Document

Cytostatica
Minne Casteels
doel van een behandeling van de patiënt met kanker:
genezing
Of
effectieve palliatie
Tumoren kunnen zich nog in een lokaal stadium bevinden bij
ontdekking, maar kunnen zich, niettegenstaande
heelkunde/radiotherapie, verspreiden.
Om die reden bestaat er een trend om bij de initiële diagnose,
naast lokale behandeling, ook al een systemische behandeling
te starten.
Cytostatica
Ideale kankerchemotherapie:
Uitroeien van kankercellen zonder beschadiging
van gezonde weefsels.
Dit ideaal bestaat niet, en dus moeten bij elke
behandeling de voordelen van de therapie tegen
de toxiciteit worden afgewogen.
Cytostatica
Vele van deze farmaca interfereren met de
celvermenigvuldiging door de nucleotidesynthese
te blokkeren, en hebben zo een preferentieel
effect op delende cellen (dit verklaart de
relatieve “selectiviteit” van cytostatica).
Op die manier is er niet enkel een effect op
maligne cellen maar is er ook beschadiging
mogelijk andere delende cellen:
beenmerg
gonaden (infertiliteit, premature menopauze)
maagdarm-tractus (beschadiging mucosa, diarree,
candidiase)
huid (vnl. basis van haarfollikels: reversibele alopecie)
Cytostatica
Antitumorale middelen worden ingedeeld op basis van
de plaats van hun effecten in de celcyclus:
G0: uit celcyclus, maar nog mogelijkheid om nadien te
prolifereren
G1: een rustfase, geen DNA-synthese, wel RNA- en
proteïnesynthese
S: fase van DNA-synthese (DNA wordt verdubbeld)
G2: een rustfase met stoppen van de DNA-synthese
en verder zetten van RNA- en proteïnesynthese
M: mitose met celdeling
Een chemotherapeuticum kan cyclusspecifiek,
fasespecifiek of niet-cyclusafhankelijk zijn:
cyclusspecifiek: werken op prolifererende cellen in
alle fasen van de cyclus; eventueel meer doden van
tumorcellen bij verhoging van de dosis doch
gelimiteerd door toxiciteit
fase-specifiek: werken vooral op één bepaalde fase
van de celcyclus; celdoding bereikt een plateau dat
niet kan verhoogd worden door verhogen van de
dosis
niet-cyclus-afhankelijk: geen specificiteit voor
cellen in cyclus en even toxisch voor rustende (G0)
als voor delende cellen
vb. traaggroeiende tumoren (veel cellen in G0) kunnen
niet uitgeroeid worden door fase- of
cyclusspecifieke stoffen
drugresistentie
• primaire resistentie van bepaalde tumortypes.
• verworven resistentie: ontwikkelt zich in een
aantal tumoren die oorspronkelijk wèl gevoelig
waren aan dit chemotherapeuticum
• resistentie specifiek voor 1 drug: meestal door
verandering in het genetisch materiaal van de
tumorcel
• multidrugresistentie: meestal geassocieerd met
toename van de expressie van een normaal gen
MDR1 dat codeert voor een glycoproteïne op het
celoppervlak dat zorgt voor drug-efflux. Dit
transportproteïne gebruikt ATP om een aantal
vreemde moleculen uit de cel te gooien.
•
Volledige genezing vraagt vermoedelijk volledige
uitroeiing van tumorcellen. Curatieve
chemotherapie moet de tumorcellen tot nihil
reduceren of tot zo'n lage aantallen dat het
lichaam de rest kan elimineren. Bedoeling is dat
normale cellen sneller herstellen terwijl
kankercellen door intermittente therapie worden
gedood.
•
Een bepaalde dosis doodt een bepaald % van de
maligne cellen per tijdseenheid. Het aantal
maligne cellen voor het starten van de therapie
bepaalt hoeveel cellen de therapie overleven. Dus
hoe vroeger gestart wordt en hoe kleiner de
tumor, des te beter is het resultaat.
•
•
•
Behandeling moet soms verlengd worden om
volledige genezing te bekomen. Restaging is
vaak na enkele cycli noodzakelijk om verder
beleid te bepalen.
Adjuverende behandeling (na primaire
behandeling door heelkunde of
radiotherapie) heeft de bedoeling
uitgezaaide of achtergebleven maligne
cellen uit te roeien. Bij bepaalde tumoren is
dit zinvol.
Bij heel wat tumoren wordt een
intermittente combinatietherapie gegeven
(een bepaald “schema”).
De selectiviteit van antitumorale middelen is (erg) beperkt. Hun
gunstige effecten hangen samen met het feit dat beenmergcellen
sneller recupereren dan de tumorale cellen. Na herstel van
beenmerg kan dan een nieuwe dosis worden gegeven. Recombinante
“granulocyte colony-stimulating factor” kan de periode van
geneesmiddel-geïnduceerde neutropenie verbeteren, en zo ook de
kans op sepsis verminderen.
Bij een aantal cytostatica wordt erythropoietine gegeven om anemie
te beperken.
Nausea en braken zijn zeer frequente
bijwerkingen bij chemotherapie. Als dit een
gekende bijwerking is van een bepaald
schema dienen vooraf anti-emetica te
worden gegeven:
–
–
–
–
–
–
domperidone
metoclopramide
ondansetron
gravisetron
Glucocorticoïden
aprepitant
Alkylerende stoffen
De meeste hiervan bevatten een
bis(chloroethyl)amine, ethylenimine of nitrosourea.
- Bischloroethylamines: cyclofosfamide,
mechlorethamine, melphalan, chlorambucil.
- Nitrosoureas: BCNU, CCNU, methyl-CCNU.
Alkylerende stoffen werken cytotoxisch door
transfer van hun alkylgroepen op de verschillende
cellulaire componenten. Alkylering van het kernDNA is waarschijnlijk het belangrijkste effect dat
tot celdood leidt.
Alkylerende stoffen
Toxiciteit
cyclofosfamide: hemorrhagische cystitis (evt mesna)
late verwikkeling: ovarieel en testiculair (bijna altijd)
falen
verhoogde incidentie van acute leukemie
(“secundair”)
lokale weefselschade op de plaats van inspuiting
(opletten voor extravasatie)
nausea en braken
beenmergdepressie met leukopenie en
thrombocytopenie
Antimetabolieten
Deze
farmaca
werken
in
op
het
intermediair
metabolisme
van
kankercellen. Neoplastische cellen hebben
een aantal kwantitatieve verschillen in hun
metabolisme
met
normale
cellen,
waardoor ze gevoeliger zijn aan een aantal
antimetabolieten en structurele analogen.
Antimetabolieten:Methotrexaat
is een foliumzuurantagonist en bindt aan de actieve
katalytische zijde van het dihydrofoliumzuurreductase.
Op die manier interfereert MTX met de synthese van
de gereduceerde vorm van foliumzuur die C1-eenheden
accepteert, en zo met de synthese van DNA, RNA en
proteïnen. Intracellulaire vorming van polyglutamaten
zou belangrijk zijn in de werking van MTX.
resistentie kan te wijten zijn aan verminderd
drugtransport, gewijzigd dihydrofoliumzuurreductase
met lagere affiniteit voor MTX, toename van de
synthese van DHFR, verminderde vorming van
polyglutamaten.
Antimetabolieten:Methotrexaat
Gebruik:
• ALL
• Lymfoom
• Verschillende vastweefseltumoren
Antimetabolieten:anti-pyrimidines
Fluorouracil wordt omgezet in
fluorodeoxyuridylaat
↓−
thymidylaat synthetase
deoxyuridylaat
→
thymidylaat
DNA synthese wordt tegengegaan
doordat er minder thymidylaat is.
Antimetabolieten:Purine-antagonisten
Mercaptopurine (p.o.): cave als combinatie
met allopurinol dat bij veel hematologische
kankers wordt gegeven om hyperuricemie
door tumorcelafbraak te voorkomen. De
dosis mercaptopurine moet dan
gereduceerd worden met 25 à 30%.
Thioguanine (p.o.): inhibeert verschillende
enzymen in de purine nucleotide pathway.
Plantalkaloïden
Vinblastine
• bindt specifiek aan de dimere vorm van tubuline, en
veroorzaakt depolymerisatie van de microtubuli
(belangrijk in het cytoskeleton van de mitotische
spoel)
• Toxiciteit: nausea, braken, beenmergdepressie,
alopecie
• Indicatie: Hodgkin en andere lymfomata, testiculaire
teratomata
Plantalkaloïden
Vincristine
• heeft hetzelfde werkingsmechanisme als
vinblastine
• heeft toch heel ander spectrum van
klinische activiteit en heeft verschillende
toxiciteit
• Toxiciteit: neurotoxiciteit, soms
beenmergdepressie
• Indicatie: acute leukemie bij kinderen en
andere snel groeiende tumoren
Plantalkaloïden
Podophyllotoxines: etoposide, teniposide
• zijn semisynthetisch
• blokkeren cel in de late S-G2-fase van de celcyclus
• werken door inhibitie van topoisomerase II (DNAbeschadiging door breken van DNA-streng)
• zijn wateronoplosbaar en er is dus een
solubiliserend vehikel nodig voor toediening
• na i.v.-toediening verdelen ze zich over ganse
lichaam tenzij de hersenen
•  Toxiciteit: nausea, braken, alopecie,
onderdrukking hematopoietisch en lymfoïd weefsel
•  Indicaties van etoposide: monocytaire
leukemie, testiskanker, oat-cell tumor van de long
•  Indicaties van teniposide: lymfomata
Plantalkaloïden
Irinotecan (Campto®) en topotecan
(Hycamtin®)
• werken door inhibitie van topoisomerase I
•  Toxiciteit: diarrhee, reversiebele BMsuppressie
•  Indicaties van irinotecan:
gemetastaseerde colorectale kanker
•  Indicaties van topotecan:
gemetastaseerd ovariumcarcinoom
Plantalkaloïden
Paclitaxel (uit Taxus): Taxol®
• werkt als gift op de mitotische spoel
(op tubuline-polymerisatie)
• Indicaties: ovariumcarcinoom,
gevorderd borstcarcinoom
• Toxiciteit: neutropenie,
thrombocytopenie, perifere
neuropathie
• Ook: docetaxel Taxotere®
Antibiotica
Velen hiervan binden aan DNA door intercalatie
tussen specifieke basen en blokkeren zo de synthese
van nieuw DNA of RNA, veroorzaken een splitsing van
het DNA en interfereren met de
celvermenigvuldiging. De nu gebruikte produkten zijn
afkomstig van verschillende stammen Streptomyces:
– de anthracyclines (doxorubicine en daunorubicine): cardiale
toxiciteit
– bleomycine: longfibrose, fatale anafylaxis
– epirubicine
– dactinomycine
– mitomycine
Antibiotica
Anthracyclines
• hoge affiniteitsbinding aan DNA door intercalatie met
blokkering van DNA- en RNA-synthese
• binding aan membranen met wijziging van fluiditeit en
ionentransport
• ontstaan van vrije radikalen en zuurstofradikalen, wat
mogelijk een rol speelt in de cardiotoxiciteit
• i.v.-toediening
• wordt in veel combinatieschemata gebruikt
• doxorubicine (vb. Caelyx®) is één van de belangrijkste
chemotherapeutica
• Toxische effecten: beenmergdepressie met snel herstel;
cardiotoxiciteit die afhankelijk is van de cumulatieve dosis
en eventueel irreversibel is; alopecie
Hormonale stoffen
Er bestaan hormoonafhankelijke tumoren.
Geslachtshormonen kunnen bepaalde tumoren
stimuleren of hun proliferatie onder controle houden.
Effecten
Steroïdhormonen binden aan receptoren op tumorale
cellen, en hoge concentraties aan dergelijke
receptoren zijn bepalend voor het antwoord van de
tumor aan endocriene therapie (vb. op resectiestuk
van borsttumor wordt de aanwezigheid van
oestrogeen- en progesteronreceptoren opgezocht).
De meeste steroïdgevoelige tumoren hebben
specifieke receptoren vb. voor corticosteroïden,
oestrogenen of androgenen.
Hormonale stoffen
Klinisch gebruik
Borstkanker, prostaatkanker,
endometriumcarcinoom.
Ook nog nuttig bij ver gevorderde
inoperabele carcinomen van borst,
prostaat, endometrium.
Hormonale stoffen
Oestrogenen aan substitutiedosis: kan
groei van borst of endometriumkanker stimuleren terwijl hoge dosis
therapeutisch kan werken.
anti-oestrogenen
Hormonale stoffen
Bij prostaatkanker stimuleren
androgenen de groei, maar
oestrogenen verminderen de
androgeenproduktie. Ook blokkering
van androgeenreceptoren of de
blokkering van de omzetting van
testosterone naar
dihydrotestosterone kan hier nuttig
zijn.
Hormonale stoffen
Toxiciteit
Androgenen, oestrogenen en
glucocorticoïden veroorzaken allemaal
water- en zoutretentie.
Langdurig gebruik van androgenen:
masculinizatie.
Langdurig gebruik van oestrogenen:
feminizatie.
Glucocorticoïden: hypertensie,
diabetes, Cushing, meer kans op
infectie.
Hormonale stoffen
Tamoxifen
• is nuttig bij de behandeling van borstkanker, vnl.
bij oestrogeenreceptorpositieve tumoren
• werkt als competitieve partiële agonist-inhibitor
van oestrogenen en bindt aan oestrogeenreceptoren
• heeft 10 x minder affiniteit voor
oestrogeenreceptoren dan oestradiol, dus voor een
optimaal effect moet de endogene
oestrogeenproductie geëlimineerd worden:
ovariëctomie of postmenopauzaal.
Hormonale stoffen
Tamoxifen
• actief per os
• goed verdragen: warmteopwellingen,
soms nausea, soms vochtretentie
• zeer licht verhoogde kans op
endometriumcarcinoom
Hormonale stoffen
Aminoglutethimide Orimeten ®
• inhibeert omzetting van cholesterol in pregnenolone in de
bijnierschors-hormoonsynthese
• inhibeert ook de omzetting van androsteendion in oestron
die in het lichaamsvet kan gebeuren
• Indicatie: metastatisch borstkanker
(estrogeenreceptorpositieve of progesteronreceptorpositieve borsttumoren); hydrocortisone bijgeven om
symptomen van bijnierschors-insufficiëntie te voorkomen
Hormonale stoffen
Aromatase-inhibitoren
Anastrozol Arimidex®
Exemestan Aromasin ®
Letrozol
Femara ®
• inhiberen of inactiveren het aromatase en zo de
oestrogeensynthese
• tweedelijnsbehandeling van bepaalde
mammacarcinomen
• geen verhoogde kans op endometriumcarcinoom
• geen effect op mineralo- en glucocorticoïdensythese
• wel osteoporose en gewrichtsklachten
Hormonale stoffen: prostaatcarcinoom
Flutamide
Antiandrogeen, gebruikt bij prostaatkanker, om residuele
androgene effecten na orchidectomie te antagoneren.
Gonadotropine-releasing-hormone-agonisten
Gosereline (Zoladex) (subcutaan depotpreparaat 1x per
maand toe te dienen) is een synthetisch peptideanaloog
van natuurlijk GnRH. Het functioneert als een GnRH
agonist op de hypofyse (paradoxaal effect): eerst
stimulatie, daarna inhibitie van vrijzetting van FSH en
LH. Daardoor is er een verminderde androgeensynthese
in de testes en is gosereline effectief in
gemetastaseerd prostaatcarcinoom.
Nieuwe kanker-behandelingen
Specifieke, moleculaire aanpak waarbij
basismechanisme van maligne proces
wordt getargeted.
Toxiciteit voor andere lichaamscellen
minder groot.
Prijs!!!
Imatinib (Glivec®)
Indicatie:
Philadelphia chromosoom positieve CML
1) in chronische fase na falen van
IFN- of in acceleratie- of blastfase
2) nieuw gediagnosticeerde waar BMTX niet als 1e lijn beschouwd
GIST (gastrointestinale stromale
tumoren)
Imatinib (Glivec®)
In CML-cellen werd het BCR-ABL fusie-gen
ontdekt (aanwezig in alle CMLcellen→pathogenetisch)
ABL codeert voor een tyrosine kinase
BCR-ABL codeert voor een proteïne met een
ontregelde tyrosine kinase activiteit, en
insertie van dit gen in muisstamcellen
induceert een soort leukemie bij muizen.
Imatinib is een BCR-ABL tyrosine kinase
inhibitor
Imatinib (Glivec®)
Mechanisms of Disease: Tyrosine Kinases as Targets for Cancer
Therapy
Krause D. S., Van Etten R. A.
N Engl J Med 2005; 353:172-187, Jul 14, 2005. Review
Prijs: 2707,00 €/120 caps. X 100 mg
Dagprijs van 50,00 à 90,00 €
Is een continue/levenslange therapie!
Inhibitoren van histone-deacetylase
(Nature Reviews in Drug Discovery 2002, 1, 287-299)
Histone acetyltransferasen en histone deacetylasen spelen
een belangrijke rol in remodellering van chromatine en
daardoor in de regulatie van genexpressie. Een fout in de
transcriptie (door gewijzigde expressie of mutatie van
genen) van deze enzymen kan de basis vormen voor het
ontstaan of de progressie van een maligne tumor.
Inhibitoren van histone deacetylasen kunnen genexpressie
reactiveren en de groei en overleving van tumorcellen
inhiberen. Het grote voordeel van deze stoffen lijkt hun
tumorspecificiteit. Met een aantal van deze producten zijn
klinische trials bezig.
Monoclonale antistoffen
vb. Herceptin® trastuzumab
gehumaniseerd muizen-antistof tegen
Her2:neu.
deze receptor wordt bij een deel van
borstkanker-patiënten
overgeëxprimeerd.
Monoclonale antistoffen: Herceptin® trastuzumab
Eerste indicatie:
gemetastaseerde borstkanker met tumoren die
een overexpressie van HER2 vertonen
Herceptin verbetert bij deze groep patiënten de
overleving.
150 mg= 693,46 €
onderhoudsdosering is 2 mg/kg/week
toe te dienen tot progressie optreedt
Monoclonale antistoffen: Herceptin® trastuzumab
in adjuvante setting
Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer
Piccart-Gebhart M. J., Procter M., Leyland-Jones B., Goldhirsch A., Untch M.,
Smith I., Gianni L., Baselga J., Bell R., Jackisch C., Cameron D., Dowsett M.,
Barrios C. H., Steger G., Huang C.-S., Andersson M., Inbar M., Lichinitser M.,
Láng I., Nitz U., Iwata H., Thomssen C., Lohrisch C., Suter T. M., Rüschoff J.,
Süt T., Greatorex V., Ward C., Straehle C., McFadden E., Dolci M. S., Gelber R.
D., the Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team
N Engl J Med 2005; 353:1659-1672, Oct 20, 2005.
Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive
Breast Cancer
Romond E. H., Perez E. A., Bryant J., Suman V. J., Geyer C. E. Jr., Davidson N.
E., Tan-Chiu E., Martino S., Paik S., Kaufman P. A., Swain S. M., Pisansky T. M.,
Fehrenbacher L., Kutteh L. A., Vogel V. G., Visscher D. W., Yothers G., Jenkins
R. B., Brown A. M., Dakhil S. R., Mamounas E. P., Lingle W. L., Klein P. M., Ingle J.
N., Wolmark N.
N Engl J Med 2005; 353:1673-1684, Oct 20, 2005.
terminology (in breast cancer)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Adjuvant treatment for cancer - This is a local and/or systemic therapy given to patients with a high risk of
disease recurrence (either in close proximity to the primary lesion or more distant in the body) following primary
treatment, which typically is surgery. Adjuvant treatment may include cytotoxic chemotherapy, with or without
radiation therapy, and aims to eradicate any potential micrometastases. Patients with hormone responsive
tumours may also receive adjuvant endocrine therapies.
‘Early breast cancer’ – Node positive, irrespective of pathological tumour size, or Node negative if on
pathological examination the tumour size was larger than 1 cm (NEJM 353; 16, 2005 Piccart); Node positive
irrespective of pathological tumour size or Node negative high risk (defined as tumour that was >2 cm in diameter
and positive for oestrogen and/or progesterone receptors (ER and/or PgR), or as a tumour that was >1 cm in
diameter and negative for both ER and/or PgR) [taken from: Romond NEJM 353; 16, 2005].
‘Advanced breast cancer’ – Inoperable locally advanced and metastatic breast cancer (Stage IIIb and Stage IV
disease).
‘First-line advanced setting’ – The first anticancer treatment for previously untreated advanced or metastatic
disease.
‘Refractory’ (advanced breast cancer) – Advanced breast cancer which no longer responds to cytotoxic
chemotherapy agents, due to primary or secondary resistance.
The cytotoxic agents include taxanes,
anthracyclines or capecitabine.
‘Time to Progression (TTP)’ – The time from ………… until either the date of documented disease progression, or
the date of death due to the cancer under study.
‘Progression-Free Survival (PFS)’ - The time from ……….. until the date of objective disease progression or
death due to any cause as a first event.
‘Disease-Free Survival (DFS)’ - The time from …………. to the first recurrence of breast cancer at any site or any
second primary cancer or death from any cause as a first event.
‘Overall Survival (OS)’ – The time from ………. until death from any cause.
‘Time to (disease) Recurrence (TTR)’ – The time from randomisation to study treatment until breast cancer
recurrence, ignoring second primary cancers, and counting deaths without recurrence as censoring events.
‘Time to Distant Recurrence (TTDR)’ – The time from randomisation to study treatment until first distant
breast cancer recurrence, ignoring locoregional recurrences and second primary cancers, and counting deaths
without recurrence as censoring events.
Monoclonale antistoffen en specifieke moleculaire
therapie
belang neemt toe van:
juiste moleculaire diagnose
bepalen van specifieke receptoren op
resectiestukken/biopten
beschikbaarheid van juiste diagnostiek op
vers weefsel
Met het oog op een optimale aanpak van patiënt
hoort diagnose en therapie van oncologie thuis in
groot centrum, met multidisciplinaire aanpak
inhibitoren van angiogenese
Bevacizumab
Eerste als GM geregistreerd monoclonaal antibody
tegen VGEF
Indicatie: eerstelijnstherapie van gemetastaseerd
colorectaal ca
Bevacizumab
Angiogenese= ontwikkeling van nieuwe bloedvaten uit
vooraf bestaande vasculatuur
Essentieel
-in normale ontwikkeling
-ook in kanker: een tumor heeft een bloedvatennetwerk nodig om een bepaald volume te overstijgen
VEGF: activeert receptor tyrosine kinasen op het
opp. van endotheelcellen en is een belangrijke
regulator van nl. en pathol. vaatgroei
inhibitoren van angiogenese
Bevacizumab
Bindt VEGF, waardoor interactie met de VEGF
receptor kinasen wordt voorkomen
Inhibeert de groei van humane tumorcellen in muizen
Gebruik:
Bevacizumab+ iv 5-FU als eerste lijn bij
gemetastaseerd carcinoma of the colon or rectum
Sales predicted worldwide: $1 billion for 2005
Bevacizumab
Median overall survival was significantly increased
from
15.6 months in the bolus-IFL + placebo arm
to
20.3 months in the bolus-IFL + bevacizumab arm
progression-free survival (6.4 versus 10.6 months)
overall response rate (35 % versus 45%)
duration of response (7.1 months versus 10.4
months)
Bevacizumab
Bevacizumab was generally well tolerated in
these clinical trials; however, some serious
and unusual toxicities were noted:
gastrointestinal perforations
wound healing complications in
patients
thromboembolic complications
hypertension
bleeding
proteinuria
2% of