA (Topilow et al. 2011) onderzocht of deze mogelijkheden bieden voor de vroege ontdekking van alvleesklierkanker. Maar dit onderzoek bevindt zich merendeels nog in een experimenteel stadium op basis van case-controlstudies met relatief kleine steekproeven. 4.6.4.1 Screening in de algemene populatie Er zijn twee studies gevonden die screening in de algemene populatie onderzochten, respectievelijk met behulp van beeldvormende technieken (Kuroki-Suzuki et al. 2011) en de biomarker CA 19-9 (Kim et al. 2004) als primaire screeningstest. Eén hiervan was een Japanse studie waarin 2.511 asymptomatische individuen op eigen verzoek waren gescreend met transabdominale echografie (TUS, transabdominal ultrasound) en MRI, indien de alvleesklier slecht zichtbaar was op TUS. De detectiecijfers voor het ontdekken van alvleesklierkanker in deze groep waren 0,12% (3/2511 alleen TUS) en 0,20% (5/2511 TUS+MRI) (Kuroki-Suzuki, Kuroki et al. 2011). In een Koreaanse studie onder 70.940 asymptomatische personen, die een routinebezoek aan een gezondheidscentrum brachten, was de klinische bruikbaarheid van CA 19-9 als screeningstest onderzocht (Kim et al. 2004). Gedurende 1 jaar waren er 4 nieuwe gevallen van alvleesklierkanker die allen werden ontdekt door een verhoogde CA 19-9-bloedwaarde, bij een verwijspercentage van 1,5% (sensitiviteit 100%, specificiteit 99%). De positief voorspellende waarde was slechts 0,9%: minder dan 1 op de 100 patiënten met een verhoogde CA 19-9 Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 99 waarde bleek uiteindelijk alvleesklierkanker te hebben. Bovendien kwamen 2 van de 4 patiënten niet in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling. Door de lage incidentie (4 op 70.940) was zelfs met een specificiteit van 99% de positief voorspellende waarde te laag. Aangezien de incidentie van alvleesklierkanker in de algemene bevolking laag is (life-time risico 1,3%), wordt internationaal screening op deze aandoening niet aanbevolen voor de algemene bevolking (Canto et al. 2013). 4.6.4.2 Screening in hoogrisicogroepen Ongeveer 5-10% van alle gevallen van alvleesklierkanker is toe te schrijven aan de aanwezigheid van familiaire alvleesklierkanker en erfelijke genetische syndromen (i.e. familial atypical multiple mole melanoma syndroom (FAMMM), Peutz-Jeghers Syndroom (PJS), hereditaire borst- en ovariumkanker (HBOC), BRCA, Lynchsyndroom en Li-Fraumeni-syndroom). Patiënten met een erfelijke of familiaire vorm van alvleesklierkanker hebben een life-time risico op alvleesklierkanker tussen 3,6% en 40%. Hiermee vormen patiënten met erfelijke en familiaire vormen van alvleesklierkanker een hoogrisicogroep. De meeste onderzoeken naar evaluatie van screening op alvleesklierkanker richtten zich op screening in hoogrisicogroepen. Hoogrisicogroepen werden in deze onderzoeken verschillend gedefinieerd en konden bestaan uit (combinaties van) de volgende risicofactoren: familiaire alvleesklierkanker (> 1 eerstegraads familielid (FDG) met alvleesklierkanker, erfelijke genetische syndromen en erfelijke pancreatitis (tabel 4.6)). Tabel 4.6: Risico op alvleesklierkanker in hoogrisicogroepen. Risicogroep Risicomaat (95% BI) CLR* Studie ( jaar) FAMMM SIR:tussen 13,1 (1,5-47,4) en 21,8 (8,7-44,8) 10-17% Goldstein, Fraser et al. (1995) Syndroom van Peutz-Jeghers (PJS) SIR:132 (44-137) 11-36% Giardiello, Brensinger et al. (2000) Erfelijke genetische syndromen: Hereditaire borst- en ovariumkanker (HBOC) BRCA2 5% RR:3,51 (1,87-6,58) RR:4,1 (1,9-7,8) Breast Cancer Linkage Consortium (1999) Moran, O’Hara et al. (2012) BRCA1 RR:2,26 (1.26-4.06) RR:0,8 (0,1-2,9) 3,6% Thompson, Easton et al. (2002) Moran, O’Hara et al. (2012) Lynchsyndroom HR:8.6 (4.7-15.7) 3,7% Kastrinos, Mukherjee et al. (2009) Li-Fraumenisyndroom RR:7,3 (2-19) ? Ruijs, Verhoef et al. (2010) Familiaire alvleesklierkanker bij 1 eerstegraads familielid bij 2 eerstegraads familieleden bij 3 of meer eerstegraads familieleden SIR:4,6 (0,5-16,3) 6,4 (1,8-16,4) 32,0 (10,2-74,7) 6,0% 8-12% 40% Klein, Brune et al. (2004) Erfelijke pancreatitis SIR:53 (23-105) 25-40% Lowenfels, Maisonneuve et al. (1997) * Gegevens afkomstig uit Grover and Syngal (2010). CLR = cumulative lifetime risk, SIR = standardized incidence ratio, RR = relative risk, HR = hazard ratio: Risicomaat > 5 betekent een relevant risico. Tabel 4.7 toont een overzicht van de studies die zijn gevonden in de literatuur. De studies waren gericht op het vroegontdekken van (pre)maligne laesies en alvleesklierkanker. In de meeste studies werd gescreend met behulp van beeldvormende technieken. De gerapporteerde detectiecijfers van premaligne 100 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker leasies of alvleesklierkanker varieerden van 1,3% tot 26% (Kimmey et al. 2002; Canto et al. 2004; Canto et al. 2006; Langer et al. 2009; Poley et al. 2009; Verna et al. 2010; Ludwig et al. 2011; Vasen, Wasser et al. 2011; Canto et al. 2012). In de studie van Ludwig et al. (2011) was het overall detectiecijfer 8%, maar uitgesplitst naar leeftijd was dit 35% voor individuen van 65 jaar en ouder (<55 jaar: 3%, 55-64 jaar: 3%). Een groot deel (70-100%) van de ontdekte alvleesklierkankertumoren in deze studies bevond zich in een preklinisch stadium. Gebruikmakend van de bloedtest CA 19-9 werd een detectiecijfer van 4% gevonden in een hoogrisicogroep bestaande uit personen met tenminste één eerstegraads familielid met alvleesklierkanker, Syndroom van Peutz-Jeghers en/of BRCA2mutatie (Zubarik, Gordon et al. 2011). Onlangs is consensus bereikt over het beleid ten aanzien van patiënten met een verhoogd risico op familiaire alvleesklierkanker door het International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium (Canto et al. 2013). Hoewel het bewijs ontbreekt, komen volgens dit consortium de volgende risicogroepen in aanmerking voor screening op alvleesklierkanker: eerstegraads familieleden van patiënten met tenminste twee eerstegraads familieleden met familiaire pancreatitis en patiënten met erfelijke syndromen (Peutz-Jeghers patiënten, dragers van p16- of BRCA2-mutaties of patiënten met erfelijke colonkanker van wie minstens 1 eerstegraads familielid ook drager is). EUS (Endoscopische UltraSonografie ) en/of MRCP (magnetic resonance cholangiopancreatography) zijn volgens het consortium de aangewezen (initiële) screeningsmethoden. Het bewustzijn (awareness) van het verhoogde risico op alvleesklierkanker bij deze patiënten of hun zorgprofessionals en het bestaan van deze richtlijn zou mogelijk verhoogd moeten worden. Aanbevolen wordt een eenduidige richtlijn in Nederland hieromtrent te ontwikkelen en uit te dragen. Awareness van het hogere risico is alleen zinvol als er bij hoogrisico­patiënten een redelijke bereidheid aanwezig is om aan wetenschappelijk cohort­onderzoek deel te nemen, waarbij de doelstelling voor de patiënt helder moet zijn. Dit verdient een goede afweging. 4.6.4.3 Surveillance bij patiënten met pancreascystes (IPNM en MCN) Alvleeskliercystes komen voor bij 2,4% - 20% van de bevolking, afhankelijk van bijvoorbeeld de leeftijd in de onderzochte populatie (de Jong, Nio et al. 2010). Het risico op het ontwikkelen van kanker hangt samen met de karakteristieken van de cyste. De karakteristieken van de cystes worden ingedeeld in de categorieën ‘hoogrisico’ en ‘verdacht (worrisome)’. Hoogrisicocystes betreffen die met een verwijding (van 10 mm of meer) van de main-duct of waarbij een enhanced solide component zichtbaar is. ‘Verdachte’ cystes hebben een diameter ≥ 3cm, een 5- 9 mm verwijding van de hoofdalvleesklierbuis of zogenaamde “non-enhancing mural nodules”. Afzonderlijk of in combinatie vormen deze karakteristieken de leidraad voor het klinisch beleid (Tanaka, Fernandez-del Castillo et al. 2012). De cyste(s) wordt operatief verwijderd (middels enucleatie of gedeeltelijke pancreasresectie) of de ontwikkeling ervan wordt gevolgd door periodieke radiologische controle (surveillance) met MRI of EUS elke 3-6 of 12 maanden (Tanaka, Fernandez-del Castillo et al. 2012). Er is nog onvoldoende onderzoek verricht om betrouwbaar te kunnen inschatten welke cysten kwaadaardig gaan worden. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 101 Tabel 4.7: Overzicht uitkomst gevonden screeningsstudies met behulp van beeldvormende technieken in hoogrisicogroepen. Auteur ( jaar) (land) Hoogrisicogroep (N) Screeningsstrategie Kimmey, Bronner et al. (2002) (VS) FPC 1 (N = 46) EUS; indien abnormaal ERCP Canto, Goggins et al. (2004) (VS) FPC 2; PJS (N = 38; ≥ 40 jaar) EUS; indien abnormaal: FNA, spiraal-CT, ERCP Canto, Goggins et al. (2006) (VS) FPC 2,3; PJS (N = 78; 30-80 jaar) EUS; indien abnormaal: FNA, spiraal-CT, ERCP Langer, Kann et al. (2009) (Duitsland) FPC of MPCS 2,4 (N = 76; 35-85 jaar) EUS, MRI/MRCP; indien abnormaal: EUS+FNA Poley, Kluijt et al. (2009) (Nederland) FPC 2; PJS, FAMMM, BRCA-mutatie; Lynch syndroom, Li-Fraumeni syndroom; erfelijke pancreatitis (N = 44; ≥ 40 jaar) EUS; indien abnormaal: CT en/of MRI Verna, Hwang et al. (2010) (VS) Familiegeschiedenis van alvleesklierkanker 5 (N = 51; 29-77 jaar) MRI/MRCP of EUS; indien abnormaal EUS+/-FNA, ERCP Ludwig, Olson et al. (2011) (VS) FPC 6; BRCA-mutatiedrager 7 (N = 109; gem. 54 jaar) MRCP (of CT); indien abnormaal EUS-FNA Vasen, Wasser et al. (2011) (Nederland) p16-Leiden kiembaanmutatiedrager (N = 79; 39-72 jaar) MRI/MRCP Canto, Hruban et al. (2012) (VS) PJS; BRCA drager 6; FPC 8 (N = 216; 30/40-80 jaar) MRI/MRCP), CT, EUS (indien abnormaal ERCP) Zubarik, Gordon et al. (2011) (US) FPC 8, PJS, BRCA2-mutatie drager (N = 546, ≥ 40 jaar) serum CA19.9; indien verhoogd EUS Definitie FPC in de verschillende studies: 1 ≥ 2 eerste- of tweedegraads familieleden met alvleesklierkanker. 2≥ 2 eerstegraads familieleden met alvleesklierkanker. 3 Geassocieerd met een bekend erfelijk genetisch syndroom. 4 Familielid van BRCA2- of CDKN2a-mutatiedrager. 5Risico: gemiddeld: één familielid > 55 jaar met alvleesklierkanker; matig: ≥ 1 familielid of één eerstegraads familielid < 55 met alvleesklierkanker; hoog: ≥ 3 familieleden met alvleesklierkanker, genetisch syndroom (PJS, HNPCC, BRCA, FAMMM, erfelijke pancreatitis, FPC), en/of één eerstegraads en één tweedegraads familielid (< 55 jaar) met alvleesklierkanker. Sommige cysten worden misschien wel nooit kwaadaardig; anderzijds kan soms in een korte periode van 6 maanden een onschuldig uitziende cyste van 2,5 cm veranderen in onresectabele of zelfs uitgezaaide alvleesklierkanker. Er is meer onderzoek nodig, in grote IPMN-(en MCN) cohorten, om te leren voorspellen wie wel en wie niet baat heeft bij een operatie. Idealiter vindt een alvleesklierresectie plaats voordat een tumor overgaat van hoog­gradige dysplasie naar invasief carcinoom, aangezien de 5-jaars overleving 102 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Diagnostische opbrengst [gevonden afwijkingen; follow-up] Overige gevonden afwijkingen 12/46 = 26% [dysplasie; geen carcinoma] 2/38 = 5.3% [T2N1 adenocarcinoma; IPMN] N = 2 serous cystadenoma; N = 1 PanIn 1A-1B, N = 1 PanIn 1-2, N = 1 PanIn 1-3 8/78 = 10,2% [N = 7 IPMN; N = 1 PanIN] 1/76 = 1,3% [PanIN1 met gastric type IPMN] N = 1 PanIN1, N = 1 PanIN2, N = 1 PanIN1+squamous metaplasia, N = 1 PanIN1 i.c.m. serous oligocystic adenoma; N = 2 serous oligocystic adenoma 10/44 = 22.7% [N = 2 T3N1M0; N = 1 T1N0M0; N = 7 IPMN] 6/51 = 12% [N = 2 alvleesklierkanker (waarvan een stadium IV ); N = 4 IPMN-B (waarvan 2 alleen o.b.v. beeldvorming] 9/109 = 8,3% [N = 1 T3N0 alvleesklierkanker; N = 2 IPMN, N = 1 PanIN3; N = 1 PanIN2; N = 1 serous cystadenoma’ en 3 verdachte IPNM (waarvan geen pathologie)] naar leeftijd: < 55: 3%; 55-64: 3%; ≥ 65: 35% 7/79 = 9% [N = 1 goed; N = 4 matig; N = 1 slecht gedifferentieerde alvleesklierkanker; N = 1 niet geopereerd] (mediane follow-up: 4 jaar, 0-10 jaar) pathologie bevestigd 5/216 = 2,3% [N = 5 IPNM] (gemiddelde follow-up 28.8 mnd; 14– 47.2 mnd) Alle gevonden afwijkingen: N = 82 bevestigde/verdachte IPMN; N = 2 combined IPMN; N = 3 pancreatic endocrine tumor; N = 4 verwijde ‘main pancreatic duct’; N = 1 indeterminate benigne cyste; N = 32 aspecifieke chronische pancreatitits-achtige laesies 5/114 =4,4% [N = 1 adenocarcinoma (T2N0M0), 1 IPNMN, 1 NET, 1 MCN, 1 PanIN] (3,5 jaar follow-up) 6≥ 7 1 eerstegraads familielid < 50 jaar of ≥ 2 familieleden of ≥ 3 tweedegraads familieleden met alvleesklierkanker. BRCA-mutatiedrager met ≥ 1 eerstegraads familielid met alvleesklierkanker. 8≥ 1 eerstegraads familielid met alvleesklierkanker. FPC = familiaire alvleesklierkanker, EUS = endoscopische ultrasonografie, FNA = fine needle aspiration (endosonografische punctie), ERCP = endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie, PJS = Peutz-Jeghers syndroom, IPMN = intraductale papillaire mucineuze neoplasmata, PanIn = pancreatische intra-epitheliale neoplasia, MRI = magnetic resonance imaging, MPCS = melanoma alvleesklierkanker syndroom, MRCP = magnetische resonantie cholangiopancreaticografie, FAMMM = familial atypical multiple mole melanoma, mnd = maanden, NET = neuroendocriene tumoren, CT = computed tomography. van een klein (< 2cm) invasief carcinoom van de alvleesklier slecht is en men dan eigenlijk al te laat is. Er zijn geen gegevens bekend over het life-time risico op alvleesklierkanker bij patiënten met alvleeskliercystes. In een aantal studies wordt het detectie­­percentage en de incidentie van alvleesklierkanker tijdens surveillance van pancreascystes gerapporteerd, inclusief tumoren die elders in de alvleesklier werden gevonden. Tabel 4.8 geeft een overzicht van een aantal surveillancestudies die incidentiecijfers rapporteren. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 103 De incidentiecijfers tijdens surveillance zijn waarschijnlijk een onderschatting van de daadwerkelijke kans op het ontwikkelen van alvleesklierkanker, omdat de followup gegevens van deze studies vaak incompleet zijn. Tabel 4.8: Overzicht van surveillancestudies met schatting van incidentie tijdens follow-up. Kenmerken IPMN Percentage ontdekte kanker Incidentie (95% BI) Studie ( jaar) IPMN: mucineproductie en MD verwijding ‘hoofd’ alvleesklierbuis > 3 cm 5% (4 uit 80) [N = 2*] 5-jaars: ~ 12,5% Tada, Kawabe et al. (2006) (afgelezen uit figuur) Branch duct IPMN < 1 mm, 8% (5 uit 60) geen kankercellen in alvleeskliersap Jaarlijks: 1,1% (0,1%-2,2%) 5 jaars: 6,9% (0,4%-13,4%) Uehara, Nakaizumi et al. (2008) Branch duct IPMN 6% (6 uit 103) [N = 2*] 5-jaars: 2,4% 10-jaars: 20% Sawai, Yamao et al. (2010) Laag-hooggradig IPMN 4% (5 uit 130) [N = 2 metastase] 1-jaars: 0% 5-jaars: 7% 10-jaars: 38% He, Cameron et al. (2013) Pathologisch/ radiologisch bevestigd; CEA ≥ 200 ng/ml 39% (72 uit 186): Resectiegroep [N = 5*] Niet gerapporteerd Lafemina, Katabi et al. (2013) 11% (18 uit 170): Surveillancegroep [N = 5*] * Kanker gevonden niet ter plaatse van de indexcyste. IPMN = intraductale papillaire mucineuze neoplasmata, BI = betrouwbaarheidsinterval, CEA = carcino-embryonaalantigeen. 4.6.4.4 Te verwachten gezondheidswinst en kosteneffectiviteit van screening In paragraaf 4.6.4.2 zijn de verschillende screeningsstudies beschreven gericht op individuen die een hoogrisico hebben op het ontwikkelen van alvleesklierkanker, op basis van familiegeschiedenis of als drager van een genetisch syndroom. De follow-up van deze studies was te kort om te kunnen rapporteren over overleving en ziektevrije overleving. Er zijn geen studies gevonden waaruit blijkt dat screening in hoogrisicogroepen kan leiden tot vermindering van de sterfte aan alvleesklierkanker Er zijn vier modelleerstudies gevonden (tabel 4.9) waarin de kosten(-effectiviteit) van screening op alvleesklierkanker in hoogrisicogroepen wordt berekend (Martin and Ulrich 2000; Rulyak et al. 2003; Latchford et al. 2006; Rubenstein, Scheiman et al. 2007). Deze modelleerstudies hebben echter nog niet geleid tot eenduidige conclusies. Zo bleek uit de studie van Rulyak en collega’s (2003) dat eenmalig screenen van 50-jarigen met alvleesklierkanker in de familie met behulp van EUS en ERCP (endoscopic retrograde cholangiopancreatography) kosteneffectief zou kunnen zijn. Echter, in deze strategie is geen rekening gehouden met onder meer kwaliteit van leven (QALY’s) en de langetermijneffecten van pancreatectomie (tabel 4.9). De geschatte winst van jaarlijks screenen met behulp van EUS en FNA (bij verdachte laesies) van mensen met chronische pancreatitis en tenminste één eerstegraads familielid met alvleesklierkanker bleek niet kosteneffectief te zijn in de studie van Rubenstein et al. (2007). In deze modelleerstudie leek ‘niets doen’ de beste 104 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Tabel 4.9: Overzicht uitkomst gevonden modelleerstudies voor screening met behulp van beeldvormende technieken in hoogrisicogroepen. Auteur ( jaar) Hoog­risico­ groep Screenings­strategie Martin and Ulrich (2000) 40-jarigen met erfelijke pancreatitis Rulyak, Kimmey et al. (2003) 50-jarigen uit 1) Geen screening een FPC-familie Latchford, Greenhalf et al. (2006) 30-jarigen met PJS Rubenstein, Scheiman et al. (2007) 45-jarige mannen met chronische pancreatitis uit FPC-familie (≥ 1 eerste­ graads familielid met alvleesklierkanker) 1 Jaarlijks EUS gedurende 5 jaar Uit­komst Levens­ jaren Voor kwaliteit Kosten ($) gecorrigeerde levensjaren (QALY) ICER ($) - - 164.285 per kanker gedetecteerd - 1720 - 327.118 (directe kosten) 2) E enmalige EUS, gevolgd door ERCP bij verdachte laesies en TP indien nodig 1758 Jaarlijks EUS gevolgd door ERCP of CT bij verdachte laesies - 968.733 (directe kosten) - 16.885 372.708 per gered leven 1) Niets doen 29,16 18,57 2.983 2) Profylactische TP 24,65 14,28 199.911 Gedomineerd 1 3) J aarlijks EUS gevolgd 24,78 door TP bij laesie verdacht voor kanker 14,54 186.089 Gedomineerd 1 4) J aarlijks EUS gevolgd door FNA bij verdachte laesies en TP bij positieve of verdachte cytologische bevinding 17,94 42.521 Gedomineerd 1 28,26 Gedomineerd is als men voor hetzelfde geld meer effecten kan behalen met een andere interventie. QALY = quality-adjusted life year, ICER = incrementele kosten-effectiviteitsratio, EUS = Endoscopische UltraSonografie, FPC = familiaire alvleesklierkanker, ERCP = Endoscopische Retrograde CholangioPancreaticografie, FNA = fine needle aspiration (endosonografische punctie), TP = totale pancreatectomie (chirurgische resectie ), PJS = Peutz-Jeghers-Syndroom. strategie. Mogelijk kan risicostratificatie leiden tot een kosteneffectievere strategie. In een modelleerstudie (tabel 4.10) is de kosteneffectiviteit van surveillance en chirurgie na diagnose van een alvleeskliercyste (specifiek: branch-duct IPMN) berekend. Surveillance van alvleeskliercystepatiënten leverde 0,193 extra QALY’s op ten opzichte van geen surveillance (Huang et al. 2010). In deze modelleersstudie bleek surveillance kosteneffectiever dan onmiddellijke chirurgie na diagnose. De vele onzekerheden over het natuurlijk beloop van IPMN en de grote heterogeniteit in klinisch beloop binnen de groep patiënten met alvleeskliercysten (in deze modelleerstudie gericht op branch-duct IPMN) maakt de interpretatie van dergelijke resultaten moeilijk. Conclusies •Screening in de algemene populatie met bestaande methoden, zoals CT-scan, MRI en EUS, leidt tot een te lage positief voorspellende waarde en zou resulteren Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 105 in onacceptabele fout-positieve testuitslagen. Pas als een test met acceptabele testkarakteristieken beschikbaar is voor screening in hoogrisicopatiënten (genetisch/familiair en alvleeskliercysten), kan de bruikbaarheid van deze test worden onderzocht voor screening in de algemene populatie. •De detectiecijfers van screening in hoogrisicogroepen lagen tussen de 4% (CA 19-9) en 1,3-26% (beeldvormende technieken). Een groot deel (70-100%) van de asymptomatische alvleeskliertumoren die met behulp van beeldvormende technieken zijn ontdekt, bevond zich in een preklinisch stadium. •Om patiënten in hoogrisicogroepen (genetisch/familiair en alvleeskliercysten) op het juiste moment te selecteren voor operatie, zijn bestaande criteria op basis van beeldvorming en analyse van cystevloeistof waarschijnlijk onvoldoende. •Lopend en toekomstig (moleculair) onderzoek levert mogelijk verbeterde screenings­ methodes op, zoals biomarker(s) met een hoge positief voorspellende waarde. Tabel 4.10: Uitkomst gevonden modelleerstudie voor surveillance onder pancreascystepatiënten. Studie ( jaar) Hoogrisicogroep Surveillance strategie Uitkomst Levens­jaren Huang, Gazelle Cohort 60-jarigen et al. (2010) met diagnose van branch-duct IPMN in de alvleesklierkop Voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (QALY) Kosten ($) ICER ($) Chirurgische resectie alleen bij ontwikkeling van de symptomen (geen surveillance) 10,930 222.593 Surveillance met behulp van consensus richtlijnen voor chirurgische resectie (surveillance) - 11,123 226.474 20.096 Onmiddellijk operatie na de initiële diagnose van branch-duct IPMN (chirurgie) - 11,274 246.493 132.436 QALY = quality-adjusted life year, ICER = incrementele kosten-effectiviteitsratio, IPMN = intraductal papillary mucinous neoplasms.. 4.7 Wat zit er in de pijplijn? Van verschillende lopende onderzoekslijnen in Nederland en in het buitenland, worden de resultaten over 4-6 jaar verwacht. Onderstaande tabellen geven de nationale (tabel 4.11) en internationale (tabel 4.12) lopende onderzoeken weer. Dit overzicht is alleen gericht op initiatieven op het gebied van de onderzochte vraagstellingen, waarvan het aspect is aangegeven in de eerste kolom. Het Parelsnoer Instituut, een samenwerkingsinitiatief van de Nederlandse Universitaire Medische Centra voor verzameling van klinische data en biomaterialen, richt zich ook op de alvleesklier (de PancreasParel). 106 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Tabel 4.11: Lopende nationale initiatieven. Onderzocht aspect Titel en initiatiefnemer Doel Aanvullende informatie Natuurlijk beloop biomarkers Pancreatic cyst follow-up study ErasmusMC onder auspicien van de DPCG (Dutch Pancreatic Cancer Group) Prof. dr. M.J. Bruno Het verzamelen van kennis betreffende de natuurlijke ontwikkeling van pancreascysten door het organiseren van systematische follow-up volgens een Europese consensus richtlijn. Tevens wordt cystevocht verzameld dat samen met het gouden standaard resectiepreparaat in geval van operatie kan worden onderzocht en vergeleken om markers op te sporen ter 1. differentiatie van cysten en 2. vaststellen risico op maligne progressie Nationale studie, echter voor een deel van de studie zullen ook Europese centra aansluiten Surveillance hoogrisicogroepen ErasmusMC in samenwerking met het Johns Hopkins ziekenhuis Baltimore USA en een internationaal studie consortium. Prof. dr. M.J. Bruno Onderzoek naar de mogelijkheden en waarde van surveillance van individuen die een erfelijk verhoogd risico hebben op alvleesklierkanker (10 tot 40% life-time risk) middels MRI/MRCP, EUS en moleculaire markers Nationaal (alle genetische centra zijn aangesloten) en internationaal (er wordt een international registry m.b.t. de follow-up opgezet) Biomarker PancreasParel http://www.parelsnoer.org/page/ De-Parels/Pancreas Het betreft een gezamenlijk initiatief van de DPCG en de Pancreatitis Werkgroep Nederland (PWN) Coördinator biobank: dr. M. Besselink PancreasParel zal zich (Inter)nationaal in eerste instantie richten op patiënten die een pancreasresectie ondergaan ongeacht indicatie (maligniteiten van pancreas, distale galwegen, neuroendocriene tumoren, pancreascysten, chronische pancreatitis, etc). Het is de bedoeling de biobanking ook uit te breiden naar patiënten waar analyse gedaan wordt van mogelijke pre-maligne en inoperabele tumoren Behandeling Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG), Samenwerkingsverband tussen meerdere ziekenhuizen in Nederland (oprichtingdatum: 16 november 2 011) http://www.dpcg.nl/ DPCG Voorzitter: Prof.dr. Olivier Busch Verbeteren van de Nationaal uitkomsten van behandeling bij patiënten met pancreasen periampullaire tumoren door wetenschappelijk onderzoek, een landelijke audit van behandelresultaten en bijen nascholing Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 107 Tabel 4.12: Lopende internationale initiatieven. Onderzocht aspect Initiatief(nemer) Doel Aanvullende informatie Klachten en Hamilton W University of symptomen Bristol, UK en patient en doctor’s delay Bestuderen van ‘symptomatic en diagnostic delay’. Nagegaan zal worden wat de oorzaken/ redenen van delay zijn en welke nieuwe designs specifiek voor vroegdiagnostiek bij hoog risicogroepen ontwikkeld kunnen worden Te bestuderen tumorsoorten: colon, long en alvleesklierkanker, kwalitatieve studie (vragenlijsten en diepte interviews, huisartsenregistratie) Biomarker Jack Andraka, 15-jarige student, prijswinnaar op de International Science and Engineering Fair 2012 Ontwikkelen van een eenvoudige en goedkope test om alvleesklierkanker in een vroeg stadium te ontdekken http://www.skipr.nl/ tedxnijmegen-08-april-2013.html Biomarker Pancreatic Cancer SPOREs, Mayo Clinic, University of Alabama at Birmingham and University of Nebraska Medical Center Alvleesklierkanker-geassocieerde diabetes; ontdekken van biomarkers voor vroege opsporing van pancreas ductaal adenocarcinoom, biomarkers voor de diagnose van alvleesklierkanker Screening in Gastrointestinal Cancer hoogrisico- SPOREs, Johns Hopkins University groepen 4.8 Vroege opsporing van humane colorectale kanker en alvleesklierkanker; screening van individuen met hoge predispositie voor alvleesklierkanker Overlapt met binnen Erasmus MC uitgevoerd onderzoek, getiteld: ’Screening of individuals at high risk for pancreatic cancer’ van prof. Bruno Conclusies en implicaties voor praktijk en onderzoek, en aanbevelingen 4.8.1 Conclusie m.b.t. vroegontdekking Risicofactoren/klachten en symptomen •Vroegere ontdekking van pancreaskanker in de algemene populatie aan de hand van klachten en symptomen lijkt op dit moment helaas niet mogelijk. Een opgeblazen gevoel (bloating) en ongewoon boeren (belching) zijn opvallende symptomen, maar deze klachten komen veel vaker voor bij verstoorde spijs­vertering in de slokdarm, maag en/of dunne darm zonder aanwijsbare oorzaak of afwijking in het spijsverteringskanaal (functionele dyspepsie) en lijken dus niet onderscheidend genoeg om alvleesklierkanker in een vroeg stadium vast te kunnen stellen. •Een duidelijk verhoogd risico op pancreaskanker hangt samen met erfelijke genetische syndromen, familiaire pancreaskanker en erfelijke pancreatitis (chronische pancreatitis). Personen met dit verhoogde risico kunnen relatief goed worden geïdentificeerd. Deze personen vertegenwoordigen een relatief klein percentage (ca. 5-10%) van alle patiënten waarbij uiteindelijk pancreaskanker wordt gediagnosticeerd. Kennis betreffende vroegdiagnostiek die bij deze groep van erfelijk belaste individuen wordt opgedaan, kan mogelijk wel belangrijke informatie opleveren en implicaties hebben voor de 108 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker vroegdiagnostiek van pancreaskanker in de algemene bevolking. •Individuen zonder symptomen bij wie een pancreascyste (per toeval) is ontdekt hebben eveneens een verhoogd risico om alvleesklierkanker te ontwikkelen. Delay •Of vermijdbare vertraging in het vaststellen van de diagnose bestaat die leidt tot een slechtere prognose van alvleesklierkanker, is niet vast te stellen op basis van gepubliceerd onderzoek. Screening •Er zijn nog geen bruikbare biomarkers voor het ontdekken van voorstadia of vroege stadia van pancreaskanker beschikbaar. •Het is onbekend of screening in hoog risicogroepen kan leiden tot vermindering van de sterfte aan pancreaskanker. •Op theoretische gronden en middels wetenschappelijk onderzoek is de verwachting dat systematische screening van hoogrisicogroepen nuttig kan zijn, met name met behulp van beeldvormende technieken, zoals in: -patiënten met pancreaskanker in de familie of erfelijke aanleg voor pancreas­ kanker. Het life-time risico op pancreaskanker in deze groep bedraagt 10-40%. -asymptomatische patiënten met pancreascystes. Het risico varieert, afhankelijk van het type pancreascysten van erg laag tot wel 20%. Exacte bepaling van het risico van de verschillende subtypes van pancreascystes is daarom belangrijk, evenals in hoeverre analyse van cystevocht kan bijdragen tot risicoschatting. De gepubliceerde modelleerstudies over de kosteneffectiviteit van screening in hoogrisicogroepen hebben nog niet geleid tot eenduidige conclusies. De modelleerstudies lijken gedateerd en hebben niet gebruik gemaakt van recentere data van beeldvorming in hoogrisicogroepen. Dit is noodzakelijk om de uitkomsten van screening, en risicostratificatie daarbij, goed te kunnen inschatten. Surveillance •De optimale surveillancestrategie voor patiënten met pancreascystes wordt onderzocht. Er moet meer inzicht komen in de heterogeniteit en het klinisch beloop van pancreascystes. •De kosteneffectiviteit van surveillance van patiënten met alvleeskliercystes moet nog verder worden onderzocht. 4.8.2 Implicaties voor de praktijk •Pancreascystes zijn op te sporen met beeldvormende technieken, maar het is nog onvoldoende bekend welke pancreascystes een verhoogd risico hebben om maligne te ontaarden. •Er is momenteel geen aanbeveling te geven over extra alertheid op specifieke symptomen die kunnen wijzen op pancreaskanker. De meeste symptomen van pancreaskanker zijn aspecifiek. •Het is op basis van de huidige kennis over klachten en symptomen belangrijk om de patiënt en zijn of haar familie te behoeden voor schuldgevoelens over het niet tijdig onderkennen van klachten en symptomen. •Extra alertheid bij zowel arts als patiënt is nodig bij chronische pancreatitis, omdat deze patiënten een sterk verhoogd risico op pancreaskanker hebben. Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 109 Bovendien bestaat volgens experts bij pancreatitispatiënten de kans op vertraging in de diagnose, omdat mogelijke symptomen van pancreaskanker worden toegeschreven aan de pancreatitis en een tumor in het geval van chronische pancreatitis radiografisch moeilijk te detecteren is. •Onlangs is consensus bereikt over het beleid ten aanzien van patiënten met een verhoogd risico op familiaire pancreaskanker door het International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium, waarin ook Nederlandse specialisten participeren. 4.8.3 Implicaties voor onderzoek •Onderzoek is nodig naar bruikbare biomarkers in o.a. serum, pancreasvocht, pancreascystevocht, urine en ontlasting (bijv. eiwitten, RNA, DNA of circulerende tumorcellen), waarmee voorstadia van pancreaskanker mogelijk kunnen worden ontdekt. •Om meer inzicht te verkrijgen in de maligniteitskansen van pancreascystes is landelijke registratie voor cysteuze pancreastumoren in Nederland nodig. Er is hiertoe een nationaal initiatief ontplooid wat continuering behoeft in de zin van langdurig prospectieve cohort follow-up. •Voor het vaststellen van de voorspellende waarde van de symptomen opgeblazenheid (bloating) en ongewoon boeren (belching) naar stadium is prospectief onderzoek nodig waarin patiënten met de verdenking op pancreaskanker bij binnenkomst worden geregistreerd. •Om de effectiviteit van screening in hoogrisicogroepen vast te stellen, moeten nieuwe modelleerstudies worden uitgevoerd die de meer recente imaging- en biomarkergegevens integreren, om zodoende schattingen te kunnen maken van mogelijke effecten van vroegontdekking naar risicogroep en methode. •Onderzoek is nodig naar de redenen van het relatief lage resectiepercentage bij stadium I (en II) in Nederland, om na te gaan of er aangrijpingspunten voor verbetering zijn. •Onderzoek naar relatie voorstadia en optreden kanker is nodig. 4.8.4 Eindconclusie Winst te behalen Voor de algemene populatie zijn er op korte termijn geen verbeteringen in de vroeg­ ontdekking van pancreaskanker te verwachten. Wel zijn er veelbelovende ontwikkelingen in het onderzoek naar vroege ontdekking van pancreaskanker in hoogrisico­groepen. Onderzocht wordt of risicostratificatie in deze groepen mogelijk is aan de hand van: 1. Morfologische kenmerken (imaging) 2. Biomarkers in bijvoorbeeld pancreasvocht, bloed of urine. Mogelijk levert het onderzoek naar de maligniteitskansen van pancreascystes, op basis van een landelijke registratie voor cysteuze pancreastumoren zoals die is opgezet in Nederland, aangrijpingspunten voor vroegontdekking. Voldoende patiënten dienen geïncludeerd en gedurende lange tijd gevolgd te worden om hierop antwoord te kunnen geven. Knelpunten •Vroege symptomen die kunnen optreden bij alvleesklierkanker zijn meestal niet specifiek en kunnen ook bij andere ziektes voorkomen. Pijn en een specifiek 110 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker symptoom als geelzucht treden pas op als de kanker in een vergevorderd stadium is. •Het is nog niet voldoende duidelijk welke pancreascystes zich ontwikkelen tot maligniteit en op welke termijn. Kansen •De ontwikkeling van pancreaskanker kent een lange periode voor potentiële vroegdetectie (grote ‘windows of opportunity’). •Technologische ontwikkelingen in beeldvormende technieken en nieuwe diagnostische tests (biomarkers) maken het mogelijk dat ook asymptomatische voorstadia kunnen worden ontdekt en vervolgd. 4.8.5 Aanbevelingen •Onderzoek wordt aanbevolen naar de reden waarom niet alle patiënten met een stadium I en II behandeld worden met resectie. •Verder inzicht in de carcinogenese en daarmee de premaligne laesies en voorstadia van alvleesklierkanker is nodig om de mogelijkheden van vroege ontdekking te vergroten. •Onderzoek naar het klinisch beloop van pancreascystes en het identificeren van biomarkers in cystes en andere lichaamsweefsels kan worden geïntensiveerd, door middel van systematische inclusie van patiënten in de lopende wetenschappelijke cohorten. Dit onderzoek maakt het mogelijk om hoogrisicopatiënten voor alvleesklierkanker te identificeren. •Onderzoek is nodig gericht op betere voorspelling van het maligniteitsrisico bij pancreascysten (d.m.v. beeldvorming of biomarkertesten) en vaststelling van het optimale tijdstip voor een pancreasresectie tijdens de follow-up van een pancreascyste. Hiervoor is grootschalig cohortonderzoek nodig. •Onderzoek moet vaststellen wat de te behalen gezondheidswinst (sterfte- en/ of morbiditeitsreductie) van screening in hoogrisicogroepen is en voor welke patiënten de nadelen van intensieve follow-up opwegen tegen de voordelen van screening, o.a. door het uitvoeren van modelleerstudies. •Aanbevolen wordt om in Nederland een eenduidige richtlijn voor het beleid ten aanzien van patiënten met een verhoogd risico op familiaire alvleesklierkanker te ontwikkelen en uit te dragen. 4.9 Referenties Akashi T et al. (2003) Expression and diagnostic evaluation of the human tumorassociated antigen RCAS1 in pancreatic cancer. Pancreas 26(1): 49-55 Anderson KE et al. (2012) Pancreatic cancer risk: associations with meat-derived carcinogen intake in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) cohort. Mol Carcinog 51(1): 128-137 Breast Cancer Linkage Consortium (1999) Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 91(15): 1310-1316 Canto MI et al. (2006) Screening for early pancreatic neoplasia in high-risk individuals: a prospective controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 4(6): 766-781; quiz 665 Canto MI et al. (2004) Screening for pancreatic neoplasia in high-risk individuals: an EUS-based approach. Clin Gastroenterol Hepatol 2(7): 606-621 Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 111 Canto MI et al. (2013) International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium summit on the management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer. Gut 62(3): 339-347 Canto MI et al. (2012) Frequent detection of pancreatic lesions in asymptomatic highrisk individuals. Gastroenterology 142(4): 796-804; quiz e714-795 Chakraborty S et al. (2011) Current status of molecular markers for early detection of sporadic pancreatic cancer. Biochim Biophys Acta 1815(1): 44-64 Chang YT et al. (2011) Secretome-based identification of ULBP2 as a novel serum marker for pancreatic cancer detection. PLoS One 6(5): e20029 De Jong K et al. (2012) Epidemiology, diagnosis, and management of cystic lesions of the pancreas. Gastroenterol Res Pract 2012: 147465 De Jong K et al. (2010) High prevalence of pancreatic cysts detected by screening magnetic resonance imaging examinations. Clin Gastroenterol Hepatol 8(9): 806-811 Dutta SK et al. (2012) Serum HSP70: a novel biomarker for early detection of pancreatic cancer. Pancreas 41(4): 530-534 Egawa S et al. (2004) Clinicopathological aspects of small pancreatic cancer. Pancreas 28(3): 235-240 Giardiello FM et al. (2000) Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 119(6): 1447-1453 Goldstein AM et al. (1995) Increased risk of pancreatic cancer in melanoma-prone kindreds with p16INK4 mutations. N Engl J Med 333(15): 970-974 Grover S and Syngal S (2010) Hereditary pancreatic cancer. Gastroenterology 139(4): 1076-1080, 1080 e1071-1072 Gupta S et al. (2010) Risk of pancreatic cancer by alcohol dose, duration, and pattern of consumption, including binge drinking: a population-based study. Cancer Causes Control 21(7): 1047-1059 He J et al. (2013) Is it necessary to follow patients after resection of a benign pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasm? J Am Coll Surg 216(4): 657665; discussion 665-657 Hippisley-Cox J and Coupland C (2012) Identifying patients with suspected pancreatic cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J Gen Pract 62(594): e38-45 Holly EA et al. (2004) Signs and symptoms of pancreatic cancer: a population-based case-control study in the San Francisco Bay area. Clin Gastroenterol Hepatol 2(6): 510-517 Hruban RH et al. (2000) Progression model for pancreatic cancer. Clin Cancer Res 6(8): 2969-2972 Hruban RH et al. (2008) Update on pancreatic intraepithelial neoplasia. Int J Clin Exp Pathol 1(4): 306-316 Hruban RH et al. (2007) Precursors to pancreatic cancer. Gastroenterol Clin North Am 36(4): 831-849, vi Huang ES et al. (2010) Consensus guidelines in the management of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm: a cost-effectiveness analysis. Dig Dis Sci 55(3): 852-860 Iacobuzio-Donahue CA (2012) Genetic evolution of pancreatic cancer: lessons learnt from the pancreatic cancer genome sequencing project. Gut 61(7): 1085-1094 IKNL. (2012) Nederlandse Kankerregistratie. Retrieved december, 2013, from http://www.cijfersoverkanker.nl/ 112 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Jacobs EJ et al. (2010) Family history of cancer and risk of pancreatic cancer: a pooled analysis from the Pancreatic Cancer Cohort Consortium (PanScan). Int J Cancer 127(6): 1421-1428 Karim-Kos HE et al. (2012) Progress against cancer in the Netherlands since the late 1980s: an epidemiological evaluation. Int J Cancer 130(12): 2981-2989 Kastrinos F et al. (2009) Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome. JAMA 302(16): 1790-1795 Kim JE et al. (2004) Clinical usefulness of carbohydrate antigen 19-9 as a screening test for pancreatic cancer in an asymptomatic population. J Gastroenterol Hepatol 19(2): 182-186. Kimmey MB et al. (2002) Screening and surveillance for hereditary pancreatic cancer. Gastrointest Endosc 56(4 Suppl): S82-86 Klein AP (2012) Genetic susceptibility to pancreatic cancer. Mol Carcinog 51(1): 14-24. Klein AP et al. (2004) Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res 64(7): 2634-2638 Kuroki-Suzuki S et al. (2011) Pancreatic cancer screening employing noncontrast magnetic resonance imaging combined with ultrasonography. Jpn J Radiol 29(4): 265-271 Lafemina J et al. (2013) Malignant progression in IPMN: a cohort analysis of patients initially selected for resection or observation. Ann Surg Oncol 20(2): 440-447 Langer P et al. (2009) Five years of prospective screening of high-risk individuals from families with familial pancreatic cancer. Gut 58(10): 1410-1418 Latchford A et al. (2006) Peutz-Jeghers syndrome and screening for pancreatic cancer. Br J Surg 93(12): 1446-1455 Lin Y et al. (2005) Nutritional factors and risk of pancreatic cancer: a populationbased case-control study based on direct interview in Japan. J Gastroenterol 40(3): 297-301. Lindkvist B et al. (2008) A prospective study of Helicobacter pylori in relation to the risk for pancreatic cancer. BMC Cancer 8: 321. Lowenfels AB et al. (1997) Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst 89(6): 442-446 Ludwig E et al. (2011) Feasibility and yield of screening in relatives from familial pancreatic cancer families. Am J Gastroenterol 106(5): 946-954 Macgregor-Das AM and Iacobuzio-Donahue CA (2013) Molecular pathways in pancreatic carcinogenesis. J Surg Oncol 107(1): 8-14 Martin SP and Ulrich CD (2000) Pancreatic cancer surveillance in a high-risk cohort. Is it worth the cost? Med Clin North Am 84(3): 739-747, xii-xiii Moran A et al. (2012) Risk of cancer other than breast or ovarian in individuals with BRCA1 and BRCA2 mutations. Fam Cancer 11(2): 235-242 Permuth-Wey J and Egan KM (2009) Family history is a significant risk factor for pancreatic cancer: results from a systematic review and meta-analysis. Fam Cancer 8(2): 109-117 Poley JW et al. (2009) The yield of first-time endoscopic ultrasonography in screening individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 104(9): 2175-2181 Poruk KE et al. (2013) Screening for pancreatic cancer: why, how, and who? Ann Surg 257(1): 17-26 Raimondi S et al. (2010) Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology, incidence, and early detection. Best Pract Res Clin Gastroenterol 24(3): 349-358 Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 113 Raptis DA et al. (2010) Clinical presentation and waiting time targets do not affect prognosis in patients with pancreatic cancer. Surgeon 8(5): 239-246 Rubenstein JH et al. (2007) A clinical and economic evaluation of endoscopic ultrasound for patients at risk for familial pancreatic adenocarcinoma. Pancreatology 7(5-6): 514-525 Roggin et al. (2010) Pancreatic cystic neoplasm. Curr Probl Chir 47(6): 459-510 Ruijs MW et al. (2010) TP53 germline mutation testing in 180 families suspected of LiFraumeni syndrome: mutation detection rate and relative frequency of cancers in different familial phenotypes. J Med Genet 47(6): 421-428 Rulyak SJ et al. (2003) Cost-effectiveness of pancreatic cancer screening in familial pancreatic cancer kindreds. Gastrointest Endosc 57(1): 23-29 Safi F et al. (1997) Diagnostic value of CA 19-9 in patients with pancreatic cancer and nonspecific gastrointestinal symptoms. J Gastrointest Surg 1(2): 106-112 Sawai Y et al. (2010) Development of pancreatic cancers during long-term follow-up of side-branch intraductal papillary mucinous neoplasms. Endoscopy 42(12): 10771084 Tada M et al. (2006) Pancreatic cancer in patients with pancreatic cystic lesions: a prospective study in 197 patients. Clin Gastroenterol Hepatol 4(10): 1265-1270 Tanaka M et al. (2012) International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology 12(3): 183-197 Thompson D et al. (2002) Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 94(18): 1358-1365 Topilow AA et al. (2011) Confirmation of a potential biomarker for early-stage pancreatic cancer. Cancer Biomark 10(1): 27-33 Uehara H et al. (2008) Development of ductal carcinoma of the pancreas during follow-up of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. Gut 57(11): 1561-1565 Vasen HF et al. (2011) Magnetic resonance imaging surveillance detects early-stage pancreatic cancer in carriers of a p16-Leiden mutation. Gastroenterology 140(3): 850-856 Verna EC et al. (2010) Pancreatic cancer screening in a prospective cohort of high-risk patients: a comprehensive strategy of imaging and genetics. Clin Cancer Res 16(20): 5028-5037 Vogelstein B et al. (2013) Cancer genome landscapes. Science 339(6127): 1546-1558 Wang F et al. (2006) Diabetes mellitus and pancreatic cancer in a population-based case-control study in the San Francisco Bay Area, California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15(8): 1458-1463 Winter JM et al. (2006) Periampullary and pancreatic incidentaloma: a single institution’s experience with an increasingly common diagnosis. Ann Surg 243(5): 673-680; discussion 680-673 Xu JH et al. (2013) Hepatitis B or C viral infection and risk of pancreatic cancer: a metaanalysis of observational studies. World J Gastroenterol 19(26): 4234-4241 Yachida S and Iacobuzio-Donahue CA (2013) Evolution and dynamics of pancreatic cancer progression. Oncogene 32(45): 5253-5260 Yachida S et al. (2010) Distant metastasis occurs late during the genetic evolution of pancreatic cancer. Nature 467(7319): 1114-1117 Zubarik R et al. (2011) Screening for pancreatic cancer in a high-risk population with serum CA 19-9 and targeted EUS: a feasibility study. Gastrointest Endosc 74(1): 87-95 114 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 115 ‘Zolang nieuwe en agressieve behandelingen de prognose van eierstokkanker niet verbeteren, is een andere strategie nodig om deze killing disease een halt toe te roepen. Dit rapport toont aan dat KWF patiënten met tumoren met een slechte prognose, zoals eierstokkanker, niet in de kou laat staan.’ Prof. dr. René Verheijen 5 roege ontdekking van epitheliale V eierstokkanker 5.1 Inleiding Eierstokkanker is in Nederland de zevende vaakst voorkomende kankersoort bij vrouwen, verantwoordelijk voor circa 3% van alle nieuw gediagnosticeerde kanker­ gevallen bij vrouwen. Eierstokkanker is de vijfde doodsoorzaak als gevolg van kanker bij vrouwen, verantwoordelijk voor 2% van alle sterfgevallen door kanker. In 2012 waren er 1.288 nieuwe gevallen van eierstokkanker en stierven er 1.028 aan deze ziekte (IKNL, geraadpleegd 2013; Cijfersoverkanker.nl). In de afgelopen twintig jaar is het absolute aantal patiënten met de diagnose epitheliale eierstokkanker (70-80% van alle eierstoktumoren) in Nederland vrijwel stabiel gebleven (1084 patiënten per jaar in 1989 en 1073 patiënten per jaar in 2011). Pogingen tot vroege ontdekking en nieuwe therapeutische benaderingen gericht op het verlagen van de mortaliteit zijn de afgelopen twintig jaar weinig succesvol geweest. Eierstokkanker wordt vaak in een laat stadium ontdekt. Doordat eierstokkanker zich aanvankelijk alleen uitbreidt door expansie van de tumor in de eierstok, meestal zonder ingroei in structuren en organen, krijgen patiënten vaak pas laat klachten. Pijn is over het algemeen een laat symptoom. Echter ook als eierstokkanker wel in een vroeg stadium wordt ontdekt, is de behandeling niet altijd curatief. Minder dan 40% (gemiddeld over alle stadia) geneest van eierstokkanker (Romero and Bast 2012). Eierstokkanker heeft dus nog steeds een slechte prognose. Eierstokkanker is niet één ziekte, maar kent verschillende histologische typen met ieder hun eigen oorsprong en ontwikkelingswijze. Van alle eierstoktumoren is ca. 5-15% familiair of erfelijk en het overige deel sporadisch. Dit hoofdstuk richt zich op de mogelijkheden van vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker. De epitheliale maligniteiten van de eierstok worden, afhankelijk van ontstaan en ontwikkeling, onderverdeeld in type-I- en type-II-tumoren. De type-I-tumoren zijn langzaam groeiende tumoren die vaak in een vroeg stadium worden ontdekt en een betere prognose hebben dan de snel groeiende type-II-tumoren, die bijna altijd in een laat stadium worden ontdekt. Type-II-tumoren brengen meer van het eiwit CA-125 tot expressie dan type-I-tumoren. Daardoor is CA-125 als biomarker beter bruikbaar voor de agressievere type-II-tumoren. Omdat type-I-tumoren zich vaak langzaam ontwikkelen als een in omvang groter wordende tumor in het ovarium kunnen deze tumoren soms vroegtijdig ontdekt worden door transvaginale echografie (TVE). Tot de type-I-tumoren behoren laaggradig sereuze, laaggradig endometrioide, mucineuze en clear-celltumoren. Hooggradig sereuze en hoog-gradige endometrioide tumoren en carcinosarcoma behoren tot type-II-tumoren. Het hooggradig sereus adenocarcinoom is de meest voorkomende vorm van epitheliale eierstokkanker. Van de totale groep sereuze eierstoktumorenkankers is 25% een type-I-tumor en 75% een type-II-tumor. Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 117 Teneinde zowel langzaam- als snelgroeiende tumoren vroegtijdig te ontdekken zijn screeningsprogramma’s ontworpen die gebruik maken van zowel de CA-125 biomarker als beeldvormende technieken. Evaluatie van deze screeningsmethode wordt momenteel onderzocht in een aantal grootschalige trials. De overlevingswinst is het grootst wanneer we in staat zouden zijn om de type-II-tumoren in een vroeg stadium (FIGO I of IIa) te ontdekken. Leeswijzer hoofdstuk Dit hoofdstuk is als volgt opgebouwd: Allereest wordt de huidige kennis m.b.t. het ontstaan en de ontwikkeling van eierstokkanker beschreven. Aan de hand van een casus worden de dilemma’s m.b.t de vroegdiagnostiek van deze tumorsoort geïllus­ treerd. Vervolgens wordt op basis van een analyse van gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) ingegaan op het vóórkomen van eierstokkanker en wordt het stadium bij diagnose in relatie tot zowel behandelingsmogelijkheden als over­ leving gepresenteerd. Deze inleidende paragrafen (paragraaf 1 t/m 5) onderstrepen het belang van het ontdekken van eierstokkanker in een eerder stadium. Indien men uitsluitend geïnteresseerd is in de stand van zaken van de wetenschappelijke kennis en klinische praktijk van vroege ontdekking bij epitheliale eierstokkanker is het tweede deel van dit hoofdstuk relevant (vanaf paragraaf 6). Hierin wordt het resultaat van de analyse van verschillende aspecten van vroege ontdekking (risico­ factoren, klachten en symptomen, terugdringen van patient en doctor’s delay, screening en surveillance en de mogelijke gezondheidswinst na vroege ontdekking) beschreven en een kort (niet uitputtend) overzicht van voor dit rapport relevante lopende (inter)nationale projecten gepresenteerd. Het hoofdstuk sluit af met een paragraaf met conclusies en aanbevelingen (paragraaf 8). Hierin wordt ingegaan op de implicaties voor de praktijk en voor onderzoek, maar ook op de knelpunten en kansen t.a.v. vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker. Het hoofdstuk wordt afgesloten met tumorspecifieke aanbevelingen. 5.2 Ontstaan en ontwikkeling van eierstokkanker 5.2.1 Ontstaan van eierstokkanker Lange tijd is verondersteld dat de ontwikkeling van epitheliale eierstokkanker in het eierstokepitheel (aan het oppervlak of uit cystes) begint. Er is echter nog nooit een precursorlaesie in de eierstok gevonden. Wel zijn er premaligne laesies, sereuze tubaire intraepitheliale carcinomen (STIC’s) genaamd, in de distale eileider (tuba) gevonden en daardoor wordt de distale tuba tegenwoordig als startplaats van carcinogenese van hooggradig sereuze eierstokkanker (type II) aangemerkt (Piek et al. 2001). Er zijn inmiddels in toenemende mate aanwijzingen dat type I en type II epitheliale eierstoktumoren zich onafhankelijk van elkaar ontwikkelen, volgens verschillende moleculaire pathways. Type-I-tumoren staan bekend om een stapsgewijze ontwikkeling, die lijkt op de stapsgewijze ontwikkeling van het colorectale carcinoom (Kurman, 2010). Ze zijn relatief genetisch stabiel. Elk histologisch type (resp. laaggradig sereus, laaggradig endometrioid, mucineus en clear-cell) heeft een eigen moleculair genetisch profiel. 118 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Figuur 5.1: Oorsprong en histologische subtypen van eierstokkanker in relatie met Type-I- en Type-II-classificatie. * Laaggradig sereuze kanker ** Hooggradig sereuze kanker Reprinted with permission from: Vaughan et al. (2011) Rethinking ovarian cancer: recommendations for improving outcomes. Nat Rev Cancer 11(10): 719-25 Typisch mutaties komen voor in KRAS, BRAF, PTEN en sporadisch TP53. Deze tumoren zijn bij presentatie beperkt tot de ovaria, worden vaak in een vroeg stadium (FIGO I en IIa) ontdekt en groeien traag over het algemeen. Type-II-tumoren zijn chromosomaal zeer instabiel en moleculair zeer homogeen. Ze bevatten in bijna alle gevallen (meer dan 80%) TP53-mutaties. Deze tumoren vertonen morfologisch subtiele verschillen (papillaire, glandulaire en solide patronen), waardoor ze tot de komst van de immuunhistochemie pathologisch moeilijk te onderscheiden waren en men deze tumoren een lange tijd als een ‘single disease’ heeft beschouwd. Het betreft zeer agressieve tumoren, die zich snel ontwikkelen en zich daardoor bijna altijd in een laat stadium (FIGO III-IV) presenteren. 5.2.2 Aannames m.b.t. natuurlijk beloop en consequenties voor vroege ontdekking Om meer inzicht te verkrijgen in het natuurlijke beloop van sereuze tumoren, waarvan het merendeel tot de type-II-tumoren behoort, is een simulatiemodel ontworpen op basis van een uitgebreide analyse van gepubliceerde gegevens over Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 119 sereuze type eierstokkanker in BRCA1-mutatiedragers (Brown and Palmer 2009). Er zijn geen aanwijzingen dat het natuurlijk beloop bij sporadische en andere erfelijke en/of familiaire vormen van eierstokkanker anders is dan het beschreven model (Brown and Palmer 2009). Volgens dit model ontstaan hooggradige sereuze tumoren gemiddeld 5,1 jaar voor de klinische diagnose. Gemiddeld 0,8 jaar voor klinische diagnose is er progressie van een vroeg stadium (FIGO I-II) naar een gevorderd stadium (FIGO III-IV). Er zou bijgevolg een ‘window of opportunity’ van 4,3 jaar zijn voor het ontdekken van een vroeg stadium van sereuze eierstoktumoren. Dit model geeft aan dat tumoren in een vroeg stadium gedurende meer dan 90% van het ‘window of opportunity’ kleiner dan 0,9 cm blijven (te klein om met beeldvormende technieken zoals transvaginale echografie te detecteren). Meer dan 50% van de tumoren vertoont progressie naar een gevorderd stadium voordat ze drie cm zijn. Berekend is dat detectie van sereuze tumoren voordat ze stadium III hebben bereikt, vraagt om een methode die tumoren van 0,4 cm in diameter (bij sensitiviteit van 80%) kan detecteren, middels een jaarlijkse screening bij een niet geselecteerde populatie. Met een jaarlijkse screening op basis van een screeningstest die tumoren van 0,5 cm in diameter kan ontdekken, zou volgens dit model de sterfte aan sereuze eierstokkanker met 50% te reduceren zijn. 5.3 Casuïstiek van een patiënt Onderstaande casus illustreert dat eierstokkanker vaak laat klachten geeft en daardoor meestal in een laat stadium wordt gediagnosticeerd. Casus Een 63-jarige vrouw heeft de afgelopen maanden een langzaam dikker wordende buik bemerkt. Pas de laatste week is dat ook haar omgeving (echtgenoot en dochter) opgevallen. Ze bezoekt op hun aandringen de huisarts. Bij navraag door de huisarts had ze de laatste twee maanden wat minder zin in eten en is ze ongeveer vier kilogram afgevallen. Afgezien van wat vermoeidheid heeft zij verder nergens last van, met name heeft ze geen buikpijn, is niet misselijk en zijn er geen plas- of ontlastingsproblemen. Ze is actief als vrijwilligster. Tweemaal per week past ze op de kinderen van haar dochter. Ze rookt niet en drinkt geen alcohol. Ze woont samen met haar echtgenoot die nog werkzaam is. Zij doet haar boodschappen per fiets en wandelt regelmatig één tot anderhalf uur. Bij lichamelijk onderzoek door de huisarts valt met name de dikke buik op, bij een vrouw met enig overgewicht. De huisarts vraagt een echo-abdomen aan in het naburige ziekenhuis. Daarop wordt een ruimte innemend proces gezien van zestien cm en wat ascites. Onder verdenking van eierstokkanker verwijst hij haar door naar de poli gynaecologische oncologie van het dichtstbijzijnde academisch ziekenhuis. Bij de gynaecoloog is de anamnese conform. Familie-anamnese is niet bijdragend, met name komt er geen borst- of eierstokkanker in de familie voor. Onderzoek toont een niet zieke vrouw met matig overgewicht. Er is een demping hoorbaar bij percussie van de bovenbuik. Er wordt een zwelling vastgesteld in de onderbuik tot twee cm boven de navel. Het onderzoek is niet pijnlijk. Inwendig onderzoek vertoont een normaal grote uterus en een elastische zwelling in het cavum Douglasi die net bereikbaar is. Echoscopisch onderzoek laat naast een complexe cyste van zestien 120 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker bij veertien cm met papillaire formaties, een ruime hoeveelheid vrij vocht zien. Bloedonderzoek toont een normaal bloedbeeld en normale lever- en nierfuncties, bij een sterk verhoogd CA-125. Een CT-scan van de buik toont naast een groot ruimte innemend proces, waarschijnlijk uitgaand van de rechter eierstok, ook veel ascites en aanwijzingen voor omentale en peritoneale metastasen. Er worden geen afwijkingen in lever of milt gezien. 5.4 Vóórkomen van eierstokkanker Eierstokkanker komt vooral voor bij vrouwen op oudere leeftijd: de gemiddelde leeftijd bij diagnose is 64 jaar, en 26% van de patiënten is ten tijde van de diagnose 75 jaar of ouder. Het merendeel van de eierstoktumoren bestaat uit sereuze tumoren (tabel 5.1). In de afgelopen twintig jaar is het absolute aantal patiënten met de diagnose epitheliaal eierstokkanker in Nederland vrijwel stabiel gebleven, ca. 1070 patiënten per jaar. Figuur 5.2 toont het vóórkomen van eierstokkanker ten opzichte van andere gynaecologische tumoren in Nederland (naar leeftijdsgroep). Hierin is te zien dat eierstokkanker na baarmoederkanker de meest voorkomende vorm van gynaecologische kanker is. In de algemene Nederlandse populatie bedraagt het risico voor vrouwen op eierstokkanker 0,5% tot 65-jarige leeftijd en 1% tot tachtigjarige leeftijd, in de periode 2005-2009 (IKNL, geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl). 2000 aantal patiënten 1600 1200 800 400 0 schaamlippen vagina 0-59 jaar 70-79 jaar 60-69 jaar 80+ jaar baarmoederhals baarmoederlichaam eierstok Figuur 5.2: Aantal nieuwe patiënten met verschillende gynaecologische tumoren in Nederland in 2011. Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 121 5.5 Stadiumverdeling bij diagnose in relatie tot behandeling en overleving 5.5.1 Stadium en diagnostiek In tabel 5.1 en figuur 5.3 wordt de stadiumverdeling van patiënten naar FIGOstadium (appendix 2.2) weergegeven. Slechts bij ongeveer 21% van alle patiënten lijkt eierstokkanker op het moment van diagnose beperkt gebleven tot de eierstokken zelf (FIGO-stadium I). De stadiumverdeling is de afgelopen tien jaar vrij stabiel gebleven. De sereuze tumoren (sereus en adenocarcinoom ‘niet nader gespecificeerd’) worden duidelijk veel minder vaak in een vroeg stadium ontdekt (< 20%) dan de langzaam groeiende type-I-tumoren (mucineus, endometroid, clearcell) (> 45%) (figuur 5.3). Tabel 5.1: Patiënt- en tumorkenmerken van patiënten met eierstokkanker*, naar periode. Leeftijd 18-60 jaar 60-74 jaar ≥ 75 jaar Histologie Sereus Mucineus Endometrioïd Clear-cell Adeno nos Overig FIGO-stadium I II III IV onbekend geen PA bevestiging Totaal N=9626 (%) 2003-2005 N=3118 (%) 2006-2008 N=3231 (%) 2009-2011 N=3277 (%) 3371 (35) 3740 (39) 2515 (26) 1170 (37) 1205 (39) 743 (24) 1171 (36) 1215 (38) 845 (26) 1030 (31) 1320 (40) 927 (28) 4413 (46) 880 (9) 1032 (11) 530 (6) 2225 (23) 546 (6) 1372 (44) 332 (11) 312 (10) 170 (5) 772 (25) 160 (5) 1508 (47) 261 (8) 374 (12) 185 (6) 727 (23) 176 (5) 1533 (47) 287 (9) 346 (11) 175 (5) 726 (22) 210 (6) 2050 (21) 754 (8) 4358 (45) 2058 (21) 111 (1) 295 (3) 731 (23) 240 (8) 1406 (45) 613 (20) 44 (1) 84 (3) 657 (20) 263 (8) 1470 (46) 701 (22) 42 (1) 98 (3) 662 (20) 251 (8) 1482 (45) 744 (23) 25 (1) 113 (3) * Uitsluitend tumoren van de ovaria zijn geïncludeerd (niet van de tubae en geen extra-ovariële tumoren). Bron: IKNL© 2013. 5.5.2 122 Stadium en behandeling Tabel 5.2 toont de behandelingsmethoden van patiënten met eierstokkanker voor drie periodes. De meerderheid van de patiënten met eierstokkanker wordt behandeld met chirurgie of een combinatie van chirurgie en chemotherapie. De mate waarin de verschillende behandelingen werden toegepast, is in de laatste tien jaar stabiel gebleven. Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 100 percentage 80 60 40 20 sereus mucineus laag stadium (tm IIa) endometrioïd clear-cell ’09-’11 ’03-’05 adeno nos ’06-’08 ’06-’08 ’09-’11 ’03-’05 ’06-’08 ’09-’11 ’03-’05 ’09-’11 ’06-’08 ’03-’05 ’06-’08 ’09-’11 ’03-’05 ’09-’11 ’03-’05 ’06-’08 0 overig onbekend hoog stadium (IIb+) Figuur 5.3: Stadiumverdeling (FIGO) van patiënten met eierstokkanker, naar type en periode. Tabel 5.2: Behandeling van patiënten met eierstokkanker, naar stadium (laag/hoog) en naar periode. Behandeling Geen Chirurgie2 Chirurgie+chemotherapie Chemotherapie Overig Behandeling (laag stadium, t/m FIGO IIA)1 Geen/overig Chirurgie Chirurgie+chemotherapie Behandeling (hoog stadium, FIGO IIB+)1 Geen chirurgie/chemotherapie Debulking Primaire debulking+ chemotherapie Interval debulking Alleen chemotherapie 1 2 Totaal N=9626 (%) 2003-2005 N=3118 (%) 2006-2008 N=3231 (%) 2009-2011 N=3277 (%) 1076 (11) 1783 (19) 5859 (61) 832 (9) 76 (1) 327 (10) 601 (19) 1901 (61) 266 (9) 23 (1) 366 (11) 599 (19) 1977 (61) 263 (8) 26 (1) 383 (12) 583 (18) 1981 (60) 303 (9) 27 (1) 19 (1) 1309 (60) 838 (39) 9 (1) 418 (54) 343 (45) 4 (1) 438 (62) 259 (37) 6 (1) 453 (65) 236 (34) 1083 (15) 459 (6) 2903 (40) 2089 (28) 815 (11) 321 (14) 175 (8) 1091 (47) 458 (20) 259 (11) 371 (15) 156 (6) 1050 (42) 655 (26) 256 (10) 391 (15) 128 (5) 762 (30) 976 (38) 300 (12) 111 patiënten met stadium onbekend (X) zijn geëxcludeerd. Chirurgie: ovariëctomie/tubectomie, totaalextirpatie. Bron: IKNL© 2013. Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 123 100 90 80 percentage 70 60 50 40 30 20 10 0 I II III IV FIGO chirurgie overig chirurgie en chemotherapie geen geen PA bevestiging onbekend chemotherapie Figuur 5.4: Behandeling van patiënten met eierstokkanker, naar FIGO-stadium, in de periode 2010-2011. Bijna alle patiënten met FIGO-stadium I en II en het merendeel van de patiënten met stadium III worden behandeld, voornamelijk met chirurgie al dan niet in combinatie met chemotherapie, terwijl ca. 60% van de patiënten met stadium IV en patiënten bij wie geen weefselonderzoek (PA) is afgenomen deze behandelingen ondergaan (figuur 5.4). Patiënten in deze laatste groepen krijgen vaker alleen chemotherapie of geen behandeling. De behandeling van patiënten met een laag stadium eierstokkanker (FIGO-stadium I en IIa) bestaat uit chirurgie (ovariëctomie/tubectomie, totaalextirpatie) al dan niet aangevuld met chemotherapie. Het percentage patiënten met een laag stadium dat een combinatie van chirurgie en chemotherapie ondergaat, is de afgelopen jaren gedaald (van 45% in de periode 2003-2005 naar 34% in de periode 2009-2011), terwijl het aantal patiënten dat alleen chirurgisch is behandeld is gestegen (tabel 5.2, figuur 5.5). Bij patiënten met een hoog stadium eierstokkanker is het percentage chirurgie licht gedaald. Er heeft de afgelopen tien jaar een verschuiving plaatsgevonden van primaire debulkingoperatie naar interval-debulkingoperatie (tabel 5.2). 5.5.3 124 Stadium en overleving Uit figuur 5.6 blijkt dat eierstokkanker de slechtste overleving van de gynaecologische tumoren heeft. Na vijf jaar is iets meer dan één op de drie vrouwen met eierstok­ Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 percentage 70 60 50 40 30 20 10 0 ’03-’05 ’06-’08 ’09-’11 stadium I/IIA ’03-’05 ’06-’08 ’09-’11 stadium IIB/IV chirurgie overig chirurgie en chemotherapie geen chemotherapie Figuur 5.5: Behandeling van patiënten met eierstokkanker in de tijd, naar FIGO-stadium, in de periode 2003-2011. kanker nog in leven (kanker.nl). De relatieve 5-jaarsoverleving van patiënten met eierstokkanker (alle stadia samen) is in de afgelopen jaren weliswaar iets gestegen (van 32% in de periode 1989-1994 naar 35% in 2006-2010), maar nog steeds laag (IKNL, geraadpleegd 2013; Cijfersoverkanker.nl). Van alle histologische typen eierstokkanker heeft sereuze eierstokkanker (en adenocarcinoom nos, vaak behorend tot het sereuze type) de slechtste prognose (onderste twee lijnen in figuur 5.7). Het merendeel van sereuze eierstokkanker is hooggradig (dat wil zeggen type-II-eierstoktumoren). Endometroid, clear-cell en mucinues, meestal behorend tot de laaggradige type-I-eierstoktumoren, hebben de beste prognose. Tabel 5.3 toont de overleving één, drie en vijf jaar na de diagnose van patiënten met eierstokkanker. Ondanks verbeteringen in behandeling en diagnostiek is de 5-jaarsoverleving van patiënten met een eierstokkanker nog steeds slecht. Het afgelopen decennium laten de overlevingscijfers vrijwel geen verbetering zien. De overleving van patiënten met eierstokkanker is sterk afhankelijk van het stadium. De 1-jaarsoverleving is 94% bij stadium I, maar is slechts 50% bij patiënten met stadium IV. Het verschil in overleving tussen de stadia is beduidend groter bij de 3-jaars- en 5-jaarsoverleving. Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 125 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 overleving (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 jaren na diagnose baarmoederlichaam schaamlippen vagina eierstok baarmoederhals Figuur 5.6: Overleving van verschillende gynaecologische tumoren. Tabel 5.3: 1-, 3-, en 5-jaarsoverleving van patiënten met eierstokkanker naar FIGO-stadium en leeftijd (periode 2003-2011). N Stadium Periode Bron: 126 1-jaar 3-jaar 5-jaar I-IV, incl. X 28368 70% 46% 35% I 6707 94% 85% 78% II 2273 83% 63% 52% III 11788 67% 35% 19% IV 4489 50% 19% 10% onbekend 572 43% 29% 25% geen PA bevestiging 2539 50% 23% 13% ‘03-’05 3607 72% 48% 36% ‘06-’08 3793 73% 47% 35% ‘09-’11 3853 73% 47% IKNL© 2013. Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 100 90 80 overleving (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 jaren na diagnose sereus mucineus clear-cell adeno nos endometrioïd overig Figuur 5.7: Overleving van eierstokkanker naar type histologie. 5.6 Stand van zaken m.b.t. verschillende invalshoeken van vroege ontdekking Op basis van de zoektermen gebaseerd op de onderzoeksvragen (zie hoofdstuk 2) werden 1379 artikelen in de systematische literatuurstudie gevonden (vanaf 2002 tot 2013), waarvan 333 artikelen beoordeeld moesten worden. Uiteindelijk bleken 54 artikelen empirische studies te betreffen (waarvan sommige meta-analyses van oorspronkelijke studies) die van toepassing waren op onze vier vraagstellingen. Dit hoofdstuk richt zich op epitheliale eierstokkanker. In verband met de leesbaarheid zal veelal de aanduiding ‘eierstokkanker’ gebruikt worden. 5.6.1 Risicofactoren voor eierstokkanker in de algemene populatie In de literatuur zijn verschillende factoren beschreven die het risico op het ontwikkelen van eierstokkanker beïnvloeden (tabel 5.4). De bekendste is het gebruik van de anti­ conceptie­pil dat gerelateerd is aan een halvering van het risico (Bell et al. 1998). Ongeveer 10% van de epitheliale eierstoktumoren en 24% van de sereuze type-IIeierstoktumoren hebben een erfelijke basis. Bekende genetische predispositiegenen zijn BRCA1 en BRCA2 (zie paragraaf 5.6.4.2). Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 127 Tabel 5.4: Risicofactoren voor eierstokkanker in de algemene populatie. Risicofactor OR Studie (jaar) Roken (bij > 1 pakje/dag) 2,9 (alleen bij mucineuze eierstokkanker, geen associatie tussen roken en andere typen eierstokkanker) Zhang et al. (2004) Lichaamsbeweging (verhoogde kans bij 2x per week bewegen op leeftijd 15-35) 1,4-1,7 Carnide et al. (2009) Inname van voedingsvezels 0,77-0,96 Silvera et al. (2007a) Drinken van koffie en thee 1-1,6 Silvera et al. (2007b) BMI (per 5 units) 1,06 (1,02-1,11) WCRF (2014) Anticonceptiepil bij gebruik van 5 jaar 50% verlaagd risico (0,66) Risch (1983); Cochrane review van Bell (1998) Nullipariteit Verdubbelt het risico; bij elke levend geboren kind daalt het risico Schorge (2010) Permuth-Wey (2009) 2,79 2,16 2,05 Shields et al. (2002) Geen effect Cosgrove et al. (2011); Dublin et al. (2002) Leeftijd bij menarche Lengte bij menarche Geen effect Geen effect Jordan et al. (2005) Late menopauze Verhoogd risico Schorge (2010) Leefstijl Beroep en beroepsblootstelling Chocolate and candy workers Paper and packaging workers Mechanical, chemical, other technical field work Geneesmiddelen Antidepressiva- en benzodiazepinegebruik Individueel bepaalde factoren OR = odds ratio. OR > 5 betekent een relevant risico. 5.6.2 128 Klachten en symptomen Vaak hebben patiënten al langere tijd last van aspecifieke (vage) klachten zoals een vol gevoel in de buik, vage pijnklachten, dikker wordende buik en gewichtsverlies. Eierstokkanker is dan vaak al in een gevorderd stadium. De vraag is of er specifieke klachten en/of symptomen zijn die kunnen wijzen op eierstokkanker in een vroeg stadium. De voorspellende waarde van een groot aantal symptomen (en andere factoren, zoals leeftijd) is onderzocht in een grote prospectieve studie onder 2,3 miljoen huisartspatiënten op basis van de registratiesystemen van 375 huisartspraktijken in Engeland (Hippisley-Cox and Coupland 2012). Onafhankelijke predictoren waren hogere leeftijd, familiegeschiedenis van eierstokkanker (RR 9,8), bloedarmoede (anaemia) (RR 2,3), buikpijn (RR 7), opgezette buik (RR 23), rectale bloeding (RR 2), postmenopauzale bloeding (RR 6,6) en eetlustverlies (RR 5,2). Er is een algoritme op basis van deze factoren ontwikkeld waarmee het individuele risico (hoog of laag) op eierstokkanker kan worden berekend. Patiënten die tot de hoogrisicogroep behoren (10% van alle patiënten) hadden 0,8% kans op eierstokkanker (positief voorspellende waarde). Met dit algoritme kon weliswaar meer dan de helft van de eierstoktumoren worden gevonden (sensitiviteit 63,2%), maar de specificiteit was relatief laag (90,8%). Een groot aandeel van de vrouwen met een hoogrisicoscore moest onnodig Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Tabel 5.5: De voorspellende waarde van klachten en symptomen voor vroege stadia van eierstokkanker (case-control studies). Klachten Sensitiviteit Specificiteit Cases Controles Studie Vroege stadia: 56,7% Late stadia: 79,5% Specificiteit van vroege en late stadia niet gerapporteerd, overall: 86,7% (< 50 jaar) 90% (50 jaar en ouder) Vrouwen met operatie i.v.m. gezwel in de buik (N = 149) Gezonde, hoog risico groep geworven via OCEDS en vrouwen die ultrasound ondergingen (N = 488) Goff et al. (2007) Vroege stadia: 62,3% Late stadia:70,7% Vroege stadia: 94,9%, late stadia: 94,9% Interviews bij vrouwen met eierstokkanker (NKR, N = 812) population-based Random selectie; vrouwen zonder geschiedenis van eierstokkanker (N = 1313); population-based Rossing et al. (2010) Vroege stadia: 55,1-73,3% Late stadia: 67,0-78,3% Specificiteit van vroege en late stadia niet gerapporteerd, overall: 89,7-98,9% Vrouwen met eierstokkanker uit UK OCPS (N = 149) Random geselecteerde controlegroep (N = 268) Lim et al. (2012) Goff-index* Andere symptomenindex Consensus criteria** Vroege stadia: 58,6%, late stadia: 69,3% Vroege stadia: 93,9%, late stadia: 93,9% Interviews bij vrouwen met eierstokkanker (NKR, N = 812) population-based Random selectie; vrouwen zonder geschiedenis van eierstokkanker (N = 1313); population-based Rossing et al. (2010) Symtomenindex 1*** Niet gerappor­ teerd voor vroege en late stadia Niet gerappor­ teerd voor vroege en late stadia Vrouwen met eierstokkanker uit UK OCPS (N = 149) Random geselecteerde controlegroep (N = 268) Lim et al. (2012) Overall Index 1: 69-91% Index 2: 67,3-91% Overall Index 1: 76-90% Index 2: 82,4-94% Symptomenindex 2 **** *Bekken/buikpijn, opgeblazen gevoel/toegenomen omvang van buik, vol gevoel/moeite met eten, als deze minstens 1 keer per maand aanwezig zijn en korter dan 12 maanden voor de diagnose (of de referentiedatum bij de controles) begonnen waren. **Consensuscriteria waren opgeblazenheid of vol gevoel, bekken- of buikpijn, plasurgentie of vaak moeten plassen, als deze minstens 1 keer per maand aanwezig zijn en korter dan 12 maanden voor de diagnose (of de referentiedatum bij de controles) begonnen waren. ***Bekken- of buikpijn, verlies eetlust/vol gevoel, gewichtsverlies, opgezette buik, opgeblazen buik, kan knobbel in buik voelen, als deze minstens 1 keer per maand aanwezig zijn en korter dan 12 maanden voor de diagnose (of de referentiedatum bij de controles) begonnen waren. ****Bekken- of buikpijn, verlies eetlust/vol gevoel, opgezette buik, kan knobbel in buik voelen, vaginale afscheiding, als deze minstens 1 keer per maand aanwezig zijn en korter dan 12 maanden voor de diagnose (of de referentiedatum bij de controles) begonnen waren. diagnostisch onderzoek ondergaan, omdat ze geen eierstokkanker bleken te hebben. Er waren geen gegevens over het stadium van eierstokkanker beschikbaar. Voor het identificeren van symptomen voor vroege opsporing van eierstokkanker ontwikkelden Goff et al. (2007) een symptomenindex gebaseerd op frequentie, ernst en duur van symptomen. De symptomenindex wordt beschouwd als ‘ongunstig’ Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 129 als vrouwen minstens één van de zes onderstaande symptomen korter dan twaalf maanden geleden en meer dan twaalf keer per maand hadden (Goff et al. 2007). Het betrof de volgende symptomen: •Pijn in de (onder)buik - Pijn ter hoogte van bekken - Pijn ter hoogte van buik • Opgezwollen buik/opgeblazen gevoel - Toegenomen buikomvang - Opgeblazen gevoel • Vol gevoel • Moeite met eten De sensitiviteit van combinaties van deze symptomen voor het ontdekken van vroege stadia varieerde tussen 56-73% en de specificiteit (in een studie gerapporteerd) rond de 94% (tabel 5.5). De positief voorspellende waarde van combinaties van symptomen was laag (1-4%). In drie andere studies die de voorspellende waarde van een aantal symptomen voor eierstokkanker hadden onderzocht, was niet nagegaan of deze symptomen ook een voorspellende waarde hadden voor het ontdekken van kanker in een vroeg stadium (Hamilton et al. 2009; Lurie et al. 2009; Pavlik et al. 2009). De waarde van deze drie studies was voor de inventarisatie van dit rapport beperkt. Conclusies •Behalve genetische aanleg lijkt er geen duidelijk individueel risicoprofiel te zijn dat voorspellend is voor eierstokkanker. •Vroege ontdekking van eierstokkanker aan de hand van klachten en symptomen of op basis van de aanwezigheid van één of meer andere risicofactoren anders dan genetisch bepaald, is op dit moment niet mogelijk. 5.6.3 Patient en doctor’s delay Doordat eierstokkanker vage klachten geeft, gaan patiënten vaak pas naar de huisarts als de klachten aanhouden. Probleem voor de huisarts is dat de meeste klachten en symptomen van deze patiënten aspecifiek zijn. Gezien de lage incidentie van eierstokkanker in de huisartspraktijk (een patiënte per vijf jaar per huisartspraktijk), is het voor een huisarts moeilijk in te schatten wanneer bij deze klachten echoscopisch onderzoek moet worden aangevraagd en wanneer doorverwezen moet worden met een vermoeden op een maligniteit. De vraag is of patient en/of doctor’s delay van invloed is op de prognose van eierstokkanker. In de literatuur is weinig gepubliceerd over patient en doctor’s delay bij de diagnose eierstokkanker. De drie gevonden retrospectieve studies publiceerden over: •Tijdsduur tussen eerste herinnerde symptomen en eerste bezoek aan de huisarts (Nagle et al. 2011: Kirwan et al. 2002). •Tijdsduur tussen tijdstip eerste bezoek (presentatie van symptomen) bij huisarts en tijdstip van diagnose (Nagle et al. 2011; Tate et al. 2009). •Tijdsduur tussen eerste huisartsconsult en verwijzing, (Kirwan et al. 2002). •Tijdsduur tussen diagnose (in ziekenhuis) en behandeling (Kirwan et al. 2002). Gebruikmakend van de UK General Practice Research Database lieten Tate, Martin et al. ( 2009) de volgende mediane tijd tussen de eerste rapportage van klachten en de definitieve diagnose van eierstokkanker in huisartsenregistraties zien: 130 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker •Dertien weken bij de klacht buikpijn (41% van alle gerapporteerde symptomen voorafgaand aan de diagnose eierstokkanker). •21 weken voor urogenitale problemen (25%). •9,5 weken voor opgezette buik (24%). •8,5 weken voor obstipatie/verandering in de stoelgang (23%). De mediane tijd tussen eerste huisartsconsult (eerste keer dat patiënt zich met een klacht bij de huisarts meldt) en diagnose was 19,5 weken. Belangrijk echter is om na te gaan of een langere tijdsduur tussen het optreden van eerste symptomen en de diagnose ook effect heeft op de overleving. Dit was in twee studies onderzocht. In een case-controlstudie werden 1.463 vouwen met eierstokkanker geïnterviewd over de symptomen die hadden geleid tot hun diagnose eierstokkanker en werden gedurende vijf jaar gegevens over de sterfte verzameld (Nagle et al. 2011). Tijd tot aan de diagnose werd gemeten vanaf de dag van het eerste herinnerde symptoom tot de datum van diagnose. Lange tijdsduur (> 12 maanden) ten opzichte van korte tijdsduur ((≤ 1 maand) van het eerste herinnerde symptoom tot diagnose bleek geen effect te hebben op het stadium van eierstokkanker bij diagnose en overleving (hazard ratio 0,94; 95% CI, 0,68-1,3; geen mediane tijden gerapporteerd). In een retrospectieve studie van huisartsnotities werd bij 135 vrouwen met eierstokkanker de relatie tussen de overleving en tijdsduur tussen de start van de symptomen en het eerste huisartsbezoek (patient interval), tijdsduur tussen eerste huisartsbezoek en de verwijzing (general practice interval) en tijdsduur tussen ziekenhuisbezoek en behandeling (hospital interval) onderzocht (Kirwan et al. 2002). De gemiddelde duur van symptomen ten tijde van het ziekenhuisbezoek was 95,3 dagen (SD 15,1). De mediane tijd tussen de verwijzing door de huisarts en het tijdstip waarop de vrouw het ziekenhuis bezocht was zes dagen (range 0-190). De tijd tussen de start van de symptomen en de verwijzing had geen invloed op overleving. In deze studies werd gebruik gemaakt van retrospectief verzamelde gegevens over eerste symptomen, waardoor er kans bestond op herinneringsbias (recall bias). Dit wil zeggen dat er kans was dat personen zich sommige opvallende symptomen beter herinnerden dan andere minder opvallende symptomen. Conclusie •Op basis van deze studies zijn er geen duidelijke aanwijzingen voor delay (vermijdbare vertraging in het vaststellen van de diagnose) noch dat de prognose van eierstokkanker slechter wordt door patient en/of doctor’s delay. 5.6.4 Screening De meest onderzochte methoden voor het vroegtijdig ontdekken van eierstokkanker zijn transvaginale echografie (TVE), transabdominale echografie of een serumtest op de biomarker CA-125, vaak in combinatie (of sequentieel). 5.6.4.1 Screening in de algemene populatie Er lopen op dit moment vier grootschalige prospectieve, gecontroleerde cohortstudies in verschillende stadia van follow-up (zie tabel 5.6). Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 131 Tabel 5.6: Grootschalige screeningsstudies. Studie Inclusie Follow-up Doelgroep Screeningsmethode Prospectieve cohortstudies met controlegroep Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer trial (RCT) November 1993-juli 2001 Tot 13 jaar vanaf inclusie 55-74 jaar Jaarlijks TVE en CA-125 (gedurende 4 jaar), daarna alleen CA-125 (gedurende 2 jaar) UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (RCT ) April 2001 oktober 2005 Tot 13,8 jaar vanaf inclusie Postmenopauzale vrouwen Jaarlijkse CA-125 (Geïnterpreteerd met een Risk of Ovarian Cancer Algorithm, ROCA) met TVE als 2e stap, jaarlijks alleen TVE Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening (RCT) September 1995-1999 Tot 17,3 jaar vanaf inclusie Asymptomatische postmenopauzale vrouwen Jaarlijks TVE (tot 1990 Transabdominale ultrasound) en CA-125 Kentucky Ovarian Cancer Screening Project (Geen RCT) December 1987-juli 2011 Tot 23 jaar vanaf inclusie Asymptomatische vrouwen ≥ 50 jaar, hoogrisicogroep ≥ 25 jaar Jaarlijks screening met TVE, interventie uitgevoerd bij asymptomatische vrouwen en een hoogrisicogroep Lu et al. (2013) 4051 asymptomatische postmenopauzale vrouwen Jaarlijks CA-125 (CA-125 risicostratificatie met UKCTOCSS algoritme) met TVE als 2e stap Saito et al (2005) 21.374 asymptomatische CA-602 en CA-546 vrouwen Andere prospectieve studies TVE = transvaginale echografie, RCT = gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. In de literatuur zijn verschillende tussentijdse resultaten m.b.t. de vier lopende, grootschalige prospectieve cohortstudies gepubliceerd. 132 Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer trial (PLCO) De detectierate van screening met TVE+CA-125 was 0,6% en de voorspellende waarde was 1,1% (over alle screeningsronden) (Partridge et al. 2009). Het merendeel (72%) van de door screening ontdekte tumoren bevond zich in een gevorderd stadium (III/IV) (Buys et al. 2011; Partridge et al. 2009). De screening leidde niet tot een substantiële stadiumverschuiving, hetgeen een noodzakelijke voorwaarde is voor het realiseren van sterftereductie. Het aandeel sereuze tumoren was vergelijkbaar onder patiënten die via screening waren ontdekt (58%) en die niet via screening waren ontdekt (66%). Tumoren die via TVE alleen (dat wil zeggen bij normale CA-125-waarde) waren ontdekt, bevonden zich vaker in een vroeg stadium (71%; tien van de veertien via TVE ontdekte tumoren). Daarentegen bevonden de tumoren met verhoogde CA-125-waarden, ongeacht de TVE uitkomst, zich meestal in een laat stadium (89% van de 27 met normale TVE en 79% van de negentien met abnormale TVE). Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Detectie Gunstige stadiumverschuiving Detectie Type I/Type II Sterftereductie 212/34.253 = detectierate 0,006 Nee Via screening: 58% Type II, niet via screening: 66% Type II Nee CA-125+TVE: 34/50.078 = detectierate 0,00067 Nog niet bekend (50% van door screening ontdekte eierstok­ kankers in stadium I-II) CA-125+TVE: 15% Type I 85% Type II, controlegroep: nog niet bekend Nog niet bekend TVE: 33% Type I 67% Type II, controlegroep: nog niet bekend Nog niet bekend TVE: 24/48.230 = detectierate 0,00048 47/37.293 = detectierate 0,0013 Geen significant verschil in detectie % stadium I tussen gescreende en controlegroep Geen significant verschil in Nog niet bekend detectie % tussen gescreende en controlegroep 62/39.293 = detectierate 0,0016 Ja, maar controlegroep was niet door random toewijzing gevormd Via screening: 21% Type I 79% Type II, controlegroep: niet gerapporteerd Ja, maar controlegroep was niet door random toewijzing gevormd Andere prospectieve studies 4 eierstoktumoren ontdekt Geen controlegroep; (detectierate 0,0009) 1x stadium IA, 2x stadium IC, en 1x stadium IIB Geen controlegroep 9 eierstoktumoren ontdekt Geen controlegroep; 4 (van de 9 (detectierate 0,0004 ontdekte eierstoktumoren) in stadium I Geen controlegroep Uiteindelijke werden er 212 eierstoktumoren gevonden in de interventiegroep en 176 tumoren in de controlegroep (Buys et al. 2011). Er waren 118 sterfgevallen (3,1/10.000) als gevolg van eierstokkanker in de interventiegroep en honderd (2,6/10.000) in de controlegroep (RR: 1,18, 95% CI 0,91-1,54). De screening had dus niet geleid tot sterftereductie aan eierstokkanker (Buys et al. 2011). Tevens was er een forse morbiditeit door onterechte operaties als gevolg van de screening. Een recente studie berekende of toepassing van een risicoalgoritme (ROCA, risk of ovarian cancer algorithm) zoals gebruikt in de UKCTOCS-trial (zie hieronder), wel zou hebben geleid tot sterftereductie (Pinsky et al. 2013). Onder de aanname van bestcase scenario (alle extra tumoren ontdekt door het algoritme blijven leven) en stageshift scenario (alle extra vrouwen met tumoren ontdekt door het algoritme hebben stadium I/II overleving) leidde dit echter niet tot een significante sterftereductie (RR 0,90 (95% CI: 0,69–1,17) en RR 0,95 (95% CI: 0,74–1,23)), maar geeft wel indicaties dat een algoritme een betere methode voor vroege ontdekking is dan een standaard cut-offwaarde. In een andere studie waarin gebruik werd gemaakt van het zogenaamde ‘parametric empirical Bays (PEB) longitudinal algoritme’, lieten Drescher et al. (2013) ook zien dat met PEB eierstokkanker eerder werd ontdekt dan wanneer een vast Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 133 afkapwaarde van CA-125 wordt gehanteerd. In het PEB-algoritme wordt het verloop van CA-125 in de tijd bij asymptomatische vrouwen gemodelleerd. Hiermee kan vervolgens per vrouw een individuele afkapwaarde worden vastgesteld, afhankelijk van haar uitslag op voorgaande screeningen. Met de gegevens in deze studie kon echter niet worden bepaald of de vroegere ontdekking ook had geleid tot diagnose in een vroeg stadium of tot sterftereductie. UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) Dit is de grootste nog lopende RCT naar de effectiviteit van screening op eierstok­ kanker onder post-menopauzale vrouwen. Er werden twee screeningsstrategieën geëvalueerd: screening met TVE en een tweestapsscreening, waarbij het risico op eierstokkanker aan de hand van veranderingen van het CA-125- niveau over de tijd en per leeftijd werd vastgesteld (ROCA, risk of ovarian cancer algorithm), gevolgd door TVE bij vrouwen met een hoge score. De sensitiviteit en specificiteit van screening met CA-125+TVE op basis van dit algoritme voor risicostratificatie was hoog, resp. 89% en 99,8%, evenals de sensitiviteit en specificiteit van TVE alleen, namelijk resp. 85% en 98%. Na uitsluiten van borderlinetumoren was de sensitiviteit van TVE 75%, terwijl de sensitiviteit van screening met CA-125+TVE gelijk bleef. De positief voorspellende waar­ de lag tussen 7,5-11% (eerste ronde rapportage (Menon et al. 2009)). Ongeveer de helft van de via screening ontdekte tumoren bevond zich in een vroeg stadium (I/II). Bij screening met CA-125+TVE waren 29 (85%) van de 34 ontdekte tumoren van het snelgroeiende type II (nl. sereus, carcinocarcoma of adenocarcinoom) en slechts vijf (15%) van 34 waren endometrioide of clear-cell langzaam groeiende varianten (type I). Bij screening met alleen TVE waren zestien (67%) van 24 ontdekte tumoren van het snel groeiende type II en acht (33%) van de 24 van de langzaam groeiende type-I-variant. Rapportage over het effect van de screening op de sterfte wordt in 2015-16 verwacht. Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening (SCSOCS) Na de eerste screeningsronde werden 27 eierstoktumoren ontdekt in de interventie­ groep en 33 eierstoktumoren in de controlegroep (geen significant verschil) (Kobayashi et al. 2008). De sensitiviteit was 79,5% en de specificiteit was 99,9%. De positief voorspellende waarde in deze eerste screeningsronde was 47%. Het percentage ontdekte tumoren in stadium I was in de gescreende groep 86% en in de controlegroep 38%, maar dit was geen statistisch significant verschil. Tussen via screening ontdekte tumoren en tumoren ontdekt in de controlegroep waren eveneens geen significante verschillen naar histologische type (30% vs. 50% sereus) en gradering (40% vs. 41% graad 1). Het wachten is op de rapportage over het effect van de screening op de sterfte. De auteurs geven echter zelf aan dat mogelijke sterftereductie als gevolg van de screening in deze studie moeilijk aan te tonen zal zijn, omdat de studie te weinig power heeft om dit aan te tonen (Kobayashi et al. 2008). Kentucky Ovarian Cancer Screening Project (KOCSP) De sensitiviteit en specificiteit van screening met TVE in deze studie was respectievelijk 85% en 99%, de positief voorspellende waarde 8,8 - 27%. De diagnose werd in de gescreende groep significant vaker in stadium I of II gesteld (82%) dan in de ongescreende controlegroep (34%) (van Nagell et al. 2011). Van de 47 via screening ontdekte epitheliale eierstoktumoren behoorden er tien tot de langzaam groeiende variant (21%) en 37 (79%) tot snel groeiende type-II-variant (geen gegevens over snel/langzaam groeiende type-I-variant in controlegroep). De 5-jaarsoverleving 134 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker van vrouwen in de screeningsgroep was hoger: 74,8% (inclusief intervaltumoren), ten opzichte van de 53,7% in de controlegroep. De controlegroep was beperkt tot patiënten met eierstokkanker die geen screening hadden ondergaan, maar deze waren niet door random toewijzing in de controlegroep beland. Hierdoor is niet uit te sluiten dat de groepen in andere opzichten dan de screening van elkaar verschilden, waardoor ze niet goed vergelijkbaar zijn. De impact van de screening op de sterfte kan hierdoor in feite niet op valide wijze worden vastgesteld. Net als in de UKCTOCS-trial werd in een andere grootschalige prospectieve studie (onder 4.051 asymptomatische postmenopauzale vrouwen) een tweestapsscreening geëvalueerd, waarbij het risico op eierstokkanker aan de hand van verandering van het CA-125 niveau over de tijd en leeftijd werd vastgesteld (Lu et al. 2013). Vrouwen met een hoge CA-125 waarde ondergingen TVE. In deze studie bevonden zich alle ontdekte eierstoktumoren in een vroeg stadium (tabel 5.6). Of dit leidt tot betere overleving is niet onderzocht. Screening met behulp van andere markers dan CA-125 is onderzocht in een grootschalige studie onder ruim 21.000 asymptomatische vrouwen. De screening bestond uit een bloedtest op basis van de combinatie van serummarkers CA-602 en CA-546 als eerste stap. In deze eerste stap werden 2760 (12,9%) vrouwen verwezen voor de tweede stap. In de tweede stap ondergingen 2.023 vrouwen TVE of TAS (transabdominal sonography), van wie uiteindelijk negen eierstokkanker bleken te hebben. Dit leidde tot een positief voorspellende waarde van 0,33%. De sensitiviteit was niet gerapporteerd. Vier van de negen ontdekte eierstoktumoren (detectierate 0,04%) bevonden zich in een vroeg stadium (stadium I) (Saito et al. 2005). Dit betekent dat de combinatie van CA-602 en CA-546 eierstokkanker in een vroeg stadium kan ontdekken. Of deze screening de overleving gunstig beïnvloed kon niet worden onderzocht (geen RCT). Met behulp van bloedmonsters afkomstig uit de Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer trial (PLCO) was de diagnostische waarde van verschillende biomarkers onderzocht. In deze case-controlstudie werden de diagnostische waarden van 28 biomarkers van 118 bloedmonsters verkregen voor de diagnose eierstokkanker en 9.151 bloedmonsters van gematchte controlepersonen ‘blind’ gemeten (Zhu et al. 2011). In deze studie bleek dat geen van de biomarkers beter was in het diagnosticeren van eierstokkanker dan de biomarker CA-125. Daarnaast zijn nog andere case-controlstudies uitgevoerd waarin verschillende markersets, vaak met CA-125 als referentietest, zijn onderzocht, maar de studies betroffen merendeels case-controlvergelijkingen in relatief kleine steekproeven of het betrof onderzoek in een experimenteel stadium. Of deze markers ook vroege stadia in asymptomatische vrouwen kunnen ontdekken is nog niet onderzocht. Daarvoor is prospectief onderzoek nodig. Op basis van deze studies is het nog niet mogelijk om definitieve conclusies te trekken over de mogelijkheden van screening met behulp van andere biomarkers dan CA-125. Daarnaast waren er twee case-controlstudies die screening met CA-125 in combinatie met de Goff-symptomenindex hadden onderzocht (Andersen et al. 2008; Macuks et al. 2011). Eén van deze twee studies rapporteerde dat de sensitiviteit van CA-125 in combinatie met de symptomenindex hoger was voor vroege stadia dan de sensitiviteit van CA-125 of symptomenindex afzonderlijk (80,6% vs. 64,5%/45,2%), Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 135 maar de specificiteit was lager (83,5 vs. 95,3/88,2) (Andersen et al. 2008). De andere studie had geen gegevens over de sensitiviteit en specificiteit van vroege stadia. Toevoeging van een symptomenindex aan screening met CA-125 lijkt daarmee niet beter dan screening met CA-125 alleen. Gezondheidswinst en kosteneffectiviteit Screening met behulp van TVE en een CA-125-serumtest kan eierstokkanker in een vroeg stadium ontdekken. Of screening leidt tot vermindering van de sterfte moet nog worden vastgesteld. Alleen de UKCTOCS-trial kan hierop antwoord geven. Tweestapsscreening op basis van een algoritme voor risicostratificatie van CA-125 (UKCTOCS; Lu et al. 2013) lijkt veelbelovend. Rapportage over de impact van de screening op de sterfte in de UKCTOCS wordt verwacht in 2015. In een modelleerstudie werd met behulp van een Markov-model het natuurlijke beloop van eierstokkanker in een cohort van vrouwen in de leeftijd 20-100 gemodelleerd (Havrilesky et al. 2008). Leeftijdspecifieke incidentie en sterfte waren gebaseerd op SEER. De sensitiviteit van de screeningtest was gesteld op 85%, de specificiteit op 95% en de kosten van de screening op $ 50,-. De door het model voorspelde life-time risico op eierstokkanker (1,38%), life-time risico op sterfte aan eierstokkanker (0,95%) en de stadiumverdeling (FIGO-stadium I - 19%; II - 7%; III, IV of onbekend - 74%) kwamen goed overeen met de SEER-data. Jaarlijkse screening van vrouwen tussen 50-85 resulteerde in 43% reductie van de sterfte aan eierstokkanker, met een incremental cost-effectiveness ratio (ICER) van $ 73.469/gewonnen levensjaar (basis scenario) en $ 36.025/gewonnen levensjaar (in een hoogrisicopopulatie) ten opzichte van geen screening. In het basisscenario was het gemiddelde aantal valspositieve testuitslagen (life-time) 1,06. In een geüpdate modelleerstudie berekenden Havrilesky et al. (2011) de mogelijke sterftereductie die met screening kan worden bereikt op basis van SEER-data en gevalideerd met resultaten uit de UKCTOCS-trial. Mogelijke sterftereductie werd geschat voor twee modellen, het 1-fenotypemodel, waarbij één fenotype werd verondersteld en het 2-fenotypemodel, waarbij agressieve en indolente fenotypen werden verondersteld, op basis van histopathologische criteria. De te bereiken sterftereductie voor de UKCTOCS-trial werd geschat op 6-11%. De lange­ termijnsterftereductie voor jaarlijkse screening bij post-menopauzale vrouwen in de algemene populatie (VS) op 14,7% (1-fenotype model) en 10,9% (2-fenotype model). De mogelijke sterftereductie aan eierstokkanker lijkt daarmee beperkt of in ieder geval beperkter dan in een aantal andere screeningen op kanker. Een recente systematische review (Reade et al. 2013) gericht op de voor- en nadelen van screening op eierstokkanker in asymptomische vrouwen, concludeerde op basis van een meta-analyse van de resultaten van tien gerandomiseerde studies (gepubliceerd sinds 1979,waaronder PLCO, UKCTOCS en SCSOCS en een aantal kleinere trials) dat screening niet leidt tot vermindering van de sterfte of diagnose in een gevorderd stadium. Ook leidt screening tot onnodige operaties: TVE resulteerde in gemiddeld 38 operaties per ontdekte eierstokkanker en screening met CA-125 leidde tot vier operaties per ontdekte eierstokkanker, waarbij 6% van de geopereerde vrouwen ernstige complicaties door de operatie had. Kwaliteit van leven werd niet beïnvloed door screening, maar vrouwen met foutpositieve uitslag waren twee jaar na de screening vaker bezorgd over hun risico op kanker dan vrouwen met een normale uitslag. 136 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker De belangrijke vraag is of er al meer moet en kan gebeuren dan afwachten op de UKCTOCS. Er zijn verschillende elementen uit verschillende studies die op korte termijn nadere analyse vergen. Enerzijds wordt er een hoge sensitiviteit gevonden met CA-125 als screeningsmarker. Ongeveer de helft van de via screening ontdekte tumoren bevond zich in een vroeg stadium (I/II). Anderzijds vindt de PLCO-trial geen sterftereductie en worden sereuze tumoren niet eerder ontdekt. Er is een simpele modelanalyse gemaakt met SEER-data en informatie over de prevalente screening in de UKCTOCS die een geringe sterfte-reductie zouden voorspellen. Tegelijkertijd zijn secundaire analyses verricht van betere afkapstrategieën in de PLCO-trial. Het is te overwegen om op basis van de data uit de UKCTOCS- en PLCOtrials een modelleerstudie op te zetten naar de mogelijke effecten van screening van eierstokkanker in Nederland. Een modelleerstudie maakt het mogelijk rekening te houden met al deze verschillende aspecten, zodat de effecten hiervan systematisch kunnen worden onderzocht. Gezien de doorlooptijd van dergelijke analyses, is het aan te bevelen dit tijdig te starten. Bekeken moet worden of vigerende modellen van het natuurlijk beloop van kanker hiervoor gebruikt kunnen worden en of ze onderscheid naar histologie en test moeten maken. 5.6.4.2 Screening in hoogrisicogroepen De belangrijkste hoogrisicogroepen voor eierstokkanker zijn BRCA1- en BRCA2mutatiedragers, vrouwen met het Lynch-syndroom (HNPCC) of het Syndroom van Peutz-Jeghers en vrouwen met een familiegeschiedenis van eierstokkanker, zonder aantoonbare mutaties (tabel 5.7). Tabel 5.7: Risico op eierstokkanker in hoogrisicogroepen. Risicofactor OR Studie (jaar) BRCA1 mutatiedragers 59% life-time risico Chen and Parmigiani (2007) BRCA2 mutatiedragers 35% life-time risico Chen and Parmigiani (2007) Syndroom van Peutz-Jeghers 27 Giardiello (2000) Lynch II syndroom (HNPCC) 4 Watson and Lynch (1993) • HNPCC-MSH6 3-4 Boilesen et al. (2008) Risico op eierstokkanker na borstkankerdiagnose: • bij familiegeschiedenis borst- en/of eierstokkanker • indien geen familiegeschiedenis 3,9 1,6 Bergfeldt et al. (2002) Familiegeschiedenis van borst en/of eierstokkanker 2,2 Komata et al. (2009) Familiegeschiedenis van eierstokkanker: • bij 1 eerstegraads familielid • bij 1 of meer eerstegraads familieleden 2 10 Bell (1998) OR = odds ratio. OR > 5 betekent een relevant risico. Een aantal cohortstudies heeft het effect van screening op de detectie van eierstokkanker in hoogrisicogroepen (vanwege familiegeschiedenis/genetische aanleg) onderzocht (tabel 5.8), met de volgende resultaten: Familiegeschiedenis In elk van deze studies afzonderlijk werd maar maximaal één vrouw met eierstokkanker gevonden. Het merendeel van de gevonden eierstoktumoren bevond zich in een laat stadium. Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 137 Tabel 5.8: Cohortstudies voor de detectie van eierstokkanker door screening in hoogrisicogroepen (familiegeschiedenis/genetische aanleg). Doelgroep Screenings­ methode Sensitiviteit/ specificiteit PVW/NPW Resultaten Studie Vrouwen met familiegeschiedenis Vrouwen met familiegeschiedenis van borst- en/of eierstokkanker en/of BRCA1-2 mutatie (N = 311) CA-125 en TVE (retrospectief) TVE: 100%/100% CA-125: 0%/n.r. n.r. 0% n.r. 1 eierstokkanker ontdekt Laframboise (detectierate 0,3%; stadium et al. (2002) IA, grade 1 endometrioïde adenocarcinoom) Symptomatische vrouwen met familiegeschiedenis van borst- en eierstokkanker (N = 4526) 2-jaarlijks TVE n.r. n.r. 12 mnd follow-up: 4 primair peritoneaal carcinoom, 4 tubacarcinoom, 2 epitheelcarcinoom (stadium IIIA and IIIB), 2 endometrium carcinoom Fishman et al. (2005) Vrouwen met familiegeschiedenis van borst- en eierstokkanker (N = 676) Jaarlijks CA-125 en TVE CA-125: n.r./99,4% TVE: n.r./99,2% CA-125 en TVE: 100%/98,7% (1 prevalente eierstokkanker) 14,2% n.r. 16,6% n.r. 10%/100% 1 sereus cystadeno­ carcinoom ontdekt (stadium 1C) Bosse et al. (2006) Asymptomatische vrouwen met familiegeschiedenis van eierstokkanker (N = 341) Jaarlijks CA-125 en TVE (retrospective audit van case records van NHS Trust) TVE: 33,3%/85,8% hoog risico: 33,3%/84,5% TVE: 1,1%/99,6% hoog risico: 1,1%/99,6% 1 eierstokkanker ontdekt (stadium III/IV) Woodward et al. (2007) TVE+CA-125: 66,7%/82,9% hoog risico: 50%/82,8% TVE+CA-125: 1,5%/99,8% hoog risico: 1,3%/99,7% TVE: 100%/100% (1 prevalente eierstokkanker) CA-125: 0%/n.r. n.r. 1 eierstokkanker ontdekt (detectie rate 0,3%); stadium IA, grade 1 endometrioid adeno­ carcinoma) Laframboise et al. (2002) n.r. 25,5%/99,9% In vervolg screeningsron­ den: 2 van de 13 in stadium I en II. Rosenthal et al. (2013) 100% (1 prevalente eierstokkanker) 100% 1 eierstokkanker ontdekt (stadium IIIC) Oei et al. (2006) 8/269 (3%) maligne tumoren (1 borderline, 1 IIa, 2 IIIb, 3 IIIc, 1 IV) Gaaren­ stroom et al. (2006) Vrouwen met bewezen genetische aanleg CA-125 en TVE Vrouwen met BRCA1/2 mutatie en/ (retrospectief) of familie­ geschiedenis van borst- en/of eierstok­ kanker (N = 311) Vrouwen met familie­geschiedenis van borst- en/of eierstokkanker en/of genetische mutatie geassocieerd met borst- en/of eierstokkanker (hereditary breast and ovarian cancer (HBOC)) (N = 3563) Jaarlijks CA-125 en TVE Vrouwen met BRCA1/2- mutatie en/of familie­ geschiedenis van borst- en/of eierstok­ kanker (N = 512) CA-125 en TVE en bekken­ onderzoek (pelvic examination) BRCA1/2 mutatie­ dragers (N = 269) Jaarlijks CA-125 en TVE 138 0%/n.r. (Prospectief cohort; UK-FOCSS) Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Screenings­ methode Doelgroep Sensitiviteit/ specificiteit PVW/NPW Resultaten Studie Vrouwen met bewezen genetische aanleg (1) BRCA1/2 (2) Leden van HBOC familie (3) Borstkanker­ patiënten van HBOC familie (N = 311) ≥ 35 jaar; profylactische operatie of screening (1) jaarlijks, (2) tweejaar­ lijks: CA-125 en TVE 40%/99% 40%/n.r. 3 van de 4 door screening Olivier et al. (2006) ontdekte tumoren in een gevorderd stadium (1 stadium 1C, 1 stadium IIIB, 1 stadium IV, 1 interval­ kanker stadium IV) BRCA1/2mutatiedragers (N = 888) Jaarlijks CA-125 en TVE 42%/99% 23%/n.r. 8 van de 10 in stadium III/IV (detectierate 0,006) Geen verschil in stadium­ verdeling tussen gescreen­ den en niet gescreenden Hermsen et al. (2007) BRCA1/2mutatiedragers (N = 3532) Jaarlijks CA-125 en TVE n.r. n.r. 65% van ontdekte tumoren in stadium III en IV; Geen verschil in stadiumverde­ ling tussen gescreenden en niet gescreenden. Na uitsluiting van borderline tumoren, verschil in overleving tussen dragers en niet-dragers niet meer significant Evans et al. (2009) BRCA1/2 mutatie­ dragers (N = 241) CA-125 en TVE en bekken­ onderzoek (pelvic examination) (retrospectief cohort) 33%/92% 3%/99,4% 3 tumoren ontdekt, alle in een gevorderd stadium Van der Velde et al. (2009) PVW = positief voorspellende waarde, NPW = negatief voorspellende waarde, TVE = transvaginale echografie, n.r. = niet gerapporteerd. BRCA-/HNPCC-mutatiedragers Ook onder deze risicogroepen was het aantal ontdekte eierstoktumoren klein en bevonden ze zich merendeels in een laat stadium. De UK-FOCSS studie, rapporteerde de eerste screeningsresultaten van een fase-I-studie (Rosenthal et al. 2013). Hoewel 2/3 van de prevalente tumoren (gevonden tijdens de eerste screeningsronde) een vroeg stadium betrof, liet nadere analyse zien dat 3/5 van de casussen met FIGO-stadium I het Lynch-syndroom had. Ook de resultaten van de daaropvolgende jaarlijkse screeningsronde waren teleurstellend: slechts twee van de dertien gevonden eierstoktumoren bevond zich in stadium I of II. De positief voorspellende waarde was 25,5% en de negatief voorspellende waarde 99,9%. Er vond geen significante stadiumverschuiving plaats ten opzichte van prevalente eierstok­ tumoren en derhalve is overlevingswinst niet te verwachten. Ook in een andere screeningsstudie (retrospectief cohort) onder BRCA1/2-mutatie­ dragers (Van der Velde et al. 2009) waren alle ontdekte eierstoktumoren in een gevorderd stadium; de sensitiviteit (33%) en positief voorspellende waarde (3%) waren eveneens laag. Slechts één van deze studies had het effect van screening in een groep van BRCA1/2- en MMR-dragers op de sterfte onderzocht. In deze studie was er geen Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 139 prospectieve controlegroep, maar was er wel een groep van 111 BRCA1/2-dragers met eierstokkanker geïdentificeerd die niet waren gescreend. In de gescreende groep hadden 64 vrouwen eierstokkanker (59 invasief en vijf borderline), van wie 49 BRCA1/2-dragers en twee MMR-dragers. Het percentage met stadium I-II in de ongescreende groep (29%) was niet significant verschillend vergeleken met die van de patiënten met eierstokkanker in de gescreende groep (39%). In totaal stierven 24 vrouwen aan eierstokkanker in de gescreende groep. De 5- en 10-jaarsoverleving bij BRCA1/2-dragers in de gescreende groep was respectievelijk 58,6% (95% BI 50,9% 66,3%) en 36% (95% BI 27% - 45%). Deze overlevingscijfers verschillen weinig van die in de ongescreende populatie (Evans et al. 2009). Twee prospectieve studies onderzochten het effect van screening op eierstok­ kanker onder vrouwen met symptomen (tabel 5.9). In een van de twee studies werd geen enkele eierstokkanker gevonden, mogelijk door de relatief kleine steekproef. In de andere studie was de detectierate 0,76%, wat ongeveer tien keer hoger is dan in de grote screeningstrials onder asymptomatische populaties (Gilbert et al. 2012). Het overgrote deel (81%) van de ontdekte tumoren was een sereuze type-II-tumor, waarvan het merendeel (zeven van de negen) echter pas in een laat stadium werd ontdekt. Tabel 5.9: Detectie van (vroege stadia van) eierstokkanker in screeningsstudies in hoogrisicogroepen (op basis van symptomen). Doelgroep Screeningsmethode Sens/spec/PVW Ontdekte tumoren (aantal, %) Studie Symptomatische vrouwen* > 45 jaar (N = 290) CA-125 en TVE - Geen Rufford et al. (2007) Symptomatische vrouwen** (N = 1455) CA-125 en TVE - 11; 0,76% Gilbert et al. 9 sereus Type II, w.o. 7 stadium III-IV (2012) *Minstens een van de volgende symptomen: pijn in buik, bekken of rug, opgezwollen buik of een opgeblazen gevoel, vol gevoel, veranderde plasfrequentie, incontinentie, constipatie, diarree, abnormale vaginale bloeding, verminderde eetlust, moeilijkheden met eten, gewichtsverlies, pijn tijdens het vrijen, vermoeidheid of lethargie, misselijkheid en overgeven, darmproblemen **Een van de volgende problemen langer dan twee weken, korter dan een jaar: klachten in buik of bekken 140 Conclusies •Met het algoritme voor CA-125, waarbij het risico op eierstokkanker aan de hand van veranderingen van het CA-125- niveau over de tijd en per leeftijd wordt vastgesteld, gevolgd door TVE, is het mogelijk om vroege stadia te ontdekken. Het is echter nog onbekend of deze tweestapsscreening onder asymptomatische vrouwen, gevolgd door vroegtijdige behandeling, leidt tot een betere overleving en/of sterftereductie. •Met het algoritme voor CA-125, gevolgd door TVE, worden meer snelgroeiende tumoren (type II) ontdekt dan met TVE alleen. •Screening kan leiden tot meer nadelen dan voordelen. In een grootschalige RCT Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker (PLCO) leidde de screening tot onnodige operaties, terwijl er geen voordelen waren voor diagnose van vroege stadia en sterftereductie. Het wachten is op de uitkomsten van de UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening met betrekking tot sterftereductie, maar ook met betrekking tot psychosociale effecten/kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit. •Biomarkerstudies op basis van gegevens van de algemene populatie (PLCO trial) hebben tot nu toe geen meerwaarde laten zien van andere serummarkers boven CA-125. •Screening in hoogrisicogroepen, zowel onder vrouwen met familiegeschiedenis of genetische predispositie als onder vrouwen met symptomen, lijkt niet te leiden tot een gunstigere stadiumverdeling bij diagnose ten opzichte van niet-gescreende vrouwen en derhalve is gezondheidswinst in de vorm van betere overleving niet te verwachten. Jaarlijkse screening met CA-125 en TVE onder BRCA1/2-dragers heeft niet geleid tot betere overleving. 5.7 Wat zit er in de pijplijn? In tabel 5.10 wordt aangegeven welke studies er lopen op het gebied van de in dit rapport beschreven invalshoeken van vroege ontdekking, resp. risicofactoren, klachten en symptomen, patient en doctor’s delay, screening en effect van screening: sterftereductie en/of verbeterde overleving. De resultaten van deze studies leiden mogelijk tot meer inzicht in de te behalen winst met vroege ontdekking. Biomarkers Onderzoek naar epigenetische veranderingen als belangrijk mechanisme voor ontstaan en ontwikkeling van kanker is in opkomst (Nogueira da Costa and Herceg 2012). Er wordt naar mogelijkheden gezocht voor de vroege ontdekking van eierstokkanker met behulp van epigenetische biomarkers (Jones 2010), maar vooralsnog lijken er geen epigenetische biomarkers geschikt om eierstokkanker in een vroeg stadium nauwkeurig te kunnen detecteren in lichaamsweefsel of -vloeistoffen (Bijron et al. 2012). De ‘molecular scores’ uit het The Cancer Genome Atlas (TCGA) project (2011) en de daarop gebaseerde DNA repair hypothesis driven approach (Kang et al. 2012) en de detectie van vrij cfDNA in het bloed (ook wel bekend onder de noemer ‘liquid biopsy’ ) (Forshew et al. 2012) bieden mogelijk aangrijpingspunten voor verder onderzoek naar de mogelijkheden van vroege ontdekking van eierstokkanker. Beeldvorming Door een constante verbetering in kwaliteit van beeldvorming neemt de resolutie van bestaande beeldvormingsmethoden toe (echografie, CT, MRI). Dit kan de detectie en differentiatie van kleine afwijkingen ten goede komen, maar daardoor neemt ook de kans op foutpositieve uitslagen toe. Toekomst zal uitwijzen of dit voor een verbeterde screening zal zorgen. Daarnaast zijn er ook nieuwe beeldvormingsmethoden in ontwikkeling (bijvoorbeeld fusie PET-MRI of de ontwikkeling van nieuwe PET-tracers) (Afaq et al. 2013), die in de toekomst nieuwe aangrijpingspunten kunnen opleveren voor vroege ontdekking. Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 141 Tabel 5.10: Internationale lopende studies initiatieven. onderzocht aspect Initiatief(nemer) Doel Aanvullende informatie Klachten en symptomen ICBP Onderzoek naar houding (attitude) en opvattingen (beliefs) over kanker bij het algemene publiek. Optionele modules richten zich op: •bewustzijn van risicofactoren van kanker •bewustzijn en opvattingen over screening op kanker •bewustzijn en opvattingen over eierstokkanker Dataverzameling tot 2011. Ipsos MORI voerde computer-ondersteunende telefonische interviews uit, met behulp van de ABC vragenlijsten voor elke ICBP partner. Zij namen vragenlijsten af bij meer dan 19.000 mannen en vrouwen van 50 jaar en ouder in Australië (New South Wales en Victoria), Canada, Engeland, Noord Ierland, Denemarken, Noorwegen, Zweden en Wales Delay ICBP Internationale vergelijking van de tijdsintervallen van eerste symptomen tot aan de diagnose en start van behandeling van kankerpatiënten; metingen werden verricht via vragenlijsten bij patiënten met borst-, long-, darm- en eierstokkanker. Het doel is om de hypothese te testen dat langere tijdsinterval­ len bijdragen aan slechtere kankeruitkomsten 800 patiënten – 200 patiënten per kankersoort (borst-, long-, darm- en eierstokkanker) zullen in het vragenlijstonderzoek worden geïncludeerd voor elke partnerorganisatie. Het doel is om in totaal minstens 6.000 patiënten in elk van de 9 deelnemende partners te includeren. Als een patiënt toestemming voor deelname aan de studie heeft gegeven, zal de huisarts en specialist worden benaderd voor een korte vragenlijst Screening in asymptomatische postmenopauzale vrouwen UKCTOCS, UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening Sterftereductie door vroege ontdekking middels jaarlijkse CA-125 screening (met gebruik van risicostratificatie) met TVE als 2e stap Resultaten m.b.t. sterftereductie verwacht na 2014 Screening in asymptomatische postmenopauzale vrouwen SCSOCS, Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening in Japan Sterftereductie door vroege ontdekking middels jaarlijkse screening met TVE en CA-125 Resultaten m.b.t. sterftereductie niet beschikbaar Uterien uitstrijkje voor de detectie van eierstokkanker (Lavage of the uterine cavity as potential tool for diagnosis of epithelial ovarian cancer and its precursors; LUSTIC) Speiser, Wenen; Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, The Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics, Bert Vogelstein - Baltimore, USA Mogelijke screeningsmethode voor de detectie van (voorstadia, STIC’s) van epitheliale eierstok­ kanker Looptijd 2013-2017 CRUK = Cancer Research UK, ICRP = International Cancer Benchmarking Partnership. 142 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 5.8 Conclusies, implicaties voor praktijk en onderzoek, en aanbevelingen 5.8.1 Conclusies m.b.t. vroegontdekking Risicofactoren/klachten en symptomen •Eventuele vroege symptomen, zoals vol gevoel in de buik, vage pijnklachten, dikker wordende buik en gewichtsverlies zijn niet voldoende onderscheidend (specifiek) voor eierstokkanker. •Vroegere ontdekking van eierstokkanker in de algemene populatie aan de hand van klachten en symptomen is op dit moment niet mogelijk. De best voorspelbare symptomenindex (op basis van een algoritme in een huisartspatiëntenpopulatie) kent een relatief lage sensitiviteit en een positief voorspellende waarde van slechts enkele procenten. Het is bovendien niet bekend of deze symptomenindex een vroeg stadium kan opsporen. •Een duidelijk verhoogd risico op eierstokkanker hangt samen met bepaalde genetische profielen, welke een klein percentage (ca. 10%) van alle vrouwen met eierstokkanker betreft. Ongeveer 10% van de epitheliale eierstoktumoren en 24% van de sereuze type-II-eierstoktumoren hebben een erfelijke basis. Bekende genetische predispositiegenen zijn BRCA1 en BRCA2. •In de algemene populatie is, zonder testen op genetische aanleg (o.m. BRCA1/2), geen hoogrisicogroep voor eierstokkanker te identificeren. Delay •Er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor het bestaan van patient en/of doctor’s delay (vermijdbare vertraging in het vaststellen van de diagnose), noch dat de prognose van eierstokkanker wordt beïnvloed door deze vormen van delay. Aangetekend moet worden dat het aantal beschikbare studies zeer beperkt is. Screening Asymptomatische vrouwen, zonder familiegeschiedenis en/of genetische predispositie: •Met het algoritme voor CA-125, waarbij het risico op eierstokkanker aan de hand van veranderingen van het CA-125-niveau over de tijd en per leeftijd wordt vastgesteld, gevolgd door TVE, is het mogelijk om vroege stadia te ontdekken. Het is echter nog onbekend of deze tweestapsscreening onder asymptomatische vrouwen leidt tot een betere overleving en/of sterftereductie. •Met het algoritme voor CA-125 gevolgd door TVE worden meer snelgroeiende tumoren (type II) ontdekt dan met TVE alleen. •Screening op eierstokkanker kan ook leiden tot meer morbiditeit als gevolg van foutpositieve uitslagen en onnodige operaties. •Een combinatie van serumbiomarkers CA-602 en CA-546 lijkt vroege stadia te kunnen opsporen vooralsnog zonder gegevens over specificiteit. Desalniettemin laten population-based (nl. PLCO) biomarkerstudies hiervan tot nu toe geen meerwaarde zien boven CA-125. Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 143 Hoogrisicopatiënten: •Screening in hoogrisicogroepen, zowel onder vrouwen met familiegeschiedenis of genetische predispositie als onder vrouwen met symptomen, leidt niet tot een gunstigere stadiumverdeling bij diagnose ten opzichte van niet-gescreende vrouwen en derhalve is gezondheidswinst in de vorm van betere overleving niet te verwachten. Jaarlijkse screening met CA-125 en TVE onder BRCA1/2mutatiedragers heeft niet geleid tot betere overleving. 5.8.2 Implicaties voor de praktijk •Gezien het feit dat klachten en symptomen geassocieerd zijn met gevorderde stadia van eierstokkanker en er geen aanwijzingen zijn dat de omvang van patient delay en doctor’s delay van invloed is op de prognose, lijken inspanningen om eventuele diagnostic delay aan te pakken weinig gezondheidswinst op te leveren. •Screening van asymptomatische vrouwen op de aanwezigheid van eierstokkanker kan niet worden aanbevolen. •Op dit moment worden BRCA1/2-mutatiedragers geadviseerd om preventief de eierstokken en eileiders te laten verwijderen, aangezien screening op eierstokkanker niet effectief is in het verlagen van sterfte aan eierstokkanker. Deze ingreep is, mits tijdig aangeboden, zeer effectief in het verlagen van de kans op het ontwikkelen van sereus type-II-eierstokkanker. 5.8.3 Implicaties voor onderzoek •Onderzoek naar vroegdetectie van het hooggradig sereus carcinoom in de eileiders moet worden gestimuleerd, omdat dit type carcinoom niet alleen het meeste voorkomt, maar ook zeer agressief is. Bovendien kan TVE niet worden ingezet voor inspectie van de eileiders. Dit vraagt om onderzoek naar andere detectiemogelijkheden van vroege stadia in de eileiders. •De uitkomsten van de Engelse grootschalige screeningsstudie (UKCTOCS) zijn cruciaal. In een Amerikaanse grootschalige studie (PLCO-trial) werd geen sterftereductie gevonden door screening. Modelleerstudies kunnen een antwoord geven over discrepanties of verklaringen tussen de trials. Te overwegen is om met modelleerstudies vast te stellen bij welke stadiumverschuivingen en mortaliteitsreductie een screeningsprogramma (in Nederland) kosteneffectief kan zijn (bij een positief resultaat van de UKCTOCS) of om een eenduidig antwoord te krijgen op de vraag waarom de huidige testen (TVE en CA-125) falen (bij een negatief resultaat van de UKCTOCS). 5.8.4 Eindconclusie Winst te behalen Deze inventarisatie van alle recente literatuur en raadpleging van experts laat helaas zien dat we op korte termijn geen aanknopingspunten hebben om bij epitheliale eierstokkanker gezondheidswinst te boeken door vroege opsporing. Knelpunten •Er is tot nu toe geen asymptomatisch voorstadium van eierstokkanker bekend dat met behulp van weinig invasieve technieken is op te sporen en waarvan behandeling leidt tot een genezing of een goede prognose. 144 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker •Eierstokkanker bestaat uit een heterogene groep m.n. epitheliale tumoren, die zich histologisch, moleculair-biologisch en klinisch van elkaar onderscheiden. Er is nog weinig bekend over de preklinische ontwikkeling van de verschillende typen eierstokkanker. Voor het ontwikkelen van een effectieve strategie voor vroege ontdekking is echter inzicht in de preklinische ontwikkeling van de histologisch te onderscheiden type I en II onontbeerlijk. •De grootste groep betreft de sereuze epitheliale tumoren, die klinisch vaak in een vergevorderd stadium worden gediagnosticeerd. Van dit type kanker is inmiddels bekend dat ze primair buiten de eierstokken ontstaan en pas secundair in de eierstokken zullen worden aangetroffen. Eenmaal in de eierstokken zijn ze vaak al in een gevorderd stadium. Kansen •Sereuze tumoren produceren CA-125 en het peritoneum aangetast door deze tumor ook. Daardoor hebben hooggradig sereuze tumoren een hogere CA-125waarde in het bloed. Clear-cell en mucineuze tumoren brengen minder CA-125 tot expressie. CA-125 is als biomarker beter bruikbaar voor de agressievere type-IItumoren (sereuze type II) dan voor de type-I-tumoren (laaggradig sereus). •Voor de meerderheid van de, ook prognostisch slechtere, type-IIeierstoktumoren zijn ‘slimme’ algoritmen met de CA-125 waarde (in bloed) ontwikkeld, die beter zijn dan een simpel afkappunt voor elke vrouw. Met deze algoritmen is het mogelijk om vroege stadia op te sporen. •De langzaamgroeiende type I epitheliale tumoren die begrensd blijven tot de ovaria, zullen mogelijk met bekkenonderzoek en transvaginale ultrasound opgespoord kunnen worden. •Nieuwe aangrijpingspunten voor vroege ontdekking van de verschillende type-I- en type-II-tumoren zijn te identificeren op basis van hun genetische ontwikkeling: type-I-tumoren ontwikkelen zich met name via mutaties in genen uit signaal­ transductiepathways), type-II-tumoren door veranderingen in p53-expressie. •Verbeteringen in de kwaliteit van de beeldvorming kan detectie en differentiatie van kleinere tumoren bevorderen. •Detectie van biomarkers in andere lichaamsvloeistoffen dan serum, bijvoorbeeld uitstrijkje, uterienvocht of urine kan bijdragen aan de ontwikkeling van een nieuwe screeningstest. 5.8.5 Aanbevelingen •Aanbevolen wordt om standaard serum en weefsel (en eventueel buikvocht) van alle patiënten met epitheliale eierstokkanker op te slaan in biobanken. Ook opslag van weefsel van preventieve verwijderde eierstokken en eileiders bij hoog­risico­groepen is gewenst. De opslag van weefsel is nodig voor het onderzoek naar nieuwe serum­ testen. Onderzoek aan dit materiaal biedt mogelijk aangrijpingspunten voor meer kansrijke screeningsstrategieën voor eierstokkanker. •Onderzocht moet worden of detectie van biomarkers in andere lichaamsvloeistoffen dan serum een bruikbare methode voor screening is, bijvoorbeeld in het uitstrijkje van de baarmoederhals. •Nieuwe kennis over de pathogenese (de vroege ontwikkeling) van de verschillende histologische typen eierstokkanker op basis van hun moleculaire en genetische kenmerken zou aangrijpingspunten voor nieuwe mogelijkheden voor vroege ontdekking kunnen bieden van zowel de snel- als de langzaamgroeiende Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 145 eierstoktumoren. Onderzoek naar vroegdetectie van het hooggradig sereus carcinoom in de eileiders moet worden gestimuleerd, omdat dit type carcinoom niet alleen het meeste voorkomt, maar ook zeer agressief is. Bovendien kan TVE niet worden ingezet voor inspectie van de eileiders. Dit vraagt om onderzoek naar andere detectiemogelijkheden van vroege stadia in de eileiders. •Vooruitlopend op de uitkomst van de UKCTOCS-trial en in analogie met vergelijkbare studies met betrekking tot bijvoorbeeld longkanker, kan het nuttig zijn met modelleerstudies de mogelijke voor- en nadelen van verschillende screeningsscenario’s voor Nederland te analyseren. Aanbevolen wordt om op korte termijn de klinische data uit in ieder geval de twee grote screeningsstudies te integreren en in relatie te brengen tot het natuurlijk beloop van de histologisch verschillende types eierstokkanker. Dit is nodig om de vraag te kunnen beantwoorden of en zo ja hoeveel gezondheidswinst er met welke screeningstrategie in Nederland te behalen is en tevens inzicht te krijgen in de mogelijke nadelige effecten van de screening (foutpositieven, onnodige operaties). 5.9 Referenties Afaq A et al. (2013) PET/MRI: a new technology in the field of molecular imaging. Br Med Bull 108:159-71 Andersen MR et al. (2008) Combining a symptoms index with CA 125 to improve detection of ovarian cancer. Cancer 113: 484-9 Bell R et al. (1998) Screening for ovarian cancer: a systematic review. Health Technol Assess 2: i-iv, 1-84 Bergfeldt K et al. (2002) Risk of ovarian cancer in breast-cancer patients with a family history of breast or ovarian cancer: a population-based cohort study. Lancet 360: 891-4 Bijron JG et al. (2012) Epigenetic biomarkers in the diagnosis of ovarian cancer. Expert Opin Med Diagn 6: 421-38 Boilesen AE et al. (2008) Risk of gynecologic cancers in Danish hereditary nonpolyposis colorectal cancer families. Acta Obstet Gynecol Scand 87: 1129-35 Brown PO and Palmer C (2009) The preclinical natural history of serous ovarian cancer: defining the target for early detection. PLoS Med 6: e1000114 Buys SS et al. (2011) Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA 305: 2295-303 Carnide N et al. (2009) Association between frequency and intensity of recreational physical activity and epithelial ovarian cancer risk by age period. Eur J Cancer Prev 18: 322-30 Chen S and Parmigiani G (2007) Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 25: 1329-33 Cosgrove L et al. (2011) Antidepressants and breast and ovarian cancer risk: a review of the literature and researchers’ financial associations with industry. PLoS One 6: e18210 Drescher CW et al. (2013) Longitudinal screening algorithm that incorporates change over time in CA125 levels identifies ovarian cancer earlier than a single-threshold rule. J Clin Oncol 31: 387-92 146 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Dublin S et al. (2002) Risk of epithelial ovarian cancer in relation to use of antidepressants, benzodiazepines, and other centrally acting medications. Cancer Causes Control 13: 35-45 Evans DG et al. (2009) Screening for familial ovarian cancer: poor survival of BRCA1/2 related cancers. J Med Genet 46: 593-7 Fishman DA et al. (2005) The role of ultrasound evaluation in the detection of earlystage epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 192: 1214-21; discussion 1221-2 Forshew T et al. (2012) Noninvasive identification and monitoring of cancer mutations by targeted deep sequencing of plasma DNA. Sci Transl Med 4: 136ra68 Gaarenstroom KN et al. (2006) Efficacy of screening women at high risk of hereditary ovarian cancer: results of an 11-year cohort study. Int J Gynecol Cancer 16 Suppl 1: 54-9 Giardiello FM et al. (2000) Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 119: 1447-53 Gilbert L et al. (2012) Assessment of symptomatic women for early diagnosis of ovarian cancer: results from the prospective DOvE pilot project. Lancet Oncol 13: 285-91 Goff BA et al. (2007) Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection. Cancer 109: 221-7 Hamilton W et al. (2009) Risk of ovarian cancer in women with symptoms in primary care: population based case-control study. BMJ 339: b2998 Havrilesky LJ et al. (2011) Development of an ovarian cancer screening decision model that incorporates disease heterogeneity: implications for potential mortality reduction. Cancer 117: 545-53 Havrilesky LJ et al. (2008) Reducing ovarian cancer mortality through screening: Is it possible, and can we afford it? Gynecol Oncol 111: 179-87 Hermsen BB et al. (2007) No efficacy of annual gynaecological screening in BRCA1/2 mutation carriers; an observational follow-up study. Br J Cancer 96: 1335-42 Hippisley-Cox J and Coupland C (2012) Identifying women with suspected ovarian cancer in primary care: derivation and validation of algorithm. BMJ 344: d8009 Jordan SJ et al. (2005) Height, age at menarche, and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14: 2045-8 Kang J et al. (2012) A DNA repair pathway-focused score for prediction of outcomes in ovarian cancer treated with platinum-based chemotherapy. J Natl Cancer Inst 104: 670-81 Kirwan JM et al. (2002) Effect of delays in primary care referral on survival of women with epithelial ovarian cancer: retrospective audit. BMJ 324: 148-51 Kobayashi H et al. (2008) A randomized study of screening for ovarian cancer: a multicenter study in Japan. Int J Gynecol Cancer 18: 414-20 Komata D et al. (2009) The prevalence of hereditary breast/ovarian cancer risk in patients with a history of breast or ovarian cancer in Japanese subjects. J Obstet Gynaecol Res 35: 912-7 Laframboise S et al. (2002) Use of CA-125 and ultrasound in high-risk women. Int J Gynecol Cancer 12: 86-91 Lim AW et al. (2012) Predictive value of symptoms for ovarian cancer: comparison of symptoms reported by questionnaire, interview, and general practitioner notes. J Natl Cancer Inst 104: 114-24 Lu KH et al. (2013) A 2-stage ovarian cancer screening strategy using the Risk of Ovarian Cancer Algorithm (ROCA) identifies early-stage incident cancers and demonstrates high positive predictive value. Cancer 119: 3454-61 Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 147 Lurie G et al. (2009) Prediagnostic symptoms of ovarian carcinoma: a case-control study. Gynecol Oncol 114: 231-6 Macuks R et al. (2011) Diagnostic test for ovarian cancer composed of ovarian cancer symptom index, menopausal status and ovarian cancer antigen CA125. Eur J Gynaecol Oncol 32: 286-8 Menon U et al. (2009) Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers: results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS). Lancet Oncol 10: 327-40 Nagle CM et al. (2011) Reducing time to diagnosis does not improve outcomes for women with symptomatic ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 29: 2253-8 Nogueira da Costa A and Herceg Z (2012) Detection of cancer-specific epigenomic changes in biofluids: powerful tools in biomarker discovery and application. Mol Oncol 6: 704-15 Olivier RI et al.(2006) CA125 and transvaginal ultrasound monitoring in high-risk women cannot prevent the diagnosis of advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 100: 20-6 Partridge E et al. (2009) Results from four rounds of ovarian cancer screening in a randomized trial. Obstet Gynecol 113: 775-82 Pavlik EJ et al. (2009) The search for meaning-Symptoms and transvaginal sono­ graphy screening for ovarian cancer: predicting malignancy. Cancer 115: 3689-98 Piek JM et al. (2001) Dysplastic changes in prophylactically removed Fallopian tubes of women predisposed to developing ovarian cancer. J Pathol 195: 451-6 Pinsky PF, Zhu C, Skates SJ, Black A, Partridge E, Buys SS, Berg CD (2013) Potential effect of the risk of ovarian cancer algorithm (ROCA) on the mortality outcome of the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) trial. Int J Cancer 132: 2127-33 Reade CJ et al. (2013) Risks and benefits of screening asymptomatic women for ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 130: 674-81 Risch HA et al.(1983) Events of reproductive life and the incidence of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 117: 128-39 Romero I et al. (2012) Minireview: human ovarian cancer: biology, current management, and paths to personalizing therapy. Endocrinology 153: 1593-602 Rosenthal AN et al. (2013) Results of annual screening in phase I of the United Kingdom familial ovarian cancer screening study highlight the need for strict adherence to screening schedule. J Clin Oncol 31: 49-57 Rossing MA et al. (2010) Predictive value of symptoms for early detection of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 102: 222-9 Saito M et al. (2005) Efficient screening for ovarian cancers using a combination of tumor markers CA602 and CA546. Int J Gynecol Cancer 15: 37-44 Shields T et al. (2002) Occupational exposures and the risk of ovarian cancer in Sweden. Am J Ind Med 42: 200-13 Silvera SA et al. (2007a) Dietary fiber intake and ovarian cancer risk: a prospective cohort study. Cancer Causes Control 18: 335-41 Silvera SA et al. (2007b) Intake of coffee and tea and risk of ovarian cancer: a prospective cohort study. Nutr Cancer 58: 22-7 Tate AR et al. (2009) Determining the date of diagnosis--is it a simple matter? The impact of different approaches to dating diagnosis on estimates of delayed care for ovarian cancer in UK primary care. BMC Med Res Methodol 9: 42 148 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Van der Velde NM et al. (2009) Time to stop ovarian cancer screening in BRCA1/2 mutation carriers? Int J Cancer 124: 919-23 Van Nagell JR, et al.(2011) Long-term survival of women with epithelial ovarian cancer detected by ultrasonographic screening. Obstet Gynecol 118: 1212-21 Watson P and Lynch HT (1993) Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer 71: 677-85 WCRF (2014) Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Ovarian Cancer 2014. In: Research WCRFAIfC (ed) Continuous Update Project Report. Woodward ER et al. (2007) Annual surveillance by CA125 and transvaginal ultrasound for ovarian cancer in both high-risk and population risk women is ineffective. BJOG 114: 1500-9 Zhang Y et al. (2004) Cigarette smoking and increased risk of mucinous epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 159: 133-9 Zhu CS et al. (2011) A framework for evaluating biomarkers for early detection: validation of biomarker panels for ovarian cancer. Cancer Prev Res (Phila) 4: 375-83 Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 149 ‘De overlevingswinst bij eierstokkanker is het grootst als type-II-tumoren in een vroeg stadium kunnen worden ontdekt, bijvoorbeeld met een screeningstest.’ Prof. dr. René Verheijen 6 eschouwing, belangrijkste B conclusies en beleidsaanbevelingen In dit rapport is onderzocht of het mogelijk is om slokdarm-, alvleesklier of eierstokkanker eerder te ontdekken dan het gebruikelijke moment van klinische diagnosestelling aan de hand van de volgende vragen: 1.Welke onderscheidende klachten treden herkenbaar op in vroege stadia van de kanker, zodat herkenning daarvan tot een eerdere diagnose zou kunnen leiden? 2.Kan diagnostiek eerder worden ingezet door het verminderen van patient en/of doctor’s delay? 3.Is er een test in staat om de kanker eerder te ontdekken? 4.Wie lopen er hoog risico en bij wie zou bij identificatie van risicofactoren een tumor eerder ontdekt kunnen worden? Tenslotte is van belang vast te stellen voor welke eerder te ontdekken stadia eerdere behandeling ook effectiever is (zie conceptueel kader). Is test in staat kanker eerder te ontdekken? Wie loopt hoog risico? Vroeg te ontdekken (voor-)stadia Voor welke (voor-)stadia is eerdere behandeling effectief? Welke onderscheidende klachten treden herkenbaar op in vroege stadia? Klinische diagnose Gezondheidswinst door eerdere ontdekking en behandeling Kan diagnostiek eerder worden ingezet? Beloop van de ziekte (tijd) Figuur 6.1: Conceptueel kader van mogelijke mechanismen voor gezondheidswinst in dit rapport. Een beperking van de huidige inventarisatie is de korte periode (2002-2013) van de uitgevoerde systematische literatuurstudie. Daarom is een aanvullende search uitgevoerd, waarin gezocht is naar recentere publicaties van belangrijke onderzoekers die uit de systematische literatuurstudie naar voren waren gekomen en naar systematische reviews verschenen na 2013. Meerwaarde van het onderzoek is de combinatie van een systematische aanpak van het literatuuronderzoek en betrokkenheid van inhoudsdeskundigen, die zitting hadden in de drie ingestelde tumorspecifieke begeleidingsgroepen. Zij werden op verschillende momenten in het onderzoekstraject gevraagd om advies, bijvoorbeeld over de gehanteerde zoekstrategieën, de uitkomst van het literatuuronderzoek, bestaande richtlijnen, literatuur over carcinogenese en de uiteindelijke conclusies Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen 151 en aanbevelingen per tumorsoort. Hierdoor werd naast de stand van wetenschap ook de klinische praktijk in kaart gebracht en is er draagvlak bij de benaderde experts voor de boodschap van het rapport. Belangrijk is ook het gehanteerde brede perspectief, door de mogelijkheden voor vroege ontdekking niet te beperken tot screening, maar ook te inventariseren of identificatie van klachten, symptomen en risicofactoren en/of terugdringing van vermijdbare vertraging van de diagnose kunnen leiden tot verbetering van vroege ontdekking. De meeste reviews beperken zich namelijk tot één enkel aspect. In deze beschouwing wordt ingegaan op wat de verworven kennis m.b.t. de onderzochte aspecten van vroege ontdekking betekent voor de vooraf gestelde beleids­ vragen. Zo worden de knelpunten van vroege ontdekking bij slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker op hoofdlijnen samengevat en per tumorsoort beschouwd (paragraaf 6.1). De kansen op het gebied van screening en surveillance voor de bestudeerde tumorsoorten worden besproken (paragraaf 6.2). Vervolgens wordt aangegeven welke implicaties de opgedane kennis m.b.t. de onderzochte aspecten van vroege ontdekking heeft voor de voorlichting (paragraaf 6.3), de klinische praktijk (paragraaf 6.4) en onderzoek (paragraaf 6.5). In paragraaf 6.6 wordt de huidige infrastructuur voor onderzoek en samenwerking met betrekking tot slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker in Nederland beschreven. Dit hoofdstuk sluit af met de belangrijkste conclusies uit dit rapport (paragraaf 6.7) en beleidsaanbevelingen op het gebied van voorlichting, de klinische praktijk en onderzoek (paragraaf 6.8). 6.1Knelpunten bij de bestudeerde aspecten van vroege ontdekking Deze paragraaf gaat in op de knelpunten ten aanzien van de onderzochte aspecten van vroege ontdekking, respectievelijk identificatie van klachten en symptomen, risicofactoren en personen met een verhoogd risico, terugdringen van patient en doctor’s delay en screening en/of surveillance. Er wordt een antwoord gegeven op de vraag welke knelpunten ondervonden worden bij vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker. 6.1.1 152 Vroege ontdekking op basis van klachten, symptomen en risicofactoren Bij vroege ontdekking op basis van klachten, symptomen en risicofactoren van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker werden de volgende knelpunten ervaren/ gevonden: •Klachten, symptomen en/of risicofactoren zijn vaak niet onderscheidend genoeg voor slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker en bovendien zijn klachten en symptomen vaak late signalen van de ziekte. •Hoewel slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker relatief veel voorkomen, ziet een huisarts patiënten met deze soorten kanker maar zelden in haar/zijn praktijk (gemiddeld eens in de drie tot vijf jaar) en kan de huisarts hier weinig ervaring mee opdoen. •Risicoprofilering op basis van klachten, symptomen en riscofactoren t.b.v. het identificeren van individuen met een verhoogd risico op slokdarm-, alvleesklier- Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker en eierstokkanker is op dit moment nog niet mogelijk in de huisartsenpraktijk. De huisarts heeft geen handvatten om patiënten te identificeren bij wie nader onderzoek naar kanker nodig is. Dit bemoeilijkt het tijdig doorverwijzen van patiënten die zich melden met klachten en symptomen die op slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker kunnen wijzen. •Identificatie van hoogrisicogroepen is alleen mogelijk op grond van erfelijke/ familiaire factoren of klinische factoren. Dat de rol van bepaalde klachten, symptomen en/of risicofactoren bij het vroeg­ ontdekken van (deze) kanker(soorten) gering is, illustreert een grootschalig Engels onderzoek onder huisartspatiënten (Hippisley-Cox and Coupland 2011; 2012a; b). Op basis van dit onderzoek was een algoritme voor een web-based tool ontwikkeld (http://qcancer.org/female/), waarmee de huisarts het risico op kanker zou kunnen berekenen voor patiënten die zich presenteren met bepaalde klachten of symptomen (Hippisley-Cox and Coupland 2013a). Voor slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker is de web-based tool niet bruikbaar, vanwege de lage positief voorspellende waarde van de risicoscore ( 0,6-1,2%, tabel 6.1). Dit onderzoek laat daarmee zien hoe weinig onderscheidend veel voorkomende klachten, symptomen en risicofactoren Tabel 6.1: Sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarde van een algoritme waarmee het risico op kanker wordt berekend1 onder huisartspatiënten. Algoritme bestaande uit meest voorspellende klachten, symptomen en/of risicofactoren Klachten en/of symptomen Slokdarmkanker Alvleesklierkanker Eierstokkanker Buikpijn Eetlustverlies Gewichtsverlies Slikproblemen Buikpijn Eetlustverlies Gewichtsverlies Slikproblemen Opgezette buik (alleen voor vrouwen) Constipatie (alleen voor mannen) Buikpijn Eetlustverlies Bloedarmoede Opgezette buik Bloedarmoede Rectale bloeding Postmenopauzale bloeding Bloedbraken Risicofactoren Leeftijd Roken Leeftijd Roken Type 2 diabetes Chronische pancreatitis Leeftijd Familiegeschiedenis van eierstokkanker Sensitiviteit2 77% 62% 63% Specificiteit2 91% 91% 91% 0,6% 0,8% Positief voorspellende waarde2 1,2% 1 Diagnose in de komende 2 jaar. 2 Bij 10% verwijzing voor nader diagnostisch onderzoek, nl. afkappunt op basis van 9e deciel van de individuele risicoschattingen verkregen uit een algoritme op basis van een combinatie van de meest voorspellende klachten, symptomen en risicofactoren. Bron: Hippisley-Cox and Coupland (2011; 2012a; b). Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen 153 voor de drie bestudeerde tumorsoorten zijn (zie tabel 6.1). Een beperking van dit onderzoek was dat er geen gegevens over het stadium bij diagnose waren, zodat er geen conclusies konden worden getrokken over de relatie tussen het optreden van symptomen en klachten en het stadium van kanker. Ook ander onderzoek wees uit dat klachten, symptomen en/of risicofactoren slecht bruikbaar zijn om de aanwezigheid van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker in een vroeg stadium vast te stellen, zoals hierna voor elk van de onderzochte kankersoorten uiteengezet wordt. Slokdarmkanker Verschillende klachten en symptomen van slokdarmkanker, zoals slikproblemen, gewichtsverlies en bloedbraken, treden pas op in een laat stadium. Hoewel de frequentie en duur van refluxsymptomen de kans op slokdarmkanker en op het voorstadium van slokdarmkanker (Barrett-slokdarm) verhogen, is de aanwezigheid van refluxsymptomen geen bruikbare methode voor vroege ontdekking van slokdarmkanker (Hippisley-Cox and Coupland 2013a), omdat deze symptomen vrij veel in de bevolking voorkomen. Naar schatting heeft 4-9% van de volwassenen dagelijks refluxsymptomen en 20% heeft ze wekelijks (Garside et al. 2006). In deze groep zal naar schatting slechts 6-14% bij endoscopisch onderzoek de diagnose Barrett-slokdarm krijgen. Bovendien zijn er waarschijnlijk veel meer Barrett-slokdarmpatiënten in de bevolking (bij wie dit niet klinisch is vastgesteld), omdat veel van deze Barrett- slokdarmpatiënten geen of weinig refluxklachten ondervinden. Barrett-slokdarmpatiënten vormen wel een belangrijke hoogrisicogroep voor het ontwikkelen van het adenocarcinoom van de slokdarm. Alvleesklierkanker Symptomen van alvleesklierkanker zijn meestal niet specifiek en kunnen ook bij andere ziektes voorkomen. Pijn en een specifiek symptoom als geelzucht treden pas op in een vergevorderd stadium. Een opgeblazen gevoel (bloating) en ongewoon boeren (belching) (niet opgenomen in bovenbeschreven grootschalige studie) hebben een sterke relatie met alvleesklierkanker (Holly et al. 2004), maar het is onbekend in welke mate deze symptomen ook bij andere ziektes voorkomen. Bovendien moet onderzoek nog uitwijzen aan welke tumorstadia de symptomen opgeblazen gevoel en ongewoon boeren gerelateerd zijn. Patiënten met alvleeskliercysten vormen een hoogrisicogroep voor alvleesklier­ kanker, omdat deze cysten maligne kunnen ontaarden. Pijn en misselijkheid komen voor bij patiënten met pancreascysten, maar de meeste pancreascysten zijn asymptomatisch en worden bij toeval ontdekt. Ook pancreatitispatiënten hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van alvleesklierkanker. Klachten bij chronische pancreatispatiënten worden vaak toegeschreven aan de pancreatitis, maar kunnen ook te maken hebben met maligne ontaarding. Eierstokkanker Voor het eerder ontdekken van eierstokkanker in de huisartsenpraktijk zijn verschillende symptomen-indices ontwikkeld om vrouwen te identificeren voor wie nader onderzoek nodig is. De indices werken op basis van frequentie en ernst en duur van een aantal symptomen (Goff et al. 2007; Lim et al. 2012; Rossing et al. 2010). Hoewel m.b.v. de Goff-index meer dan de helft van de vroege stadia van eierstokkanker 154 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker (stadium I of II) (56-73%) in de onderzochte asymptomatische populatie kon worden vastgesteld, was de positief voorspellende waarde heel laag (1-4%). Dat betekent dat veel vrouwen onnodig diagnostisch onderzoek moesten ondergaan. Klachten, symptomen en risicofactoren zijn daarom niet bruikbaar voor vroege ontdekking van eierstokkanker. Er zijn wel hoogrisicogroepen voor het ontwikkelen van eierstokkanker op basis van familiaire en genetische profielen. 6.1.2 Vermijdbare patient en doctor’s delay Het (beperkte) onderzoek gaf geen duidelijke aanwijzingen voor (vermijdbare) vertraging in het vaststellen van de diagnose, noch dat de prognose van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker wordt beïnvloed door deze vormen van delay. Uit een studie van de Engelse National Audit of Cancer Diagnosis in Primary Care blijkt wel dat er grote variatie bestaat in het aantal keren dat een patiënt de huisarts bezoekt, alvorens deze wordt doorverwezen vanwege een vermoeden op kanker (Lyratzopoulos et al. 2012). Uit dit onderzoek blijkt dat patiënten met o.a. alvleesklierkanker en eierstokkanker hun huisarts vaak drie of meer keer bezochten wat mogelijk een indicatie kan zijn van delay in de eerste lijn bij diagnosestelling (Lyratzopoulos et al. 2013). Knelpunten met betrekking tot het terugdringen van vermijdbare vertraging in de diagnosestelling (patient en/of doctor’s delay) zijn op basis van de bestudeerde literatuur en de geraadpleegde experts niet aan te geven. 6.1.3 Screening en surveillance en geschatte gezondheidswinst Voor de mogelijkheden van screening en een inschatting van de daarmee te behalen gezondheidswinst vonden we de volgende knelpunten: •Er is onvoldoende kennis over het natuurlijk verloop dat ten grondslag ligt aan de carcinogenese. •Het is onbekend welke premaligne afwijkingen maligne ontaarden en wanneer. •Van de huidige beschikbare testen of technieken voor screening of surveillance is niet bekend of deze een asymptomatisch voorstadium kunnen opsporen waarvan behandeling leidt tot genezing of minder morbiditeit en/of betere kwaliteit van leven. •Een persoonsvriendelijke, tevens weinig belastende test of techniek die voor screening in de asymptomatische populatie kan worden ingezet is momenteel niet voorhanden. •Gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van screening ontbreekt. •Er is sprake van verouderde modelleerstudies. Achtereenvolgens worden alle knelpunten besproken, en wat die voor de afzonderlijke kankersoorten betekenen. Voor het ontwikkelen van een efficiënte en effectieve strategie voor vroege ontdekking van kanker is inzicht in de preklinische ontwikkeling van een tumor onontbeerlijk. Welke afwijkingen zijn potentieel kwaadaardig, wanneer ontwikkelt een afwijking zich tot een kwaadaardige tumor, hoe lang duurt het tot een voorstadium of tumor klinisch detecteerbaar is? Onvoldoende kennis over het natuurlijk beloop en het risico op maligne ontaarding van premaligne afwijkingen speelt een rol bij alle drie de kankersoorten. Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen 155 Voor screening is het van belang dat er een asymptomatisch voorstadium bekend is dat met behulp van weinig invasieve technieken is op te sporen. Een screeningstest moet een hoge sensitiviteit en specificiteit voor het opsporen van kanker in een preklinisch (vroeg) stadium hebben. Bij voorkeur is de screeningstest ook persoonsvriendelijk, wat betekent dat de test zo weinig mogelijk belastend moet zijn voor de patiënt. Dat kan bijvoorbeeld een simpele bloed- of urinetest zijn of een echoscopie. Voor alvleesklierkanker en eierstokkanker bestaan niet-invasieve methoden die geschikt lijken voor vroege ontdekking in een asymptomatisch populatie. Alvleeskliercystes bijvoorbeeld kunnen worden opgespoord met beeldvormende technieken, terwijl een serumtest op de biomarker CA-125, vaak in combinatie met transvaginale echografie (TVE) of transabdominale echografie, wellicht geschikt is voor bij eierstokkanker. Deze testen zijn bestudeerd in lopende en afgeronde RCT’s, maar de effectiviteit van screening op basis van deze methoden is nog onbekend. Voor de vroege ontdekking van slokdarmkanker zijn op dit moment goedkope, niet-invasieve screeningstesten voorhanden, die hoogrisicogroepen, zoals Barrett-slokdarmpatiënten, kunnen identificeren en die in de algemene populatie moeten worden onderzocht. Identificatie van een Barrett-slokdarm kan op dit moment nog alleen worden vastgesteld door middel van endoscopisch onderzoek, een voor de patiënt vervelende procedure. Ten slotte is gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar de effectiviteit van screening op kanker essentieel om vast te stellen of de betreffende kanker te ontdekken is in een stadium waarin de tumor nog succesvol behandeld (chirurgisch verwijderd) kan worden én of daardoor de mortaliteit en/of morbiditeit aan kanker wordt verlaagd. 156 Slokdarmkanker Op dit moment zijn patiënten met Barrett-slokdarm de enige hoogrisicogroep waarin vroege opsporing van slokdarmadenocarcinoom mogelijk is. Grove schattingen geven aan dat een groot aantal (tussen de 92-98%) van de patiënten met Barrettslokdarm niet tijdig wordt gediagnosticeerd. De kans dat Barrett-slokdarmpatiënten slokdarmkanker krijgen is echter klein, waardoor de kosten van een surveillance­ programma voor Barrett-slokdarmpatiënten hoog zijn. Risicostratificatie bij Barrettslokdarm kan de kosteneffectiviteit van een surveillanceprogramma verhogen. Het is echter nog onbekend welke Barrett-slokdarmpatiënten een hogere kans hebben om slokdarmkanker te ontwikkelen. De lengte van het Barrett-segment, oesophagitis en endoscopisch zichtbare afwijkingen zijn in combinatie met dysplasie mogelijk bruikbare klinische factoren voor stratificering. Probleem is echter dat het diagnosticeren van dysplasie lastig is. Er bestaat grote variabiliteit in pathologische interpretatie doordat dysplastisch weefsel endoscopisch niet of nauwelijks te onderscheiden is van normaal cilinderepitheel en de histologische gradering van de ernst van de dysplasie onderhevig is aan een hoge mate van subjectiviteit. Daarnaast komt sampling error bij het nemen van biopten voor. Er is bij pathologen behoefte aan een objectieve methode voor de vaststelling van de dysplasiegraad, aan de hand van morfologische kenmerken en/of biomarkers. De kosteneffectiviteit van screening op Barrett-slokdarm in nog niet bekend. Er zijn tot dusver alleen modelleerstudies uitgevoerd bij een type risicogroep (50-jarige blanke mannen met refluxsymptomen). Deze studies lieten zien dat screening op Barrett-slokdarm (gevolgd door surveillance bij ontdekking van een Barrett- Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker slokdarm) met ultrathin endoscopie of de cytosponge meer kosteneffectief is dan standaard endoscopie. Nader onderzoek moet de bruikbaarheid van deze technieken t.b.v screening op (voorstadia van) slokdarm nog aantonen. Alvleesklierkanker Verschillende premaligne laesies en cysteuze afwijkingen zijn als voorstadium van alvleesklierkanker geïdentificeerd. Er is echter nog geen test of techniek beschikbaar om deze voorstadia te ontdekken. De uitdaging is een effectieve test of methode te vinden waarmee alvleesklierkanker in dit voorstadium kan worden ontdekt. Als alvleeskliercystes bij toeval worden ontdekt met beeldvormende technieken, is het klinisch beloop van de cystes en de kans op maligne ontaarding nog onvoldoende bekend, waardoor het onduidelijk is of en wanneer deze chirurgisch moeten worden verwijderd. Screening op alvleesklierkanker in de algemene populatie is niet zinvol, omdat de detectiegraad en positief voorspellende waarde zeer laag zijn. Screening m.b.v. beeldvormende technieken lijkt alleen zinvol in hoogrisicogroepen, maar het is nog onbekend of dit tot sterftereductie leidt. Eierstokkanker Wat vroege ontdekking van eierstokkanker compliceert is de heterogeniteit in tumortypen. Binnen de epitheliale tumoren (grootste groep eierstoktumoren) zijn verschillende tumortypen te onderscheiden met elk hun eigen ontstaanswijze en ontwikkeling. Er is nog weinig bekend over de preklinische ontwikkeling van deze verschillende tumoren. Voor het ontwikkelen van een effectieve strategie voor vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker is verder inzicht in de preklinische ontwikkeling van de histologische te onderscheiden type-I- en II-tumoren dan ook onontbeerlijk. De grootste groep betreft de sereuze type II epitheliale tumoren, die klinisch vaak in een vergevorderd stadium worden gediagnosticeerd. Van dit type kanker is inmiddels bekend dat ze primair buiten de eierstokken ontstaan, namelijk in de eileiders en pas secundair in de eierstokken zullen worden aangetroffen. Eenmaal in de eierstokken zijn ze vaak al in een gevorderd stadium. Het is inmiddels duidelijk dat eierstoktumoren moeten worden ingedeeld op basis van hun genetische karakteristieken (door middel van DNA-sequencing). Hoewel er specifieke biomarkers geassocieerd zijn met deze genetische kenmerken, is onbekend in welk stadium van carcinogenese de betreffende tumor zich dan bevindt. Voor eierstokkanker zijn in de afgelopen decennia enkele grootschalige trials opgezet met als doel een effectieve screeningstest voor eierstokkanker te ontwikkelen en/of te implementeren. Om zowel langzaam- (type I) als snelgroeiende tumoren (type II) vroegtijdig te ontdekken zijn screeningsprogramma’s ontworpen die gebruik maken van zowel de CA-125 biomarker als beeldvormende technieken. Tot nog toe heeft dit grootschalige onderzoek nog niet kunnen bevestigen dat dergelijke screeningsprogramma’s leiden tot vermindering van de sterfte of ziektelast. De resultaten van de grootste Engelse UKCTOCS trial onder 200.000 vrouwen worden pas rond 2015 verwacht. Schattingen van de gezondheidswinst (daling van de sterfte en/of ziektelast) door screening is momenteel dus alleen mogelijk voor screening op eierstokkanker, omdat alleen voor deze kanker screeningsprogramma’s in de algemene populatie in gerandomiseerd onderzoek zijn onderzocht. Bij het ontbreken van gerandomiseerd onderzoek voor het vaststellen van de effectiviteit van screening kunnen modelleer­ Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen 157 studies opgezet worden om de mogelijke gezondheidswinst te schatten. Veel van de uitgevoerde modelleerstudies voor alvleesklierkanker en slokdarmkanker berusten echter niet op recente gegevens. 6.2Kansen met betrekking tot screening en surveillance Er zijn verschillende kansen om de mogelijkheden van screening en/of surveillance bij hoogrisicogroepen in de toekomst te bevorderen. Slokdarmkanker Er zijn nieuwe technieken voor het diagnosticeren van een Barrett-slokdarm ontwikkeld, zoals string-capsule endoscopie, ultrathin endoscopie en de cytosponge. Deze methoden zijn minder invasief en dus minder belastend voor de patiënt dan conventionele endoscopie en bieden kansen voor screening op Barrettslokdarm. Onderzoek moet dit uitwijzen. Verbeterde endoscopische beeldvorming maakt het tevens mogelijk om gerichter biopsieën te nemen, waardoor zowel detectie van dysplasie als identificatie van biomarkers die voorspellend zijn voor maligne ontaarding bij Barrett-slokdarm, worden vergroot. Deze verbeterde technologieën vergroten de kans dat nieuwe biomarkers voor maligne ontaarding worden ontdekt. Dat kan vervolgens weer leiden tot betere risicostratificatie van Barrett-slokdarmpatiënten en mogelijk een kosteneffectieve surveillancestrategie. Alvleesklierkanker De ontwikkeling van alvleesklierkanker kent waarschijnlijk een lange periode voor klinische ontdekking, waardoor er een grote ‘window of opportunity’ voor vroege ontdekking en behandeling lijkt te zijn. Dat biedt kansen voor screening. Zowel op het gebied van beeldvormende technieken als in het onderzoek naar biomarkers zijn er nieuwe ontwikkelingen die kansen bieden om asymptomatische voorstadia te ontdekken. Zo wordt momenteel onderzocht of risicostratificatie bij patiënten met pancreascysten mogelijk is aan de hand van morfologische kenmerken (imaging) en analyse van biomarkers in bijvoorbeeld pancreasvocht, bloed of urine. Een betere inschatting van de kans op het ontwikkelen van een maligniteit bij pancreascystes is van belang voor de klinische besluitvorming m.b.t. chirurgisch ingrijpen. Eierstokkanker De meest gebruikte biomarker voor de vroegdetectie van eierstokkanker, CA-125, lijkt beter bruikbaar te zijn voor de agressievere sereuze vormen van eierstokkanker (type II), dan voor de langzaam groeiende tumoren (type I). Voor eierstokkanker is een algoritme op basis van het CA-125-gehalte (in bloed) ontwikkeld, dat beter is dan een simpel afkappunt voor elke vrouw. Dit algoritme werd toegepast in een screeningsprogramma in de algemene bevolking in een grote gerandomiseerde trial in Engeland. Dit onderzoek liet zien dat screening met het CA-125 algoritme vaker de snelgroeiende type-II-tumoren ontdekt dan screening met alleen TVE. Of dit algoritme als screeningsmethode leidt tot sterftereductie moet worden afgewacht. De uitkomsten hiervan worden in 2015 verwacht. 158 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Er is nog geen eenduidig beeld van de te verwachte effecten van screening. In een recente Amerikaanse trial (PLCO) zorgde screening er niet voor dat eierstokkanker vaker in een vroeg stadium werd ontdekt (ten opzichte van geen screening in de controlegroep). Er werd dan ook geen sterftereductie waargenomen. In de nog lopende Britse trial (UKCTOCS) is het percentage ontdekte eierstoktumoren in een vroeg stadium wel hoger dan in de PLCO-trial. Toepassing van het CA-125 algoritme op de gegevens van de PLCO-trial in secundaire data-analyses, leverde desondanks nog steeds geen sterftereductie op. Er werd daarentegen wel een (geringe) sterftereductie voorspeld in een modelanalyse gebruikmakend van SEER-data en gegevens van de UKCTOCS. Verbeterde beeldvormende technieken en bloedbepalingen bieden mogelijkheden om kleinere tumoren te ontdekken dan voorheen mogelijk was. Tabel 6.2: Positief voorspellende waarde van de 9 signalen van kanker bij mannen en vrouwen Positief voorspellende waarde van de belangrijkste2 symptomen bij vrouwen (Hippisley-Cox and Coupland 2013b) Positief voorspellende waarde van de belangrijkste2 symptomen bij mannen (Hippisley-Cox and Coupland 2013a) 1.Blijvende heesheid of hoest; bloed in opgehoest slijm 8% (bloed ophoesten) 10% (bloed ophoesten) 2.Slikklachten; als slikken pijn doet of als het eten in de slokdarm niet goed zakt 8% 13% 5.Een verdikking of bobbeltje ergens in het lichaam Knobbel in borst; 11% Knobbel in de nek; 10% 6.Vrouw: ongewoon vaginaal bloedverlies, abnormale afscheiding buiten de menstruatieperiode Man: pijn of veranderingen aan de zaadballen, zoals zwelling of verharding Postmenopauzale bloedingen; 7% De 9 signalen van kanker (KWF Kankerbestrijding)1 3.Moedervlekken en huidplekjes die veranderen, of die nieuw zijn 4.Een plekje dat schilfert, of een bobbeltje op de huid 7.Blijvende verandering in de ontlasting zonder duidelijke aanleiding; bloedverlies en/of slijm bij de ontlasting 8.Veranderingen bij het plassen: moeilijker kunnen plassen, vaker moeten plassen, pijn bij het plassen of bloed in de urine Moeilijker kunnen plassen; 14% 9.Gewichtsverlies zonder aanleiding 11% Andere symptomen, klachten of risicofactoren Bloedarmoede 6% Haematurie Veneus trombo-embolisme 19% 13% 5% 1 Bron: KWF Kankerbestrijding (2007-2010). 2Symptomen met de hoogste positief voorspellende waarde voor de diagnose van kanker (in komende 2 jaar), ongeacht het type kanker. Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen 159 6.3 Implicaties voor de voorlichting Het onderzoek onder huisartspatiënten van Hippisley-Cox leverde een lijst op van klachten, symptomen en risicofactoren met de hoogste associatie met kanker ongeacht het soort kanker. Vergelijking met de bekende negen signalen van kanker uit de campagne van KWF Kankerbestrijding (2007-2010) laat zien dat er veel overeenkomsten zijn, maar ook dat een aantal klachten, symptomen en risicofactoren uit het genoemde onderzoek niet voorkomen op de lijst van negen alarmsymptomen, namelijk bloedarmoede, veneus thrombo-embolisme (bij vrouwen) en heamaturie (bij mannen) (tabel 6.2). Opvallend is ook dat een aantal van de negen signalen van KWF Kankerbestrijding niet voorkomen in de lijst met de factoren met de hoogste voorspellende waarde in het onderzoek onder huisartspatiënten (Hippisley-Cox and Coupland 2013a; b). Gezien de lage positief voorspellende waarde is de voorlichting over signalen die op kanker kunnen duiden door KWF Kankerbestrijding weinig zinvol en meer een taak voor de beroepsgroepen (bijvoorbeeld NHG: Thuisarts.nl), mede doordat bepaalde symptomen ook op andere ziektebeelden kunnen wijzen. Het algemene advies blijft om met klachten en symptomen die aanhouden naar de huisarts te gaan. Beleid gericht op verhoging van de kennis en het bewustzijn bij huisarts en publiek van klachten en symptomen zal bij slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker geen grote gezondheidswinst opleveren. Publieksvoorlichting verdient derhalve geen prioriteit. Er ligt een taak voor huisartsen en andere zorgprofessionals om bij een diagnose van met name alvleesklier- en eierstokkanker patiënten te behoeden voor eventuele schuldgevoelens over het niet tijdig onderkennen van klachten en symptomen. Ervaren klachten en symptomen zijn namelijk vaak late signalen van de ziekte. 6.4 Implicaties voor de klinische praktijk In dit onderdeel beschrijven we wat de bevindingen van het onderzoek met betrekking tot de verschillende aspecten van vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker voor de klinische praktijk kunnen betekenen. We gaan in op patiëntengroepen die extra aandacht vragen, adviezen uit richtlijnen op het gebied van de onderzochte aspecten van vroege ontdekking en de aandacht voor hoogrisicogroepen voor het ontwikkelen van kanker. 6.4.1 Patiëntengroepen die extra aandacht vragen Volgens experts bestaat bij pancreatitispatiënten de kans op vertraging van de diagnose doordat mogelijke symptomen van alvleesklierkanker worden toegeschreven aan de pancreatitis. Bovendien is een tumor bij pancreatitis moeilijk te detecteren met beeldvorming. De diagnose van alvleesklierkanker wordt relatief laat gesteld en curatief (chirurgisch) ingrijpen is dan slechts in zeer beperkte mate mogelijk. De verschillen in overleving naar stadia en de mate van curatieve behandeling naar stadium zijn tot nu toe relatief klein. Hoewel het aantal resecties bij stadium I en II in de afgelopen jaren is toegenomen, ondergaan niet alle patiënten met stadium I en II resectie. 160 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 6.4.2 Adviezen uit richtlijnen m.b.t. surveillance en screening Slokdarmkanker Systematische screening op Barrett-slokdarm wordt op dit moment niet aanbevolen. Wel stelt een Nederlandse richtlijn (in ontwikkeling) dat het aanvragen van aanvullende diagnostiek (gastroscopie) vanuit de eerste lijn, gericht op het stellen van de diagnose Barrett-slokdarm, overwogen kan worden bij blanke mannen ouder dan vijftig jaar met langdurige (> 5 jaar) ernstige (dagelijkse) refluxklachten en bij personen met een familiegeschiedenis van slokdarmkanker. Hoewel er geen bewijs is dat surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten kosteneffectief is, bevelen bestaande Engelse en Amerikaanse richtlijnen aan om patiënten met een Barrett-slokdarm op te nemen in een surveillanceprogramma. In Nederland wordt eveneens aanbevolen om Barrett-slokdarm patiënten die bekend zijn te volgen in een surveillanceprogramma (Schenk et al. 2013). Het risico op carcinogenese in Barrett-slokdarm neemt toe met de toename van de dysplasiegraad. Risicostratificatie naar dysplasiegraad wordt om die reden vooralsnog aanbevolen (Schenk et al. 2013). Alvleesklierkanker Onlangs is consensus bereikt over het beleid ten aanzien van patiënten met een verhoogd risico op familiaire alvleesklierkanker door het International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium (Canto et al. 2013). De richtlijn beveelt screening van hoogrisicogroepen aan, maar geeft ook aan dat meer onderzoek nodig is met betrekking tot patiënten bij wie laesies zijn ontdekt. Volgens deze richtlijn zou screening voor de volgende groepen moeten worden overwogen: • I ndividuals with three or more affected blood relatives, with at least one affected First Degree Relative (FDR), should be considered for screening. •Individuals with at least two affected FDRs with PC, with at least one affected FDR, should be considered for screening once they reach a certain age. •Individuals with two or more affected blood relatives with PC, with at least one affected FDR, should be considered for screening. •All patiënts with Peutz–Jeghers syndrome should be screened, regardless of family history of PC. •p16 carriers with one affected FDR should be considered for screening. •BRCA2 mutation carriers with one affected FDR should be considered for screening. •BRCA2 mutation carriers with two affected family members (no FDR) with PC should be considered for screening. •PALB2 mutation carriers with one affected FDR should be considered for screening. •Mismatch repair gene mutation carriers (Lynch syndrome) with one affected FDR should be considered for screening. De experts bevelen aan om in Nederland een eenduidige richtlijn voor het beleid ten aanzien van patiënten met een verhoogd risico op familiaire pancreaskanker te ontwikkelen en uit te dragen. Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen 161 Eierstokkanker Voor hoogrisicogroepen van eierstokkanker is in Nederland momenteel een nieuwe consensus-based richtlijn voor erfelijke en familiaire eierstokkanker in ontwikkeling (verwacht in 2015-16). Hierin wordt geadviseerd om vrouwen met een BRCA1- of BRCA2-mutatie, vrouwen met een erfelijke aanleg voor Lynchsyndroom, vrouwen met Peutz-Jeghers-syndroom en vrouwen zonder aangetoonde mutatie (bij henzelf of hun aangedane verwanten) uit een familie met twee of meer eerstegraads verwanten met eierstokkanker, te verwijzen naar een gynaecoloog met aandachtsgebied erfelijke kanker. Op dit moment wordt BRCA1/2-mutatiedragers geadviseerd om preventief de eierstokken en eileiders te laten verwijderen, aangezien screening op eierstokkanker niet effectief is in het verlagen van sterfte aan eierstokkanker. 6.4.3 Aandacht voor hoogrisicogroepen voor het ontwikkelen van kanker Voor de drie bestudeerde kankersoorten zijn in de algemene populatie hoogrisicogroepen te identificeren op grond van erfelijke/familiaire kenmerken of klinische factoren. Het betreft relatief kleine groepen: Slokdarmkanker •Patiënten met een Barrett-slokdarm (ongeveer 2.500 nieuwe patiënten per jaar). •Patiënten met een familiegeschiedenis van slokdarmkanker. Alvleesklierkanker •Patiënten met bepaalde genetische profielen of familiegeschiedenis van alvleesklierkanker. •Chronische pancreatitispatiënten. •Patiënten met alvleeskliercystes (2-20% van de algemene bevolking). Eierstokkanker •Patiënten met bepaalde genetische profielen of een familiegeschiedenis van eierstok- en/of borstkanker. Voor deze hoogrisicogroepen kan beleid gericht op preventie worden ingezet, bijv. screening of surveillance, advies (bijv. leefstijladviezen) of profylactische behandeling (bijv. verwijderen van de eierstokken). Voor de meeste van deze hoogrisicogroepen bestaan klinische richtlijnen met aanbevelingen voor de zorg voor/management van deze patiënten. 6.5 Implicaties voor onderzoek Vogelstein en collega’s (2013) zijn van mening dat in de komende tien tot twintig jaar de kankersterfte met meer dan 75% kan worden gereduceerd, maar dat dit alleen mogelijk is als men zich primair richt op onderzoek naar vroege ontdekking en preventie en niet op therapie van gemetastaseerde tumoren. De geïnventariseerde knelpunten en kansen in dit rapport geven aan waar het toekomstig onderzoek zich op zou moeten richten. Daarom zijn een groot aantal aanbevelingen voor onderzoek gedaan in laatste paragraaf van de tumorspecifieke hoofdstukken over respectievelijk slokdarm- (hoofdstuk 3), alvleesklier- (hoofdstuk 4) en eierstokkanker (hoofdstuk 5). Langetermijnbeleid van financiers van onderzoek is van belang om vroege ontdekking bij deze tumorsoorten te bevorderen. 162 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 6.6Huidige infrastructuur voor onderzoek en samenwerking Slokdarmkanker •Er is in Nederland geen structuur voor onderzoek en samenwerking op het gebied van vroege ontdekking van slokdarmkanker. Alvleesklierkanker •De samenwerking op het gebied van alvleesklierkanker, maar ook de opzet van cohortonderzoek en de infrastructuur voor weefselopslag t.b.v. onderzoek in Nederland is uniek vergeleken met andere Europese landen. •De wijze waarop in Nederland wordt samengewerkt en het opgezette cohortonderzoek in Nederland biedt kansen voor een betere prognose van alvleesklierkankerpatiënten. •Voor familiare pancreaskanker is een goede infrastructuur opgezet met een landelijke dekking en medewerking vanuit alle klinisch-genetische centra, die daarbij strenge inclusiecriteria hanteren. Thans worden zo’n 300-350 familiair belaste personen gescreend op alvleesklierkanker. •Voor alvleeskliercystes is een en ander nog minder ontwikkeld; inspanning vinden met name op nationaal niveau plaats. Er is veel enthousiasme voor nationale screening van deze hoogrisicogroep. Dit omdat er onduidelijkheid is over wat te doen bij cystes die op een CT-scan worden gezien. Er zijn wensen om dit op dezelfde manier aan te pakken als gebeurt bij familiair belaste personen voor alvleesklierkanker. Er is een Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) die zich hiermee bezighoudt. Men wil voor de opslag van cysteweefsel aansluiten bij de pancreasparel van Parelsnoer. Eierstokkanker •Bijna al het onderzoek naar vroege ontdekking van eierstokkanker vindt plaats in Engeland en is geconcentreerd rondom UKCTOCS (aanjager op dit gebied). Er is daarbuiten nog niet veel gestart om eierstokkanker eerder te kunnen ontdekken of om nieuwe (bio)markers te vinden. In Nederland vindt binnen de STOET (Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren) overleg plaats over lopende initiatieven gericht op vroege ontdekking van eierstokkanker. Er is geen overzicht c.q. coördinatie met betrekking tot onderzoek en eventuele weefselopslag. In dit rapport wordt het belang onderstreept van opslag van lichaamsmaterialen (bloed, serum, cystevocht, uitstrijkjes, biopten) in biobanken ten behoeve van onderzoek naar premaligne en vroege stadia en maligne ontaarding van voorstadia, om kanker eerder te kunnen ontdekken. De huidige wet- en regelgeving voor opslag van lichaamsmateriaal, de ‘Code Goed Gebruik’, is opgesteld voor gebruik van restmateriaal en niet voor gebruik van lichaamsmateriaal van personen, waar het veelal bij dit type onderzoek om gaat. Tevens laat deze regelgeving internationale uitwisseling en opslag van elders verzameld weefsel niet, of slechts met moeite, toe. Dit leidt er toe dat onderzoek aan lichaamsmateriaal van personen moeizaam van de grond komt en dan alleen nog in het kader van lokale studies, terwijl nationale en Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen 163 internationale samenwerking in screeningsstudies of cohortstudies uit- of minstens achterblijft. Dit beperkt de mogelijkheden in het vinden van nieuwe strategieën om kanker eerder te ontdekken. 6.7 Belangrijkste conclusies uit dit rapport Op basis van de inventarisatie verricht voor dit rapport kunnen de volgende conclusies worden getrokken over de mogelijkheden van vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker. •Op korte termijn zijn er geen verbeteringen te verwachten wat betreft de vroege ontdekking van slokdarm- en alvleesklierkanker voor de algemene bevolking. Wel zijn er mogelijkheden voor vroege ontdekking in hoogrisicogroepen. •Bij slokdarmkanker is een heel duidelijke risicogroep bekend: patiënten met een Barrett-slokdarm. Er is nog geen optimale surveillancestrategie vastgesteld. De hiervoor nog te beantwoorden vragen zijn: -Welke Barrett-slokdarmpatiënten moeten in een surveillanceprogramma worden opgenomen? -Hoe en hoe vaak moet surveillance plaatsvinden? - Wanneer is behandeling bij Barrett-slokdarmpatiënten nodig? •Naast mensen met familiaire alvleesklierkanker, chronische pancreatitis en bepaalde erfelijke genetische syndromen hebben ook personen met (toevallig vastgestelde) alvleeskliercystes een verhoogd risico op alvleesklierkanker. Het is echter onbekend hoe hoog het risico op alvleesklierkanker bij individuen met asymptomatische alvleeskliercystes is en welke alvleeskliercystes zich kunnen ontwikkelen tot premaligne afwijkingen. Bestaande criteria op basis van beeldvorming en analyse van cystevloeistof zijn nog onvoldoende voor de selectie van patiënten die in aanmerking moeten komen voor een operatie. Het is daarom onbekend wat een kosteneffectieve follow-upstrategie voor deze hoogrisicogroep is en wanneer er tot chirurgische resectie moet worden overgegaan. •Voor eierstokkanker bestaan er screeningstesten die vroege stadia kunnen opsporen in de algemene populatie, maar het is onbekend of screening op basis van deze testen leidt tot sterftereductie. Van de ter beschikking staande screeningstesten voor eierstokkanker (serumtesten, echografie en de combinatie daarvan) is de effectiviteit momenteel onvoldoende aangetoond om het invoeren van een landelijk screeningsprogramma voor de opsporing van eierstokkanker te rechtvaardigen. Ook de speciaal voor eierstokkanker ontwikkelde symptomen­ index blijkt niet voldoende voorspellend te zijn om eierstokkanker in een vroeg stadium te ontdekken. De uitkomst van de grootste gerandomiseerde trial naar de effectiviteit van screening op eierstokkanker zal over één tot twee jaar een antwoord geven op de vraag of screening op eierstokkanker kan leiden tot een daling van de sterfte of ziektelast in de algemene bevolking en welk (im)materieel prijskaartje daaraan hangt. •Het is voor de huisarts heel moeilijk om op basis van klachten en symptomen slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker in een vroeg stadium te ontdekken. •In het algemeen kan gesteld worden dat er nog onvoldoende kennis bestaat over de carcinogenese van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker. Kennis 164 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker over identificeerbare premaligne afwijkingen en de kans op en tijdsduur van de ontwikkeling tot maligniteit is essentieel voor het vinden van aangrijpingspunten voor vroege ontdekking. Voor overige conclusies m.b.t. de bestudeerde aspecten van vroege ontdekking per tumorsoort wordt verwezen naar de laatste paragraaf van hoofdstuk 3 voor slokdarm­k anker, hoofdstuk 4 voor alvleesklierkanker en hoofdstuk 5 voor eierstokkanker. 6.8 Beleidsaanbevelingen Aanbevelingen m.b.t. voorlichtingsbeleid •Aanbevolen wordt om de bevindingen van de huidige inventarisatie geschikt te maken voor algemene publiek en patiënten, met specifieke aandacht voor: -het feit dat klachten en symptomen late signalen zijn en dat patiënten zich niet schuldig hoeven te voelen over het feit dat ze lang hebben gewacht om met dergelijke signalen naar de dokter te gaan; -de reden waarom screening en/of bevolkingsonderzoek bij slokdarmkanker-, alvleesklierkanker en eierstokkanker op dit moment nog niet tot de mogelijkheden behoort. Aanbevelingen ten aanzien van de klinische praktijk •Zolang klachten en symptomen weinig onderscheidend zijn, moet de indicatie voor het verrichten van nadere diagnostiek op kanker worden afgewogen in het licht van een individuele patiëntprofilering, waarbij zowel de familiaire belasting, leefomstandigheden en gewoonten, medische geschiedenis en bijkomende klachten en symptomen van belang zijn. •Er moet meer aandacht komen voor groepen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker. Zowel kennis van geïdentificeerde risicogroepen als kennis van de mogelijkheden voor surveillance is van belang. •Het is van belang om personen met een verhoogd risico op slokdarm- en alvleesklier­­kanker te includeren in lopende en nieuw te starten cohorten gericht op surveillance om meer kennis te verwerven over het carcinogeneseproces en het daadwerkelijke risico op kanker in hoogrisicogroepen. Voor het trekken van conclusies zijn groepen van voldoende omvang in deze cohorten van belang. Aanbevelingen m.b.t. onderzoek •Langetermijninvesteringen zijn juist nodig bij kankersoorten waar nog weinig inzicht bestaat in de carcinogenese, zoals slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker. Dit om vooruitgang te kunnen boeken m.b.t. de prognose van deze patiënten, zowel op het gebied van vroege ontdekking als van behandeling. Dit vraagt om langetermijnbeleid van financiers van onderzoek, zoals KWF Kankerbestrijding en ZonMW. Daarnaast kunnen andere partijen, zoals zorg­ verzekeraars, bij de financiering van multicenter, prospectief (cohort)onderzoek en de daarbij behorende registraties en weefselopslag een rol spelen. Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen 165 •De huidige inventarisatie laat zien dat er mogelijkheden op het gebied van vroege ontdekking bij de bestudeerde tumorsoorten bestaan (grote ‘window of opportunity’, identificatie van hoogrisicogroepen, ontwikkeling van minder invasieve en patiëntvriendelijke tests voor surveillance en screening). Nader onderzoek is nodig om dit te bevestigen. -Onderzoek gericht op het identificeren van groepen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker en de follow-up daarvan in onderzoekscohorten moet worden gestimuleerd. -Binnen deze cohorten is weefselopslag in biobanken en goede registratie van belang om meer inzicht te kunnen verwerven in het carcinogenese­ proces, de voorstadia en de kans op maligne ontaarding van deze voorstadia. -Vragenlijsten gericht op het in kaart brengen van klachten, symptomen en risicofactoren zouden structureel onderdeel moeten uitmaken van deze onderzoeksprotocollen, om eventueel frequent optredende patronen hierin te herkennen. -Onderzoek gericht op risicostratificatie binnen hoogrisicogroepen, zoals modelleerstudies, moet worden gestimuleerd om de (kosten)effectiviteit van surveillance en/of screening te vergroten (t.a.v. sterftereductie, verlaging van de ziektelast en kosteneffectieve benadering). -Onderzoek gericht op het ontwikkelen en valideren van innovatieve detectie­ methoden t.b.v. screening moet worden gestimuleerd. -Onderzoek gericht op het ontwikkelen van patiëntvriendelijke en kosteneffectieve surveillancestrategiën bij hoogrisicogroepen is van belang om de haalbaarheid van surveillance te vergroten. -De aanwezigheid van een grote ‘window of opportunity’ voor vroege ontdekking biedt mogelijkheden om met de inzet van de nieuwe omicstechnieken en met de analyse van andere weefselbronnen dan alleen serum, relevante biomarkers voor vroege stadia te identificeren, in eerste instantie met name bij hoogrisicogroepen. •In Nederland worden bij het opzetten en uitvoeren van weefselonderzoek gericht op het ontdekken van premaligne of vroege stadia van kanker en bij het bestuderen van de maligne ontaarding van voorstadia knelpunten ervaren. Voor iedere nieuw geïdentificeerde marker (op eiwit-, RNA- of DNA-niveau) of nieuwe detectietechniek die op opgeslagen lichaamsmateriaal van personen onderzocht moet worden, moet niet alleen opnieuw goedkeuring van de Medisch Ethische Commissie, maar tevens een nieuw een informed consent worden verkregen, omdat het hierbij niet om restweefsel van patiënten gaat. De huidige wet- en regelgeving voor opslag van lichaamsmateriaal, primair gericht op de bescherming van het individu, bemoeilijkt niet alleen de uitvoering van dit type onderzoek in Nederland, maar tevens de internationale uitwisseling van patiëntenmateriaal en daardoor de internationale samenwerking op dit gebied. Dit terwijl grootschalig internationaal multicenter onderzoek naar van detectie van premaligne en vroege stadia en de kans op maligne ontaarding juist van belang is. Diverse partijen zoals KWF Kankerbestrijding, ZonMW, maar ook de beroepsgroep en de zorgverzekeraars, zouden onderzoekers kunnen ondersteunen bij langdurige en administratief belastende processen van goedkeuring door Medisch Ethische Commissies of het verkrijgen van een breder geldend informed consent. Ook zouden zij deze problematiek (inter)nationaal kunnen agenderen. 166 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Tumorspecifieke aanbevelingen m.b.t. infrastructuur en samenwerking •Er moet een nationale database voor Barrett-slokdarmpatiënten komen. De beroepsgroep kan een rol spelen bij het onderbrengen van patiënten in de database. Vastgesteld moet worden welke karakteristieken bij Barrett-slokdarm in deze database geregistreerd moeten worden. Voor de karakterisering van Barrett-slokdarmpatiënten (met name dysplasiegraad) moet een expertpanel worden opgezet. Dit moet leiden tot minder variatie in beoordeling en kwaliteitsbevordering van de karakterisering. De nieuwe Barrett-richtlijn geeft advies m.b.t. behandeling bij Barrett-slokdarmpatiënten (bij welke groepen behandeling aangewezen is). De acht in Nederland vastgestelde expertisecentra moeten ziekenhuizen adviseren over klinisch beleid bij Barrett-slokdarm. •Het is van belang om screening onder nieuw geïdentificeerde hoogrisicogroepen voor het ontwikkelen van alvleesklierkanker gestructureerd op te zetten. Als voorbeeld hiervoor dient de screening zoals die in Nederland plaatsvindt voor familiair belaste personen met een hoog risico op het ontwikkelen van pancreaskanker. Hier ligt een taak voor de beroepsgroep. •Er is in Nederland behoefte aan overzicht c.q. coördinatie van het onderzoek naar vroege ontdekking van eierstokkanker en de eventuele hieraan gekoppelde weefselopslag. Hier ligt een taak voor de beroepsgroep. Voor overige tumorspecifieke aanbevelingen wordt verwezen naar de laatste paragraaf van hoofdstuk 3 voor slokdarmkanker, hoofdstuk 4 voor alvleesklierkanker en hoofdstuk 5 voor eierstokkanker. 6.9 Referenties Canto MI et al. (2013) International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium summit on the management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer. Gut 62: 339-47 Schenk E et al. (2013) Wat is de optimale surveillance strategie bij diagnose Barrettslokdarm en hoe dient deze te geschieden? richtlijn in ontwikkeling Garside R, et al. (2006) Surveillance of Barrett’s oesophagus: exploring the uncertainty through systematic review, expert workshop and economic modelling. Health Technol Assess 10: 1-142, iii-iv Goff BA et al. (2007) Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier detection. Cancer 109: 221-7 Hippisley-Cox J and Coupland C (2011) Identifying patients with suspected gastrooesophageal cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J Gen Pract 61: e707-14 Hippisley-Cox J and Coupland C (2012a) Identifying patients with suspected pancreatic cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J Gen Pract 62: e38-45 Hippisley-Cox J, and Coupland C (2012b) Identifying women with suspected ovarian cancer in primary care: derivation and validation of algorithm. BMJ 344: d8009 Hippisley-Cox J and Coupland C (2013a) Symptoms and risk factors to identify men with suspected cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J Gen Pract 63: e1-10 Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen 167 Hippisley-Cox J and Coupland C (2013b) Symptoms and risk factors to identify women with suspected cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J Gen Pract 63: e11-21 Holly EA et al. (2004) Signs and symptoms of pancreatic cancer: a population-based case-control study in the San Francisco Bay area. Clin Gastroenterol Hepatol 2: 510-7 Lim AW et al. (2012) Predictive value of symptoms for ovarian cancer: comparison of symptoms reported by questionnaire, interview, and general practitioner notes. J Natl Cancer Inst 104: 114-24 Lyratzopoulos G et al. (2013) Measures of promptness of cancer diagnosis in primary care: secondary analysis of national audit data on patients with 18 common and rarer cancers. Br J Cancer 108: 686-90 Lyratzopoulos G et al. (2012) Variation in number of general practitioner consultations before hospital referral for cancer: findings from the 2010 National Cancer Patient Experience Survey in England. Lancet Oncol 13: 353-65 Nederlands HuisartsenGenootschap (2014) Standpunt oncologische zorg in de huisartsenpraktijk Rossing MA et al. (2010) Predictive value of symptoms for early detection of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 102: 222-9 Vogelstein B et al. (2013) Cancer genome landscapes. Science 339: 1546-58 168 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Begrippenlijst Biomarker Een kenmerk, vastgelegd op DNA-, RNA- of eiwitniveau, dat objectief te meten is in cellen of lichaamsvloeistoffen en onder meer gebruikt wordt als indicatie van de kans op kanker en als screeningstest. 95%-Betrouwbaarheidsinterval Intervalschatting voor een parameter. In tegenstelling tot een puntschatting geeft een betrouwbaarheidsinterval een heel interval van betrouwbare waarden (schattingen) van de parameter. Bij herhaling van de procedure, met steeds nieuwe (aselecte) steekproeven uit dezelfde populatie, mogen we verwachten dat 95 procent van de zo berekende intervallen de waarde van de parameter zullen bevatten. Carcinogenese Ontstaan en groei van kanker, veroorzaakt door veranderingen in het erfelijke materiaal van normale cellen. Case-controlestudie Een observationele studie waar men een groep met een bepaalde conditie (de ‘cases’) vergelijkt met een vergelijkbare groep zonder diezelfde conditie (de ‘controls’). Men vergelijkt bijvoorbeeld patiënten met een bepaalde kankersoort met gezonde personen, om te kijken of er bepaalde risicofactoren geassocieerd zijn met een verhoogde kans op deze kankersoort. De kansverhouding (odds) van wel en niet hebben van een bepaalde risicofactor onder de ‘cases’ wordt vergeleken met die kansverhouding in de ‘controles’. De ratio van beide, de odds ratio (OR), oftewel de factor waarmee de kansverhoudingen verschillen, vormt de uitkomstmaat. Patient delay De tijd die verloopt tussen het hebben van klachten en het presenteren van deze klachten aan de huisarts. Cohort Een onderzoeksgroep die gedurende een bepaalde periode wordt blootgesteld aan een bepaalde risicofactor of interventie (bijvoorbeeld een uitnodiging voor deelname aan screening). Cohortonderzoek Cohortonderzoek kan prospectief zijn, waarbij een groep mensen gevolg wordt in de tijd, of retrospectief, waarbij het vaststellen van de uitkomst het startpunt van het onderzoek is en men vervolgens teruggaat in de tijd. Zo volgt men in een prospectieve cohortstudie personen die al of niet een risicofactor hebben of al of niet een interventie ondergaan (bijv. screening) in de tijd en kijkt of ze al dan niet de ziekte of het probleem ontwikkelen. Confounding bias Wanneer bij case-controleonderzoek de te vergelijken groepen van gescreende en niet-gescreende personen verschillen in risicofactoren voor kankersterfte kan dit leiden tot een onjuiste schatting van het effect van screening op de kankersterfte. Er is dan sprake van verstoring van het effect, oftewel confounding bias. Begrippenlijst 171 Delay Vermijdbare late behandeling door een vertraging in het vaststellen van de diagnose en/of een vertraging tussen de diagnose en de start van behandeling. Detectiecijfer/rate Het aantal ontdekte kankergevallen per duizend deelnemers aan de screening. Doctor’s delay De tijd die verloopt tussen het presenteren van symptomen door de patiënt en het vast stellen van de diagnose Effectiviteit van een screeningsprogramma Mate waarin een screeningsprogramma leidt tot verminderde ziektelast, sterftereductie en betere kwaliteit van leven (gezondheidswinst), vastgesteld in gerandomiseerd onderzoek. Foutnegatief De screeningstest valt negatief uit, terwijl de ziekte wel aanwezig is. Als de test veel foutnegatieve uitkomsten heeft, betekent dit dat de test weinig gevoelig is (een lage sensitiviteit heeft) voor de betrokken ziekte. Foutpositief De screeningstest valt positief uit, terwijl de ziekte niet aanwezig is blijkens de nadere diagnostiek. Als de test veel foutpositieve uitkomsten heeft, betekent dit dat de test weinig specifiek is (een lage specificiteit heeft) voor de betrokken ziekte. Gezondheidswinst Winst als gevolg van een interventie (zoals screening of surveillance) in termen van verminderde ziektelast, sterftereductie en betere kwaliteit van leven Hoogrisicogroepen Personen met een reeds vastgesteld (sterk) verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker. ICER Incremental cost effectiveness ratio. Verhouding van de verandering in kosten (C) en effecten (E) als gevolg van interventie (i): ICER = (C – Ci) / (E – Ei) . Het is een maat om de kosten en effecten van een bepaalde interventie, bijvoorbeeld screening, te vergelijken. Incidentie Het aantal nieuwe gevallen van een aandoening binnen een specifiek tijdvak. Kosteneffectiviteit De kosteneffectiviteit van een screeningsprogramma zegt iets over de meerwaarde van screenen ten opzichte van een alternatieve benadering (bijvoorbeeld geen screening), uitgedrukt in extra kosten per gewonnen levensjaar of QALY (quality-adjusted life year) Meta-analyse Meta-analyse is een kwantitatieve samenvatting van de resultaten van afzonderlijke onderzoeken. Meta-analyse kan bestaan uit het combineren van de resultaten van afzonderlijke onderzoeken tot één overall schatting van het bestudeerde effect (poolen) en/of uit het bestuderen van mogelijke bronnen van heterogeniteit. Modelleerstudie Wiskundige studie waarin met behulp van aannames de effecten van een interventie, bijv. screening, worden voorspeld, vaak door gebruik te maken van computer-gegenereerde (simulatie) gegevens . 172 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Negatief voorspellende waarde (NVW) Proportie van testuitslagen met als uitslag geen verdenking op kanker waarbij geen kanker wordt gediagnosticeerd. Odds ratio (OR) Zie case-controlestudie. Overleving Het percentage patiënten dat een bepaald aantal jaren na diagnose nog in leven is. De gepresenteerde overleving is de relatieve overleving, een benadering voor de kankerspecifieke overleving. Dit houdt in dat de waargenomen overleving is gecorrigeerd voor de verwachte sterfte die is gebaseerd op de Nederlandse populatie vergelijkbaar op basis van geslacht, leeftijd en kalenderjaar. Omdat de overleving sterk kan verschillen per leeftijdsgroep is ook gestandaardiseerd naar leeftijdsgroep. Positief voorspellende waarde (PVW) Proportie van testuitslagen met als uitslag een verdenking op kanker waarbij kanker wordt gediagnosticeerd. Precursorlaesie Voorloperstadium waaruit een tumor kan ontstaan. Progressie Voortgaande verandering in een kwaadaardige tumor. QALY Quality-adjusted life year. Een maat waarmee de gezondheidswinst van een bepaalde interventie kan worden bepaald, waarin zowel de kwantiteit als de kwaliteit van het leven wordt meegenomen. Randomiseren Bij een experimenteel onderzoek de proefpersonen willekeurig (at random) verdelen over de experimentele onderzoeksgroep en de controlegroep. RCT Random Controlled Trial, studie waarbij personen vooraf willekeurig ingedeeld worden in groepen om het effect van een interventie te meten. Relatief risico (RR) Ook wel risicoratio genoemd. De verhouding tussen twee absolute risico’s. Uitkomstmaat van een experimenteel onderzoek (een gerandomiseerde screeningstrial) of van een observationeel onderzoek. Risicofactoren Factoren (demografisch, genetisch, levenstijl-, klinisch) die de kans op het krijgen van een bepaalde ziekte of aandoening verhogen. Risicostratificatie Indeling van een groep personen naar hun kans op ziekte. Screening Vroege opsporing bij een nader gedefinieerde groep personen, die geen symptomen hebben en zich niet ziek voelen, om een bepaalde ziekte of aandoening in een dusdanig vroeger stadium te ontdekken dat er betere en effectievere behandelingsmogelijkheden zijn. Selectiebias Vertekening van de studieresultaten doordat deelnemers aan screening van niet-deelnemers kunnen verschillen in kenmerken zoals sociaaleconomische status die, naast het screeningseffect, invloed hebben op de uitkomstmaat van de studie. Begrippenlijst 173 Sensitiviteit De gevoeligheid van een diagnostische test of techniek om alle personen met de gezochte ziekte te identificeren. De sensitiviteit van een test wordt voornamelijk bepaald door het aantal fout negatieve testen (aantal ‘gemiste tumoren’). Specificiteit Het onderscheidend vermogen van een diagnostische test of techniek om alle niet-zieke personen als zodanig te identificeren. De specificiteit van een diagnostische test wordt voornamelijk bepaald door het aantal foutpositieve testen (aantal keren ‘vals alarm’). Stadium Zie TNM-stadium. Surveillance Periodieke controle van individuen met een reeds vastgesteld (sterk) verhoogd risico op het ontwikkelen van een bepaalde ziekte of aandoening (hoogrisicogroepen). TNM-stadium Uitgebreidheid van een kankerproces. Hierbij worden drie kenmerken betrokken: de grootte van de tumor (T), uitzaaiingen in de nabij gelegen lymfeklieren (N), en uitzaaiingen (metastasen, M) op afstand in andere organen. Ziektelast De hoeveelheid gezondheidsverlies in een populatie door een bepaalde ziekte. 174 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Bijlage Informatie over de SCK en haar werkgroepen De Signaleringscommissie Kanker (SCK) is in 1997 geïnstalleerd door het bestuur van KWF Kankerbestrijding met als taak het bestuur van advies te dienen over te verwachten ontwikkelingen binnen de kankerbestrijding. De SCK heeft verschillende (tijdelijke) werkgroepen van experts ingesteld die studie verrichten naar uiteenlopende deelgebieden binnen de kankerbestrijding. De SCK fungeert hierbij als overkoepelend orgaan. In de SCK heeft een aantal vaste leden zitting, alsmede de voorzitters van de door de SCK ingestelde werkgroepen gedurende de looptijd van de studie. Zowel vaste als tijdelijke leden worden benoemd door het bestuur van KWF Kankerbestrijding. De werkgroepen hebben evenals de SCK zelf een brede samenstelling. De SCK-leden en de werkgroepleden verlenen hun medewerking op vrijwillige basis. De rapporten van de SCK zijn bestemd voor verschillende doelgroepen, waaronder zorgverleners, patiëntenverenigingen, zorgverzekeraars, voorlichters, onderzoekers en beleidsmedewerkers binnen de gezondheidszorg en de overheid. Het beoogde doel van deze signaleringsrapporten is beleid op het gebied van de kankerbestrijding te initiëren, te sturen en zo nodig bij te stellen. De signaleringsrapporten zijn als pdf te downloaden van de website van KWF Kankerbestrijding: www.kwf.nl. Eerder verschenen signaleringsrapporten: •Signaleringsrapport Kanker 1999 en bijbehorend Deelrapport Zorg (1999) •Ultraviolette straling en huidkanker (2002) •De rol van voeding bij het ontstaan van kanker (2004) •Vroege opsporing van dikkedarmkanker; Minder sterfte door bevolkingsonderzoek (2004) •Kanker in Nederland; Trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag (2004) •Beeldvormende technieken binnen de kankerbestrijding; Vizier op de toekomst (2005) •De rol van lichaamsbeweging bij preventie van kanker (2005) •Advies inzake wachttijdnormen in de kankerzorg (2006) •Allochtonen en kanker; Sociaal-culturele en epidemiologische aspecten (2006) •Biomarkers en kankerbestrijding (2007) •Kwaliteit van kankerzorg in Nederland (2010) •De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D (2010) •Nazorg bij kanker: de rol van de eerste lijn (2011) •Kanker in Nederland tot 2020. Trends en prognoses (2011) •Kwaliteit van kankerzorg in Nederland, voortgang en blik op de toekomst (2014) •Toegankelijkheid van dure kankergeneesmiddelen. Nu en in de toekomst (2014) Bijlage 175 De SCK is per 1 januari 2014 als volgt samengesteld: Voorzitter Prof.dr. A. (Ate) van der Zee, hoogleraar Gynaecologische Oncologie, afdeling Obstetrie & Gynaecologie en lid Raad van Bestuur, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Vicevoorzitter Prof.dr. C. (Chris) Meijer, emeritus hoogleraar Pathologie, afdeling Pathologie, VUmc, Amsterdam Leden Prof.dr. N. (Neil) Aaronson, hoogleraar Kwaliteit van leven bij chronische en/ of levensbedreigende ziekten, Universiteit van Amsterdam en hoofd afdeling Psychosociaal Onderzoek en Epidemiologie, Nederlands Kankerinstituut, Amsterdam Prof.dr. N. (Nicole) Blijlevens, hoofd afdeling Hematologie en hoogleraar Hematologie, Radboudumc, Nijmegen Dr. E. (Els) Borst-Eilers, oud-voorzitter Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties, Utrecht († februari 2014) Prof.dr. W. (Winette) van der Graaf, hoofd Oncologie en hoogleraar Medische Oncologie, Radboudumc, Nijmegen Prof.dr. ir. K. (Koos) van der Hoeven, hoogleraar Medische Oncologie, hoofd afdeling Klinische Oncologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Drs. R. (Ronald) Keus, radiotherapeut-oncoloog, Arnhems Radiotherapeutisch Instituut, Arnhem Prof.dr. H. (Harry) de Koning, hoogleraar Maatschappelijke Gezondheidszorg & Evaluatie van vroegopsporing van ziekten, Erasmus MC, Rotterdam Prof.dr. J. (Jean) Muris, universitair hoofddocent, vakgroep Huisartsgeneeskunde, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht Prof. dr. J. (Johan) Polder, chief science officer Gezondheidseconomie, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu en Tilburg University, Tilburg Prof. dr. L. (Lonneke) van de Poll-Franse, hoogleraar Kankerepidemiologie en overleving, School of Social and Behavioral Sciences, Tilburg University, Tilburg en hoofd Onderzoek IKZ, Eindhoven Prof.dr. J. (Jaap) Stoker, hoofd Research en hoogleraar Radiologie, afdeling Radiologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam 176 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Appendix 1.1 Algemene vroeg­opsporingscriteria Omvangrijke gezondheidswinst: • gewonnen levensjaren • cognitieve, motorieke en/of sociaal-emotionele verbetering • vergroting van (be)handelingsopties Effecten eenduidig vastgesteld, liefst in gerandomiseerd onderzoek Geringe mate van ongunstige neveneffecten: • mate van vervroeging, overdiagnose en neveneffecten geschat • voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjaren Balans inzichtelijk voor deelname Redelijke verhouding tussen kosten en effecten Implementatie leidt niet tot omvangrijke onbedoelde effecten (ongelijkheid) Ontwikkelingen op andere terreinen veranderen de afweging op korte termijn niet Bron: De Koning, H. J. (2009). De mysterieuze massa. Oratie uitgesproken dd. 26.06.2009 ter gelegenheid van de aanvaarding van de leerstoel Evaluatie van vroegopsporing van ziekten. Rotterdam, Erasmus MC. Geactualiseerde criteria voor het aanbieden van screening: samenvatting van de screening criteria voorgesteld afgelopen 40 jaar. 1. Het screeningsprogramma moet inspelen op een erkende behoefte 2. Het doel van de screening moet bij aanvang zijn vastgesteld 3. De doelgroep van de screening moet zijn vastgesteld 4. De effectiviteit van het screeningsprogramma moet wetenschappelijk bewezen zijn 5.Het programma moet een samenhangend geheel zijn van opleiding, scholing, testpraktijk, zorg en programmamanagement 6. De kwaliteit van het programma moet geborgd zijn om de potentiële risico’s van screening te minimaliseren 7.Het programma moet garanties bieden voor geïnformeerde keuze en de privacy en de autonomie van het individu respecteren 8. De toegankelijkheid van de screening moet gewaarborgd zijn voor de hele doelgroep 9. Het programma moet vanaf het begin geëvalueerd worden 10.De voordelen van de screening moeten opwegen tegen de mogelijke nadelen van de screening Bron: Andermann A, Blancquaert I, Beauchamp S, Déry V. Revisiting Wilson and Jungner in the genomic age: a review of screening criteria over the past 40 years. Bulletin of the World Health Organisation 2008; 86(4): 317-319. Appendix 1.1 17 7 Huidige ‘UK National Screening Committee Criteria’. The condition 1. The condition should be an important health problem. 2.The epidemiology and natural history of the condition, including development from latent to declared disease, should be adequately understood and there should be a detectable risk factor, disease marker, latent period or early symptomatic stage. 3.All the cost-effective primary prevention interventions should have been implemented as far as If the carriers of a mutation are identified as a result of screening, the natural history of people with this status should be understood, including the psychological implications. The test 4.There should be a simple, safe, precise and validated screening test. 5.The distribution of test values in the target population should be known and a suitable cut-off level defined and agreed. 6.The test should be acceptable to the population. 7.There should be an agreed policy on the further diagnostic investigation of individuals with a positive test result and on the choices available to those individuals. 8.If the test is for mutations, the criteria used to select the subset of mutations to be covered by screening, if all possible mutations are not being tested, should be clearly set out. The treatment 9.There should be an effective treatment or intervention for patients identified through early detection, with evidence of early treatment leading to better outcomes than late treatment. 10.There should be agreed evidence-based policies covering which individuals should be offered treatment and the appropriate treatment to be offered. 11.Clinical management of the condition and patient outcomes should be optimised in all healthcare providers prior to participation in a screening programme. The screening programme 12.There should be evidence from high-quality randomised controlled trials that the screening programme is effective in reducing mortality or morbidity. Where screening is aimed solely at providing information to allow the person being screened to make an informed choice (eg, Down’s syndrome, cystic fibrosis carrier screening), there must be evidence from high-quality trials that the test accurately measures risk. The information that is provided about the test and its outcome must be of value and readily understood by the individual being screened. 13.There should be evidence that the complete screening programme (test, diagnostic procedures, treatment/ intervention) is clinically, socially and ethically acceptable to health professionals and the public. 14.The benefit from the screening programme should outweigh the physical and psychological harm (caused by the test, diagnostic procedures and treatment). 15.The opportunity cost of the screening programme (including testing, diagnosis and treatment, administration, training and quality assurance) should be economically balanced in relation to expenditure on medical care as a whole (ie value for money). Assessment against this criteria should have regard to evidence from cost benefit and/ or cost-effectiveness analyses and have regard to the effective use of available resource. 16.All other options for managing the condition should have been considered (eg, improving treatment, providing other services), to ensure that no more cost-effective intervention could be introduced or current interventions increased within the resources available. 17.There should be a plan for managing and monitoring the screening programme and an agreed set of quality assurance standards. 18.Adequate staffing and facilities for testing, diagnosis, treatment and programme management should be available prior to the commencement of the screening programme. 19.Evidence-based information, explaining the consequences of testing, investigation and treatment, should be made available to potential participants to assist them in making an informed choice. 20.Public pressure for widening the eligibility criteria for reducing the screening interval, and for increasing the sensitivity of the testing process, should be anticipated. Decisions about these parameters should be scientifically justifiable to the public. 21.If screening is for a mutation, the programme should be acceptable to people identified as carriers and to other family members. Bron: www.patient.co.uk/doctor/screening-programmes-in-the-uk. 178 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Wilson en Jungner klassieke screening criteria (1968). 1.De op te sporen ziekte moet een belangrijk gezondheidsprobleem zijn 2.Er moet een algemeen aanvaarde behandelingsmethode voor de ziekte zijn 3.Er moeten voldoende voorzieningen voorhanden zijn voor diagnose en behandeling 4.Er moet een herkenbaar latent of vroeg symptomatisch stadium van de ziekte zijn 5.Er moet een betrouwbare opsporingsmethode bestaan 6.De opsporingsmethode moet aanvaardbaar zijn voor de bevolking 7.Het natuurlijke verloop van de op te sporen ziekte moet bekend zijn 8.Er moet overeenstemming bestaan over de vraag wie behandeld moet worden 9.De kosten van opsporing, diagnostiek en behandeling moeten in een acceptabele verhouding staan tot de kosten van de gezondheidszorg als geheel 10.Het proces van opsporing moet een continu proces zijn en niet een eenmalig project Bron: Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: WHO, 1968. Appendix 1.1 179 Appendix 1.2 Stand van zaken (proef-)bevolkings­ onderzoeken in Nederland Bevolkingsonderzoek borstkanker In 1989 werd het huidige landelijke bevolkingsonderzoek naar borstkanker geleidelijk ingevoerd, aanvankelijk voor vrouwen tussen vijftig en zeventig jaar. In 1998 is dat uitgebreid naar de leeftijd van 75 jaar en sindsdien worden alle vrouwen in de leeftijd van vijftig tot en met 75 jaar iedere twee jaar uitgenodigd voor mammografie. Ieder jaar worden er 1,3 miljoen vrouwen uitgenodigd voor screening, waarvan ongeveer 80% daadwerkelijk deelneemt. Inmiddels is er een duidelijk effect van screening waar te nemen op de borstkankersterfte in de doelgroep. In 2010 was het borstkankersterftecijfer 30% lager dan het gemiddeld cijfer in de jaren 1986-88, de jaren voor de invoering van het bevolkingsonderzoek (Landelijke Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker (LETB) 2014). Vanaf 2010 wordt het bevolkingsonderzoek naar borstkanker geheel uitgevoerd met behulp van digitale mammografie. Naar aanleiding van discussie over het nut van screening op borstkanker en nieuwe ontwikkelingen (o.a. digitale mammografie) heeft de minister van VWS in juni 2012 de Gezondheidsraad verzocht om het huidige bevolkingsonderzoek opnieuw te beoordelen en te kijken naar nieuwe ontwikkelingen voor het optimaliseren en/of verbeteren van screening. Dit advies is op 22 januari 2014 uitgebracht, waarin wordt geconcludeerd dat het bevolkingsonderzoek in Nederland aanzienlijke gezondheidswinst oplevert en dient te worden voortgezet en verbeterd, bijvoorbeeld door risicostratificatie op basis van dichtheid van het borstweefsel (Gezondheidsraad 2014). Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker Het huidige landelijke bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker is in 1996 ingevoerd. Sindsdien worden vrouwen in de leeftijdscategorie van dertig tot en met zestig jaar iedere vijf jaar uitgenodigd om deel te nemen aan dit onderzoek. Het onderzoek bestaat uit het zgn. uitstrijkje (Pap-test), dat wordt onderzocht op afwijkende cellen (cytologie) die kunnen duiden op baarmoederhalskanker of de voorstadia hiervan, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN). Vanaf 2016 zal cytologie worden vervangen door een test op de aanwezigheid van humaan papillomavirus-(hrHPV)-typen die een verhoogd risico op baarmoederhalskanker met zich meebrengen. Aan vrouwen die geen gehoor geven na (herhaalde) herinneringsuitnodigingen zal de hrHPV-thuistest worden aangeboden. Jaarlijks neemt ca. 65% van de doelgroep mee aan het bevolkingsonderzoek. Bij de vrouwen die hebben deelgenomen aan de screening in 2010, kreeg 0,8% een directe verwijzing naar de gynaecoloog wegens sterk afwijkende cytologie. Vier op de duizend gescreende vrouwen had ernstige dysplasie en 2,4 op de 10.000 gescreende vrouwen had baarmoederhalskanker (Landelijke Evaluatie Bevolkingsonderzoek Baarmoederhalskanker (LEBA) 2011). Appendix 1.2 181 Bevolkingsonderzoek darmkanker In januari 2014 is het landelijk bevolkingsonderzoek naar darmkanker gestart. Geleidelijk zullen mannen en vrouwen in de leeftijdscategorie 55 tot en met 75 jaar worden uitgenodigd voor deelname. In tegenstelling tot de twee eerdere beschreven bevolkingsonderzoeken, is de primaire screeningstest een zelftest/thuistest. Het gaat om een ontlastingstest die thuis moet worden afgenomen en vervolgens ter beoordeling moet worden opgestuurd naar het laboratorium. Deze test, de zgn. immunochemische Fecaal Occult Bloed Test (iFOBT), spoort bloed in de ontlasting op. Een positieve iFOBT wordt gevolgd door een coloscopie waarmee de dikke darm wordt bekeken naar voorstadia van darmkanker (poliepen) of kanker. Naar verwachting zal dit bevolkingsonderzoek vanaf 2039 jaarlijks 2400 sterfgevallen aan darmkanker voorkomen (Gezondheidsraad 2009). Proefbevolkingsonderzoeken Er bestaan momenteel drie proefbevolkingsonderzoeken waarin de effectiviteit van screening wordt/werd onderzocht in een gerandomiseerde trial, te weten voor prostaatkanker, longkanker en blaaskanker. 1. European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC trial). De ERSPC is een multicenterstudie, die wordt uitgevoerd in acht Europese landen. Voor dit project werden voornamelijk mannen tussen 55-69 jaar gerekruteerd. De meeste mannen in de screeningsgroep worden iedere vier jaar uitgenodigd voor een prostaatspecifiek antigeen-(PSA)-test. Na een gemiddelde follow-up van elf jaar werd 21% minder prostaatkankersterfte waargenomen in de screeningsgroep ten opzichte van de controlegroep die geen systematische screening was aangeboden (Schroder, Hugosson et al. 2012). Uit modelberekeningen blijkt dat het voordeel van screening met PSA lager uitvalt door verlies aan QALY’s wegens langetermijneffecten na behandeling (Heijnsdijk et al. 2012). Daarom zijn lange follow-upgegevens van zowel de ERSPC als kwaliteit-van-levenanalyses en een kosteneffectiviteitsanalyse onmisbaar voordat een eventueel bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker kan worden aanbevolen. 2. Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek (NELSON-studie). In 2003 is de NELSON-studie gestart met als doel na te gaan of screening in een hoogrisicogroep met behulp van low dose CT (LDCT) de sterfte aan longkanker kan verminderen. De hoogrisicogroep bestaat uit rokers en ex-rokers (minder dan tien jaar voor randomisatie gestopt met roken), die langer dan 25 jaar dagelijks meer dan vijftien sigaretten roken (rookten) of die langer dan dertig jaar dagelijks meer dan tien sigaretten roken (rookten) (Van Klaveren et al. 2009). Deelnemers in de screeningsgroep worden uitgenodigd voor screening met LDCT bij aanvang van de studie (eerste ronde), één jaar later (tweede ronde), drie jaar later (derde ronde), en 5,5 jaar later (vierde ronde). In 2013 verschenen de resultaten van de eerste drie screeningsronden, waarin 209 longtumoren door screening zijn gedetecteerd bij 200 deelnemers in de screeningsgroep. Meer dan de helft van de gedetecteerde longtumoren waren adenocarcinoma’s (51,2%) en de grote meerderheid werd gediagnosticeerd in een vroeg stadium (stadium I, 70,8%) (Horeweg et al. 2013). Het effect van screening op de longkankersterfte wordt de komende jaren verder onderzocht om een antwoord te geven op de vraag of longkankerscreening in deze hoogrisicogroep effectief is. 182 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker 3. Blaaskanker Urine Marker Project (BLU-P studie). In 2008 is de BLU-P-studie gestart met als doel het bestuderen van de testeigenschappen van op moleculaire technieken gebaseerde methodes om blaaskanker onder de algemene bevolking op te sporen. Uit eerdere pilotstudies, waarin gebruik is gemaakt van een hematurietest voor het opsporen van bloed in de urine, bleek dat bij ongeveer 20% van de deelnemers cystoscopie, een belastende en dure onderzoeksmethode, volgde bij een positieve test. De bedoeling van de BLU-P-studie is dan ook het aantal cystoscopieën te beperken en te onderzoeken welke (combinatie van) tests daartoe het beste in staat zijn (Gezondheidsraad. Commissie WBO 2007; Roobol et al. 2010). In de urine van mannen met een positieve haematurietestuitslag worden de vier verschillende moleculaire tests uitgevoerd gericht op de markers NMP22 (Nuclear matrix protein 22), FGFR3-(Fibroblast growth factor receptor 3)-mutatie, microsatellieten en MLPA-(Multiplex ligation-dependent probe amplification)-methylering (Roobol et al. 2010). Vorig jaar zijn de resultaten van dit project gepubliceerd, die laten zien dat screening op blaaskanker met behulp van thuisurinesticks en moleculaire markers haalbaar is. Hoewel het gebruik van moleculaire markers het aantal cystoscopieën verminderde, werden zeer weinig urotheliale tumoren (0,23%) in een asymptomatische Europese bevolking gediagnosticeerd (Bangma et al. 2013). Referenties Bangma et al. (2013) Outcomes of a bladder cancer screening program using home hematuria testing and molecular markers. Eur Urol 64(1): 41-47. Gezondheidsraad (2009) Bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Den Haag, Gezondheidsraad. publicatienr. 2009/13. Gezondheidsraad (2014) Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en ontwikkelingen. Den Haag, Gezondheidsraad. publicatienr. 2014/01. Gezondheidsraad. Commissie WBO (2007). Wet bevolkingsonderzoek: moleculaire tests voor screening op blaaskanker. Den Haag, Gezondheidsraad. publicatienr. 2007/01WBO. Heijnsdijk EA et al. (2012) Quality-of-life effects of prostate-specific antigen screening. N Engl J Med 367(7): 595-605. Horeweg N et al. (2013) Characteristics of lung cancers detected by computer tomography screening in the randomized NELSON trial. Am J Respir Crit Care Med 187(8): 848-854. Landelijke Evaluatie Bevolkingsonderzoek Baarmoederhalskanker (LEBA) (2011) LEBA rapportage tot en met 2011. E. MC. Rotterdam. Landelijke Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker (LETB) (2014) LETB rapportage 2014. E. MC. Rotterdam. Roobol MJ et al. (2010) Feasibility study of screening for bladder cancer with urinary molecular markers (the BLU-P project). Urol Oncol 28(6): 686-690. Schroder FH et al. (2012) Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med 366(11): 981-990. Van Klaveren RJ et al. (2009) Management of lung nodules detected by volume CT scanning. N Engl J Med 361(23): 2221-2229. Appendix 1.2 183 Appendix 2.1 Zoekstrategieën per vraag­stelling (search) en kankersoort 184 Searches Slokdarmkanker Search 1 Zijn er klachten en symptomen die (vroege stadia van) [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker] kunnen voorspellen? (Risk factors [Mesh] OR Signs and symptoms [Mesh] OR (suspect* [ti/ab] OR suspic* [ti/ab])) AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp] Search 2 Is er sprake van doctor’s en/of patient delay bij de diagnose van [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker]? (“Delayed Diagnosis”[Mesh] OR “Referral and Consultation”[Mesh] OR ((“patients”[MeSH] OR “patients”[All Fields] OR “patient”[All Fields]) AND ((delay[All Fields] OR late[All Fields]) AND detection[All Fields]))) AND(((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 1990:5000[dp] Search 3 Is er een detecteerbaar preklinisch stadium? (Asymptomatic Diseases [Mesh] OR Presymptomatic Disease [Mesh] OR Neoplasm Staging [mesh]) AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp] Search 4 Welke screenings­ methoden zijn beschikbaar? (Diagnostic molecular pathologies [Mesh] OR Molecular Diagnostic Techniques [Mesh] OR Diagnostic Techniques, Endocrine [Mesh] OR Diagnostic Tests, Routine [Mesh] OR Diagnostic Self Evaluation [Mesh] OR Biomarker [ti/ab] OR Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh]) AND(((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp] NOT (animals[mesh] NOT humans[mesh]) Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Alvleesklier Eierstokkanker (Risk factors [Mesh] OR Signs and symptoms [Mesh] OR (suspect* [ti/ab] OR suspic* [ti/ab])) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab] OR lesi* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/03/01”[PDAT]) Risk factors [Mesh] OR Signs and symptoms [Mesh] OR suspect [ti/ab] AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor [ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [Mesh] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp] ((“Delayed Diagnosis”[Mesh]) OR “Referral and Consultation”[Mesh] OR (patient [ti/ab] AND delay [ti/ ab])) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT]) (Delayed Diagnosis [Mesh] OR Referral and Consultation [Mesh] OR (patient [ti/ab] AND delay [ti/ab]) OR (late [ti/ ab] AND diagnosis [ti/ab]) OR (late [ti/ab] AND detection [ti/ab]) OR late detection [tw] OR late diagnosis [tw]) AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor [ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp] (Asymptomatic Diseases [Mesh] OR Presymptomatic Disease [Mesh] OR Neoplasm Staging [mesh]) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT]) AND (eng[lang] OR dutch [lang] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) (Asymptomatic Diseases [Mesh] OR Presymptomatic Disease [Mesh] OR Neoplasm Staging [mesh]) AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR Mass Screening [Mesh] OR Early Detection of Cancer [MESH]) AND 2002:5000[dp] (Diagnostic molecular pathologies [Mesh] OR Molecular Diagnostic Techniques [Mesh] OR Diagnostic Techniques, Endocrine [Mesh] OR Diagnostic Tests, Routine [Mesh] OR Diagnostic Self Evaluation [Mesh] OR Biomarker [ti/ab] OR Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh]) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surv eil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT]) AND (eng[lang] OR dutch [lang] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) (Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] OR Biomarker [ti/ab] OR Molecular Diagnostic Techniques [Mesh] OR Diagnostic Techniques, Endocrine [Mesh] OR Diagnostic Tests, Routine [Mesh]) AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR Mass Screening [Mesh] OR Early Detection of Cancer [MESH] ) AND 2002:5000[dp] Appendix 2.1 185 186 Searches Slokdarmkanker Search 5 Wat zijn de testeigenschappen? Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] AND sensitivity and specificity [Mesh] AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ ab] OR carcinoma* [ti/ab])) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw]))) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp] NOT (animals[mesh] NOT humans[mesh]) Search 6 Wat is de geschatte winst na vroege ontdekking? (“Mortality”[Mesh] OR Cost-Benefit Analysis [MESH]) AND “Early Detection of Cancer”[Mesh] AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp] Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Alvleesklier Eierstokkanker Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] AND sensitivity and specificity [Mesh] AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) NOT (animals[mesh] NOT humans[mesh]) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT]) AND (eng[lang] OR dutch [lang] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] AND sensitivity and specificity [Mesh] AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp] (“Mortality”[Mesh] OR Cost-Benefit Analysis [MESH]) AND “Early Detection of Cancer”[Mesh] AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/03/01”[PDAT]) Mortality [Mesh] OR Cost-benefit analysis [Mesh] AND early detection of cancer [Mesh] AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor [ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp] Appendix 2.1 187 Appendix 2.2 Stadiumverdeling naar TNM-classificatie (UICC zevende editie 2009) Slokdarmkanker Stadium Omschrijving I Tumor beperkt tot bindweefsellaag (lamina propria/muscularis mucosae/submucos) van de slokdarm, geen uitzaaiingen in lokale lymfklieren of op afstand (T1N0M0) IIA Tumor is gegroeid tot in de spierlaag (muscularis propria) of in de adventitia (buitenste laag van de slokdarmwand), met uitzaaiing(en) in regionale lymfklier(en) (T2-T3N0M0) IIB Tumor is beperkt tot bindweefsellaag of gegroeid tot in de spierlaag, met uitzaaiing(en) III Tumor is gegroeid tot de buitenste laag van de slokdarmwand met uitzaaiingen in de lymfeklieren (T3N1M0) of tumor doorgegroeid naar omliggende structuren, zonder uitzaaiingen (T4N0M0) IV Tumor is uitgezaaid naar andere organen of lymfeklieren in het lichaam (M1) Bron: www.oncoline.nl. Alvleesklierkanker Stadium Omschrijving I Tumor beperkt tot de alvleesklier, geen uitzaaiingen in lokale lymfklieren of op afstand (T1-T2N0M0) IIA Directe uitbreiding buiten de alvleesklier, maar zonder betrokkenheid van de truncus coeliacus of de arterie mesenterica superior (T3N0M0) IIB Uitzaaiing(en) in lokale lymfklier(en) (T1-3N1M0) III Betrokkenheid van de truncus coeliacus of de arterie mesenterica superior, met of zonder uitzaaiing(en) in lokale lymfklier(en) en geen uitzaaiingen op afstand (T4N0-1M0) IV Betrokkenheid van de truncus coeliacus of de arterie mesenterica superior, met of zonder uitzaaiing(en) in lokale lymfklier(en) en met uitzaaiingen op afstand (T4N0-1M1) Bron: www.oncoline.nl. 188 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Eierstokkanker TNM FIGO-stadium FIGO-indeling van de eierstokkanker T1 I Tumor beperkt tot de ovaria T1a IA Tumor beperkt tot één ovarium, kapsel intact, geen maligne cellen in ascites¹of peritoneaal spoelvocht, geen tumorcellen op het ovariumoppervlak T1b IB Tumor beperkt tot beide ovaria, kapsel intact, geen maligne cellen in ascites¹of peritoneaal spoelvocht, geen tumorcellen op het ovariumoppervlak T1c IC Tumor beperkt tot een of beide ovaria, met geruptureerd kapsel, en/of tumorweefsel op ovariumoppervlak en/of maligne cellen in ascites of in het peritoneaal spoelvocht T2 II Tumor in een of twee ovaria met uitbreiding in het bekken T2a IIA Uitbreiding naar uterus of tubae, geen maligne cellen in ascites¹of in het peritoneaal spoelvocht T2b IIB Uitbreiding naar andere structuren in het kleine bekken, geen maligne cellen in ascites¹of in het peritoneaal spoelvocht T2c IIC Stadium IIA of IIB met maligne cellen in ascites of peritoneaal spoelvocht T3 III Histologisch bevestigde peritoneale uitbreiding buiten het kleine bekken en/of regionale lymfklier metastasen T3a IIIA Microscopische peritoneale uitbreiding buiten het bekken T3b IIIB Macroscopische peritoneale uitbreiding buiten het kleine bekken <2 cm (diameter afzonderlijke tumornoduli) T3c IIIC Peritoneale uitbreiding buiten het kleine bekken > 2 cm (diameter afzonderlijke tumornoduli) en/of regionale lymfklier metastasen T4 IV Uitbreiding buiten de buikholte en regionale lymfklieren ¹ Onder ascites wordt door de FIGO verstaan: een overmaat aan peritoneale vloeistof met daarin malignecellen. Bron: www.oncoline.nl. Appendix 2.2 189 De Signaleringscommissie Kanker (SCK) is in 1997 geïnstalleerd door het bestuur van KWF Kankerbestrijding met als taak het bestuur van advies te dienen over te verwachten ontwikkelingen binnen de kankerbestrijding. De SCK heeft verschillende werkgroepen ingesteld die studie verrichten naar uiteenlopende deelgebieden binnen de kankerbestrijding. Dit Signaleringsrapport is vervaardigd door de SCK-werkgroep Vroege ontdekking. Op het gebied van onderzoek en beleid is er nationaal en internationaal veel aandacht voor vroege ontdekking van kanker, echter deze lijkt zich te concentreren rond tumorsoorten waar reeds nationaal en internationaal het gunstige effect van vroegopsporing is bewezen. KWF Kankerbestrijding vindt het van belang dat er ook aandacht is voor vroege ontdekking bij tumorsoorten met een slechte prognose, waarin de afgelopen periode weinig vooruitgang is geboekt. De inventarisatie uitgevoerd voor dit rapport geeft inzicht in de knelpunten en aangrijpingspunten voor verbetering op het gebied van vroege ontdekking van slokdarmkanker, alvleesklierkanker en eierstokkanker. Dit rapport benoemt aandachtspunten voor actie en beleid op het gebied van voorlichting, klinische praktijk en onderzoek. KWF Kankerbestrijding Postbus 75508 1070 AM Amsterdam T (020) 570 05 00 F (020) 675 03 02 E [email protected] www.kwf.nl IBAN: NL23 RABO 0333 7779 99 BIC: RABONL2U Prinses Beatrix is beschermvrouwe van het Koningin Wilhelmina Fonds voor de Nederlandse Kankerbestrijding
