Mediastinale klierstagering van longkanker: nieuwe concepten

thoracale oncologie
Peer-reviewed article
Mediastinale klierstagering
van longkanker:
nieuwe concepten
Kurt G. Tournoy
Thoracale Oncologie, Onze-Lieve-Vrouw Ziekenhuis Aalst; Universiteit Gent
Bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) bij
wie geen uitzaaiingen buiten de borstkas, in de contralaterale
long of in het longvlies worden aangetroffen, komt het erop
aan de mediastinale klieren van de long te onderzoeken. De
patiënt komt immers enkel in aanmerking voor primaire
resectie wanneer geen uitzaaiing in de mediastinale klieren
kan worden gevonden. Beeldvorming is vaak niet accuraat
voor mediastinaal klieronderzoek, kwalitatief goed verricht
invasief onderzoek met biopsie is dat wel. Zowel chirurgische
mediastinoscopie als endoscopische echografie van het
mediastinum behoren tot de mogelijkheden. Nieuw
onderzoek toont dat beide een indicatie hebben in een
vernieuwd stageringsalgoritme bij de longkankerpatiënt.
Starten van mediastinaal onderzoek met echo-endoscopie
verdient nu veelal de voorkeur, terwijl chirurgische
mediastinoscopie een plaats heeft om vals-negatief echoendoscopisch onderzoek te detecteren of bij herstagering na
inductietherapie.
Belang van mediastinale
stagering bij longkanker
Klinische stagering, samen met de inschatting van de
algemene toestand van de patiënt zijn niet alleen van
prognostisch belang (Figuur 1), maar helpen ook bij
de keuze van de therapeutische strategie. Immers,
patiënten met niet-kleincellige longkanker in stadium I
en stadium II hebben geen uitzaaiingen in de mediastinale klieren en worden bij voorkeur behandeld met
primaire resectie. Patiënten in stadium III hebben veelal
wel uitzaaiingen in de mediastinale klieren (of directe
invasie van de tumor in het mediastinum) en hebben
meeste baat bij een gecombineerde behandeling met
chemo-radiotherapie of inductiechemotherapie gevolgd
door resectie bij sterk geselecteerde gevallen. Bij
patiënten met stadium IV (en dus uitzaaiing ‘op afstand’)
Figuur 1: Overleving van patiënten met niet-kleincellige longkanker (volgens pTNM - chirurgische
stagering) (1).
100%
80%
5-jaar
60%
IA
IB
IIA
IIB
IIIA
IIIB
IV
40%
20%
ON0455N
0%
0
2
4
6
Overleving (jaren)
1
Onco-Hemato
8
10
73%
58%
46%
36%
24%
9%
13%
ligt de nadruk van de behandeling niet op curatie maar op pal-
maar waarbij de kans op uitzaaiing in deze klieren oploopt tot
liatie, waarin chemotherapie een centrale rol speelt. Het is
30 procent. De reden hiervoor zijn veelvoudig:
hiermee duidelijk dat voor die patiënten bij wie geen stadium
- de patiënt heeft verdachte hilaire klieren bij beeldvorming
IV kan worden aangetoond, de kennis van de mediastinale klie-
(CT of PET);
ren cruciaal is voor de keuze van een optimaal therapieplan.
- de patiënten heeft een centraal aanliggende tumor;
- de tumor zelf vertoont geen of erg zwakke FDG-opname
op PET-scan waardoor de evaluatie van de opname in de
Wanneer biopten nemen uit
mediastinale klieren van de
longkankerpatiënt?
klieren eigenlijk niet betrouwbaar is. In deze scenario’s is
weefselonderzoek van de mediastinale klieren een
noodzaak.
Er zijn twee situaties waarbij beeldvorming als voldoende accuraat wordt beschouwd om te beslissen over de aan- of afniet nodig is.
Wat zijn voorwaarden voor goed
weefselonderzoek van de klieren?
Men neemt aan dat patiënten met op beeldvorming directe
In 2007 werden door de Europese Vereniging van Thorax-
tumoringroei in het mediastinum, of met bijzonder grote klie-
Chirurgen richtlijnen opgesteld (ESTS-richtlijn) voor de stadium-
wezigheid van uitzaaiingen in deze klieren en waarbij biopsie
ren (> 20mm) in meer dan één station
(‘bulk-ziekte’) a priori een kans op
kwaadaardige aantasting van het mediastinum van 100 procent hebben. Pathologische bevestiging hiervan biedt geen
Figuur 2: Indeling van longkanker in functie van de aan- of
afwezigheid van verdachte klieren in het mediastinum bij
beeldvorming (2).
CRITERIUM
Omgekeerd neemt men aan dat bij
bepaalde patiënten invasief klieronderzoek vooral aanleiding geeft tot risico op
morbiditeit en kosten, veeleer dan op bijdragende nieuwe klinische gegevens. Dit
gaat op voor patiënten met perifere longtumoren van minder dan 3cm, bij wie
geen afwijking in de klieren wordt gezien
met de CT-scan (alle klieren < 10mm) en
Verdacht mediastinum
meerwaarde.
Vergroot of heet
met FDG
mediastinale LN
Kleine maar heet
met FDG
mediastinale LN
die met de PET-scan a priori een kans
hebben van minder dan 6 procent.
echter niet accuraat genoeg om over
aan- of afwezigheid van uitzaaiingen in de
mediastinale klieren te beslissen in de
volgende twee situaties (Figuur 2).
De eerste betreft de groep patiënten met
klieren die verdacht zijn op basis van mediastinale beeldvorming: ofwel zijn de klieren in het mediastinum te groot, ofwel
nemen ze teveel FDG op bij PET-scan.
De tweede betreft de groep die wordt gekenmerkt door een normaal mediastinum
bij beeldvorming (dus enkel kleine kliertjes
Onverdacht mediastinum
Beeldvorming met CT-scan of PET is
Vergroot of heet
met FDG hilaire LN
Klein
maar heet met FDG
hilaire LN
Elke centrale
longtumor
Elke met FDG
koude longtumor
die bovendien geen FDG-opname tonen),
2
Onco-Hemato
CT-SCANNER
FDG-PET/CT
Figuur 3: Klierkaart van mediastinale (1-9) en hilaire (10-11) klierstations. Op de linkerkaart worden in
groen de stations aangeduid die met EUS-FNA benaderbaar zijn. Op de rechterkaart worden in rood de
stations aangeduid die met EBUS-TBNA benaderbaar zijn (3).
bepaling van longkanker, waarbij ook aandacht uitging naar
goed onderzocht en gebiopteerd kunnen worden. Deze in-
kwaliteitscriteria in verband met invasief mediastinaal klier-
wendige echografische technieken worden door de longarts
onderzoek. Hierbij ging men er toen al van uit dat systematiek
bij voorkeur onder lokale anesthesie verricht, aangevuld met
in het klieronderzoek de voorwaarde is voor goed onderzoek.
lichte sedatie. Deze echo-endoscopische procedures zijn de
Vandaar het concept dat er bij invasief klieronderzoek van het
voorbije jaren erg veilig gebleken, laten geen littekens na, en
mediastinum moet gestreefd worden naar het nemen van bi-
kunnen in tegenstelling tot de chirurgische techniek indien no-
opsies, zowel links- als rechtszijdig van de trachea en ook sub-
dig meerdere keren herhaald worden zonder verlies van ac-
carinaal. Idealiter zouden vijf, maar in elk geval minstens drie
curatesse. Bovendien kunnen deze echo-endoscopische proce-
klierstations moeten onderzocht en zo mogelijk gebiopteerd
dures aangevuld worden met een chirurgische mediastino-
worden, om te kunnen spreken van een goed verricht invasief
scopie, wat vooral zinvol kan zijn bij negatieve bevindingen.
mediastinaal klieronderzoek.
Hierbij is de strategie dat men start met het minst invasieve
onderzoek, en het meer invasieve onderzoek reserveert voor
geselecteerde gevallen.
Chirurgische mediastinoscopie en
medische mediastinoscopie
In zeldzamere gevallen bevinden er zich op basis van de beeld-
De chirurgische mediastinoscopie is een heelkundige proce-
vorming verdachte klieren buiten het klassieke mediastino-
dure waarbij de thoraxchirurg met een mediastinoscoop de
scopieveld. De aanwezigheid van klieren para-aortisch, retroster-
klieren paratracheaal links en rechts en ook subcarinaal bekijkt
naal of laag paraoesofageaal kan bijvoorbeeld een uitdaging zijn.
en zo mogelijk biopteert. Dit gebeurt onder algemene narcose.
Dan moeten deze natuurlijk met aangepaste technieken bena-
Dit onderzoek dient zoals hoger beschreven compleet te zijn,
derd worden. Para-aortische klieren (stations 5-6) en retroster-
dit wil zeggen dat deze stations systematisch onderzocht
nale klieren (station 3 anterior) zullen benaderd worden met
moeten worden. Met de opkomst van de lineaire transoesofa-
een heelkundige techniek, omdat endo-echografie niet bij deze
geale echo-endografie met fijne-naaldaspiraties (EUS-FNA) en
klieren raakt. Er zijn wel rapporten waarbij via EUS-FNA met
de lineaire endobronchiale echografie met transbronchiale
een transaortische punctie een klierinvasie in station 6 kan
naaldaspiraties (EBUS-TBNA) is nu duidelijk geworden dat de
worden aangetoond. Dit kan slechts in uitzonderlijke gevallen en
klieren van de longen op een minder invasieve manier ook
kan dan na grondige voorbespreking overwogen worden. Omge-
3
Onco-Hemato
keerd kunnen paraoesofageale klieren vlot benaderd worden
chirurgische mediastinoscopie voor de mediastinale stagering
met EUS-FNA (Figuur 3). Een ander voorbeeld is de hersta-
van patiënten met longkanker, leerde dat de sensitiviteit om
gering na inductietherapie. Het is aangetoond dat de ac-
mediastinale
curaatheid van echo-endoscopie na inductiechemotherapie
85 procent (95%-BI: 74-92) en 79 procent (95%-BI: 66-88) was
slechter is dan deze van mediastinoscopie. Dat heeft te maken
(5). Dit was niet significant verschillend. Toevoegen van chirur-
met de verlaagde prevalentie van klieraantasting na inductieche-
gische mediastinoscopie aan een (negatieve) complete endo-
motherapie en de slechte negatief voorspellende waarde van
echografie dreef de gevoeligheid echter op tot 94 procent
endo-echografie hierdoor. Voor deze indicatie blijft de chirur-
(95%-BI: 85-98). Dat was significant beter dan bij die patiënten
gische mediastinoscopie eerste keus.
waarbij gestart werd met chirurgische mediastinoscopie. Met
klieruitzaaiing
te
ontdekken
respectievelijk
deze strategie verminderde de kans op vals-negatief mediastinaal onderzoek van 15 naar 7 procent, wat klinisch relevant is
Complete endo-echografie
en zich vertaalt in minder onnodige thoracotomieën.
Volledig klieronderzoek waarbij systematiek wordt gerespecteerd, is een essentiële voorwaarde voor kwaliteitsvolle long-
In een recent overzichtsartikel dat werd gepubliceerd in
kankerstagering. Hiermee wordt bedoeld dat minstens drie
The Lancet Oncology worden de data van meer dan 900 long-
mediastinale klierstations worden onderzocht en gebiopteerd.
kankerpatiënten getoond die met complete endo-echografie
Hoewel klieronderzoek van het mediastinum met een chirur-
werden onderzocht. Deze data bevestigen dat systematisch
gische benadering (de mediastinoscopie) de voorbije 50 jaar
klieronderzoek met EUS-FNA samen met EBUS-TBNA niet
de standaard was, tonen nieuwe data aan dat met echo-endo-
alleen haalbaar en accuraat is, maar ook dat de gecombineerde
scopie systematisch klieronderzoek mogelijk is, en dat dit
procedure beperkte, doch meetbare meerwaarde biedt boven
bovendien net zo accuraat kan. Een recent prospectief cohort-
het onderzoek met EBUS-TBNA alleen (2).
onderzoek door Kazuhiro Yasufuku et al. (4) vergeleek EBUSTBNA direct met mediastinoscopie en vond dat de sensitivi-
eronderzoek zijn vandaag echter de meeste data beschikbaar
Moet een negatieve endo-echografie
altijd gevolgd worden door een
chirurgische mediastinoscopie?
betreffende de techniek waarbij EUS-FNA en EBUS-TBNA
De strategie waarbij patiënten bij wie weefselonderzoek van
worden gecombineerd. Recente data beschrijven dat met de
de klieren nodig is, eerst met endo-echografie worden onder-
bronchoscoop eerst in de luchtwegen en dan in de slokdarm
zocht, en indien dit negatief uitvalt een chirurgische mediasti-
(‘single scope procedure’) net zo goede resultaten worden ge-
noscopie ondergaan, is te verkiezen op basis van wetenschap-
haald dan wanneer men met twee aparte endoscopen zou
pelijke data. De voordelen zijn meervoudig: het klieronderzoek
werken.
is nauwkeuriger, veiliger en leidt tot minder onnodige thora-
De gerandomiseerde ASTER-studie, waarbij endo-echografie
cotomieën. De strategie is bovendien goedkoper en wordt
(EBUS-TBNA plus EUS-FNA) direct werd vergeleken met
beter verdragen door de patiënten in vergelijking met de stra-
teit voor detectie van uitzaaiing in de mediastinale klieren respectievelijk 81 en 79 procent was. Over het systematische kli-
Figuur 4 : Stageringsalgoritme voor een patiënt met niet-kleincellige longkanker zonder uitzaaiingen op
afstand (2).
T4 of ‘bulky’ klierziekte
Geen invasie klierstagering nodig
NSCLC cM0
(CT en FDG-PET)
Perifere longtumor (< 3cm) zonder vergrote
intrathoracale klieren en zonder FDG-opname
in de klieren
Verdacht mediastinum op beeldvorming
Vergrote mediastinale klieren of
FDG-avide mediastinale klieren
Onverdacht mediastinum op beeldvorming
Vergrote hilaire klieren of
FDG-avide hilaire klieren of
een centraal gelegen tumor of
een primaire tumor zonder FDG-opname
Complete endo-echografie
Indien endo-echografie geen N2/3-ziekte toont:
• chirurgische mediastinoscopie
Complete endo-echografie
Indien endo-echografie geen N2/3 toont: 2 opties
• chirurgische mediastinoscopie
• thoracotomie met nodale biopsie/dissectie
4
Onco-Hemato
tegie waarbij men enkel chirurgische mediastinoscopie uit-
FDG-opname. Klieren in andere mediastinale posities moeten
voert. Data van de ASTER-studie toonden echter ook dat het
ook worden gebiopteerd indien ze te groot zijn of FDG-
rigoureus toepassen van deze strategie er toe leidt dat 11
opname vertonen op de PET-scan. Het systematische uitvoe-
chirurgische mediastinoscopieën nodig zijn om één vals-nega-
ren van een chirurgische mediastinoscopie bij patiënten met
tieve endo-echografie te ontdekken. Hoewel dit vanuit statis-
een negatieve endo-echografie is op dit ogenblik de standaard
tisch standpunt geen probleem is, kan dit een ethische horde
en is de enige manier om een onnodige thoracotomie te ver-
zijn. De logisch volgende vraag is of er subgroepen kunnen
mijden. Er zijn nieuwe data die suggereren dat vooral die
worden geïdentificeerd bij wie de chirurgische mediastino-
patiënten met vergrote of FDG-avide mediastinale klieren het
scopie het meeste baat brengt na een negatieve endo-
meeste kans hebben op een vals-negatieve echo-endoscopie,
echografie. In een post-hocanalyse van de ASTER-studie von-
zodat zij waarschijnlijk het meeste baat hebben bij een chirur-
den de onderzoekers dat toevoegen van mediastinoscopie na
gische mediastinoscopie in het geval de echo-endoscopie
een negatieve endo-echografie vooral zinvol was bij die long-
negatief is. Patiënten met een onverdacht mediastinum bij
kankerpatiënten die op beeldvorming verdachte klieren
beeldvorming, hebben mogelijk geen baat meer bij een chirur-
hadden (op basis van de grootte van de klier of zijn FDG-
gische mediastinoscopie nadat de inwendige echografie nega-
aviditeit). Bij deze patiënten waren zeven mediastinoscopieën
tief bleek. Prospectief onderzoek is nu opgezet om te na te
nodig om één vals-negatieve endo-echografie te ontdekken.
gaan of deze bevinding bevestigd kan worden.
Bij de patiënten zonder verdachte klieren op de beeldvorming
was mediastinoscopie niet in staat om een vals-negatieve endo-echografie te ontdekken, en dus eigenlijk niet bijdragend.
Integratie van deze gegevens leidt tot een stageringsalgoritme
weergegeven in figuur 4.
Moleculaire diagnostiek
Referenties
1. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals
for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the
TNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007;2(8):706-14.
2. Tournoy KG, Keller SM, Annema JT. Mediastinal staging of lung cancer: novel concepts. Lancet
Oncol 2012;13(5):e221-e9.
3. Tournoy KG, Annema JT, Krasnik M, Herth FJ, van Meerbeeck JP. Endoscopic and
endobronchial ultrasonography according to the proposed lymph node map definition in
the seventh edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer. J Thorac
Oncol 2009;4(12):1576-84.
4. Yasufuku K, Pierre A, Darling G, et al. A prospective controlled trial of endobronchial
ultrasound-guided transbronchial needle aspiration compared with mediastinoscopy for
mediastinal lymph node staging of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;142(6):1393400.
5. Annema JT, van Meerbeeck JP, Rintoul RC, et al. Mediastinoscopy vs endosonography for
mediastinal nodal staging of lung cancer : a randomized trial. JAMA 2010;304(20):2245-52.
Er is de voorbije jaren enorm veel aandacht gegaan naar de
integratie van moleculair onderzoek in de diagnostiek van de
patiënt met niet-kleincellige longkanker. Met endo-echografie
wordt niet enkel bijgedragen aan de stagering, maar ook aan de
primaire diagnostiek van longlaesies of metastatische klieren.
Immunohistochemie op fijne-naaldaspiraten is een goed ingeburgerde techniek, behulpzaam bij de primaire diagnostiek van
longkanker. Bepaling van de EGFR-mutatiestatus en van de aanwezigheid van het EML4-ALK-fusiegen zijn vandaag de meest
relevante moleculaire testen. Hoewel die vooral geïndiceerd
zijn bij patiënten met metastatische ziekte, is het belangrijk
te weten dat ze kunnen uitgevoerd worden op het materiaal bekomen bij echo-endoscopie. De voorwaarde is dat
voldoende tumorweefsel aanwezig is in de stalen. De behoefte
aan moleculaire testen hoeft niet automatisch in te houden dat
chirurgische biopten nodig zijn.
Conclusies
Indien weefselonderzoek van de mediastinale klieren van de
longkankerpatiënt nodig is, blijkt een benadering met echoendoscopie de eerste keuze te zijn. Biopties van de klieren links
en rechts van de trachea en ook van de subcarinale klieren
Ontvangen: 11/09/2012 – Aanvaard: 05/10/2012
moeten steeds nagestreefd worden, ongeacht hun grootte of
5
Onco-Hemato