1. Bespreek polariserende cytokines, het masterregulator

advertisement
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
1. Bespreek polariserende cytokines, het masterregulator gen en
effector cytokines van T helper 1 cellen
Polariserende cytokines: IL-12, IFN-y en IL-8  door DC geproduceerd
masterregulator gen: T-Bet
effector cytokines: IFN-y en TNF
 Dit geeft aanleiding tot IgG class switching, bevordert fagocytose en complement
fixatie
 Bevordert de differentiatie tot virale CD8+ killer cellen
 Beschermt tegen intracellulaire pathogenen
 Betrokken in DTH en autoimmuniteit
2. Bespreek de polariserende cytokines, het masterregulator gen en
effector cytokines van T helper 2 cellen
Polariserende cytokines: IL-4  door mastcellen, basofielen, GC B-cellen enTFH cellen
masterregulator gen: GATA3
effector cytokines: IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13
 Verhoogt immuniteit tov wormen
 Induceert IgE class switching en dit zorgt voor vrijzetting van anti-parasitaire
mediatoren
 Beschermt tegen extracellulaire pathogenen
 Betrokken in allergische reacties
3. Bespreek de polariserende cytokines, het masterregulator gen en
effector cytokines van regulatoire T cellen
Polariserende cytokines: TGF-β en IL-2
masterregulator gen: FoxP3
effector cytokines: IL-10 en TGF-β
 anti-inflammatoir
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
4. Bespreek de polariserende cytokines, het masterregulator gen en
effector cytokines van folliculaire T helper cellen
Polariserende cytokines: IL-6 en IL-21
masterregulator gen: Bcl-6
effector cytokines: IL-4 en IL-21
 Bieden B-cel hulp in de follikels
 dragen bij tot vorming germinale centra
5. bespreek cross-presentatie (staat enkel in cursus p.32-33, niet in
slides)
APC presenteert een exogeen antigen (antigen bekomen via endocytose) in combinatie met
MHC klasse 1 moleculen. Deze presentatie van exogene antigenen in combinatie met MHC
klasse 1 moleculen zal dan aanleiding geven tot activatie van TC.
6. Bespreek superantigenen
Superantigenen= virale/bacteriële eiwitten die een specifieke Vβ regio van de TCRs en de αketen van het MHC klasse II molecule bindt.
= kortsluiting
 geen nood aan co-stimulatie van APCs
 geeft aanleiding tot massieve T-cel activatie en cytokine productie
7. Bespreek co-stimulatie
Interactie tussen co-stimulatoire receptoren op T-cellen en co-stimulatoire liganden
aanwezig op dendritische cellen leveren een tweede noodzakelijke signaal om tot T-cel
activatie te komen (behalve in het geval van superantigenen).
Wanneer APCs geactiveerd worden door antigenbinding via PRR, zullen zij co-stimulatoire
liganden exprimeren en cytokines produceren die hun in staat stellen om T-cellen te
activeren.
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
8. Bespreek het proces van somatische hypermutatie
Somatische (=mutationeel proces buiten de germline cellen) hypermutatie (=extreem veel
mutaties) treedt enkel op na antigencontact en enkel thv variabele regio’s van zware en
lichte ketens. Dit vereist ook de hulp van T-cellen dmv interactie door CD40L en CD40.
Het AID (activation-induced cytidine deaminase) zorgt ervoor dat aminogroepen van cytidine
residu’s verloren gaan thv mutatiehotspots -> resulteert in de vorming van uridine -> leidt
tot U-G mismatchen -> opgevangen worden door een
mechanisme:
Eerste mechanisme: deoxyU wordt aanzien als deoxytT door
het DNA-replicatie apparaat -> dochtercellen AT ipv GC.
Tweede mechanisme: mismatched uridine wordt verwijderd
door het DNA uridine glycosylase enzyme Gap wordt ingevuld
door een DNA polymerase.
Derde mechanisme: een groter gebied van DNA in de buurt van de mismatch wordt
verwijderd. DNA-polymerase vult dit maar geeft aanleiding tot verschillende mutaties.
9. Bespreek het proces van affiniteitsselectie
Gebeurt in het germinale center. Door somatische hypermutaties zullen B cel afstammelingen
ontstaan met B cel receptoren met een hogere of lagere affiniteit dan de oorspronkelijke
BCR. B-cellen die antigen kunnen binden, processen en presenteren aan T-cellen krijgen meer
cytokines (=overleving). Hoge affiniteit B-cellen “stelen” antigen van lage affiniteit B-cellen
om zo hun eigen overlevingskansen te verhogen.
10. Bespreek class switch recombinatie
Class switch recombinatie = switch van IgM naar een ander antistof isotype (gebeurt op het
niveau van DNA recombinatie).
Class switch gebeurt door de inductie van recombinatie tussen donor en acceptor switch (S)
regio’s die gelokaliseerd zijn upstream van elke constante zware keten regio.
De donor S- regio is de S-regio upstream van de antistof zware keten regio gen
geëxprimeerd voor class switch.
De acceptor S-regio is de S-regio upstream van de antistof zware keten constante regio dat
de B cel daaropvolgend tot expressie zal brengen.
Deze regio’s bevatten de target sites voor het AID-enzyme. Tijdens het proces van class
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
switch recombinatie zal het AID aan deze essentiële sequensmotieven binden. Het proces
van class switch recombinatie wordt gestart na het ontvangen van co- stimulatoire signalen
via CD40 of zeldzaam via TLR receptoren.
Gebeurt door het enzyme AID. AID deamineert verschillende cytosines binnenin de donor en
acceptor S-sites. Dit zal aanleiding geven tot single-stranded DNA breaks en vervolgens
double-stranded DNA-breaks. De ontstane double strand breaks zullen vervolgens hersteld
worden en de twee switchregio’s zullen verbonden worden met elkaar: dit geeft aanleiding
tot het verlies van het tussenliggend DNA.
11. Bespreek T-independente antigenen
De T-independente antigenen stimuleren antistof productie zonder nood aan T-cel hulp en
deze worden gemedieerd door B-1B cellen en marginale zone B-cellen.
De antigenen die TI antistofresponsen uitlokken zijn meestal polyvalente en zichzelf
herhalende determinanten die ze gemeenschappelijk hebben met microbiële species. B-1 B
cellen secreteren voornamelijk IgM antistoffen dewelke geen somatische hypermutatie
ondergaan. Daarom worden B-1 B cellen tot de categorie van innate-like lymfocyten gerekend.
Er zijn twee types antigenen die TI B cel responsen uitlokken: TI-1 antigenen en TI-2
antigenen. Een vb van TI-1 antigen is het bacteriële lipopolysachariden (LPS) dat aanwezig is
in grambacteriën. TI-1 antigenen binden aan innate immuunreceptoren die aanwezig zijn op
het celoppervlak van B cellen.
TI-1 antigenen in hoge dosissen mitogeen voor alle B cellen die deze receptoren exprimeren.
B cel activatie en stimulatie gebeurt in deze setting via TLR4. LPS in hoge dosis zal aanleiding
geven tot een dergelijke sterke activatie van het immuunsysteem zodat dit gepaard kan gaan
met het fenomeen van septische shock.
In lagere dosissen zal LPS een activatie geven van B cellen via hun BCR. Deze TI-1 antigenen
geven aanleiding tot cross-linking van B cel receptoren en innate receptoren waardoor er een
activatie van de B cel kan optreden zonder T cel hulp.
12. Bespreek B1b-cellen
Functionele cellen die zich bevinden in de overgang van het innate en het adaptief
immuunsysteem.
Gekenmerkt door de expressie van het CD5 antigeen.
5% uit van de totale B cel populatie.
In de pleurale en de peritoneale ruimte (beschermen tegen bacteriële infectie alhier).
Relatief grote hoeveelheden voor tijdens het foetale en neonatale leven.
Secreteren voornamelijk IgM antistoffen met een relatief lage affiniteit (AID nooit
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
geactiveerd).
Produceren “natuurlijke” antistoffen onafhankelijk van T-cel hulp die een breed spectrum
van antigenen binden met een lage affiniteit (bact in GI en resp tractus).
13. Bespreek marginale zone B cellen
In staat om TI-antistofresponsen te genereren.
In de marginale zone van de milt.
In staat om geactiveerd te worden door signalen via hun BCR zonder bijkomende T cel hulp.
Gekenmerkt door een zeer hoge expressie van CD21: de receptor voor complementfactoren
zoals C3d en C3dg.
Signalisatie via BCR + covalente binding C3d of C3dg via CD21 -> activatie marginale B cellen
+ productie TI antistoffen na herkenning van TI-2 antigenen.
Gespecialiseerd in de respons van blood-born antigenen (treden het immuunsysteem binnen
via de marginale zone van de milt).
Antigen- stimulatie van marginale zone B cellen resulteert in hun migratie van de marginale
zone naar de bridging channels en de rode pulpa van de milt waar zij een sterke proliferatie
ondergaan.
Dit geeft aanleiding tot de vorming van foci van plasmablasten in de lymfeknoop. Deze
cellen produceren grote hoeveelheden van antigen-specifiek IgM antistoffen binnen 3 tot 4
dagen na antigenenstimulatie.
Hoge expressie van CD21 -> protectie tegen TI-2 antigen dragende pathogenen.
14. Bespreek inhibitie van B cel responsen
Reden inhibitie: negatieve feedback nodig om BCR signaal af te breken op het moment dat
de infectie verwijderd is. Dit kan op 2 manieren:
1) CD22 (trans-membranair molecule geassocieerd met de B-celreceptor) bezit een
immunoreceptor tyrosine-based inhibitor motive (ITIM) dat negatieve signalisatie
medieert.
Antigen -> BCR -> Activatie B-cellen -> fosforylatie ITIM -> inactief -> geen signalisatie
via CD22.
Zolang de BCR geactiveerd wordt via binding van het antigen, zal dit ervoor zorgen
dat er geen signalisatie gebeurt via CD22.
Antigen concentratie daalt -> terug CD22 signalisatie -> B-cel inactiveren
2) Fc-γ RIIb receptoren herkennen immuuncomplexen die IgG bevatten. Fc-γ RIIb
receptoren bevatten ook een cytoplasmatisch ITIM-domein dat zorgt voor een
negatieve signalisatie (inhibibitie B-cellen).
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
B-10 B cellen voorzien ook negatieve regulatie door secretie van IL-10. IL-10 is antiinflammatoir via T-cellen en APCs. Kleine populatie in de milt. Weinig over geweten.
15. Bespreek ADCC
= Antistof-dependente cel-gemedieerde cytotoxiciteit
Antistoffen in staat om cytotoxische cellen te activeren (oa. NK cellen en granulocyten )
Deze Cellen exprimeren Fc-receptoren
Fc receptoren binden aan het cte fragment van antistoffen.
Als antistoffen cognate antigen herkennen: directe cytotoxische activatie van NK cel of
granulocyt.
Dit proces wordt ADCC genoemd.
Let op: mogelijkheid om ADCC te mediëren afhankelijk van antistof isotype.
16. Bespreek opsonisatie
= proces waarbij antistoffen aanleiding geven tot een meer efficiënte opname van antigenen
door fagocytaire cellen.
Opsoniserende antistoffen binden antigen en interageren met Fc-receptoren die tot expressie
komen op fagocytaire cellen.
Fagocytaire cellen van innate immuun systeem hebben 2 verschillende soorten receptoren
die in staat zijn om pathogenen te binden:
1) Directe binding via TLR
2) Antigenen binden onder vorm van immuuncomplexen met antistoffen via hun Fcreceptor
Innate immuunreceptoren zijn belangrijk voor activatie van antigen-presenterende cellen.
Binding van pathogeen-antigencomplex aan Fc receptor op fagocytaire cellen zal internalisatie
van dit complex induceren. Dit wordt gevolgd door interne digestie van pathogeen in
lyosomen.
17. Bespreek effectormechanismen van IgG antistoffen.




IgG antistoffen zijn meest voorkomende antistof isotypes in serum.
Zeer divers
Bevatten verschillende subklasses (IgG1,2,3 en 4) met verschillende effectorcapaciteiten:
o IgG1/IgG3: effectieve complement fixatie
o IgG1: effectieve ADCC door NK cellen
Binden allen Fc receptoren (resulterend in fagocytose door macrofagen )
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
18. Bespreek effectormechanismen van IgA antistoffen








Belangrijkste antistof in darm/maag mucosa, moedermelk, tranen, speeksel
Effectief in neutralisatie van toxines en pathogenen
Kan geen complement fixeren ( weinig inflammatie )
Lang half-leven in secreties (resistent aan proteasen )
Monomeer (serum ) of di-/ polymeer (mucosa)
IgA1 (serum) – IgA2 (mucosa)
ADCC mediëren door binding van Fc receptoren op NK cellen
Degranulatie van granulocyten mediëren
19. Bespreek Fc receptoren
Fc receptoren mediëren verschillende effector functies van antistoffen.
Fc receptoren zorgen ervoor dat niet-specifieke immuuncellen via zeer specifieke antistoffen
deel kunnen namen aan een specifieke immuunreactie gericht ten opzichte van antigenen
en pathogenen.
 vormen brug tussen humorale en cel-gemedieerde immunsysteem
Wanneer antistoffen gebonden zijn aan Fc recepteren geeft dit GEEN aanleiding tot
activerende signalen. Wanneer cross-linking van verschillende antigen-antistof complexen is,
zullen geactiveerde Fc receptoren hun activerend signaal induceren. (positief of negatief
signaal afhankelijk van ITAM- of ITIM-geassocieerde receptor)
Er bestaan veschillende types Fc receptoren en deze verschillen in:
1) Antistofklasse waaraan ze binden
2) De cellen waarop ze tot expressie komen
3) Signaaleigenschappen
FcγR
•
•
•
•
Diverse groep van FcRs met 4 families (I-IV)
Belangrijkste mediatoren van ab-functie in het lichaam
Exprimeer top een wijde range van cellen
3 activerende en 1 inhibirende familie
o Leidt tot fagocytose zo geëxprimeert op macrofagen
o Leidt tot degranulatie zo geëxprimeert op cytotoxische cellen
•
Geëxprimeerd op myeloïde cellen zoals monocyten/macrofagen, granulocyten en
dendritische cellen
FcαR
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
•
•
Triggert ADCC en fagocytose
Stimuleert myeloïde cellen tot vrijstelling van inflammatoire cytokines en
productie van superoxide vrije radicalen die geïnternalizeerde pathogenen
vernietigen
•
•
•
•
Geëxprimeert op granulocyten: mast cellen/basofielen en eosinofielen
2 types: hoge affiniteit FcεRI en lage affiniteits FcεRII
Vrijstelling van histamine, proteasen en andere inflammatoire mediatoren
Belang: allergische aandoeningen
•
•
•
Polymere Ig receptor
Geëxprimeert op epitheliale cellen
Initieert transport van IgA en IgM van bloed naar lumen van GI, respiratoire en
reproductieve tractus
Verantwoordelijk voor ab transport naar tranen en moedermelk toe
Coating van GI epitheel met IgA (bescherming tegen microbe en toxines in
voeding)
FcεR
pIgR
•
•
FcRn
•
•
•
•
•
Neonatale FcR (MHC klasse 1-like)
Aanwezig op verschillende celtypes tijdens vroege levensjaren
Helpt om ab te transporteren vanuit moedermelk naar het bloed toe
Potentieert de rol van pIgR ivm transport van IgG naar moedermelk en GI/resp
tractus
In volwassenen: rol? Antistof-gemedieerde effector mechanismen Effector
mechanis
20. Bespreek granzyme- en perforine-gemedieerde cytolyse
Tc cellen intiëren destructie van hun target cellen via de vrijzetting van pro-apoptose
moleculen.
Deze moleculen: aanwezig in granules van Tc lymfocyten.
Als Tc lymfocyt zijn antigen herkent en target cel bindt: granules met granzyme en perforine
worden getransporteerd naar plaats van interactie via activatie van microtubing-organizing
center.
Vervolgens fuseren granules met buitenste celmembraan en worden granzyme en perforine
vrijgezet in ruimte tussen de cellen.
Contact van perforine met pathogeen zorgt voor vorming holtes in membraan pathogeen.
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
Granzyme B wordt opgenomen in pathogene cel (endocytose). Granzyme behoort tot familie
serine proteases en zal aanleiding geven tot fragmentatie van DNA en apoptose initiëren.
21. Bespreek de Fas-FasL gemedieerde cytolyse
Sommige Tc lymfocyten bevatten geen perforine en granzyme. Deze Tc lymfocyten
mediëren cytotoxiciteit via Fas (CD95).
Fas: transmembranair eiwit en lid van TNF receptorfamilie.
Als Fas bindt aan ligand, FasL, geeft dit aanleiding tot inductie van apoptose.
FasL is aanwezig op membraan van Tc lymfocyten en kan interageren met Fas aanwezig op
target cellen. Dit geeft aanleiding tot apoptose.
22. Bespreek effectormechanismen van NK cellen.
Zie hoofdvraag!
23. Bespreek anafylaxis
-
-
-
Zeer snel na expositie aan Ag (via bloedbaan of absorptie via huid/GI)
Geïnjecteerd allergeen (beet, medicatie) of voeding
Bij wesp, penicilline, zeevruchten, noten
Levensbedreigend
o Snelle antistof-gemedieerde degranulatie
o Systemisch effect van mediatoren
Symptomen
o Dyspnee, moeilijke en versnelde ademhaling
o Bloeddrukval (anafylactische shock)
o Contractie gladde spieren  stoelgangs-/urineverlies, bronchoconstrictie
o Dood door verstikking
Behandeling: adrenaline IM
24. Bespreek gelokaliseerde overgevoeligheidsreacties
-
Reactie is beperkt tot een bepaald weefsel of orgaan (vaak na contact met epitheliale
oppervlakken)
o Allergische rhinoconjunctivitis (hooikoorts)
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
-
-
-
o Astma
o Atopische dermatitis / eczeem
Symptomen: gevolg van lokale vrijstelling van mediatoren ter hoogte van plaats van
expositie aan allergeen
Allergische rhinitis
o = hooikoorts
o Symptomen na inhallatie van pollen, stof, virale antigenen
o Binding aan mastcellen in conjunctiva en nasale mucosa  histamine en
heparine
o Vasodilatatie, verhoogde capillaire permeabiliteit, toegenomen secreties thv
ogen en bovenste respiratoire tractus  tranende ogen, loopneus, hoesten
Allergische astma
o Lagere respiratoire tractus (mucosa)
o Symptomen na inhallatie pollen, stof, virale antigenen (of niet-allergisch:
inspanning, koude)
o Contractie bronchiale gladde spiercellen, mucus secretie en lokale zwelling
weefsel  bronchiale constrictie en luchtwegobstructie
o Genetische factor
Atopische dermatitis
o Vooral jonge kinderen met gestegen IgE
o Inflammatoire aandoening van huid: rode huidletsels die kunnen
surinfecteren
o TH2 cellen en eosinofielen in de huidletsels
25. Bespreek voedselallergieën
-
-
-
Frequentie stijgt (vooral bij baby’s en kleuters)
Allergie
o Bij kinderen: koemelk, ei, soja, vis, schelpdieren
o Bij volwassenen: noten, vis, schaaldieren
Allergenen: meestal water-oplosbare glycoproteïnen weerstandig aan warmte, zuur
en
proteasen  geen afbraak in maag
Cross-linking van IgE receptoren in GI stelsel
Symptomen tgv contractie van gastro-intestinale gladde spieren en vasodilatatie 
braken en diarree
Mastceldegranulatie in darm:
o Verhoogde doorlaatbaarheid van mucosa in darm  allergenen in
bloedstroom
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
o Aanleiding tot sensitisatie
o Verklaring waarom vooral kinderen: meer doorlaatbare mucosa  bij ouder
worden: allergie verdwijnt vaak
26. Bespreek de rol van histamine en leukotriënen in de
overgevoeligheidsreacties
Histamine
-
Product van decarboxylatie van histidine
10% van gewicht granule
4 histamine receptoren (H1-4)
o Verschillende weefseldistributie  verschillende effecten van histamine
o H1
 Contractie van intestinale en bronchiale gladde spieren ( astma)
 Toegenomen permeabiliteit van venulen (gezwollen ogen, verstopte
neus)
 Toegenomen mucosale secreties ( tranende ogen, lopende neus)
 Medicatie hierop gebaseerd: H2 reageert niet overal op
o H2
 Toegenomen vasopermeabiliteit en vasodilatatie
 Stimulatie exocriene klieren
 Verhoogde maagzuursecretie
 Onderdrukt verdere degranulatie van mestcellen en basofielen (=
negatieve feedback)
Leukotriënen
-
Secundaire mediatoren (synthese na activatie van mestcellen, release na 30-60 sec)
Zeer effectief
o 1000x krachtigere bronchoconstrictie dan histamine
o Zeer potente stimulatie van vasculaire permeabiliteit en mucus secretie
o Belangrijkste mediatoren van astma symptomen (verlengde bronchospasmen
en mucussecretie)
27. Bespreek de huidtest en desensitisatie
Huidtest
-
Diagnose voor type 1 overgevoeligheidsreactie
Veilig en goedkoop
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
-
Intradermale injectie / oppervlakkig aanbrengen van kleine hoeveelheid van
allergeen (rug of onderarm)
Resultaat aflezen: zwelling en roodheid door mastcel degranulatie
Ook positieve controle (met histamine: altijd reactie) en negatieve controle (met
water: normaal geen controle)
Desensitisatie
-
-
Herhaaldelijke toediening van lage, oplopende concentraties van het allergeen:
tolerantie induceren (verminderen of verdwijnen van klachten)
Mechanisme?
o Inductie van regulatoire T cellen
o Productie van niet-inflammatoire IgG4 antistoffen  in competitie met IgE
voor binding van FC receptoren
o Afname van allergeenspecifieke TH2 cellen en vermindering eosinofielen,
mastcellen, basofielen, neutrofielen (thv target orgaan)
Lukt niet bij iedereen
28. Bespreek de hygiëne hypothese
-
-
Verklaring voor de stijgende incidentie van allergische aandoeningen
Expositie aan pathogenen in eerste levensjaren  betere T cel balans (meer TH1)
o TH1: minder allergie
o TH2: gepaard met allergie antigenen
Opgroeien in ‘steriele’ omgeving (ontwikkelde samenleving): predominantie van TH2
reactie  allergische predispositie (verhoogde IgE productie)
Regelmatig infecties zorgt voor minder kans op allergie
vb. naar de crèche, opvoeding op boerderij, tijdens zwangerschap
melk/graanproducten/…
29. Bespreek transfusiereacties
-
Volledige uitleg over ABO bloedgroepen normaal al gekend: p75 in cursus
o Glycoproteïnen op RBC: verschillende allelische vormen, andere herkennen
als vreemd
o Antigen A, B, H (leidt tot bloedgroep A, B, O)
o Antigen H op andere cellen ook aanwezig
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
-
-
o Bloedgroep antigen: suikers
o Antistoffen: isohemaglutinines
o Volwassenen bezitten IgM-antistoffen gericht tegen bloedgroepen die ze niet
hebben (gelijkaardig aan suikergroepen in darm, geëxprimeerd door microorganismen)
o B cellen met antistoffen tegen eigen ABH  negatieve selectie
Foutieve bloedtransfusie: antistoffen vallen de donor aan (complement activatie)
Symptomen: massieve intravasculaire hemolyse (door antistoffen en complement)
o Vroegtijdige reactie: meestal door ABO-incompatibiliteit
 Hemoglobunurie
 Afbraak door bilirubine (koorts, rillen, misselijkheid, thrombose, lage
rugpijn, hemoglobine in urine)
 Vrijkomen van afbraakproducten  nierblokkade
o Laattijdige reactie: bij Rhesusfactor (vooral D is belangrijk): IgG-antistoffen
 2-6 dagen na transfusie
 IgG minder effectief  minder erge lysis: geen detecteerbaar vrij Hb
 Extravasculaire vernietiging door agglutinatie, opsonisatie en
fagocytose
 Symptomen: koorts, gestegen bilirubine, beperkte geelzucht, anemie
Behandeling
o Transfusie stop
o IV vocht
o Indien nodig dialyse
30. Bespreek de hemolytische ziekte van de pasgeborene
-
-
Gevolg van maternele IgG antistoffen (kunnen placenta overbruggen) specifiek voor
Rh D die aanwezig zijn op foetale RBC (rhesus incompatibiliteit moeder-kind: mild
verloop)
o Eerste zwangerschap: niet voldoende expositie
o Bevalling: B-cell gemedieerde respons  Rh-specifieke plasmacellen en
geheugen B cellen (sensitisatie)
o Tweede zwangerschap: activatie IgG secreterende geheugencellen
Destructie van foetale RBC en activatie van complement systeem
Toxische afbraakproducten (Hb: bilirubine)  neurologische schade want kruist BHB
Meestal milde presentatie (geezucht) maar kan fataal zijn
o Ernstige vorm: erythroblastosis foetalis (verschillend rhesus antigen)
Behandeling
o Ernstige gevallen: intra-uteriene wisseltransfusie (elke 2-3 weken)
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
-
o Meestal relatief mild (door ABO incompatibiliteit): licht verhoogd bilirubine
met geelzucht  UV bevordert afbraak van toxische afbraakproducten
Preventie: Rhogam (antistoffen gericht tegen rhesus factoren: niet zichtbaar voor
moeder)
o Toediening: na 28 weken zwangerschap OF 24-48 na eerste bevalling (+
amniocentese)
31. Bespreek centrale tolerantie
Centrale tolerantie omvat de deletie van T of B cellen die reactiviteit vertonen tov zelfantigenen met een hoge affiniteit. Centrale tolerantie vindt plaats in de primaire lymfoïde
organen: het beenmerg voor B cellen en de thymus voor T cellen. Centrale tolerantie is echter
niet perfect en bijgevolg verschijnen zelf-reactieve lymfocyten in de periferie en secundaire
lymfoïde organen. Daarom zijn naast mechanismen van centrale tolerantie eveneens
mechanismen van perifere tolerantie noodzakelijk om deze zelf-reactieve lymfocyten onder
controle te houden.
Het belangrijkste mechanisme van centrale tolerantie is de deletie van lymfocyten die
reactiviteit vertonen tov zelf-componenten in vroege stadia van ontwikkeling. Ontwikkelende
T en B cel receptoren worden gecontroleerd op zelf-reactiviteit vooraleer verdere maturatie
toe te laten. In T-cel ontwikkeling is er een proces van negatieve selectie dat gebeurt in de
thymus. In de B cel ontwikkeling is er een proces dat receptorediting genoemd wordt. Naast
receptorediting gebeurt ook clonale deletie en apoptose van zelf-reactieve B-cellen.
32. Bespreek perifere tolerantie
Centrale tolerantie is niet perfect: een aanzienlijk aantal zelf-reactieve lymfocyten
ontsnappen aan dit proces en komen in de periferie terecht.
Een lymfocyt wordt slechts geactiveerd wanneer het twee signalen ontvangt: het eerste
signaal is de herkenning van zijn respectievelijk antigen in de context van MHC-moleculen
door de T cel receptor en het tweede signaal is het co-stimulatoire signaal (CD28 vd T-cel
bindt met CD80/86 van de APC: positieve co-stimulatie). Negatieve co-stimulatie komt voor
als CTLA-4 van de T-cel bindt met CD80/86, deze binding geeft aanleiding tot inhibitie van
het immuunsysteem. CTLA-4 komt normaliter enkel voor op geactiveerde T-cellen en dit
vormt dus een negatieve feedbackloop om het immuunsysteem onder controle te houden.
Perifere tolerantie in B-cellen verloopt op gelijkaardige wijze. Voor optimale activatie van Bcellen dienen zij hun overeenkomstig antigen te herkennen dmv de B-cel receptor én
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
tegelijkertijd T-cel hulp ontvangen. Wanneer deze T-cel hulp ontbreekt zullen deze B-cellen
anergisch worden en niet migreren naar het germinale centrum.
Een derde mechanisme van perifere tolerantie is suppressie van de immuunreactie door
regulatoire immuuncellen (Tregs). Tregs zijn eveneens in staat om zelf-antigenen te
herkennen maar in plaats van immuunactivatie mediëren zij een downregulatie van de
immuunrespons wanneer zij hun antigen herkennen id periferie. Er zijn natuurlijk
voorkomende Tregs en geïnduceerde Tregs.
33. Wat weet je van Fox P3
- = forkhead box P3
- transcripitiefactor.
- merker van de natuurlijk voorkomende regulatoire T-cellen, samen met CD25
- FoxP3-inductie in naïeve T-cellen in de periferie zorgt dat deze cellen een regulatoire
functie vertonen. Dit worden dan de geïnduceerde Tregs genoemd.
De T-cel activatie gebeurt in aanwezigheid van TGF-𝛽, dat de FoxP3 master regulator
induceert. De geïnduceerde T-reg cellen produceren IL-10 en TGF-𝛽.
- mutatie in het FoxP3-gen geeft de aanleiding tot abnormale of afwezige T-regs en het
doorbreken van de perifere tolerantie.
34. Bespreek myasthenia gravis
Orgaanspecifieke auto-immuunziekte. De immuunrespons bij orgaanspecifieke autoimmuunziekten is meestal gemedieerd tov een target-antigen dat uniek is voor het orgaan of
de endocrinologische klier. De cellen van het orgaan kunnen ofwel rechtstreeks beschadigd
worden door humorale of celgemedieerde immuunreacties ofwel wordt hun functie
gewijzigd door auto-antistoffen (overstimulatie of blokkade).
Myasthenia gravis is een auto-immuunziekte gemedieerd door blokkerende antistoffen.
Deze patiënten produceren auto-antistoffen die binden aan de acetylcholinereceptoren thv
de motoreindplaat van de gestreepte spieren. Deze antistoffen blokkeren de normale
binding van ACh aan zijn receptor en induceren complement-gemedieerde lysis van de
spiercellen. Dit resulteert in een progressieve verzwakking van de gestreepte spieren en
uiteindelijk destructie van de willekeurige spieren. Behandeling bestaat eruit om 1) de
acetylcholinespiegels op peil te houden door gebruik van cholinesterase-inhibitoren, 2) de
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
auto-antistofproductie af te remmen dmv steroïden of andere immunosuppressiva en/of 3)
het verwijderen van de auto-antistoffen dmv plasmaferese.
35. Bespreek rheumatoïde arthritis
Systemische auto-immuunziekte. De immuunrespons bij systemische auto-immuunziekten is
gericht tov een brede range van zelf-antigenen en verschillende weefsels en organen
worden getroffen. Deze ziekten zijn het gevolg van een veralgemeend defect in de
immuunregulatie dat resulteert in een overactivatie van T- en/of B-cellen. De
weefselbeschadiging is meestal veralgemeend en het gevolg van zowel celgemedieerde
immuunresponsen als van celbeschadiging door auto-antistoffen of immuuncomplexen.
RA is een relatief veelvoorkomende auto-immuunziekte die meestal gediagnostiseerd wordt
bij mensen van 40-60 jaar en meer frequent bij vrouwen. Het belangrijkste symptoom is een
chronische ontsteking van de gewrichten, hoewel er ook hematologische, cardiovasculaire
en respiratoire symptomen aanwezig kunnen zijn.
Deze patiënten ontwikkelen auto-antistoffen die reumafactoren genoemd worden. Deze zijn
gericht tegen het Fc fragment van IgG antistoffen. De klassieke reumafactor is een IgMantistof dat bindt aan circulerend IgG en zo IgM-IgG-immuuncomplexen vormt. Die slaan
neer thv de gewrichten en veroorzaken een type 3 overgevoeligheidsreactie: chronische
inflammatie en destructie van de gewrichten. Behandeling bestaat uit non-specifieke
medicatie gericht op het onderdrukken van de ontsteking en de auto-immuunreactie.
36. Bespreek systemische lupus erythematosus
Systemische auto-immuunziekte (uitleg hierover: zie 35).
SLE komt meestal voor bij vrouwen ( leeftijd van 20 tot 40 jaar) met een vrouw/man-ratio
van 9:1. Er is een duidelijke genetische factor aanwezig. Patiënten produceren autoantistoffen tegen een reeks van zelf-antigenen zoals DNA, histonen, bloedplaatjes,
erythrocyten, bloedplaatjes, witte bloedcellen en stollingsfactoren.
De symptomen omvatten oa koorts, spierzwakte, malaise, gewrichtsklachten,
huidafwijkingen en nierdysfunctie.
Auto-antistoffen gericht tegen RBCn en bloedplaatjes kunnen aanleiding geven tot
complement-gemedieerde afbraak van deze cellen resulterend in hemolytische anemie en
thrombocytopenie. Wanneer immuuncomplexen van auto-antistoffen en nucleaire
antigenen zich afzetten in de wand van bloedvaten ontwikkelt zich een type 3
overgevoeligheidsreactie. Deze complexen activeren het complementsysteem en genereren
het membrane attack complex (MAC) en complementfragmenten zoals C3a en C5a 
°vasculitis en glomerulonefritis. In ernstige gevallen zal de overvloedige
complementactivatie aanleiding geven tot verlaagde serumspiegels van
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
complementsfactoren, aggregatie van de neutrofielen en vasthechten van neutrofielen aan
het vasculair endotheel  °neutropenie en vasculitis  zeer verspreide en ernstige
weefselbeschadiging.
De diagnose wordt gesteld adhv klinische symptomen en detectie van auto-antistoffen, oa
ANF, die gericht zijn tegen dubbelstrengig of enkelstrengig DNA, nucleoproteinen, histonen
en nucleolair RNA.
37. Bespreek MS
Systemische neurologische auto-immuunziekte die vnl voorkomt bij vrouwen van
middelbare leeftijd. De symptomen van MS zijn het gevolg van de vorming van
inflammatoire letsels thv de myelineschede van de zenuwvezels in de hersenen en het
ruggenmerg tgv autoreactieve T-cellen. De afbraak van het isolerende myeline resulteert in
abnormale geleiding van signalen via de zenuwen en neurologische dysfuncties zoals
verminderde gevoeligheid in de ledematen, verlamming of visusverlies. De ziekte komt het
meest voor id noordelijke hemisfeer  suggereert dat een omgevingsfactor kan betrokken
zijn bij de oorzaak. Ook infecties met bepaalde virussen zoals EBV wordt als oorzaak
voorgesteld.
38. Bespreek de behandeling van auto-immuunziekten
De behandeling is erop gericht om de auto-immuunrespons op te heffen om zo
weefselschade te voorkomen. Het kan opgedeeld worden in twee categorieën, enerzijds
niet-specifieke immuunsuppressieve medicatie en anderzijds meer gerichte therapieën.
Niet-specifieke immuunsuppressieve medicatie
Van de niet-specifieke immuunsuppressieve medicatie zijn steroïden, azathioprine en
cyclofosfamide het meest gebruikt. Ze zijn sterk anti-inflammatoir en onderdrukken de
lymfocyten. De neveneffecten zijn echter uitgesproken en omvatten bv cytotoxiciteit,
verhoogde vatbaarheid voor infecties en een verhoogd risico op kanker.
Heelkunde kan bij sommige pathologieën zoals myasthenia gravis (thymectomie)
aangewend worden. Ook plasmaferese kan soelaas bieden. Dit is het verwijderen van autoantistoffen of immuuncomplexen uit de circulatie van de patiënt.
Therapieën gericht op specifieke immuunceltypes
Tegenwoordig zijn monoclonale antistoffen gericht tegen B-cel specifieke antigenen zoals
CD20 ter beschikking. Toediening van deze monoclonale antistoffen leidt tot een depletie
van subsets van B-cellen en resulteert in verminderde auto-antistofproductie. Er zijn
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
eveneens monoclonale antistoffen beschikbaar tov T-cellen. Die gericht tegen CD3
moleculen zijn in staat om T-cellen te depleteren.
Anti-inflammatoire therapieën
Deze anti-inflammatoire medicatie omvat oa antistoffen gericht tegen de IL-1 receptor,
antistoffen gericht tegen de IL-6 receptor en antistoffen gericht tegen IL-15. Ook werd
medicatie ontwikkeld die gericht is tegen chemokines of adhesiemolecules. De meest
gekende medicatie in dit verband is FTY720. Die verhindert de migratie van lymfocyten naar
het bloed en de lymfe. Lymfocyten worden dus weerhouden in de secundaire lymfoïde
organen. Dit resulteert in een reductie van het aantal T-cellen in de circulatie met 85%.
Therapieën gericht op co-stimulatie
In afwezigheid van co-stimulatie ondergaan T-cellen ofwel apoptosis ofwel worden ze anerg.
Daarom is interferentie met co-stimulatie een interessante approach om T-cel activatie te
controleren. Methode: CTLA-4 bindt aan CD80/86 van de APC en heeft een grotere affiniteit
dan CD28 van de T-cel. Zo kunnen de APC de T-cellen niet meer activeren.
Antigenspecifieke immunotherapie
Ultieme doel is herinductie van tolerantie tov het auto-antigen. Dit blijkt momenteel zeer
moeilijk tot onmogelijk te zijn.
39. Bespreek hyperacute, acute en chronische rejectie
Hyperacute rejectie
Het getransplanteerde orgaan wordt zo snel afgestoten dat het nooit bevloeid wordt. Dit is
het gevolg van voorgevormde antistoffen bij de gastheer tov antigenen aanwezig in de
greffe. Deze voorgevormde antistoffen zijn gericht tov ABO bloedgroepen of HLA antigenen.
De antigen-antistof immuuncomplexen activeren het complementsysteem en resulteren in
een accumulatie van neutrofielen  inflammatoire reactie  beschadiging en obstructie
van de capillairen  geen vascularisatie van de greffe. Wordt veroorzaakt door bv herhaalde
bloedtransfusies, herhaalde zwangerschappen en een vroegere transplantatie.
Acute rejectie
Veroorzaakt door T-cellen. Celgemedieerde allograftrejectie resulteert in een acute rejectie
van de greffe binnen de 7 tot 10 dagen na transplantatie.
Massieve infiltratie van het getransplanteerde orgaan door lymfocyten en macrofagen.
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
Acute antistof-gemedieerde rejectie kan ook betrokken zijn in acute rejectie en er wordt
verondersteld dat antistof-gemedieerde rejectie predominant is in 20 tot 30% van de acute
rejecties.
Chronische rejectie
Veroorzaakt door verschillende mechanismen, zowel humorale als cel-gemedieerde
immuunresponsen. Ontstaat maanden tot jaren na transplantatie. De beschikbare
immuunsuppressieve medicatie heeft weinig effect op chronische rejectie. Antistofgemedieerde rejectie is ook zker een onderdeel van chronische rejectie.
40. Bespreek immuunsuppressieve therapie
Allogene transplantatie is enkel mogelijk door gebruik van immuunsuppressieve therapie
dewelke rejectie onderdrukt. Meestal niet-specifieke medicatie die resulteert in een
algemene immuunsuppressie. Dit zorgt ervoor dat de receptoren van transplantorganen
een verhoogd infectierisico hebben en ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van
maligniteiten. Andere neveneffecten zijn verhoogde bloeddruk, botontkalking en
ontwikkeling van diabetes.
Totale lymfoïde irradiatie
Bestraling van de thymus, milt en lymfeknopen voor de transplantatie. Zelden toegepast.
Immuunsuppressieve medicatie
Bv corticosteroïden, asathyoprine, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus en everolimus.
Specifieke immuunsuppressieve therapie
=polyclonale of monoclonale antistoffen gericht tegen cellen van het immuunsysteem of hun
liganden.
1. ATG (antithymocyten globuline): de gevormde antistoffen depleteren humane
lymfocyten
2. CD3: onderdeel van T-cel receptor: antistoffen hiertegen leiden tot een snelle
depletie van mature T-cellen in de circulatie.
3. CD25: hoge affiniteits IL-2 receptor geëxprimeerd door geactiveerde T-cellen.
Antistoffen tegen CD25 blokkeren de proliferatie van geactiveerde T-cellen en Tregs.
4. CD20: op celmembraan van B-cellen. Antistoffen hiertegen zullen leiden tot een
depletie van mature B-cellen en een daling van de antistoftiters.
Ook antistoffen gericht tegen cytokines zoals TNF-𝛼, interferon 𝛾 en IL-2 worden
bestudeerd.
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
40. Bespreek selectieve IgA deficiëntie
-
immuundeficiëntie tgv. B celafwijkingen (PRIMAIR)
voorkomen : 1/700, familiaal
normale serumspiegels van andere antistof isotypes + normale
levensverwachting
verhoogde vatbaarheid voor luchtweginfecties en genito-urinaire infecties
(= primaire plaatsen van IgA-secretie)
brede range van symptomen (geen/weinig  heel veel complicaties) :
intestinale malabsorptie, allergieën + auto-immuunziekten
geassocieerd met transfusiereacties, geen concreet idee over welk soort
gendefect
41. Bespreek IPEX en link met tolerantie
IPEX = immuundysregulatie, polyendocrinopathie, enteropathie, X-linked
syndroom
-
-
immuundeficiëntiesyndroom gekenmerkt door
immuundysregulatie (PRIMAIR)
mutatie in FoxP3 gen (= masterregulator in Treg’s)  (bijna) volledige
afwezigheid Treg cellen  geen controle autoreactieve T cellen in periferie
 systemische auto-immuniteit
darmen, pancreas, schildklier en huid
sepsis of failure to thrive  fataal (in eerste 2 levensjaren)
42. Bespreek APECED en de link met tolerantie
APECED = auto-immune polyendocrinopahtie en ectodermale dystrofie
-
immuundeficiëntiesyndroom gekenmerkt door
immuundysregulatie (PRIMAIR)
genetisch defect in AIRE-gen
o AIRE tot expressie in medullaire epitheliale cellen van de thymus 
functie als transcriptiefactor voor regulatie expressie weefselspecifieke zelf-antigenen
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
-
o van belang voor negatieve selectie van potentieel autoreactieve T
cellen
 autoreactieve T cellen in perifere circulatie
 auto-immuniteit
endocriene afwijkingen : hypoadrenalisme, hypoparathyroïdie
hypothyroïdie
infecties met candida
43. Bespreek het severe combined immunedeficiency syndrome
(SCID).
Combined immunodeficiency (CID) syndromen behoren tot de ernstigste
vormen van overerfbare immunodeficiënties. Deze zijn het gevolg van een
afwezigheid van T cellen of een sterk verminderde T cel functie gecombineerd
met een verstoorde antistofproductie. Het defect bij de T cellen zorgt dan ook
voor repercussies naar het humoraalsysteem;
SCID is de meest extreme vorm van CID:
- genetisch defect  (bijna) volledige afwezigheid van functionele T
cellen in de perifierie
- verstoring van vroege T cel ontwikkeling
- kinderen  ernstige en repititieve infecties  fataal
- infecties door schimmels en virussen (normaal bedwongen
door cellulaire immuniteit !)
- chronische diarree, recurrente respiratoire infecties +
groeiachterstand
- diagnose best zo vroeg mogelijk  vaccinatie
- afwijkingen in :
- cytokinesignalisatie pathway
- gamma-keten IL-2 receptoren
 X gebonden
 Abnormale signalisatie via IL-2, maar ook via
IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 en IL-12 receptoren
(zelfde gamma keten)
 Afwijkingen in B, T en NK cel ontwikkeling
- JAK3 kinase
- RAG1, RAG2
- Adenosine deaminase (ADA)
- (deoxy)adenosine  (deoxy)inosine
- deficiëntie  intracellulaire accumulatie toxische
metabolieten  abnormale DNA synthese
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
-
-
neurologische + metabole symptomen : doofheid,
gedragsproblemen, leverschade
- apoptose  defecten in T, B en NK cellen
associatie met genetische defecten in hematopoëtische stamcellen
- apoptose in myeloïde en lymfoïde precursors + reductie in
circulerende witte bloedcellen
 vatbaar voor infecties met verschillende microorganismen
ALGEMEEN: aggressieve behandeling nodig, anders dodelijk in eerste
levensjaren
44. Bespreek het hyper-IgM syndroom.
-
-
afwezigheid CD40 ligand (CD40L = CD154)
- normaal op T cell oppervlak + levert normaal costimulatoire signalen
aan B cellen en andere APC
onvolledige B cel activatie + afwezigheid class switching + verminderde Tdependente antistof vorming + verminderde productie geheugen B cellen
normaal/gestegen serumspiegel IgM-antistoffen (normale B-cel respons)
recurrente bacteriële infecties : intracellulaire pathogenen thv.
respiratoire tractus
45. Bespreek het DiGeorge syndroom
-
primaire immunodeficiëntiesyndromen
abnormale ontwikkeling van de thymus
 verhindering T cel ontwikkeling
onderdrukking van adaptieve immuunresponsen (B cel responsen zijn
afhankelijk van de T cel hulp)
normale B cel aantallen
VOLLEDIG DIGEORGE = VOLLEDIGE AFWEZIGHEID THYMUS
46. Bespreek chronisch granulomateuze ziekte
-
immunodeficiëntiesyndromen tgv. afwijkingen in innate immuunsysteem
X-linked (70%), autosomaal recessief (30%)
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
-
-
Afwijking in NADPH oxidatieve pathway
- Nodig voor genereren van superoxide radicalen in phagocytaire
cellen
Recurrente bacteriële en schimmelinfecties
Vorming granulomen door inflammatoire reacties
Behandeling : antibiotica + anti-schimmelmedicatie + interferon-gamma
(symptomen afremmen)
47. Bespreek HIV als voorbeeld van secundaire immunodeficiëntie
-
Patiënten  uitgesproken defect in cel-gemedieerde immuniteit en
vermindering van aantal CD4 T cellen.
Chronische ziekte dankzij zeer efficiënte (HAART) therapie
HIV-infectie    AIDS
HIV-virus  target : CD4 T cellen
- Oppervlakte-eiwitten : gp120 en gp41  vasthechting virus aan
CD4-virale receptor en zijn co-receptoren (CXCR4, CXCR5)
-  infectie van Th cellen, monocyten en macrofagen
- stappenplan :
- 1. Binnendringen in cel
- 2. Reversed transcriptie viraal RNA (cDNA)
- 3. Integratie cDNA in gastheergenoom
- 4. Aanmaak nieuwe virale partikels in geïnfecteerde
cel
- verschillende stadia
Eerste acuut stadium
Griep, koorts,
lymfeklierzwellingen, mailaise
-
Asymptomatische fase
Daling aantal CD4 T cellen
Symptomatische fase =
AIDS fase
Extreem laag aantal CD4 T
cellen + optreden van
opportunistische infecties
diagnose criteria :
- bewijs van infectie : antistoffen of viraal RNA in bloed
- aantal CD4 T cellen < dan 200 per microliter
- verstoorde/afwezige delayed type hypersensitivity
reactie
- opportunistische infectie
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
-
eerste manifestatie met candida albicans  mond of vulvovaginale infecties, pneumocystis jirovecii thv longen
 TUBERCULOSE, LONGONTSEKING, ERNSTIGE DIARREE OF
MALIGNITEITEN
49. Bespreek de verdedigingsmechanismen tov virale infecties.
a) Niet specifieke verdigingsmechanismen:
Aanwezigheid van epitheliale barrières thv respiratoire, genito-urinaire en gastro
intestinale tractus.
b) Specifieke immuunresponsen
Initieel innate immuunrespons die wordt geïnitieerd door herkenning van PAMP
aanleiding tot genereren antivirale responsen.
Belangrijkste antivirale effecten (innate systeem):
-Productie type 1 interferonen (IFN-alfa en IFN-beta)
-Assemblage intracellulaire inflammasoom complex
-activatie natural killer cellen
Type 1 interferonen induceren antivirale responsen of resistentie tov virale replicatie
door binding aan interferron alfa/beta
 JAK/STAT pathway: productie van enzymes die viraal RNA degraderen
Binding van type 1 interferonen aan NK cellen: verhoging van lytische activiteit NK
cellen efficiente killers van viraal geïnfecteerde cellen
Antistoffen actief wanneer aanwezig thv plaats van virale entry:
-zij binden op virale oppervlakstructuren
-blokkeren virale penetratie in de gastheercel door binding van epitopen die
noodzakelijk zijn om fusie van de virale envelooppe met het plasmamebraan te
blokkeren.
Als het antistof complement-activerend is: lysis van het virus.
Cel gemedieerde immuniteit: CD8 cytotoxische cellen en CD4 helper T cellen
antistoffen kunnen niet de geïnfecteerde cellen opruimen
• CD4 + T H cellen secreteren antivirale cytokine
• IFN-γ induceert een antivirale status van de aangrenzende cellen
• IL-2 induceert CTL
• CD8 + CTL herkennen en vernietigen virus-geïnfecteerde cellen
Geactiveerde TH1 cellen: productie cytokines (IL-2, TNF-alfa…)
 Deze cytokines zorgen voor bescherming tegen virusinfecties bv. IL-2 zorgt voor
een vorming van 120 cytotoxische T lymfocyten. IL-2 en IL-gamma activeren NK cellen.
Specifieke Tc lymfocyten ontstaan 3à4 dagen na infectie en pieken ronde 7à10e dag.
Hierna treedt een contractie van Tc cellen op.
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
Virussen hebben verschillende strategieën ontwikkeld om te ontsnappen aan de
verdedigingsmechanismen van de gastheer
• hepatitis C: resistentie tov IFN-gemedieerde antiviraal effect door
blokkade/inhibitie van PKR
• HSV inhibeert TAP eiwitten (en voorkomt MHC klasse I presentatie)
• Adenovirussen en CMV doen dit ook • mazelen en HIV inhiberen MHC klasse
II expressie en presentatie
• sommige virussen coderen anti-complement eiwitten
• sommige virussen zoals influenza veranderen continu hun oppervlak
antigenen
50.Bespreek de verdedigingsmechanismen ten opzichte van schimmel
infecties.
Immuniteit ten opzichte van schimmels = innate immuunsysteem
Aanwezigheid van commensale organismen helpt om de proliferatie van potentiele
pathogenen onder controle te houden.  optreden van schimmelinfecties van lange periode
breed-spectrum antibiotica
 PRRs op innate immuuncellen herkennen de PAMP’s op hun celoppervlak
complementactivatie
 fagocytose vernietigt de fungi (door neutrofielen) (DE belangrijkste manier om zich te
verdedigen tegen fungi) destructie van fungale cel
 fungi hebben mechanismen ontwikkeld om te ontsnappen aan het immuunsysteem
bv. Inhibite van binding door PRR
 Ook adaptief systeem: Antistoffen zullen onstaan in de loop van de primo-infectie
langdurige immuniteit tov herinfectie
 T-cel gemedieerde responsen
 Bij infectie een sterke TH1 respons  productie van IFN-gamma (deze is belangrijk
om optimale macrofagenactivatie te verkrijgen)
 TH17 cellen
51. bespreek passieve en actieve immunisatie
Protectieve immuniteit kan bekomen worden door passieve of actieve immunisatie.
Doel: verkrijgen van lange termijnsverdediging tov een pathogeen.
 blootstelling aan een pathogeen zal na verwijdering van infectie aanleiding geven tot
immuniteit
Vaccinatie: intentionele blootstelling aan een variant van het pathogeen dat geen ziekte
veroorzaakt.
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
Tijdens immunisatie is er een activatie van antigen-specifiek lymfocyten die resulteert in een
generatie van geheugencellen en langdurige bescherming.
Passieve immunisatie
 Door toediening van voorgervormde antistoffen
 Vb. Wanneer maternele IgG antistoffen transplacentair naar de foetus gaan.
Maternele antistoffen tegen bijvoorbeeld difterie, tetanos, polie bieden passieve
bescherming ad foetus. Deze maternele antistoffen zijn ook aanwezig in de
moedermelkpassieve immuniteit pasgeborene
 Verkregen door injectie van voorgevormde antistoffen of antiserum (afkomstig van
immune individuen). Indicitaties hiervoor:
 immunodeficiënties
 expositie aan toxin of gif dat onmiddellijk levensbedreigend is (geen tijd voor
vaccinatie)
 expositie aan pathogenen die sneller tot de dood kunnen leiden dan dat een
effectieve immuunrespons zich kan ontwikkelen
 Het effectie van passieve immunisatie is transiënt en verdwijnt samen met het
verdwijnen van de antistoffen
 kan aanleiding geven tot type 1 en 3 overgevoeligheidsreacties
Actieve immunisatie
 actieve immunizatie om immuniteit en geheugen te induceren
 Door natuurlijke infectie met het pathogeen of artificieel dmv vaccinatie
 Naast bescherming van individu ook “herd immunity”
ganse populatie beschermd tov een pathogeen, wanneer een voldoende hoog
aantal individuen in deze populatie beschermd is op een individueel niveau
 Verminderde vaccinatiegraad verminderde herd immunity
 uitbraak van mazelen de afgelopen jaren zijn het gevolg van
 laksheid in verband met vaccinatie
 verdwijnen van protectieve maternele antistoffen
52. Bespreek levende vaccins.
Levend afgezwakte vaccins
Instaat om sterk immuunrespons uit te lokken en geven levenslang immuniteit na
toedieningen 1à2 dosissen.
Afgezwakte pathogenen: de microorganismen behandeld zodat ze pathogeniciteit
verminderd wordt. Toch moet het organisme de capacitiet van transiënte groei behouden.
 pro
 behouden hun vermogen om te repliceren en lokken bijgevolg een krachtige
humorale en cellulaire immuunrespons uit
 vaak geen booster vaccinatie nodig
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR

con
 Moeten bewaard worden in koele omstandigheden
 Kunnen muteren tijdens productieproces  nieuwe infecties
• kunnen door mutaties transformeren tot de pathogene vorm
• mogelijks meer neveneffecten en complicatie
• kunnen niet toegediend worden aan immuungecompromiteerde mensen
• om de stabiliteit te bewaren gedurende transport is er noodzaak aan een “cold chain”
Vb. Vaccinia virus ontwikkeld door Jenner.
Of het Oraal polia vaccin/ Sabin vaccin  deze virussen kolonosiren het intestinaal stelsel en
geven lokaal aanleiding tot productie van IgA antistoffen. + geven ook aanleiding tot
productie van IgM en IgG antistoffen
53. Bespreek toxine vaccins




Toediening van geïnactiveerd exotoxine waartegen zich een immuunrespons
ontwikkelt
Voordeel: het immuunsysteem ontwikkelt een reactie tov bacteriële toxines.
Bijvoorbeeld: difterie en tetanus
De bacteriele exotoxines worden tijdens het productieproces geïnactiveerd dmv
formaldehyde  leidt tot vorming van toxoïd
Vaccinatie van het toxoïd induceert anti-toxoïd antistoffen  deze kunnen bacteriële
toxines binden en activeren.
54. Bespreek conjugaat vaccins
Conjugaat of multivalent vaccin (bv. Haemophilus influenza type B) geeft aanleiding tot
betere immunogeniciteit en resultaat
 Kunnen toegediend worden aan jonge kinderen
 Immuunrespons creëren tov bepaalde bacteriën
 goed om antistoffen te generen maar niet om CTL respons op te wekken
 om CTL respons op te wekken heb je ag presentatie in context van MHC klasse 1 nodig
 lipid carriers (?)
 koppeling van zwak aan sterk antigen of zwakke vaccin immunogenen gemixt met een
hoeveelheid eiwitten
Bv. Haemophilus influenza type B: combinatie van type B kapsel polysacharide samen
met tetanos toxoïd
 Polysacharide vaccins leiden normaliter enkel tot activatie B cellen op een Tindependente manier  IgM productie zonder class switching,
affiniteitsmaturatie en weinig ontwikkeling van geheugen B cellen.
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR



 Bij conjugatie van deze vaccins met bijvoorbeeld het tetanos toxoïd ook een
TH celrespons ontwikkelen met vorming van IgG antistoffen + ontwikkeling van
geheuen B cellen
Recombinant vector vaccins: individuele genen die coderen voor belangrijke
antigenen van het pathogeen geintroduceerd in afgezwakte virussen of bacteriën.
Deze afgezwakte organismen dienen als vector.
 deze expressie leidt tot een immuunrespons en ontwikkeling immunologisch
geheugen
Bij DNA vaccins: wordt een plasmide DNA coderen voor antigene eiwitten rechstreek
geïnjecteerd in de spieren van het individu
 productie van immunogene eiwitten
gevolgd door antigen presentatie in combinatie met MHC klasse I moleculen en Tc
cel responsen.
Naast opname door spiercellen wordt het DNA ook opgenomen door dendritische
cellen
55. bespreek adjuvans in vaccintherapie
Adjuvants worden gebruikt om een versterkte immuunrespons te genereren. Dit is van belang
wanneer gebruik wordt gemaakt van een subunit van een pathogeen of ander niet-levende
vormen van het organisme waarbij de immunogeniciteit laag.
 meer inflamatie uitlokken om meer immuuncellen te recruteren
 vertragen van ag vrijstelling om langere interactie met immuunsysteem te verkrijgen
 welke adjuvans
 aluminium – goed om TH2 respons te genereren (en niet T H1 respons) 
zorgt voor trage vrijsteling van immunogeen thv injectieplaats  verlengde
stimulatie immuunsysteeem
 MF59 – olie in water emulsie, vertraagd ag vrijzetting
 AS04 – aluminium en een TLR4 agonisti are included to enhance the immune
response to a vaccine
56. Bespreek tumorantigenen
Kunnen kankercellen herkend worden door het immuunsysteem?
 Kankercellen zijn zelf-cellen
 Echter brengen zijn tumor antigenen of abnormale zelf antigenen tot expressive,
kunnen dus toch aanleiding geven tot een immuunrespons
 Opdeling in 4 groepen (volgens origine)
 Groep 1: antigenen gecodeerd door genen die exclusief geëxprimeerd worden
door tumoren (HPV L1 in cervixcarcinoom)
 Groep 2: antigenen gecodeerd door varianten van normale genen die
gewijzigd werden door mutatie (MUC1 door borstcarcinoom)
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
 Groep 3: Antigenen die normal tot expressive komen tijdens welbepaalde
stadia van de ontwikkeling (CEA door coloncarcinoom, PSA door
prostaatcarcinoom)
 Groep 4: antigenen die overgeëxprimeerd worden op bepaalde tumoren
(MAGE door melanoma)

Tumor-specieke antigenen: enkel geexprimeerd door tumoren
 Geïdentificeerd in context van tumoren geïnduceerd door chemische of fysische
carcinogenen alsook in viraal geïnduceerde tumoren
 Niet specifiek voor tumoren

Tumor-geassocieerde antigenen: niet exclusief voor tumoren
 Uniek expressiepatroon
 Gevolg van mutaties in tumorcellen die leiden tot productie van gewijzigde
eiwitten ( antigenen)
 Cytosolische verwerking van deze eiwitten geeft aanleiding tot het ontstaan van
nieuwe peptiden die vervolgens 131 gepresenteerd worden in combinatie met
MHC klasse I moleculen
 aanleiding tot cel-gemedieerde immuunresponsen (gemedieerd door tumor
specifieke TC lymfocyten)
 Normale cellulaire eiwitten dat normaal enkel tot expressie komt tijdens bepaald
stadium van ontwikkeling
 op moment van tumoral informatie worden deze antigenen tot expressie
gebracht op een niet-typische tijdstip of in grotere hoevelheid
Vb.Oncofetale tumor antigenen zoals alfa-foetoproteine en carcinoembryonic
antigen
 Normaal eiwit dat normaal enkel tot expressie komt in zeer lage levels Vb.
Epidermal growth factor receptor
57. Bespreek de immuunrespons ten opzichte van kanker




Het immuunsysteem kan een positieve of negatieve rol spelen in het onstaan van
kanker
Men veronderstelt dat het immuunsysteem continu cellen surveilleert om
getransformeerde cellen te identificieren en elimineren (mensen die
immunosupressieve medicatie nemen hogere incidentie immuundeficienties)
Immuunsysteem kan ook tumoren promoten, chronische inflammatie  verhoogde
incidentie van tumoren
Innate en adaptive spelen rol bij herkenning en eliminatie van tumoren
 Bv. Chadiak-Higashi syndroom: abnormake NK functie  meer tumoren
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
 NK cel activatie bapaald door activerende en inhiberende signalen
 Getransformeerde cellen: vaak een down-regulatie van MHC klasse I expressie. Dit
zorg voor het verlies van inhiberende siganalen aan de NK cel en activatie van NK
cel  destructie tumorcel
 Cellulaire stress ( virale infecties, UV-straling  DNA beschadiging) geeft
aanleding tot expressie van liganden op tumorcellen.
activerende NK cel receptoren binden. Wanneer NK cellen geactiveerd:
vrijzetting van granules of regulatie CD95L
 Geactiveerde macrofagen (niet-MHC gelimiteerd) brengen Fc receptoren tot
expressie. De macrofagen zullen tumorcellen doden via antistof-depentente celgemedieerde toxiciteit. Dit is het gevolg van lytische enzymes
 Geactiveerde macrofagen kunnen ook TNF-afa induceren en secreteren


Adaptieve immuunrespons
 B en T cellen spelen een rol
 Cytokines en kankerimmuniteit IFN-gamma, IL-12 en TNF-alfa bezitten allen kanker
immuniteit
Anti-tumor immuunrespons selecteert uiteindelijk de meest resistente kanker cel 3
fases
 Eliminatie
 Equilibrium
 Ontsnapping
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
58. Bespreek kanker immunotherapie
Types van kanker-therapieen
 Chemotherapie die DNA synthese en celdivisie blokkeert
 Hormonale therapie die interfereert met tumor groei
 Targeted therapie zoals small molecule inhibitoren
 Immunotherapie: Dit kan bestaan uit toedienen van monoclonale antistoffen,
cytokines, specifieke cellulaire therapie, vaccinatie of manipulatie van co-stimulatoire
signalen
Monoclonale antistoffen
 Ongemodifieerd of geconjugeerd aan toxines gebruikt in behandeling van tumoren
 Bv. CD20 antistof / rituximab voor non-hodgkin lymfoom
 Soms gekoppeld aan radioactieve isotopen, chemotherapie of potente toxines
Cytokines
mono of combinatie
 IFN, TNF, GM-CSF en interleukins (IL-2, -4, -6, en -12)
 Nadelen:
 Complexiteit van cytokine-netwerk
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
 Toxiciteit van cytokines Tumor-specifieke T cellen
 Toediening van cytokines kan resulteren in beïnvloeding van secretie van andere
toxins  moeilijk controleerbaar
Tumor-specifiek celtherapie


Lymfocyten kunnen infiltreren in tumoren  TIL: tumor-infiltrerende lymfocyten
Dit is het bewijs voor tumor specifieke immuniteit
Werkwijze
 T cellen geïsoleerd van patient (tumor, lymfeknopen, perifeer bloed)
 T cellen geëxpandeerd ex vivo met behulp van cytokines
 Patient gedepleteerd van T cellen (plaats maken)
 Toegediende T cellen zullen expanderen
 Aanmoedigende resultaten in klinische studies Vaccin therapie
Tumorvaccinatie

Verschillende vaccins werder ontwikkeld. Deze vaccins hebben als doel om een
efficiente immunrespons tov tumor de induceren
 Sipuleucel-T culturen: prostaat carcinomen (infusie geactiveerde DCs)
 Tumor getransfecteerd met GM-CSF gen (DC activatie en CTL respons)
59. Bespreek de mechanismen waardoor tumoren ontsnappen aan
het immuunsysteem
Sommige tumorcellen ontsnappen aan immuunherkenning en activatie
Verminderde expressive van MHC-moleculen op tumorcellen
 Defect in antigen processing en presentatie
 verminderde MHC expressive
 secretie van tumorspecifieke antigenen (eerder dan expressie thv
celoppervlak)
 deficient TAP eiwitten of beta2 microglobuline
 IFN-gamma ongvoeligheid
 geven allemaal anleding tot verminderde expressive van tumorantigenen in
combinatie met MHC klasse 1 moleculen.
 voorkomt de herkenning van tumor-getransformeerde cellen door CD8+ T cellen
 Tumorcellen ook een verminderde expressie hebben van liganden die binden met
acitverende NK receptoren, hierdoor worden de cellen ook ongevoelig door NK-cel
gemedieerde lysis
Resistentie tov apoptose

Door up-regulatie van anti-apoptosen mediatoren en expressive van gemuteerde of
afwezige TNF receptoren
AMEYE, BALDUYCK, BLANCKAERT, CORNELIS, VANDEPUTTE, VAN OOST & WYSEUR
Verminderde co-stimulatoire signalen op tumorcellen




Om volledige T cel activatie te verkrijgen (2signalen)
 Activerend signaal: afkomstig van interactive tussen TCR en peptide-MHC
molecule complex
 Co-stimulatoir signaal: interactive van CD80/CD86 op APCs met CD28 aanwezig op
T cellen
 Beide signalen zijn nodig om productie van IL-2 en proliferatie van T cellen te
induceren
Tumoren zijn weinig immunogeen en in het algemeen exprimeren ze geen costimulatoire molecueln
In afwezigheid van voldoende aantal APCs en bij te weinig co-stimulatoire moleculen
 geen efficiënte respons door T cellen ontwikkeld. Dit kan aanleiding geven tot een
status van anergie of immuun tolerantie waardoor de tumor het immuunsysteem kan
ontsnappen
Recente therapieen gericht op herstel van co-stimulatoire signalen
Download