borstkanker

BORSTKANKER
Apr.Greet Engelmann / Apr.Hilde Augustyns
AZ St Maarten campus Duffel
Bopp-opleiding assistenten 2009
1) wat is borstkanker
2) diagnose en indeling
3) behandeling
− therapieplan
− behandeling per tumor
4) nieuwe therapiën
− trastuzumab (Herceptine)
− lapatinib (Tyverb)
− bevacizumab (Avastin)
Wat is borstkanker ?
• kanker < cancer (krab)
• kanker: ongecontroleerde groei van cellen
borstkanker: cellen van borstklierweefsel
• voorkomen:
1 op 8 vrouwen
ook mannen (vnl. hormonaal gevoelig)
1
Diagnose en indeling
Diagnose:
. mammografie
. echografie
. biopsie
Diagnose en indeling
Indeling = stadiëring
a) TNM
T: tumorgrootte
N: nodes :aantasting regionale lymfeklieren
M: metastasen (uitzaaiingen)
b) hormonaal gevoelig ?
c) HER-2-NEU-overexpressie ?
d) histologie tumorweefsel
Behandeling
Therapieplan is afhankelijk van tumor.
chirurgie
radiotherapie
chemotherapie
hormonale therapie
2
Behandeling
chirurgie:
•
•
borstsparend – borstampuatie (mastectomie)
sentinelprocedure : weghalen sentinelnode =
schildwachtklier = 1ste lymfeklier waarnaar
tumorcellen rechtstreeks draineren
radiotherapie:
•
•
3-4 weken post-op na wondheling
indien chemo, RT nadien
Behandeling
chemotherapie
hormonale therapie:
•
castratie (chirurgisch of chemisch)
•
anti-oestrogeen thv borstweefsel
•
aromatase remmers
tamoxifen (Nolvadex)
anastrazol (Arimidex); exemestan (Aromasin);
letrozol (Femara)
•
zuivere antagonist thv oestrogeenreceptoren
fulvestrant (Faslodex)
Behandeling per tumor
1) Carcinoma in situ:
=
kleine,lokale,operabele tumor zonder aantasting
lymfeklieren en zonder metastasen
• chirurgie
• radiotherapie
• indien hormonaal gevoelig: hormoontherapie
3
Behandeling per tumor
2) Operabele tumor
. chirurgie
. chemotherapie
. radiotherapie
. hormonale therapie
. chemotherapie bij operabele tumor =adjuvante chemotherapie:
• FEC (3 à 6x 3-wekelijks OF 3x + 3x docetaxel )
• 5-fluorouracil + epirubicine + cyclofosfamide
• ! Pas op : cardiotoxiciteit epirubicine
• CMF(X6): cyclofosfamide + methotrexaat + fluracedyl
• Bij HER-2 positieve tumoren:
+ trastuzumab (Herceptine) (monoclonaal antilichaam)
Behandeling per tumor
3) Lokaal gevorderde tumor
. chemotherapie = neo-adjuvant
FEC (+ ev taxanen), taxotere, CMF
. chirurgie
. radiotherapie
. adjuvante chemotherapie
. hormoontherapie
Behandeling per tumor
4) Gemetastaseerde borsttumor.
. hormoontherapie
. radiotherapie
. chemotherapie
• CMF (1ste lijn)
• adriamycine mono
(in hoge of lage dosis)
• docetaxel (Taxotere) of paclitaxel (Taxol)
• capecitabine (Xeloda)
• vinorelbine (Navelbine)
• Caelyx; Myocet (= speciale vormen van doxorubicine)
• ….
• Bij Her 2 positieve tumoren:
trastuzumab (Herceptine) (monoclonaal antilichaam)
na progressie: lapatinib (Tyverb) + capecitabine (Xeloda)
:
4
Nieuwe therapiën
Therapiën die niet op alle sneldelende cellen inwerken maar
inwerken op een specifiek mechanisme.
Nieuwe therapiën
1) Inwerken op HER-2 positieve tumoren
•
18-20% van borstkankers hebben een overexpressie aan HER 2
receptor
•
HER-2 receptor= humaan epidermale groeifactor receptor 2
•
= slechte prognose door snelle groei, meer aantasting van de
lymfeklieren en hersenmetastasen
•
betere respons op anthracyclines en aromatase inhibitoren
•
HER-2 neu bepaling :
− IHC : immunohistochemische kleuring
− Fish-test: fluorescence in situ hybridisation
HER2 receptor overexpressie
Normal
Amplification / overexpression
HER2 receptor
3
2
1
4
HER2 mRNA
HER2 DNA
1 = - copy of HER2 gene
2 = - mRNA transcription
3 = - transmembrane glycoproteine receptors
4 = - circulating levels of her2proteine extracellulair
domain
5
Nieuwe therapiën
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - trastuzumab
a) trastuzumab (Herceptine)
monoclonaal antilichaam dat bindt aan
HER 2 receptor op celmembraan
•
•
95% humaan 5% muis
grote molecule :
kan niet door bloedhersenbarrière (wel door
placenta)
Nieuwe therapiën
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - trastuzumab
gebruik trastuzumab (Herceptine):
• oplaaddosis 8mg/kg dan om de 3weken 6mg/kg
of
oplaaddosis 4mg/kg en dan wekelijks 2mg/kg
• adjuvant:
3x FEC+ 3x docetaxel + trastuzumab (Herceptine)
• bij gemetastaseerde tumor:
in monotherapie of in combinatie met taxane na falen therapie met
anthracyclines
Pathway Inhibitie
trastuzumab
HER2
HER2
HER3
HER4
HER1/EGFR
TK
TK
X
TK
TK
PI3K/AKT
Ras/MEK/MAPK
(STAT)
Werkingsmechanisme
•Inhibeert de signaaltransductie
•Inhibitie van celgroei
•mogelijk antilichaam
afhankelijke cytotoxiciteit
P
P
TF
CoA
P
CoR
Proliferation
Migration
Differentiation
Apoptosis
6
Nieuwe therapiën
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - trastuzumab
efficiëntie trastuzumab (Herceptine)
• TTF = mediane duur tot falen van behandeling
• DR = mediane duur van respons
• TTP = mediane duur tot progressie
• Geen genezing wel een verlenging van TTF,DR en TTP met
verschillende maanden.
Nieuwe therapiën
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - trastuzumab
nevenwerkingen trastuzumab :
• 20-30% reactie op infuus met koorts en rillingen
• Cardiotoxiciteit (vermindering LVEF)
resistentie aan trastuzumab :
• aantal patiënten met gemetastaseerde borstkanker gaan in
progressie binnen het jaar na start therapie met
trastuzumab (Herceptine).
• vnl. hersenmetastasen
• aantal patiënten reageren niet goed op trastuzumab
Nieuwe therapiën
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - lapatinib
b) Lapatinib (Tyverb)
oraal in te nemen kleine molecule dat
intracellulaire werking heeft tegen HER-2 (ErbB2)positieve borstkanker
Door de intracellulaire werking is lapatinib
werkzaam tegen tumoren die een variant van Her-2
hebben: p95ErbB2.
kleine molecule die door bloedhersenbarrière kan
7
Nieuwe therapiën
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - lapatinib
Nieuwe therapiën
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - lapatinib
Dosis en wijze van toediening:
•
•
•
Cyclus van 21 dagen:
Continu : 1250mg lapatinib (Tyverb) per dag (onafhankelijk van het gewicht)
te nemen 1 uur vóór de maaltijd of 1 uur na.
Dag 1-14: + 2000mg capecitabine (Xeloda)/m²/dag
verdeeld over 2 innames (‘s morgens en ‘s avonds) bij of binnen 30min na maaltijd
Nieuwe therapiën
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - lapatinib
Belangrijkste nevenwerkingen van lapatinib:
• diarree
• huidaandoeningen
8
Nieuwe therapiën
Inwerken op HER-2 positieve tumoren - lapatinib
Gebruik van lapatinib:
• Bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde
borstkanker met HER-2 overexpressie .
• Patiënten moeten progressief zijn na een behandeling met
anthracyclines en taxanes en trastuzumab in de
metastatische setting.
• lapatinib biedt een verlenging van de TTP en vermindert
het risico op hersenmetastasen.
Nieuwe therapiën
2) Inwerken op de angiogenese
bevacizumab (Avastin)
monoclonaal anti-VEGF-antilichaam
93% humaan + 7% muis
Angiogenese is het aanmaken van nieuwe
bloedvaten uit bestaande bloedvaten
Leonardo da Vinci (1452–1519)
9
Angiogenese is essentieel voor tumorgroei
Premalignant Malignant
tumour
tumour
Tumour
growth
Vascular
invasion
Micrometastases
Metastatic
growth
Angiogenic
switch
Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression
Adapted from Poon, et al. JCO 2001
VEGF werkt op verschillende manieren aan de
angiogenese.
•
Groei:
bevordert de vorming van een structureel
chaotisch en abnormaal functionerend
bloedvatnetwerk
•
Permeabiliteit :
verhoogt de permeabiliteit van de bloedvaten ,
zodat er hogere intratumorale druk mogelijk is
•
Overleving:
voorkomt dat nog niet volwassen
bloedvatcellen apoptosis ondergaan.
De tumor en zijn omgevende factoren bevorderen de
vrijgave van VEGF.
Hypoxia PDGF
EGF
IGF-1
IL-8
bFGF
VEGF release
Binding and activation
of VEGF receptor-2
COX-2
Nitric oxide
Oncogenes
P–
P–
–P
–P
Survival Proliferation
Migration
ANGIOGENESIS
Permeability
10
Regressie: vermindering van de vascularisatie na
anti-VEGF therapie.
Untreated
Day 2
Day 10
Inai, et al. Am J Pathol 2004
Normalisatie: anti-VEGF therapie resulteert in een
normaler vasculair netwerk.
Normal vasculature
Abnormal vasculature
‘Normalised’ tumour
vasculature
Nieuwe therapiën
Inwerken op angiogenese - bevacizumab
Belangrijke nevenwerkingen van bevacizumab :
•
hypertensie
•
proteinurie
•
bloedingen
Effect van bevacizumab bij toevoegen aan therapie
met paclitaxel
•
verdubbeling van het aantal patiënten dat reageerde op behandeling
= de responsrate
•
verdubbeling van de gemiddelde TTP
•
meer 1-jaar-overleving
•
MAAR spijtig genoeg geen significante verbetering van de globale overleving.
11
Nieuwe therapiën
Inwerken op angiogenese - bevacizumab
indicatie:
• in USA : in combinatie met paclitaxel: 1stelijn
gemetastaseerde HER-2 neg-borstkanker
• hier Medical Need
• Men is nog niet zeker van de juiste plaats van bevacizumab in
de behandeling van gemetastaseerde borstkanker.
Er zijn nog vele studies lopende.
Bedankt voor uw aandacht
12