Langetermijneffectiviteit en veiligheid van enzalutamide als

JOURNAL SCAN
Langetermijneffectiviteit en veiligheid van
enzalutamide als monotherapie bij hormoonnaïeve
prostaatkankerpatiënten: 1- en 2-jaars open-label
follow-upresultaten
Bron: Tombal B, Borre M, Rathenborg P, et al. Long-term efficacy and safety of enzalutamide monotherapy in hormone-naive prostate cancer: 1- and 2-year open-label follow-up results. Eur Urol
Feb 13, 2015 (Epub ahead of print).
Auteur: dr. J.P.A. van Basten, uroloog, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis-Santeon, Postbus 9015, 6500
GS Nijmegen, tel.: 024 365 88 31, e-mailadres: [email protected]
(Ned Tijdschr Oncol 2015;12:164-5)
Samenvatting
Enzalutamide, een orale remmer van de androgeenreceptor (AR)-signalering, heeft in 2 grote fase 3-studies
een overlevingsvoordeel aangetoond bij patiënten met
gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom,
zowel pre- als post-docetaxelchemotherapie.1,2
Niet-steroïdale remmers van de AR-signalering, ofwel
anti-androgenen, bieden een alternatief voor chirurgische of chemische castratie (androgeendeprivatietherapie) in de behandeling van lokaal gevorderd en
gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Door de remming
van de AR wordt de serumtestosteronspiegel behouden. Ofschoon anti-androgenen een gunstiger bijwerkingenprofiel kennen dan androgeendeprivatietherapie (ADT), heeft dit niet direct de voorkeur bij de
behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom.
Het effect van het anti-androgeen bicalutamide bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom is in meerdere studies
vergeleken met ADT. Gecombineerde analyse liet een
significant voordeel van ADT zien in progressievrije
overleving.3 Daarentegen bleek uit een studie van Iversen et al. dat behandeling van lokaal gevorderde prostaatkanker met bicalutamide-monotherapie (150 mg)
een gelijkwaardig overlevingsvoordeel kent, met een
betere levenskwaliteit dan ADT.4
Enzalutamide heeft een 5-8 keer grotere bindingsaffiniteit voor de AR vergeleken met bicalutamide.5,6 In
een open-label fase 2-studie werden 67 hormoonnaïeve prostaatkankerpatiënten met en zonder metastasen (en fysiologische testosteronspiegels) geïncludeerd
16 4
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
voor behandeling met 160 mg enzalutamide. Het primaire eindpunt was een serum-PSA-respons van ≥80%
afname ten opzichte van de uitgangswaarde na 2 jaar.
De mediane leeftijd was 73 jaar (spreiding 48-86 jaar).
Zesentwintig patiënten (39%) hadden bij de start van
de studie metastasen. Na 97 weken waren alle patiënten op enzalutamidetherapie met een onmeetbaar serum-PSA (<0,1 ng/ml), maar 7 hadden eerder de behandeling gestaakt wegens ziekteprogressie. Van de 26
patiënten met metastasen ondervonden 13 (50%) een
complete respons en 4 (15,4%) een partiële respons.
Hormoonbepalingen toonden toename in onder andere serumspiegels van luteïniserend hormoon, testosteron en oestradiol. Er werd een geringe afname geobserveerd in botdichtheid en in vetvrije massa met een
kleine toename in lichaamsvet. De meest voorkomende bijwerkingen waren gynaecomastie, tepelpijn en
vermoeidheid.
Commentaar
Dit is de eerste gepubliceerde middellangetermijnstudie
betreffende enzalutamide-monotherapie bij hormoonnaïeve prostaatkankerpatiënten met lokaal gevorderd
en gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Na 97 weken
was er bij het merendeel een onmeetbaar serum-PSA en
bij 65% van de mannen met zichtbare metastasen een
gehele of gedeeltelijke respons. Deze resultaten lijken
gunstig af te steken tegen bicalutamide-monotherapie.
In tegenstelling tot ADT, dat het serumtestosteron verlaagt tot castratieniveau, werkt enzalutamide (net als
het minder potente bicalutamide) door de AR-signalering te remmen. Dit resulteerde in de besproken stu-
Jaargang 12 - nr. 4 - juni 2015
4
die in een toename van alle gemeten hormoonspiegels,
waaronder testosteron. Ofschoon in deze studie de levenskwaliteit en seksueel functioneren niet werden geobjectiveerd, meldden de auteurs dat de seksuele activiteit niet was afgenomen.
De beschreven resultaten moedigen aan tot het uitvoeren van grotere klinische studies waarbij enzalutamide-monotherapie wordt vergeleken met bicalutamide
en ADT op (langdurige) ziekterespons, alsmede de impact op de levenskwaliteit in het algemeen en seksueel functioneren in het bijzonder. Een dergelijke studie zou immers kunnen aantonen dat enzalutamide als
monotherapie een beter alternatief is voor bicalutamide of ADT bij lokaal gevorderd of gemetastaseerd prostaatcarcinoom.
Referenties
1. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in
prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.
2. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic
prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371(5):424-33.
3. Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P, et al. A randomised comparison of ‘Casodex’ (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of
metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998;33(5):447-56.
4. Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate
cancer: 6.3 years of followup. J Urol 2000;164(5):1579-82.
5. Belikov S, Oberg C, Jaaskelainen T, et al. A1 corrupts the antiandrogenic
effect of bicalutamide but only weakly attenuates the effect of MDV3100 (Enzalutamide). Mol Cell Endocrinol 2013;365(1):95-107.
6. Tran C, Ouk S, Clegg NJ, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009;324(5928):
787-90.
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Perjeta®
▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle
vermoedelijke bijwerkingen te melden.
• Gebruik van Perjeta dient tijdens de zwangerschap te worden vermeden. Er is beperkte informatie
beschikbaar over het gebruik van Perjeta bij zwangere vrouwen en de veiligheid van gebruik tijdens
zwangerschap en borstvoeding is niet vastgesteld.
• Voorafgaand aan de start van de behandeling met Perjeta dient de zwangerschapsstatus te worden
gecontroleerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen adequate anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met Perjeta en tot 6 maanden na de laatste dosis.
• Controleer patiënten die zwanger zijn geworden tijdens het gebruik van Perjeta of binnen 6 maanden na
de laatste dosis nauwkeurig op oligohydramnion.
• Als Perjeta wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of als een patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik
van Perjeta dan wel binnen 6 maanden na de laatste dosis, meld deze dan onmiddellijk. Neem voor het
melden van bijwerkingen contact op met Roche Nederland B.V. 0348-438171.
• Gedurende de aan Perjeta blootgestelde zwangerschap en tijdens het eerste levensjaar van de zuigeling
zal om aanvullende informatie worden verzocht. Hiermee is Roche in staat de veiligheid van Perjeta
gedurende zwangerschap beter te begrijpen en de gezondheidsautoriteiten, zorgverleners en patiënten
van toepasselijke informatie te voorzien.
Samenstelling: Perjeta (pertuzumab) 420 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Eén injectieflacon
van 14 ml concentraat bevat 420 mg pertuzumab in een concentratie van 30 mg/ml. Perjeta is verkrijgbaar
in verpakkingen van 1 injectieflacon. Indicatie: Perjeta is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met
trastuzumab en docetaxel bij volwassen patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde of lokaal
teruggekeerde, niet-reseceerbare borstkanker die geen eerdere anti-HER2-therapie of chemotherapie
voor hun gemetastaseerde ziekte hebben gekregen. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor het
werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Werkingsmechanisme: Perjeta is een recombinant
gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich specifiek richt op het extracellulaire dimerisatiedomein
(subdomein II) van het ‘humane epidermale groeifactorreceptor 2’ (HER2)-eiwit en daarmee de
ligandafhankelijke heterodimerisatie van HER2 met andere leden van de HER-familie, waaronder EGFR,
HER3 en HER4, blokkeert. Hiermee remt Perjeta de ligandafhankelijke intracellulaire signaaltransductie
via twee belangrijke signaalcascades, namelijk via mitogeen geactiveerd-proteïnekinase (MAP-kinase) en
via fosfoïnositide-3-kinase (PI3-kinase). Remming van deze signaalcascades kan leiden tot respectievelijk
stopzetting van de celgroei en apoptose. Daarnaast medieert Perjeta de antilichaamafhankelijke
celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). Dosering en wijze van toediening: Perjeta wordt toegediend door
middel van intraveneuze infusie. Het mag niet worden toegediend als intraveneuze injectie of bolus. De
aanbevolen initiële oplaaddosis van Perjeta is 840 mg toegediend als een 60 minuten durende intraveneuze
infusie, om de 3 weken gevolgd door een onderhoudsdosis van 420 mg toegediend gedurende 30 tot
60 minuten. De aanbevolen initiële oplaaddosis van trastuzumab bij gebruik in combinatie met Perjeta
is 8 mg/kg lichaamsgewicht, toegediend als intraveneuze infusie, om de 3 weken gevolgd door een
onderhoudsdosis van 6 mg/kg lichaamsgewicht. Voor docetaxel wordt bij gebruik in combinatie met Perjeta
een aanvangsdosis van 75 mg/m2 aanbevolen, gevolgd door een 3-wekelijks toedieningsschema. Als de
aanvangsdosis goed wordt verdragen, kan de dosis docetaxel bij latere cycli worden verhoogd tot 100
mg/m2. De geneesmiddelen dienen na elkaar te worden toegediend. Perjeta en trastuzumab kunnen in
willekeurige volgorde worden gegeven. Wanneer de patiënt docetaxel krijgt, dient dit te worden toegediend
na Perjeta en trastuzumab. Na elke Perjeta-infusie en voor aanvang van een daaropvolgende infusie met
trastuzumab of docetaxel wordt een observatieperiode van 30 tot 60 minuten aanbevolen. Patiënten moeten
met Perjeta worden behandeld tot ziekteprogressie, oncontroleerbare toxiciteit of totdat de behandeling met
trastuzumab wordt beëindigd. Waarschuwingen: om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen
te verbeteren dient de handelsnaam van het toegediende product duidelijk te worden vermeld in het
patiëntendossier. De behandeling met Perjeta dient uitsluitend te worden geïnitieerd onder toezicht van een
arts die ervaring heeft met de toediening van middelen tegen kanker. Perjeta dient te worden toegediend
door een medische zorgverlener die in staat is om anafylaxie te behandelen, in een omgeving die zodanig is
uitgerust dat reanimatie onmiddellijk kan plaatsvinden. Patiënten die worden behandeld met Perjeta moeten
een HER2-positieve tumor hebben, gedefinieerd als een immunohistochemie (IHC)-score van 3+ en/of een
in-situhybridisatie (ISH)-ratio van ≥ 2,0, aangetoond met behulp van een gevalideerde test. Bepaal de LVEF
voorafgaand aan het eerste gebruik van Perjeta en vervolgens om de drie cycli gedurende de behandeling
om te controleren of de LVEF binnen de door de instelling gehanteerde normaalwaarden valt. Bij een LVEF
van < 40% of van 40-45% waarbij sprake is van een afname van ≥ 10 procentpunten ten opzichte van de
waarde voorafgaand aan de behandeling, dient het gebruik van Perjeta en trastuzumab te worden gestaakt
en dient binnen circa 3 weken opnieuw een LVEF-bepaling plaats te vinden. Indien de LVEF niet verbeterd
is of verder is afgenomen, dient sterk te worden overwogen om het gebruik van Perjeta en trastuzumab
te beëindigen, tenzij de voordelen voor de betreffende patiënt geacht worden zwaarder te wegen dan
de risico’s. Het gebruik van Perjeta is in verband gebracht met infusie- en overgevoeligheidsreacties.
Aangeraden wordt om patiënten, gedurende en tot 60 minuten na de eerste infusie en gedurende en
tot 30–60 minuten na latere infusies van Perjeta, nauwlettend te observeren. Als zich een infusiereactie
voordoet, dient de infusie te worden vertraagd of te worden onderbroken en dient passende medische
behandeling plaats te vinden. Patiënten dienen geëvalueerd en nauwlettend gecontroleerd te worden totdat
alle klachten en symptomen volledig zijn verdwenen. Bij NCI-CTCAE graad 4 overgevoeligheidsreacties
(anafylaxie), bronchospasmen of acuut respiratoir stress syndroom dient de behandeling met Perjeta
permanent gestaakt te worden. Patiënten die worden behandeld met Perjeta, trastuzumab en docetaxel
lopen een verhoogd risico op febriele neutropenie, in het bijzonder gedurende de eerste 3 behandelcycli.
Symptomatische behandeling van mucositis en diarree dient overwogen te worden indien er sprake is
van febriele neutropenie. Perjeta wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij
vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Interacties: er zijn geen
farmacokinetische interacties waargenomen tussen Perjeta en trastuzumab/docetaxel/gemcitabine/
erlotinib/ capecitabine. Bijwerkingen: de meest voorkomende bijwerkingen zijn diarree, alopecia en
neutropenie. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen zijn febriele neutropenie, neutropenie en
diarree. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: bovenste-luchtweginfectie, nasofaryngitis, leukopenie,
anemie, overgevoeligheid/anafylactische reactie, infusiegerelateerde reactie/cytokineafgiftesyndroom,
verminderde eetlust, slapeloosheid, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie, hoofdpijn,
duizeligheid, dysgeusie, toegenomen traanproductie, dyspneu, hoest, overgeven, stomatitis, misselijkheid,
obstipatie, dyspepsie, uitslag, nagelaandoeningen, pruritus, droge huid, myalgie, artralgie, mucositis/
slijmvliesontsteking, pijn, oedeem, koorts, vermoeidheid en asthenie. Afleverstatus: U.R. Bezoek onze
website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Neem voor medische
informatie en/of het melden van bijwerkingen contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA
WOERDEN, 0348-438171. Voor Roche Oncology services zie www.rocheoncology.nl. Datum: 09/2013 (v02).
ROPE1402.v1 Perjeta VPI 190132.indd 1
Nederlands Tijdschrif t voor Oncologie
20-08-14 17:27
Jaargang 12 - nr. 4 - juni 2015
16 5