De auto-inflammatoire syndromen: een update

Tijdschr. voor Geneeskunde, 68, nr. 13, 2012
648
doi: 10.2143/TVG.68.13.2001211
OVERZICHT
De auto-inflammatoire syndromen: een update
J.C.H.
VAN DER
HILST1, 3, I.C. GYSSENS1, 2
Samenvatting
De auto-inflammatoire syndromen vormen een groep van genetische aandoeningen die klinisch gekenmerkt
worden door terugkerende koortsaanvallen met een scala aan ontstekingsverschijnselen. In de afgelopen jaren
is grote vooruitgang geboekt in het begrip van de pathofysiologie. Hieruit blijkt dat interleukine-1 een centrale rol speelt in het ontstekingsproces van deze aandoeningen. Het inzicht in de ontstekingsprocessen bij
de auto-inflammatoire syndromen heeft geleid tot succesvolle behandelopties bij deze patiënten. In dit overzichtsartikel worden de pathofysiologie, de klinische kenmerken, de diagnostische strategieën en de behandelingsmogelijkheden van de vier meest voorkomende auto-inflammatoire syndromen besproken. Daarnaast
worden enkele van de recent geïdentificeerde syndromen kort behandeld.
Inleiding
De auto-inflammatoire syndromen, ook gekend als „episodische koortssyndromen” of „hereditaire periodieke
koorts”, vormen een groep van genetische aandoeningen
die klinisch gekenmerkt worden door terugkerende
koortsaanvallen die in lengte variëren van een paar
dagen tot een paar weken. Tussen de koortsaanvallen
hebben de patiënten symptoomvrije intervallen die varieren in lengte. De aanvallen gaan gepaard met een reeks
andere inflammatoire symptomen (1, 2). De term „autoinflammatie” is meer dan tien jaar geleden voor het eerst
gebruikt om een groep van aandoeningen te benoemen
waarbij er sprake is van ontstekingen en waarbij er, in
tegenstelling tot bij de auto-immuunziekten, geen tekenen zijn van ontregeling van het adaptieve immuunsysteem, zoals de productie van autoantistoffen of de
inductie van antigeenspecifieke T-cellen (3). De genmutaties die verantwoordelijk zijn voor de auto-inflammatoire syndromen, coderen voor eiwitten die een rol
spelen in de regulatie van de aangeboren („innate”)
immuniteit. Van sommige van deze eiwitten was reeds
bekend dat ze een rol spelen in de ontstekingsreactie,
zoals tumornecrosisfactorreceptor type 1 (TNF-receptor
type 1) of interleukine-1-receptorantagonist (IL-1ra). Van
sommige eiwitten was de functie voorheen echter onbekend. Inmiddels is aangetoond dat ze centraal staan in
het ontstekingsproces (bv. NLRP3 of pyrine). In één
geval was de functie van het gemuteerde eiwit allang
1
2
3
Dienst infectieziekten, Jessa Ziekenhuis, Hasselt.
Universiteit Hasselt, Diepenbeek.
Correspondentieadres: dr. J.C.H. van der Hilst, dienst infectieziekten, Jessa Ziekenhuis, Stadsomvaart 11, 3500 Hasselt;
e-mail: [email protected]
bekend, maar is de link met ontstekingsregulatie
nog niet opgehelderd (mevalonaatkinase (MVK)). Bij
alle auto-inflammatoire syndromen blijkt de ontregeling
van ontsteking veroorzaakt door een overproductie en secretie van pro-inflammatoire cytokinen, met name
interleukine-1b (IL-1b). IL-1b is een pro-inflammatoir
cytokine dat voornamelijk wordt geproduceerd door
myeloïde cellen. De synthese en de afgifte zijn nauw
gereguleerd en de activiteit van het vrijgekomen interleukine-1 (IL-1) wordt verder geregeld door natuurlijk
voorkomende antagonisten van IL-1 (IL-1ra). De binding van IL-1b aan de IL-1-receptor leidt tot intracellulaire signaaltransductie en uiteindelijk tot de transcriptie van de andere pro-inflammatoire genen. Tijdens een
aanval zijn de ontstekingsparameters dan ook fors verhoogd, met leukocytose en verhoogde concentraties van
acutefase-eiwitten zoals de C-reactieve proteïne (CRP)
en het serum amyloïd A (SAA) (1). Recent onderzoek
laat zien dat de verschillende auto-inflammatoire syndromen doeltreffend behandeld kunnen worden met IL1-blokkerende middelen. Hiervan zijn er inmiddels drie
op de markt: anakinra, canakinumab en rilonacept.
Anakinra is een recombinante humane IL-1-receptorantagonist. Het neutraliseert de biologische activiteit van
IL-1 door competitieve remming van hun binding aan de
interleukine-1-type-1-receptor (IL-1RI). Anakinra wordt
door middel van dagelijkse subcutane injecties toegediend. Het wordt echter niet vergoed in België. Canakinumab is een humane monoklonale antistof gericht
tegen IL-1b. Canakinumab bindt specifiek aan humaan
IL-1b en neutraliseert hierdoor de werking van humaan
IL-1b. Het hoeft slechts één keer per twee maanden toegediend te worden, maar is (nog) niet geregistreerd in
België en het is bovendien zeer kostbaar. Rilonacept is
een fusie-eiwit dat bestaat uit het extracellulaire domein
De auto-inflammatoire syndromen: een update
van humaan IL-1RI en het Fc-domein van humaan
immunoglobuline G1 (IgG1), dat IL-1 bindt en neutraliseert. Anakinra is niet geregistreerd door de European
Medicines Agency voor de behandeling van auto-inflammatoire aandoeningen. Canakinumab en rilonacept zijn
alleen geregistreerd voor de behandeling van „cryopyrinassociated periodic syndrome” (CAPS).
In 2003 verscheen in dit tijdschrift een overzichtsartikel over de genetische aspecten van de auto-inflammatoire ziekten (4). Inmiddels zijn er enkele nieuwe
syndromen beschreven. Daarnaast is de kennis van de
pathogenese sterk uitgebreid en zijn er doeltreffende
behandelopties ontdekt. In dit artikel ligt de nadruk op
de klinische verschijnselen, de diagnostische strategieën
en de behandeling van de volgende aandoeningen:
„familial mediterranean fever” of „familiale mediterrane
koorts” (FMF), „hyper-IgD-syndroom” (HIDS), „tumor
necrosis factor receptor-associated periodic syndrome”
(TRAPS) en CAPS. CAPS omvat het „muckle-wellssyndroom” (MWS), het „familial cold autoinflammatory
syndrome” (FCAS) en het „chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome” (CINCA). Tevens
worden enkele nieuw geïdentificeerde syndromen
behandeld. De pathogenese wordt slechts kort besproken. Voor een uitgebreid overzicht van de pathofysiologie wordt verwezen naar een aantal goede overzichtsartikelen (5, 6).
649
Klinische verschijnselen
Kenmerkend voor FMF zijn korte aanvallen van piekende koorts die twaalf uur tot drie dagen duren. De
aanvallen gaan gepaard met tekenen van serositis. Buikpijn, als uiting van een steriele peritonitis, komt bij vrijwel alle patiënten voor (7). Veel patiënten hebben een
appendectomie ondergaan op verdenking van appendicitis, waarbij er een appendix sana werd gevonden.
Daarnaast heeft een derde van de patiënten terugkerende
pleuritis, met tekenen van pleurale effusies op röntgenonderzoek. Pericarditis is een zeldzame verwikkeling. Bij
25% tot 40% van de patiënten gaan de koortsaanvallen
gepaard met artritis. Het betreft een asymmetrische artritis van de knieën, de enkels en de polsen. Huidafwijkingen komen voor bij een derde van de patiënten.
Meestal betreft het pijnlijke, erysipelas-achtige afwijkingen van de onderste extremiteiten (8).
Tussen de aanvallen hebben de patiënten geen klachten, maar een aanzienlijk deel van hen vertoont tekenen
van subklinische ontsteking in het laboratoriumonderzoek. De belangrijkste verwikkeling van onbehandelde
FMF is AA-amyloïdose. Dit wordt veroorzaakt door accumulatie van het acutefase-eiwit serumamyloïd A. Tot
60% van de onbehandelde patiënten ontwikkelt deze
ernstige verwikkeling (8).
Diagnostiek
Familiale mediterrane koorts (FMF)
FMF is het meest voorkomende auto-inflammatoire
syndroom. Wereldwijd zijn er naar schatting meer dan
100.000 patiënten met deze ziekte. Zoals de naam suggereert, komt FMF vooral voor bij bevolkingsgroepen
rondom de Middellandse Zee. De hoogste frequentie
wordt gevonden bij Armeniërs, Turken, Arabieren en
joden van sefardische afkomst. FMF wordt veroorzaakt
door mutaties in het MEFV-gen (afgeleid van „mediterranean fever”), dat codeert voor het pyrine-eiwit.
Het is gelegen op de korte arm van chromosoom 16.
Tot nu toe zijn er meer dan 70 mutaties gemeld in
een centraal register (http://www.fmf.igh.cnrs.fr/infevers), waarvan de meeste geclusterd zijn in exon 10
van het gen. De zes meest voorkomende mutaties
(M694V, V726A, M680I, M694I, V694I en E148Q) vertegenwoordigen ongeveer 80% van alle gevallen. Het
gen codeert voor een 781-aminoacide-eiwit genaamd
pyrine dat voornamelijk tot expressie komt in leukocyten, in het bijzonder neutrofielen en monocyten.
Pyrine is het eerst ontdekte van een nieuwe klasse
eiwitten die een belangrijke rol spelen in de regulatie
van ontsteking en apoptose. Deze pyrinedomein(PYD)bevattende eiwitten kunnen binden aan het PYD van
andere eiwitten, zoals het apoptosegeassocieerde
Speck-achtige eiwit (ASC). Na activatie van deze eiwitten worden complexen gevormd die caspase-1 activeren. Dit leidt vervolgens tot productie en uitscheiding
van IL-1b.
FMF is een klinische diagnose. In Israël is er een set
van gevalideerde diagnostische criteria ontworpen. Wanneer toegepast in een bevolkingsgroep met een hoge pretestwaarschijnlijkheid, heeft deze set een hoge positief
en negatief voorspellende waarde. Het is onbekend of
deze criteria kunnen worden toegepast op andere groepen met een lagere prevalentie in de bevolking. Over
het algemeen is een diagnose niet moeilijk te stellen bij
een patiënt van een etnische afkomst waarin een hoge
prevalentie wordt gevonden in combinatie met een typische anamnese. Bij deze patiënten kan een preventieve
behandeling direct worden gestart, waarbij het effect
van de behandeling de diagnose kan bevestigen. FMF is
beschreven in een breed scala van etnische groepen
zodat afkomst alleen niet mag worden gebruikt om de
diagnose te verwerpen. In atypische gevallen en bij
patiënten uit laagprevalente etnische groepen kan mutatieonderzoek nuttig zijn in het diagnostische proces.
Behandeling
Colchicine is de keuzebehandeling bij FMF (9). Het is
zeer doeltreffend in het voorkómen van aanvallen. Het is
zelfs zo doeltreffend dat het voorkómen van aanvallen
door colchicine geldt als een van de klinische criteria
voor het stellen van de diagnose. Het werkingsmechanisme is onbekend. Colchicine is ook zeer doeltreffend
in het voorkómen van amyloïdose. Daarom moet iedere
650
J.C.H. van der Hilst, J.C. Gyssens
patiënt met FMF behandeld worden met colchicine,
ongeacht de ernst en de frequentie van de aanvallen.
De gemiddelde dagelijkse dosis is 1 mg per dag verdeeld
over twee innamen. Bij patiënten bij wie dit niet voldoende is om aanvallen te voorkomen, kan de dagdosis
verhoogd worden tot maximaal 3 mg. Colchicine wordt
over het algemeen goed verdragen. De belangrijkste bijwerkingen, namelijk maag-darmklachten met diarree,
verdwijnen meestal wanneer de dosis verlaagd wordt.
Myopathie, neuropathie en leukopenie zijn zeldzame,
maar ernstige bijwerkingen die vooral voorkomen bij
patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen. Colchicine kan veilig worden gebruikt tijdens de zwangerschap en tijdens borstvoeding (10).
Er is een kleine subgroep van patiënten die niet reageert op colchicine. Bij deze patiënten kan azathioprine
worden toegevoegd. Indien dit onvoldoende effect heeft,
kunnen aanvallen doeltreffend worden voorkomen door
IL-1-remmers zoals anakinra (11, 12).
Cryopyrin-associated
periodic syndrome (CAPS)
CAPS werd oorspronkelijk beschreven als drie verschillende klinische syndromen: MWS, FCAS en CINCA, wat
in de Verenigde Staten ook bekendstaat als „neonatalonset multisystem inflammatory disease” (NOMID). Later
bleken de drie klinische beelden veroorzaakt te worden
door afwijkingen in hetzelfde gen. Ook is in de loop van
de tijd duidelijk geworden dat het fenotype eerder een
continu spectrum is met variërende ernst (13). CAPS erft
autosomaal dominant over. Het gemuteerde gen, het
NLRP3-gen, codeert voor een ander lid van de PYD-eiwitfamilie, het zogenaamde cryopyrine (5). Cryopyrine
bevindt zich hoofdzakelijk in monocyten en granulocyten. Het is in staat een complex te vormen met andere
eiwitten tot wat wordt aangeduid als het inflammasoom.
Dit eiwitcomplex kan procaspase-1 omzetten in caspase1, wat leidt tot de omzetting van pro-IL-1ß in IL-1ß.
Klinische verschijnselen
De ziekte openbaart zich direct na de geboorte of in de
vroege jeugd. De inflammatoire episoden van CAPS worden gekenmerkt door een urticaria-achtige huiduitslag,
spierpijnen, artralgieën, hoofdpijn en koorts (14). De
duur varieert van enkele uren tot dagen. Aan de ernstige
kant van het spectrum kunnen patiënten continu klachten hebben. Typisch voor het syndroom is dat aanvallen kunnen worden uitgelokt door blootstelling aan de
kou. Veel patiënten hebben last van oogsymptomen,
zoals conjunctivitis of uveïtis. Sensorineurale doofheid
is een ernstige verwikkeling die zich bij sommige patiënten ontwikkelt tijdens de adolescentie of de jonge volwassenheid. Patiënten aan het ernstige eind van het klinische spectrum hebben ook ontstekingen van het
centrale zenuwstelsel, waaronder chronische aseptische
meningitis, een verhoogde intracraniale druk, hydrocefalie, mentale retardatie en epilepsie. Chronisch papiloedeem met oogzenuwatrofie kan leiden tot blindheid.
Dergelijke ernstig getroffen patiënten hebben meestal
ook een zeer karakteristieke artropathie, met een vroegtijdige verbening van de epifyse en een ossale overgroei
van de patella. Dit leidt tot een korte gestalte met ernstige contracturen indien dit onbehandeld blijft. Vóór
de ontdekking van een doeltreffende therapie was de
meest ernstige vorm van CAPS reeds op jonge leeftijd
lethaal.
Hoewel veel patiënten overlappende symptomen hebben, wordt de indeling in drie klassieke klinische syndromen nog steeds gebruikt in de klinische praktijk en
de medische literatuur.
FCAS onderscheidt zich door de grote invloed van
koudeblootstelling op de symptomen, waarbij er vooral
sprake is van urticaria, koorts en artralgie. MWS is klassiek beschreven als een trias van urticaria, gewrichtspijn
en gehoorverlies. CINCA bevindt zich aan de zwaarste
kant van het spectrum en onderscheidt zich door de
ernst van de symptomen, het vrijwel ontbreken van
symptoomvrije intervallen, de neurologische symptomen veroorzaakt door steriele hersenvliesontsteking en
de uitgesproken artropathie.
Diagnostiek
CAPS kan worden gediagnosticeerd op basis van de typische klinische kenmerken, vaak ondersteund door een
positieve familiegeschiedenis. Genetische testen van het
NLRP3-gen bevestigen de diagnose. Er bestaan echter
ook zogenaamde mutatienegatieve CAPS-patiënten, die
wel reageren op dezelfde behandeling.
Behandeling
Alle drie de IL-1-blokkerende middelen zijn getest in de
verschillende CAPS-syndromen, met een zeer goed resultaat. Zo werd er in 2006 een studie gepubliceerd waarin
achttien patiënten met het ernstige fenotype CINCA werden behandeld met anakinra (15). Een onmiddellijke
klinische respons werd waargenomen bij alle patiënten,
waarbij de huiduitslag en de conjunctivitis binnen de
drie dagen na het begin van de behandeling geheel verdwenen waren. Opmerkelijk is dat na zes maanden zes
patiënten (33%) een aanzienlijke verbetering van het
gehoor hadden. In een andere, nog lopende studie werd
de werkzaamheid van IL-1-blokkade over het gehele
spectrum van de ziekte bestudeerd. De studie, met 97
CAPS-patiënten (19 met FCAS, 69 met MWS, 9 met overlapbeeld van MWS/NOMID en 1 met FCAS), onderzoekt
de werkzaamheid en de verdraagbaarheid van canakinumab toegediend om de acht weken. Hierbij had 93%
een complete respons op dag 8 (16). De ervaring met
rilonacept bij CAPS is beperkt, maar het middel lijkt erg
doeltreffend (17).
De auto-inflammatoire syndromen: een update
Hyper-IgD-syndroom (HIDS)
HIDS is een zeldzame aandoening. Tot op heden zijn er
ruim 300 patiënten gediagnosticeerd. Hoewel het
beschreven is in verschillende etnische groepen, blijkt de
meerderheid van de patiënten uit Nederland, Frankrijk
en de Verenigde Staten te komen (18). Opvallenderwijs
zijn er maar een handvol Belgische patiënten geïdentificeerd. Mogelijk is de prevalentie in de ons omringende
landen hoger omdat daar veel onderzoek wordt gedaan
naar deze aandoening en de artsen er daardoor alerter
voor zijn.
HIDS wordt veroorzaakt door een mutatie in het
MVK-gen, wat leidt tot een tekort aan het enzym mevalonaatkinase. Mevalonaatkinase is een enzym in het
zogenaamde isoprenoïdmetabolisme. Hierin worden,
naast cholesterol, een aantal non-sterol-isoprenoïden
geproduceerd. Ondanks intensieve onderzoeksinspanningen blijft het onbekend hoe een verminderde activiteit van mevalonaatkinase leidt tot ontsteking (19).
Klinische verschijnselen
Aanvallen van HIDS beginnen meestal in het eerste
levensjaar. Typisch hebben kinderen hun eerste aanval
na de eerste vaccinatie. Ook latere vaccinaties blijken
krachtige uitlokkers te zijn van een aanval. De frequentie
van de aanvallen verschilt sterk individueel, maar de
meerderheid van de patiënten heeft meer dan zes aanvallen per jaar. Sommige patiënten hebben iedere twee
tot drie weken een aanval, vooral in de kinderjaren. In
de loop van het leven vermindert de frequentie van de
aanvallen, maar ze verdwijnen nooit helemaal (18). Een
aanval duurt drie dagen tot ruim een week. De aanvallen beginnen met een prodromale fase, waarin patiënten algehele malaise ervaren. Dit wordt in de loop van
enkele uren gevolgd door een scherpe stijging van de
lichaamstemperatuur, vaak met rilkoorts. De aanvallen
gaan gepaard met cervicale lymfadenopathie en buikpijn. Hepatomegalie, splenomegalie, artralgieën, huiduitslag, diarree en braken zijn vaak voorkomende symptomen. Tussen de aanvallen in zijn de patiënten
asymptomatisch, hoewel er in het laboratoriumonderzoek een verhoging van de ontstekingsparameters kan
worden gevonden (20).
Diagnostiek
Uit onderzoek blijkt dat de diagnose HIDS vaak pas na
vele jaren wordt gesteld. Veel patiënten werden talloze
keren opgenomen in het ziekenhuis, hebben een scala
aan diagnostische testen ondergaan en zijn telkens op
verdenking van recidiverende bacteriële infectie onnodig
behandeld met antibiotica. Ook kregen veel patiënten
onterecht de diagnose juveniele idiopathische artritis,
ziekte van Behçet of ziekte van Still alvorens de juiste
diagnose wordt gesteld. Toch is de diagnose op basis
651
van de karakteristieke klinische bevindingen niet
moeilijk te stellen, zeker als er ook sprake is van
een verhoogd polyklonaal immunoglobuline D (IgD)
(> 100 IU/ml). Een verhoging van het IgD is echter niet
pathognomonisch aangezien het ook kan voorkomen bij
andere inflammatoire aandoeningen, waaronder FMF.
Bovendien blijkt dat bij 20% van de patiënten het IgD
binnen de normaalwaarden ligt, vooral bij kinderen. Als
het IgD verhoogd is, is bij 80% van de patiënten ook het
immunoglobuline A (IgA) verhoogd. IgD-concentraties
correleren overigens niet met ziekteactiviteit (18). De
diagnose kan worden bevestigd door DNA-analyse van
het MVK-gen.
Behandeling
Ook bij HIDS blijkt IL-1-blokkade een doeltreffende therapie. In 2005 was er een casus van een patiënte die
voor een verre reis vaccinaties nodig had. De hierdoor
uitgelokte aanval kon door de toediening van anakinra
aanzienlijk worden verkort en was beduidend minder
ernstig dan de voorgaande aanvallen (21). Hierna zijn er
in de literatuur verschillende patiëntencasussen verschenen die een positief effect laten zien van IL-1-blokkade. Hierbij is het wel van belang dat patiënten zo vroeg
mogelijk in de aanval starten met de behandeling. Zij
moeten anakinra in huis hebben en dit zelf toedienen.
De ervaring leert dat patiënten zeer goed aangeven wanneer er een „point of no return” is, waarbij prodromale
klachten altijd zullen leiden tot een manifeste aanval.
Tumor necrosis factor receptor-associated
periodic syndrome (TRAPS)
De eerste patiënten met TRAPS werden beschreven in
een familie van Schots-Ierse afkomst. Daarom werd de
ziekte aanvankelijk „familial Hibernian fever” genoemd.
Later bleek de aandoening in diverse etnische groepen
verspreid over de wereld voor te komen. Toen duidelijk
werd dat de aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor de TNF-receptor, is de
naam veranderd in „TNF receptor-associated periodic
syndrome”. Het bewuste gen, TNFRSF1A, is gelegen op
chromosoom 12p13. Het gen codeert voor TNF-receptorsuperfamilie 1A (TNFRSF1A), de belangrijkste receptor voor TNF (22). TNFRSF1A heeft drie belangrijke
domeinen: een extracellulair ligandbindend domein, een
transmembraangedeelte en een intracellulair domein.
Tot op heden zijn er meer dan 50 verschillende
TNFRSF1A-mutaties beschreven. De TRAPS-geassocieerde mutaties bevinden zich allemaal in het extracellulaire domein van het molecule. Na de binding van
TNF vormt de receptor een trimeer. Dit leidt vervolgens
tot een intracellulaire signaalcascade. Nadat de signaaltransductie heeft plaatsgevonden, laat het extracellulaire
deel van de TNF-receptor los. Hierbij ontstaat er in
het bloed een pool van oplosbare TNF-receptoren die
652
J.C.H. van der Hilst, J.C. Gyssens
overtollig TNF kan wegvangen en zo de immuunrespons kan temperen.
Er zijn twee hypothesen die het inflammatoire fenotype
kunnen verklaren. De „sheddinghypothese” is gebaseerd
op de initiële observatie dat TRAPS-patiënten een verlaagd niveau van oplosbare TNF-receptoren hebben.
Bovendien werd bij in-vitro-experimenten met een aantal
gemuteerde cellijnen een verminderde uitscheiding van
TNF-receptoren gevonden (23). Het defect in het loslaten
van de TNF-receptor zou leiden tot een tekort aan oplosbare TNF-receptoren, waardoor een overschot van TNF
niet wordt weggevangen. Tevens blijven er receptoren op
de cellen aanwezig die voor een aanhoudende stimulatie
kunnen zorgen. Later zijn er echter ook patiënten beschreven bij wie de oplosbare TNF-receptoren niet afwijkend
waren. Onlangs is een alternatieve verklaring geopperd,
namelijk de „misfoldinghypothese” (22). De mutaties in
het extracellulaire domein van TNFRSF1A leiden tot verkeerd vouwen van de molecule. De verkeerd gevouwen
receptoren komen niet tot expressie op het celoppervlak,
maar blijven intracellulair. In-vitroresultaten tonen aan
dat de geaggregeerde TNFRSF1A-signaalfunctie behouden
blijft en ligandonafhankelijke signaaltransductie kan
opwekken, dus zonder de aanwezigheid van TNF.
Klinische verschijnselen
De leeftijd waarop men de eerste aanval krijgt, verschilt
sterk van patiënt tot patiënt, maar de meeste worden
symptomatisch in de eerste levensjaren. De mediane leeftijd van de eerste aanval is drie jaar. De aanvallen duren
aanzienlijk langer dan bij de andere auto-inflammatoire
syndromen (van drie dagen tot ettelijke weken). Het
interval tussen de aanvallen kan sterk variëren binnen
één enkele patiënt. Spierpijn beperkt tot één lidmaat en
koorts komen bij vrijwel alle patiënten voor (24). Patiënten beschrijven het als een diepe, krampende spierpijn,
vaak ernstig invaliderend. De meerderheid van de patiënten heeft ook cutane manifestaties tijdens de aanvallen.
Ze bestaan uit lokale erythemateuze maculae die de neiging hebben om zich te verplaatsen naar het distale deel
van de extremiteiten. Buikpijn, vaak gepaard gaand met
braken en constipatie, komt voor bij bijna alle patiënten.
Een kwart van de patiënten heeft last van monoarticulaire artritis van de heupen, de knieën of de enkels.
Andere, minder vaak voorkomende symptomen zijn pericarditis, conjunctivitis en ontsteking van de tunica vaginalis, wat leidt tot scrotale pijn. Lymfadenopathie is zeldzaam.
Behandeling
TRAPS kan worden behandeld met een corticosteroïd
(prednison). In de praktijk zijn er echter steeds hogere
dosissen nodig om een klinisch effect te bereiken. Bovendien kan prednison de aanvallen niet voorkomen, maar
slechts de ernst ervan verminderen. Bij patiënten met veelvuldige aanvallen houdt dit in de praktijk in dat ze continu hoge dosissen prednison nodig hebben, met alle bijwerkingen van dien. De initiële observatie dat er bij
TRAPS een defect is in het vrijkomen van oplosbare TNFreceptoren, was de aanleiding om de TNF-remmer etanercept te proberen. Bij een deel van de patiënten is het
een doeltreffende therapie gebleken (25). Bij patiënten bij
wie etanercept niet (voldoende) doeltreffend is, blijkt
anakinra een goede optie. In de literatuur verschijnen
steeds meer patiëntencasussen over de werkzaamheid van
anakinra en ook de klinische ervaring leert dat patiënten
een goede respons vertonen op anakinra, waarbij de klachten en de tekenen van de inflammatie in het laboratoriumonderzoek na enkele dagen geheel verdwijnen (26).
Andere erfelijke auto-inflammatoire
syndromen
Recentelijk zijn nog vier andere, erg zeldzame auto-inflammatoire syndromen met een mendeliaans overervingspatroon beschreven. Deze worden hier kort besproken.
Het syndroom van pyogene artritis, pyodermia
gangraenosa en acne (PAPA)
PAPA wordt gekenmerkt door de symptomen waaruit
het acroniem bestaat. Het is een aandoening die zich
openbaart in de eerste levensjaren. PAPA heeft een autosomaal dominant overervingspatroon. Kleine trauma’s
zijn vaak een uitlokkende factor voor de steriele pyogene artritis en pyoderma gangrenosum. Koorts is, in
tegenstelling tot bij de andere auto-inflammatoire syndromen, geen belangrijk symptoom. PAPA wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen voor het eiwit
PSTPIP1 (ook bekend als CD2BP1). Dit eiwit kan binden
aan het pyrine-eiwit dat betrokken is in de pathogenese
van FMF. Dit suggereert dat er een gemeenschappelijk
pathogenetisch mechanisme is met FMF, hoewel het
fenotype sterk verschilt (27).
Het blau-syndroom (BS)
Diagnostiek
Er zijn diagnostische criteria opgesteld voor TRAPS (24).
Deze criteria zijn echter niet gevalideerd en informatie
over de sensitiviteit en de specificiteit van deze diagnostische test ontbreekt. Daarom is genetisch onderzoek
onontbeerlijk in de diagnostiek.
Het blau-syndroom (BS), dat ook bekendstaat als „pediatrische granulomateuze artritis” of „early-onset sarcoidosis” (EOS), is een granulomateuze aandoening met een
autosomaal dominant overervingspatroon. Een granulomateuze ontsteking van de huid, de gewrichten (granulomateuze polyarticulaire artritis) en de ogen (granulomateuze uveïtis) komt het meest voor. In ernstige gevallen
De auto-inflammatoire syndromen: een update
kan de granulomateuze ontsteking ook gevonden worden
in de lever, de longen en de nieren. De diagnose wordt
gesteld door een combinatie van medische voorgeschiedenis, histopathologisch bewijs van (niet-verkazende)
granulomen op de plaats van de ontsteking en genetische testen voor mutaties in het NOD2/CARD15-gen (28).
Deficiëntie van interleukine-1-receptorantagonist
(DIRA)
In 2009 is een nieuw auto-inflammatoir syndroom
beschreven bij negen patiënten van zes families uit
Canada, Puerto Rico, Nederland en Libanon. Het syndroom wordt gekenmerkt door pustuleuze huiduitslag
en steriele multifocale osteomyelitis en periostitis.
Empirische therapie met anakinra bleek erg succesvol,
wat leidde tot een zoektocht naar mutaties in het IL1-metabolisme (29). Hierbij werden mutaties gevonden
in het IL-1-receptorantagonistgen (IL-1RN). De IL-1RNmutaties leiden tot afgeknot eiwit van de natuurlijk
voorkomende IL-1-receptorantagonist, dat niet wordt
uitgescheiden. Hierdoor wordt de activiteit van IL-1
niet geremd en zijn de cellen hyperresponsief op IL-1bstimulatie. Het ernstige inflammatoire fenotype en de
zeer goede klinische respons op de vervanging van IL1ra door anakinra laten zien hoe nauw het evenwicht
is van de regulatie van de IL-1-respons. Tevens onderstreept deze ziekte nogmaals de centrale rol van IL-1
in de pathogenese van de auto-inflammatoire ziekten.
NLRP12-geassocieerde periodieke koortssyndroom
NLRP12-geassocieerde periodieke koortssyndroom wordt,
zoals de naam al doet vermoeden, veroorzaakt door een
mutatie in het NLRP12-eiwit (voorheen bekend als
NALP12, monarch1 of PYPAF7). Het werd voor het eerst
beschreven in twee gezinnen met meerdere aangedane
familieleden. Deze hadden een fenotype dat bestaat uit
koortsaanvallen, gewrichtspijn en huidafwijkingen die
werden veroorzaakt door blootstelling aan de kou.
Daarom wordt ook wel de naam „familiale koude autoinflammatoir syndroom type 2” gebruikt (30).
Diagnostische strategie
De hoeksteen van diagnostiek bij het vermoeden van
een auto-inflammatoire ziekte is klinische beoordeling.
Dit omvat een gedetailleerde anamnese van de klachten, de familiale voorgeschiedenis en de klinische observatie van een aanval. Op basis van de leeftijd van de presentatie van de klachten, de duur van een aanval, de
bijkomende symptomen, de familiegeschiedenis en de
etnische achtergrond kan vrijwel altijd gemakkelijk worden gedifferentieerd van welke auto-inflammatoire aandoening er sprake is. Vervolgens kan dit met gericht
genetisch onderzoek worden bevestigd.
653
Auto-inflammatoire ziekten van onbekende
oorsprong
Ondanks de toegenomen kennis over auto-inflammatoire
ziekten en de beschrijving van enkele nieuwe syndromen
blijkt in de praktijk dat er bij een belangrijk deel van de
patiënten die op raadpleging komen met periodieke koorts
geen diagnose kan worden gesteld. Deze patiënten hebben typische klachten die niet te onderscheiden zijn van
de klachten van patiënten bij wie een auto-inflammatoire
ziekte wel kan worden bevestigd via genetische analyse.
Specialistische kennis van de verschillende ziektebeelden
en van de manier waarop die zich presenteren, is essentieel om gericht diagnostiek aan te vragen. Waarschijnlijk
zullen er in de toekomst door de ontdekking van nieuwe
eiwitten en routes die betrokken zijn bij inflammatie ook
een aantal nieuwe syndromen worden ontdekt.
Besluit
De afgelopen jaren is er veel vooruitgang geboekt op het
gebied van de auto-inflammatoire syndromen. Er zijn ook
enkele nieuwe syndromen ontdekt. Tevens is er een grote
toename qua kennis van de pathogenese van de verschillende syndromen. De inzichten die dit hebben opgeleverd, met name de centrale rol die interleukine-1 speelt
in de ontstekingsreactie, hebben geleid tot doeltreffende
behandelopties. Voor veel patiënten heeft dit geleid tot
een aanzienlijke verbetering van de levenskwaliteit. Aangezien deze aandoeningen erg zeldzaam zijn en specifieke kennis nodig is voor de (off-label) behandeling, is
concentratie van deze patiënten noodzakelijk om de kwaliteit van de geboden zorg verder te kunnen verbeteren.
Mededeling
Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld.
Abstract
The autoinflammatory diseases: update
The autoinflammatory diseases involve a group of
genetic disorders characterized by recurrent or persistent fever and inflammatory symptoms. In recent
years, great progress has been made in the understanding of its pathophysiology. Research made out
that interleukin-1 plays a central role in the mediation of inflammation in these disorders. The insight
in the inflammatory processes of these conditions
has led to successful treatment options.
In this review, the pathophysiology, the clinical
features, the diagnostic strategy, and the treatment
options of the four most prevalent autoinflammatory
syndromes are discussed. In addition, some of the
recently identified syndromes are briefly reviewed.
654
J.C.H. van der Hilst, J.C. Gyssens
Literatuur
1. DRENTH JP, VAN DER MEER JW. Hereditary periodic fever. N Engl
J Med 2001; 345: 1748-1757.
2. VAN DER HILST JC, VAN DER MEER JW, DRENTH JP. Autoinflammatory fever syndromes. In: Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT,
et al. (eds.). Clinical immunology: principles and practice, 3rd
edition. St Louis: Mosby, 2008.
3. KASTNER DL, AKSENTIJEVICH I, GOLDBACH-MANSKY R. Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective. Cell 2010; 140:
784-790.
4. VAN DESSEL C, VANDERSCHUEREN S, KNOCKAERT DC. Episodische
koorts bij volwassenen. Nieuwe inzichten in en bijdragen
van het genetisch onderzoek. Tijdschr Geneesk 2003; 59:
655-662.
5. MASTERS SL, SIMON A, AKSENTIJEVICH I, KASTNER DL. Horror
autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease (*). Annu Rev Immunol 2009; 27: 621668.
6. BODAR EJ, DRENTH JP, VAN DER MEER JW, SIMON A. Dysregulation
of innate immunity: hereditary periodic fever syndromes. Br J
Haematol 2009; 144: 279-302.
7. TUNCA M, AKAR S, ONEN F, et al. Familial Mediterranean fever
(FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study.
Medicine 2005; 84: 1-11.
8. VAN DER HILST JC, SIMON A, DRENTH JP. Hereditary periodic fever
and reactive amyloidosis. Clin Exp Med 2005; 5: 87-98.
9. BEN-ZVI I, LIVNEH A. Chronic inflammation in FMF: markers,
risk factors, outcomes and therapy. Nat Rev Rheumatol 2011;
7: 105-112.
10. DIAV-CITRIN O, SHECHTMAN S, SCHWARTZ V, et al. Pregnancy outcome after in utero exposure to colchicine. Am J Obstet Gynecol
2010; 203: 144.
11. OZEN S, BILGINER Y, AKTAY AYAZ N, CALGUNERI M. Anti-interleukin
1 treatment for patients with familial Mediterranean fever resistant to colchicine. J Rheumatol 2011; 38: 516-518.
12. MEINZER U, QUARTIER P, ALEXANDRA JF, HENTGEN V, RETORNAZ F,
KONÉ-PAUT I. Interleukin-1 targeting drugs in familial Mediterranean fever: a case series and a review of the literature. Semin
Arthritis Rheum 2011; 41: 265-271.
13. HOFFMAN HM, WANDERER AA. Inflammasome and IL-1betamediated disorders. Curr Allergy Asthma Rep 2010; 10: 229235.
14. GOLDBACH-MANSKY R. Current status of understanding the pathogenesis and management of patients with NOMID/CINCA. Curr
Rheumatol Rep 2011; 13: 123-131.
15. GOLDBACH-MANSKY R, DAILEY NJ, CANNA SW, et al. Neonatalonset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med 2006; 355: 581-592.
16. LACHMANN HJ, QUARTIER P, SO A, HAWKINS PN. The emerging
role of interleukin-1beta in autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2011; 63: 314-324.
17. HOFFMAN HM, THRONE ML, AMAR NJ, et al. Efficacy and safety
of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrinassociated periodic syndromes: results from two sequential
placebo-controlled studies. Arthritis Rheum 2008; 58: 2443-2452.
18. VAN DER HILST JC, BODAR EJ, BARRON KS, et al. Long-term followup, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients
with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine 2008;
87: 301-310.
19. BODAR EJ, VAN DER HILST JC, VAN HEERDE W, VAN DER MEER JW,
DRENTH JP, SIMON A. Defective apoptosis of peripheral-blood
lymphocytes in hyper-IgD and periodic fever syndrome. Blood
2007; 109: 2416-2418.
20. VAN DER HILST JC, DRENTH JP, BODAR EJ, et al. Serum amyloid A
serum concentrations and genotype do not explain low incidence
of amyloidosis in Hyper-IgD syndrome. Amyloid 2005; 12: 115-119.
21. BODAR EJ, VAN DER HILST JC, DRENTH JP, VAN DER MEER JW, SIMON
A. Effect of etanercept and anakinra on inflammatory attacks
in the hyper-IgD syndrome: introducing a vaccination provocation model. Neth J Med 2005; 63: 260-264.
22. LOBITO AA, KIMBERLEY FC, MUPPIDI JR, et al. Abnormal disulfidelinked oligomerization results in ER retention and altered signaling by TNFR1 mutants in TNFR1-associated periodic fever
syndrome (TRAPS). Blood 2006; 108: 1320-1327.
23. MCDERMOTT MF, AKSENTIJEVICH I, GALON J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor,
TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999; 97: 133-144.
24. HULL KM, DREWE E, AKSENTIJEVICH I, et al. The TNF receptorassociated periodic syndrome (TRAPS): emerging concepts of
an autoinflammatory disorder. Medicine 2002; 81: 349-368.
25. DREWE E, MCDERMOTT EM, POWELL PT, ISAACS JD, POWELL RJ.
Prospective study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1B fusion protein, and case study of anti-tumour necrosis factor receptor superfamily 1A fusion protein, in tumour
necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS):
clinical and laboratory findings in a series of seven patients.
Rheumatology 2003; 42: 235-239.
26. SIMON A, BODAR EJ, VAN DER HILST JC, et al. Beneficial response
to interleukin 1 receptor antagonist in traps. Am J Med 2004;
117: 208-210.
27. SMITH EJ, ALLANTAZ F, BENNETT L, et al. Clinical, molecular, and
genetic characteristics of PAPA syndrome: a review. Curr
Genomics 2010; 11: 519-527.
28. BORZUTZKY A, FRIED A, CHOU J, BONILLA FA, KIM S, DEDEOGLU F.
NOD2-associated diseases: bridging innate immunity and
autoinflammation. Clin Immunol 2010; 134: 251-261.
29. AKSENTIJEVICH I, MASTERS SL, FERGUSON PJ, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009; 360: 2426-2437.
30. JÉRU I, DUQUESNOY P, FERNANDES-ALNEMRI T, et al. Mutations in
NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. Proc Natl
Acad Sci U S A 2008; 105: 1614-1619.