brein
brein
Nieuwe techniek maakt
brein transparant
Mooi
doorkijkje
Globaal weten we wel
hoe de hersenen werken.
Maar hoe informatie opslaan,
beslissingen nemen of
nadenken precies gaan?
Om dat te ontdekken moeten
we eerst zicht krijgen op de
structuur van ons brein.
Onderzoekers brengen nu
de kleinste verbindingen
tussen hersencellen
glashelder in beeld.
TEKST Paul Serail
H
et lijkt wel van glas, je kijkt er
dwars doorheen. Samen met zijn
medewerkers van de Stanford
Universiteit ontwikkelde hersen­
onderzoeker Karl Deisseroth een
methode om hersenweefsel door­
zichtig te maken. Hij verraste in
2013 collega’s wereldwijd met de presentatie van het
eerste doorzichtige muizenbrein. Van een overleden
proefdier, de hersenen zijn uit het dier gehaald. Door
het weefsel lichtdoorlatend te maken kunnen de onder­
zoekers beter zien hoe de hersenen zijn opgebouwd.
Ons brein is een verzameling van meer dan 100
miljard zenuwcellen. Hoe die cellen precies samen­
werken is een raadsel, maar je kunt ze zien als steden
die door wegen met elkaar verbonden zijn. Welke hersen­cellen met elkaar in verbinding staan kunnen onder­
zoekers in het doorzichtige brein onder een sterke
microscoop tot op de kleinste sluipweggetjes zien. Over
die wegen sturen de steden elkaar signalen. En met
Clarity, zoals de nieuwe techniek heet, kun je zelfs achter­halen wat voor berichten dat zijn. Ze blijven bewaard na
de dood en Clarity maakt het hersenweefsel toegankelijk
voor onderzoeksmoleculen die de berichten opsporen.
En als iemand een depressie of autisme heeft, wat is er
dan anders in het brein en is daar iets aan te doen?
Ook in Nederland
I
Vet moet weg
Hoe maak je hersenen doorzichtig? ‘Hersenweefsel
bestaat voor een groot gedeelte uit vet’, vertelt Paul
Lucassen, hoogleraar structurele en functionele
28
Quest Psychologie — weten
»
n Nederland is Nawal Zabouri van het Nederlands
Herseninstituut een van de eersten die hersenweefsel
doorzichtig wil gaan maken met de nieuwe techniek
Clarity. ‘Ik gebruik nu nog een andere methode die het
brein redelijk doorzichtig maakt’, vertelt Zabouri, ‘maar
een nadeel is dat de antilichamen die ik wil gebruiken
niet goed doordringen in het weefsel.’ Het probleem
is dat Zabouri’s onderzoeksmoleculen worden tegen­
gehouden door de vetlagen waaruit het brein groten­
deels bestaat. Met Clarity haal je de vetten weg zodat
de antilichamen beter werken. ‘De grote verbetering
van Clarity is ook dat ik de gebruikte antilichamen
weer weg kan spoelen, zodat ik het brein nog eens kan
gebruiken voor een volgend onderzoek.’ Nadelen heeft
de nieuwe techniek ook. ‘Het is ingewikkelder en je
moet lang wachten voordat het hersenweefsel door­
zichtig is. En het is vrij duur om de opstelling te bouwen.’
Zabouri werkt met muizen. Als haar experimenten
werken hoopt ze zicht te krijgen in de stoffen die na de
geboorte de ontwikkeling van de hersenen aansturen.
‘Wat zeggen
hersencellen
tegen elkaar? Dat
kunnen we zien
met deze techniek’
weten — Quest Psychologie
29
brein
brein
dagen onder stroom te zetten. Zo levert Clarity een
brein op waarin alles op z’n plaats zit, maar zijn de
vetten eruit gehaald en in plaats daarvan zorgt de
hydrogel voor stevigheid.
‘Als je weet hoe
het brein werkt,
kun je zien wat er
misgaat bij ziekte’
Brein blijft intact
»
neuroanatomie aan de Universiteit van Amsterdam.
Het is niet zo dat je vetkwabben in je hoofd hebt. Het
vet in je hersenen is onderdeel van elke zenuwcel en
van de cellen die het zenuwweefsel omhullen. ‘Vet van
dit type laat geen licht door, waardoor hersenweefsel
normaal gesproken niet doorzichtig is’, aldus Lucassen.
Deisseroth & co vonden een methode om het hersenvet
kwijt te raken. Probleem is wel dat de vetten het brein
stevigheid geven. Je kunt ze dus niet zomaar weghalen,
het weefsel zou instorten tot een hoopje onbruikbare
eiwitten en andere biomoleculen.
Bij de methode die de onderzoekers beschrijven,
lossen ze dat probleem op door eerst een nieuwe stevige
structuur in het brein te maken. Pas daarna halen ze de
vetten weg. Bij koelkasttemperatuur laten ze langzaam
het kleine molecuul formaldehyde het brein in sijpelen,
samen met eveneens kleine hydrogelmoleculen. Na een
paar dagen, wanneer het weefsel helemaal doordrenkt
is met formaldehyde en met hydrogeldeeltjes, verhogen
ze de temperatuur naar 37 graden Celsius. De formaldehyde hecht nu aan DNA, aan eiwitten en aan andere
biomoleculen die in het brein zitten maar niet aan de
vetten. En de gel­deeltjes? Die grijpen de formaldehyde
vast, maar ze verbinden zich ook onderling.
Alle biomoleculen van het brein komen zo aan een
nieuwe structuur vast te zitten, behalve de vetten. De
onderzoekers gieten vervolgens een zeepoplossing bij
het brein waarin de vetten oplossen. Omdat de opgeloste
vetten een elektrische lading hebben kunnen de weten­
schappers ze uit het brein trekken door het een paar
30
Quest Psychologie — weten
Licht op het brein
V
oordat hij de revolutionaire onderzoeks­
techniek Clarity presenteerde om hersen­
weefsel doorzichtig te maken was de naam
Karl Deisseroth al verbonden aan een andere
belangrijke ontwikkeling: de optogenetica. Sommige
bacteriën en algen maken van nature eiwitten aan
die een elektrisch signaal veroorzaken wanneer er
licht op valt. Het DNA voor deze eiwitten is uit
de bacteriën en algen gehaald en kan ingebouwd
worden in hersencellen van proefdieren. De cellen
die je wilt bestuderen gaan daardoor ook op licht
reageren. Deisseroth en zijn medewerkers van de
Stanford Universiteit stuurden lichtpulsen door een
kabeltje het brein van hun muizen in. Zo konden ze
de hersenactiviteit van de proefdieren sturen en de
effecten daarvan bestuderen. Optogenetica werd
in 2010 door wetenschappelijk tijdschrift Science
verkozen tot ‘doorbraak van het decennium’.
Leuk, zo’n doorzichtig brein, maar wat moet je er
vervolgens mee? ‘Je kunt Clarity goed met andere
methoden combineren’, verduidelijkt Lucassen. Bij een
al langer bestaande techniek kun je hersendelen die je
wilt onderzoeken fluoriserend laten oplichten onder de
microscoop. Als je het brein ziet als een netwerk van
steden die door wegen verbonden zijn, dan kun je
bijvoorbeeld besluiten om alleen op de wegen van
Utrecht naar Amsterdam lantaarnpalen te zetten.
De rest van Nederland blijft donker, wat op een luchtfoto goed te zien zou zijn. Bij het brein zitten normaal
gesproken die vervelende vetten in de weg. Daar kijk je
niet zomaar doorheen. ‘Vóór de vinding van Clarity
moesten we het brein in plakjes snijden’, legt Lucassen
uit. Als ze maar dun genoeg zijn laten plakjes brein
namelijk wel licht door.
Je zou Nederland van Limburg tot Groningen moeten
opsnijden en alleen op de plakjes tussen Utrecht en
Amsterdam zie je dan wat lichtjes. Wil je het grotere
geheel zien dan moet je de 2D-afbeeldingen weer netjes
achter elkaar leggen in de computer om het 3D-beeld
terug te krijgen. Een nogal bewerkelijk proces en een
ander nadeel is dat het weefsel door het snijden wat
kan vervormen. De A2 zal er wat kronkelig op staan.
Met Clarity laat je het brein intact. ‘Het brein wordt
een driedimensionaal preparaat, je kunt het van alle
kanten bekijken’, zegt Lucassen. ‘Met een heel hoge
vergroting van de microscoop kun je tot op de kleinste
vertakkingen de verbindingen tussen hersencellen in
kaart brengen.’
Zoeken naar die ene
Als we weten welke verbindingen er zijn, is het
interessant om ook te weten hoeveel signalen daar
overheen gaan en welk type signalen dat dan zijn. Wat
zeggen de hersencellen tegen elkaar? Het met Clarity
‘geklaarde’ brein leent zich goed voor zulke studies.
Want het weefsel is niet alleen doorzichtig, het is ook
toegankelijk geworden voor stoffen die onderzoekers
graag gebruiken om tot op moleculair niveau uit te
zoeken welke processen er in het brein aan de gang zijn.
Antilichamen bijvoorbeeld. Die moleculen werken met
een sleutel-slotprincipe: ze passen alleen op de stof die
de wetenschapper wil onderzoeken. Om de vergelijking
met het wegennet weer te maken, kun je doen alsof je
geïnteresseerd bent in de Citroën 2CV. Je kiest dan
een antilichaam dat zich richt op de karakteristieke
koplampen van de lelijke eend. Het antilichaam zal
de koplampen van alle andere auto’s met rust laten en
alleen die van de eend vastgrijpen. Geef je het anti­
lichaam een kleur dan zal je die kleur alleen zien waar
een 2CV staat of rijdt.
Nu zijn hersenwetenschappers niet per se
geïnteresseerd in 2CV’s maar wel in zoge­heten ‘neurotransmitters’ of boodschappermoleculen. Dat zijn de
stoffen die hersencellen gebruiken om met elkaar te
communiceren. Het is bekend dat bij depressies de
neurotransmitter serotonine vaak een rol speelt. Door
antilichamen aan serotonine te laten binden kom je te
weten waar in het brein de stof gemaakt wordt en waar
die actief is. Zo krijg je behalve zicht op de opbouw van
het hersennetwerk ook een beeld van de signalen die
heen en weer gaan.
Autistisch kind
Waarom zou je willen weten hoe de bedrading van het
brein in elkaar steekt en welke signalen daar overheen
lopen? ‘Als je weet hoe het brein normaal gesproken
opgebouwd is en werkt, dan kun je vervolgens ook
bestuderen wat er anders is bij ziekte. En hoe je dat
eventueel kunt herstellen’, aldus Lucassen. Zo heeft het
team van Deisseroth een stukje van het brein van een
overleden autistisch jongetje bestudeerd. Daarin bleken
zenuwuitlopers die naast elkaar liepen onderling extra
verbindingen te maken, zoals de sporten van een ladder.
Die kenmerkende structuur was eerder gezien bij muizen
met autistische trekjes. En het kijken naar neurotrans­
mitters? ‘De ene boodschapper wordt gebruikt bij leren,
de andere speelt een rol bij angst. Afhankelijk van waar
de stof gemaakt wordt, kan hij ook betrokken zijn bij
verschillende functies. We willen graag weten hoe dat
precies werkt’, voegt Lucassen toe. Richtte het team van
Deisseroth zich eerst vooral op muizenbreinen, het
gerucht gaat dat hard gewerkt wordt aan het klaren van
het eerste volledige mensenbrein. Q
weten — Quest Psychologie
31
