Primair diffuus grootcellig B-cel

3
PROEFSCHRIFTBESPREKING
Primair diffuus grootcellig
B-cel-lymfoom van het bot
Primary diffuse large B-cell lymphoma of bone
F.H. Heyning
Samenvatting
Summary
Op 1 december 2011 promoveerde mw. drs. F.H.
Heyning aan de Rijksuniversiteit Leiden op haar onderzoek, getiteld ‘Primary diffuse large B cell lymphoma of bone’ onder begeleiding van promotor
dhr. prof. dr. P.C.W. Hogendoorn en co-promotor
mw. dr. P.M. Jansen. Hieronder zijn de belangrijkste
bevindingen van het onderzoek weergegeven.
(Ned Tijdschr Hematol 2012;9:132-4)
The first of December 2011, F.H. Heyning defended
her thesis entitled ‘Primary diffuse large B cell lymphoma of bone’ at the University of Leiden under
the supervision of promotor P.C.W. Hogendoorn,
MD, PhD, and co-promotor P.M. Jansen, MD. The
most important findings of her thesis are summarized in this report.
Inleiding
Primair botlymfoom is een zeldzame aandoening.
De eerste keer dat deze ziekte als aparte entiteit werd
erkend in de wetenschappelijke literatuur was in
1928, maar pas in 1963 werd de term botlymfoom
officieel erkend. Het betreft vrijwel altijd grootcellig
B-cel-non-hodgkinlymfoom. Dit subtype is het onderwerp van het beschreven proefschrift. Het onderzoekscohort is afkomstig uit het archief van de Nederlandse
Commissie van Beentumoren.
dan voor extranodale lymfomen. De prognostische
betekenis van de indeling van grootcellig B-cel-nonhodgkinlymfoom in het geactiveerde B-celsubtype
en het kiemcelfenotype, bekend sinds 2000, is inmiddels uitgebreid in de literatuur beschreven, met
meestal een slechtere prognose voor het geactiveerde
B-celtype. Opvallend is dat gerandomiseerde onderzoeken hierover ontbreken. In dit onderzoek is steeds
gezocht naar welke prognostische factoren belangrijk
zijn bij de patiënt met primair botlymfoom.
Diffuus grootcellig B-cel-non-hodgkinlymfoom is een
zeer heterogene groep van tumoren met sterk uiteenlopende ziektebeelden en prognoses, zelfs binnen
de groep van extranodale grootcellige B-cel-nonhodgkinlymfomen. Veel onderzoek is gedaan om prognostische indicatoren te definieren om patiënten te
identificeren die zwaardere behandeling nodig zullen
hebben dan het standaardregime van R-CHOP. Een
van de eerste risicoclassificatiesystemen was de internationale prognostische index, IPI genoemd, ontworpen in 1993. Vanwege de praktische toepasbaarheid wordt deze index nog steeds veel gebruikt, maar
deze index is meer geschikt voor nodale lymfomen
Achtergrond
Primair diffuus grootcellig B-cel-lymfoom van het bot
komt het meeste voor in de lange pijpbeenderen,
het meest frequent in het bovenbeen of de bovenarm. De gemiddelde leeftijd bij presentatie is in de
vijfde decade. De ziekte komt vaker voor bij mannen
dan bij vrouwen, in een ratio van 1,8:1. Morfologisch
hebben de tumoren grote centroblast-achtige cellen
met multilobulaire kenmerken. De morfologische
classificatie wordt vaak bemoeilijkt door mechanische
schade aan het biopt, ontkalkingsprocedures en relatief weinig tumorcellen in het biopt. De opkomst
Auteur: mw. drs. F.H. Heyning, internist-hematoloog, afdeling Interne Geneeskunde, Medisch Centrum Haaglanden, Postbus 411,
2260 AK, Leidschendam, tel.: 06 20 61 91 92, e-mailadres: [email protected]
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: bot, extranodaal, grootcellig B-cel-lymfoom, immuunhistochemie
Key words: bone, diffuse large B cell lymphoma, extranodal, immunohistochemistry
Jaargang 9, nummer 3 - april 2012
132
PROEFSCHRIFTBESPREKING
Aanwijzingen voor de praktijk
1.
Primair diffuus grootcellig B-cel-lymfoom van het bot heeft, mits adequaat behandeld, een relatief
gunstige prognose.
2.
Dankzij de verbeterde diagnostische en therapeutische mogelijkheden is resectie van het aangedane lichaamsdeel bij de behandeling van primair diffuus grootcellig B-cel-lymfoom van het
bot vrijwel overbodig geworden.
3.
De prognose van primair diffuus grootcellig B-cel-lymfoom van het bot wordt tot op heden meer
door klinische parameters bepaald dan door moleculair-biologische parameters.
van de immuunhistochemie is van groot belang geweest in het onderscheid met bijvoorbeeld andere
maligne bottumoren en benigne infecties.
De radiologische kenmerken van het primair botlymfoom zijn aspecifiek. Zowel op de klassieke röntgenfoto als op de computertomografie (CT)-beelden is
geen zekere diagnose mogelijk. In dit proefschrift
werden de ‘magnetic resonance imaging’ (MRI)beelden van 29 botlymfoompatiënten onderzocht.
In tegenstelling tot wat eerdere studies concluderen,
hebben de onderzoekers geen uniform MRI-beeld
kunnen vaststellen. Ook bij MRI-diagnostiek is het
moeilijk om een botlymfoom te onderscheiden van
een andere maligne bottumor of van een botontsteking.
Het blijft dus uitermate belangrijk om in een dergelijke
situatie een biopsie van het afwijkende botgedeelte
te nemen. De behandeling bestaat tegenwoordig uit
R-CHOP-chemokuren, vaak nog gevolgd door bestraling. Vroeger, tot eind jaren zeventig van de vorige
eeuw, werd in het algemeen het aangedane lichaamsdeel geamputeerd. De prognose voor botlymfoompatiënten is in het algemeen gunstig, met een vijfjaarsoverleving van 75% voor de gehele groep en meer
dan 90% voor stadium I-patiënten.
Onderzoek
In de eerste cohortstudie (n=61) is de kliniek en
behandeling van een groot cohort patiënten beschreven, behandeld tussen 1943 en 1996, waarbij
werd gevonden dat leeftijd bij presentatie en tumorsubtype de belangrijkste prognostische risicofactoren
zijn.
In de tweede cohortstudie (n=36) zijn verschillende
Jaargang 9, nummer 3 - april 2012
133
immuunhistochemische markers, waaronder BCL-2,
BCL6, CD10, p53, MUM1 en CD44, onderzocht
en hun associatie van expressie op de prognose van
patiënten met primair botlymfoom vastgesteld. Door
technische moeilijkheden met het kalkhoudende
materiaal van botlymfomen was dit type onderzoek
eerder nog maar weinig gedaan. In dit onderzoek
zijn geen individuele markers gevonden die een significante invloed hebben op de prognose van primair botlymfoom. Met behulp van het Hans’ algoritme werd gevonden dat ongeveer 50% van de
patiënten een kiemcelfenotype heeft, een type met
een meestal gunstige prognose. In de vierde studie
is met een nog meer verfijnde techniek, ‘array-based
comparative genomic hybridization analysis’, gezocht naar aanvullende prognostische parameters in
grootcellig B-cel-non-hodgkinlymfoom. Deze studie
is de eerste ‘array-CGH’-studie op botlymfomen in
de wetenschappelijke literatuur beschreven. Met behulp van deze techniek zijn 9 tumoren onderzocht
op het aantal genoomveranderingen dat daarin voorkomt. De meest voorkomende veranderingen waren
‘gain’ of 1q- (n=5) en 2p16.1-amplificatie (n=4).
Geen van de gevonden genoomveranderingen had
een statistisch significante invloed op de prognose.
In dit kleine cohort kon de eerdere bevinding, dat
meer dan 50% van het ‘germinal cell’-subtype is,
worden bevestigd.
In de laatste studie van het proefschrift is NF-κBactivatie in primair botlymfoom beschreven. NF-κB
speelt een belangrijke rol in celproliferatie en -regulatie
van apoptose. Bovendien wordt steeds meer bekend
over de rol van NF-κB in het ontstaan van maligne
lymfomen. NF-κB-activatie verloopt via 2 verschillende
NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE
mechanismen; de klassieke weg en de alternatieve weg.
De klassieke activatieweg wordt vaker gevonden in
tumoren van het ‘germinal center phenotype’. De
alternatieve activatieweg wordt meer beschreven in
tumoren van het geactiveerde B-cel-fenotype en is
geassocieerd met een ongunstige prognose. In deze
studie werd uitsluitend activatie van de klassieke
weg gevonden. Interessant genoeg was de activatie
niet beperkt tot tumoren van het kiemcentrumfenotype in dit cohort. Er is geen negatieve invloed op de
prognose gevonden.
Conclusie
Deze studie van een zeldzaam type extranodaal lymfoom heeft een bijdrage proberen te leveren aan het
ontrafelen van de heterogene groep van ziekten die
onder de noemer diffuus grootcellig B-cel-nonhodgkinlymfoom wordt geschaard. Door onderzoek
naar de verschillende subtypes van deze grote groep
lymfomen zal uiteindelijk duidelijk worden welke
gemeenschappelijke pathofysiologische mechanismen
deze groep binden en welke mechanismen subtypespecifiek zijn. Een beter begrip van het ontstaan van
grootcellige B-cel-lymfomen zal uiteindelijk leiden
tot een betere behandeling van de patiënt met deze
ziekte.
De auteur stelt met plezier exemplaren van haar proefschrift ter beschikking aan belangstellenden.
Ontvangen 20 januari 2012, geaccepteerd 17 maart 2012.
Jaargang 9, nummer 3 - april 2012
134
3