(Endocriene)bijwerkingen van Androgeen Deprivatie Therapie

5e POST EAUN meeting
22 juni 2015
(Endocriene)bijwerkingen
van Androgeen Deprivatie
Therapie
Dr Niek Valk
Internist-endocrinoloog
Rode Kruis Ziekenhuis
Beverwijk
Waarom hormonale therapie?
 Androgeen deprivatie therapie =
(anti) hormonale therapie
 Testosteron/ androgenen spelen een hoofdrol
bij het instandhouden van tumorgroei
 De oorsprong is gevormd door de gunstige
effecten van orchidectomie bij de behandeling
van gemetastaseerd prostaatcarcinoom
Testosteronproductie
 Testosteron wordt grotendeels in de testikels
geproduceerd (95%)
 Androgenen uit de bijnier werken op
prostaatcellen en kunnen worden omgezet in
testosteron
Werkingsmechanisme van hormonale
therapie
 onderdrukken de productie van testosteron
 blokkeren de werking van testosteron
De geschiedenis van Hormonale Therapie
bij de behandeling van Prostaatkanker
lokaal PCa
biochemische
relaps
asymptomatische
botmetastasen
symptomatische
botmetastasen
orchidectomie
1940
LHRH
analogen
PSA
1980
1990
2000
Vormen van hormonale therapie
 Orchidectomie
 LHRH-analogen al dan niet in combinatie met antiandrogenen
 LHRH-antagonisten
 Anti-androgenen
 Oestrogenen
 5-alfa reductase remmers
 Aromatase-remmers
Hormoonsynthese
SmPC Zytiga
Attard et al. JCO 2008; 26: 4563-71
Attard et al. J Clin Endrocrinol Metab 2012; 97: 507-16
Wanneer hormonale therapie?
 Metastasen (lymfeklieren, botten, elders)
 Eerder lokale behandeling en vermoeden op meta’s
 Soms vlak voor en tijdens een bestralingsbehandeling
met het doel de tumor te laten krimpen zodat de
bestraling gerichter kan plaatsvinden (soms ook na)
 Een enkele keer wordt ook hormonale therapie gegeven
bij lokaal prostaatkanker als hoofdbehandeling
Bijwerkingen van ADT
“de grote drie”
Verlies van
libido
Erectiele
dysfunctie
Opvliegers
Wat je ziet
Wat je niet ziet
Gewichtstoename
Anemie
Gynecomastie
Ontstaan of
verslechteren van
dyslipidemie,
hypertensie, HVZ,
diabetes
Verlies spier
massa, kracht
Afname grootte
penis en testikels
Haar
veranderingen
Verlies van BMD
Wat je voelt
Moeheid,
Gebrek aan
initiatief
Depressie
Emotionele
labiliteit
Cognitieve functie
Pijn
Verlies van Libido en Erectiele Dysfunctie
 Sexuele functie en relatie voor diagnose en
behandeling
 Verlies van libido
–
Moeilijk/ niet te behandelen tijdens ADT
 Erectiele dysfunctie
–
Vele oorzaken
 Overweeg verwijzing sexuoloog
–
communicatie
Wat zie je:
Gewichttoename en bijkomende veranderingen
 Mediaan van 3-6 kg toename in 9-12 maanden ADT 1,2
 Afname lean body mass, 2-3%1,3,4
 Vermindering van spierkracht5
 Toename van total body fat, 10-20% 1,3,4
 Veranderingen vinden vroeg plaats (<18 mnd) en “gaan
niet door” 4
 Moeilijk om af te vallen ook na staken ADT2
1. Smith MR J Clin Endocrinol Metab 2002 2. Higano CS Urology 1996 3. Berruti A J Urology 2002
4. Lee Cancer 2005 5. Segal J Clin Oncol 2004
Wat zie je:
Gynecomastie
 Vaak met gevoeligheid van de borst
 Meestal onomkeerbaar
–
Verergerd dsoor gewichttoename
Wat zie je:
Haar Veranderingen
 Dunner worden of verlies van lichaamsbeharing
 Baard wordt zachter
 (Reversibel)
Wat zie je:
Vermindering van penis en testikel omvang
 Tot 68% verkorte penis na radiale
prostatectomie 1
 Kleiner worden van testikels fysiologisch
gerelateerd aan testosteronspiegels
1. Savoie J Urol 2003
Wat je niet ziet:
Anemie
 Incidentie tot 90%1, 2
 Meestal mild tot matig
 Normochroom, normocytair
 Correleert niet met moeheidsklachten
 Reageert goed op erythropoietine 3,4
 Reversibel
Wat je niet ziet:
ADT Induceert Insuline Resistentie-achtig
Syndroom
 Hyperlipidemie 1, 2
 Glucose intolerantie 3, 4, 5
 Hypertensie 3, 4
 Verhoogd cardiovasculair risico 3, 4, 6
1. Arrer J Clin Endocrin Metab 1996 2. Smith MR J Clin Endocrin Metab 2002 3.Higano Urology 1996 4. Inaba
Metabolism 2005 5. Basaira Cancer 2006 6. Keating J Clin Oncol 2006
Adjusted Hazard
Ratio
Diabetes en Cardiovasculaire Ziekte tijdens ADT:
Observationele Studie van 73,196 Mannen
1.50
1.40
1.30
1.20
1.10
1.00
Diabetes
Keating, J Clin Oncol 2006.
CHD
MI
Sudden
Death
ADT Effecten op
Cardiovasculaire Risico Factoren
 Verandering in lipiden1
 Toename lichaamsgewicht1
 Toename van BMI1
 Toename van lichaams vet, vermindering vetvrije
mass1,2
 Toename van nuchtere insuline spiegels3
 Toename van hemoglobine A1C3
 Afname van de arteriële elasticiteit4
 Verlenging
van het QT interval5
Smith M, J Clin Endocrinol Metab 2002. Lee H, Cancer. 2005. Smith M, J Clin Endocrinol Metab. 2006.
1
4Dockery
2
3
F, Clin Sci (London). 2003.5 Keating N, J Clin Oncol. 2006.
Stelling:
 Meer dan 50% van ondervraagde urologen laat
een botmeting verrichten vóór de start van ADT
–
A eens
– B niet eens
Damji et al Osteoporos Int (2015) 26:951–959
Stelling:
 Het fractuurrisico bij gebruik van LHRH
agonisten neemt met meer dan 20% toe
–
A eens
– B niet eens
Smith MR et al Risk of clinical fractures after gonadotropinreleasing hormone agonist therapy for prostate cancer. J
Urol 175:136-139, 2006
Wat je niet ziet:
Verlies van botmineraal dichtheid
 Een groot deel van mannen met PCa hebben een lage
BMD al voor start ADT1
 Veel PCa patienten hebben lage vitamine D spiegels
 Mannen neigen tot een geringere Ca inname
 BMD verlies gaat sneller dan bij vrouwen 2, 3
 Toegenomen fractuurrisico 4, 5
 BMD verlies gaat door in de tijd6
1. Smith MJ Cancer 2001 2. Higano Urology 2004 3. Smith MR NEJM 2001 4. Shahinian NEJM 2005 5. Smith
J Clin Oncol 2005 6. Lee Cancer 2005
Waardoor ontstaat er osteoporose als
gevolg van ADT?
 Door wegvallen van androgenen
–
Verhoogde botombouw
– Netto verlies aan botmassa
– Verslechtering van botstructuur
 Gevolg: osteoporose!
Wat is osteoporose: WHO definitie
Een systemische aandoening van het skelet
die wordt gekarakteriseerd door een lage
botmassa en verlies van de microarchitectuur
van het bot, met als gevolg
een toegenomen risico op fracturen
Low-power scanning electron microscope image of normal bone
architecture in the 3rd lumbar vertebra of a 30 year old woman
marrow and other cells removed to reveal thick, interconnected plates of bone
Low-power scanning electron microscope image of osteoporotic
bone architecture in the 3rd lumbar vertebra of a 71 year old woman
marrow and other cells removed to reveal eroded, fragile rods of bone
Trabcular bone element eroded by osteoclasts
Bot ombouw: het doorgaande proces
van bot resorptie en formatie
Osteoclast
Osteoblast
Courtesy of Dr GR Mundy, Vanderbilt University.
Botombouw: het doorgaande proces
van bot resorptie en botformatie
Versneld botverlies na de menopauze
piekbotmassa
Botmassa
menopauze
0
10
20
30
40
Leeftijd (jaren)
50
60
70
80
Mogelijke gevolgen
 Breuken: heup, wervel, pols
 Kleiner worden en kromme rug
Mogelijke andere gevolgen
 Ziekenhuisopname
 Langdurige pijn
 Moeilijk ter been; stok en rollator nodig
 Verslechtering algemene conditie
 Minder zelfstandig, afhankelijk van hulp
 Bedlegerig
Derhalve voorkomen osteoporose
 BMD meting met DXA en zo nodig
medicamenteus behandelen
?
DXA: dual energy X-ray absorptiometry (1)
DXA: dual energy X-ray absorptiometry (2)
Evaluatie bij begin ADT
 Bepaal risico groep
–
Laag-risico- geen hoog-risico factoren
– Hoog-risico één of meer van de volgende:
duur van ADT> 6 maanden, eerdere fracturen,
belaste familieanamnese, lage BMI, roken,
overmatig alcoholgebruik, corticosteroïdgebruik,
laag vitamine D
 Bevorder leefstijlmodificatie
 Beveel “resistance-exercise training” plan aan
 Bepaal uitgangs BMD (DXA)
BMD Evaluatie en behandeling
 Osteoporose (T-score <−2.5): start behandeling
 Verlaagde BMD (T-score tussen −1.0 and −2.5) icm
andere risicofactoren: overweeg behandeling
 Regelmatige meting van BMD in (voor osteoporose)
onbehandelde patiënten; indien significant botverlies:
start behandeling
 Prostaatkanker (ADT): 4 mg zoledronaat 1x per drie
maanden (IV) of wekelijks alendronaat (oraal) of
denosumab 60mg 2x per jaar (sc)
Voor iedereen geldt:
 Weight bearing (weerstand) exercise
 Adekwate calcium en vitamine D inname (zonexpositie)
 Lifestyle veranderingen
–
Roken, alcohol
Algoritme
Uitgangs BMD
Normaal
T score: > -1
Laag risico
Herhaal BMD en
beoordeel RF
elke 24
maanden
Hoog risico
Herhaal BMD en
beoordeel RF
elke 12
maanden
Verlaagde BMD
T score -1 tot -2,5
Laag risico
Herhaal BMD en
beoordeel RF
elke 12
maanden
Hoog risico
Overweeg
behandeling
Osteoporose
T score: < -2,5
Behandelen
Algoritme CBO consensus
Uitgangs BMD
Normaal
T score: > -1
Laag risico
Herhaal BMD en
beoordeel RF
elke 24
maanden
Hoog risico
Herhaal BMD en
beoordeel RF
elke 12
maanden
Verlaagde BMD
T score -1 tot -2,0
Laag risico
Herhaal BMD en
beoordeel RF
elke 12
maanden
Hoog risico
Overweeg
behandeling
Osteoporose
T score: < -2,5 en T < -2.0
Behandelen
Take Home Messages
 Weet wat je kan verwachten
 Wees pro-actief
–
Wacht niet op bijwerkingen
– Doe de DXA bij aanvang hormonale therapie
 Inspanningsoefeningen