mutaties

MUTATIES
Het erfelijk materiaal, DNA, ondergaat voortdurend mutaties. Dit is in de eerste plaats het gevolg van de fouten die gemaakt worden
tijdens de DNA-replicatie, en ook de fouten die optreden tijdens mitose en meiose.
Deze processen zijn niet perfect!
Het voordeel van seksuele voortplanting is dat nadelige mutaties kunnen weggewerkt worden omdat er nieuwe combinaties van
genen van de twee partners gevormd worden (principes van DNA-recombinatie/cross-over, willekeurige verdeling van allelen tijdens
de gametenvorming, willekeurige samensmelting van gameten).
Parthenogenese is een vorm van aseksuele voortplanting, waarbij deze "herstelmechanismen" niet voorkomen, dus mutaties
worden gewoon doorgegeven naar het nageslacht.
Deze mutaties stapelen zich op bij elke generatie.
Gevolg: degeneratie van het nageslacht.
Prof. Dr. Luc Bouwens
gewoon hoogleraar
http://nl.wikipedia.org/wiki/Mutatie
Mutatie is een verandering in het erfelijk materiaal oftewel DNA.
Mutatie kan ontstaan in meiose of door externe invloeden zoals straling, chemicaliën of virussen.
Mutaties leiden vaak tot het gebrekkig functioneren of zelfs sterven van een cel.
Bij hogere organismen kunnen mutaties tot kanker leiden.
Toch is mutatie de drijvende kracht achter de evolutie.
Soms resulteren in de natuur voorkomende mutaties tot betere eigenschappen of hogere resistentie en zullen deze mutanten na
verloop van tijd de ongemuteerde
vormen verdrijven (natuurlijke selectie).
Het kan ook voorkomen dat de ongemuteerde en gemuteerde vorm lange tijd naast elkaar blijven bestaan omdat ze beide evenveel
overlevingskansen hebben.
Maar deze verhouding kan door kleine veranderingen in de omgeving verstoord worden waardoor één van beide in korte tijd de
overhand krijgt.
(fysische en scheikundige veranderingen in de omgeving kunnen misschien ook de DNA reparatieprogramma's verstoren , waardoor
een cascade aan andere mutaties onstaat in het doorgeven van de genen )
---->Dit proces staat bekend als Punctuated equilibrium.
Punctated Equilibrum (Gould Eldridge )
http://www.natuurinformatie.nl/asp/page.asp?alias=nnm.dossiers&id=i001372&view=natuurdatabase.nl
http://www.natuurinformatie.nl/asp/page.asp?alias=nnm.dossiers&id=i002879&view=natuurdatabase.nl
http://www.natuurinformatie.nl/asp/page.asp?alias=nnm.dossiers&id=i001395&view=natuurdatabase.nl
Er bestaan twee soorten mutaties.
Genmutaties zijn veranderingen in de basensamenstelling van het DNA (zie onder Genetica), waardoor afwijkende eiwitten kunnen
worden gevormd.
Chromosoommutaties zijn veranderingen van de bouw van een chromosoom (zie onder Genetica).
Mutaties komen regelmatig voor in de natuur.
De neutrale mutaties blijven gewoon aanwezig ( maar sommigen worden in hun verdere degeneratie ook gedeeltelijk gestopt omdat
ze evengoed gerepareerd worden bij het doorgeven aan de volgende generaties , als de mutaties in andere sequenties )
zie ook :
REDUNDANTE GENEN
de "lethale " en " infecte " mutaties worden sowieso vlugger afgevoerd door de natuurlijke selectie en de
zeldzame "verbeterende " mutaties worden geaccumuleerd en gefixeerd door de purifying selectie
Het genoom- apparaat bezit : reparatie - programmaties die coderen voor "eiwit-teams" die beschadigd DNA kunnen
herstellen ...
---->
Mutaties die in deze reparatie-coderende sequenties plaatsgrijpen , zullen dan ook veranderingen in die reparatie-funkties
en eiwitten veroorzaken met als gevolg een "cascade ' aan mutaties in het niet ( tijdig ) gerepareerde " gedeelte van het dna
..."
( *** dergelijke ontsporingen maken een grote kans wanneer omgevingsfactoren (straling , chemische vergiftiging ) de
effecten van deze reparatie programma's verminderen ;(dat vertaald zich door een punctated equilibrum effect ? )
Puntmutaties
Puntmutaties zijn wijzigingen in de moleculaire samenstelling van een gen.
Het kan gaan om een toevoeging(additie ) , verwijdering ( deletie ) of vervanging( substitutie ) van een base.
Het gevolg is gewoonlijk dat de vertaling van de code basenvolgorde in het DNA in aminozuren, en daarmee in eiwitten, een
afwijkend resultaat geeft.
--->
Zoiets hoeft niet erg te zijn.
Als het gaat om een vervanging (substitutie), kan het effect zelfs nihil zijn.
Wordt bijvoorbeeld het triplet TAG veranderd in TAT, dan maakt het voor het te vormen eiwit geen verschil, want beide volgorden
coderen voor het aminozuur isoleucine.
Puntmutaties komen veel voor.
Een bekend voorbeeld is menselijk hemoglobine, de stof in ons bloed die voor het zuurstoftransport zorgt.
Een hemoglobinemolecuul bestaat uit twee paar eiwitketens.
Er zijn al zeker 200 mutaties bekend in de betreffende genen en daarmee in de eiwitten, zonder dat dit effect schijnt te hebben op
de levensvatbaarheid van de individuen.
Chromosoommutaties
Vergeleken met puntmutaties gaat het er bij chromossoommutaties grover aan toe.
Grote delen van het DNA, delen van een chromosoom of zelfs hele chromosomen kunnen erbij betrokken zijn.
De meest voorkomende mutaties betreffen stukjes van een chromosoom die op hun plaats blijven maar omkeren binnen het
chromosoom (inversie), of die worden
uitgewisseld met andere chromosomen (translocatie).
Ook komt het voor dat delen van chromosomen wegvallen,
hele chromosomen versmelten of dat er bij celdeling een
ongelijke verdeling is van de chromosomen over de dochtercellen.
De laatste twee mutaties, evenals inversie en translocatie, zijn meestal weinig schadelijk,
maar het ontbreken of teveel hebben van chromosomen kan ernstige afwijkingen of de dood tot gevolg hebben.
Een bekend voorbeeld is het Down's syndroom.
Hier is één bepaald chromosoom (van paar nr. 21) teveel.( het chromosoon is bijvoorbeeld verdubbeld doorgegeven ! )
Een 'mongooltje' heeft dus 47 chromosomen in plaats van de gebruikelijke 46.
Overigens schijnt een soort mongolisme ook bij de chimpansee voor te komen : de zogenaamde gesignaleerde gevallen
van de " humanzee " zou wel eens zoiets kunnen zijn ( maar dat is erg speculatief , we bezitten namelijk (nog) geen
ontcijferd genoom van dergelijk (vermoedelijk )geval )....
Veelvoudige chromosoomsets
Soms delen de chromosomen zich wel, maar de cel niet.
De cel krijgt dan tweemaal het normale aantal chromosomen.
Als dit gebeurt bij de vorming van een orgaan dat tenslotte ook de geslachtscellen produceert, dan hebben deze ook een dubbele
set chromosomen. Ze zijn dus diploïd in plaats van haploïd.
Dit kan meer dan eens doorgaan.
Het verschijnsel heet polyploïdie.
Het komt in het plantenrijk veelvuldig voor, bijna de helft van de bekende planten is polyploïd.
Bij planten kan het tot directe soortvorming leiden doordat kruisingen tussen een polyploïde nazaat en diploïde verwanten niet meer
levensvatbaar zijn.
In het dierenrijk is het veel zeldzamer.Maar het komt wel degelijk voor ook bij zoogdieren ---> argentijnse rat )
Bij dagvlinders van de familie Lycaenidae (blauwtjes, vuurvlinders), waar 24 het basisaantal chromosomen is (in haploïde toestand),
komen zelfs zeer
uiteenlopende aantallen voor, van 22 tot 225.
Mutaties zorgen ervoor dat er variatie bestaat, waarop de natuur kan selecteren.
Mutaties zijn ook op te wekken, bijvoorbeeld door Röntgen-straling, ultraviolet licht en verschillende chemicaliën.
Het gevaar van teveel zonnestraling (ultraviolet licht) op de huid is bekend: de chromosomen van de huidcellen kunnen ontregeld
raken, wat zelfs kan leiden
tot kwaadaardige groei (huidkanker=somatische mutaties in lichaamseigen cellen ).
Lethaal ;
Soms hebben mutaties een dodelijke afloop.
Mutaties in geslachtscellen kunnen bijvoorbeeld ervoor zorgen dat het embryo na de bevruchting sterft.
( of zelfs op een later tijdstip in de menselijke levenscyclus ---> bijvoorbeeld bij pubers ---> suicidaal gedrag ?
---> gedrags en reflexstoringen en defekten die na de geboorte tot afsterven leiden )
Maar er zijn ook gunstige( ?) mutaties.
Zo komt in Afrika bij mensen een afwijking in de rode bloedplaatjes voor, waardoor deze een sikkelvorm krijgen en minder zuurstof
kunnen transporteren
(sikkelcel-anemie).
Dit is op zich ongunstig en de mutatie zou al lang weggeselecteerd zijn, ware het niet dat de dragers een betere bescherming
hebben tegen malaria dan de
mensen met 'normale' bloedplaatjes.
Zolang malaria dus een grote selectiedruk uitoefent, heeft de 'afwijking' van sikkelcellen in het bloed voordelen.
Hieruit blijkt dat een kenmerk nooit op zichzelf staat, maar in relatie moet worden gebracht met heersende
omstandigheden.
Het effect van een mutatie op het overleven is niet altijd zo duidelijk als in het geval van de sikkelcellen.
( Ondertussen zijn ook mutaties ontdekt die resistentie tegen de malaria parasiet verschaffen , maar de nadelen van de
sikkelcel-anemie NIET bezitten ...)
Men spreekt ook wel van neutrale mutaties als het gaat om veranderingen op het moment dat ze ontstaan niet van invloed zijn op
de overlevingskansen van het
individu.
Zulke mutaties blijven daardoor in de populatie aanwezig
( immers ze zullen indien ze opnieuw zouden muteren bij de doorgave aan de volgende generatie door het normaal functionerende
DNA reparatieteam , meestendeels allemaal worden hersteld )
Ze zorgen ervoor, dat er een zekere basis-variatie in de populatie aanwezig is, die van belang kan zijn bij veranderende
omstandigheden.
( Bovendien komen neutrale mutaties verreweg het meest voor in populaties van fertiele individuen ...
lethale mutaties zijn al voor het bereiken van
geslachtsrijpheid en voortplanting uitgeselekteerd ---> toch kunnen ze worden behouden als ze worden doorgegeven door de
geslachtschromosomen (--->
autosomaal overgeerfd in homozygote combinaties ---> of gewoon steeds opnieuw in elke generatie "spontaan" onstaan .... )
Bepaling van verwantschappen
Sinds men de erfelijke eigenschappen tot op het niveau van moleculen kan ontrafelen, weet men dat een mutatie een verandering is
in de volgorde van de vier
basisstoffen (aangeduid met hun beginletters A, G, C en T) in het DNA
DNA Structuur
Nieuwe soorten ontstaan door selectie van varianten, die op hun beurt ontstaan zijn door mutatie.
Omdat mutaties niet altijd zichtbaar zijn in uiterlijke kenmerken, is het mogelijk dat er verschillen tussen soorten in het DNA zijn
terwijl die soorten er
vrijwel gelijk uitzien.
Tegenwoordig vergelijkt men vaak naast de uiterlijke kenmerken ook de volgorde van A, G, C en T in delen van het DNA van
verschillende soorten.
Elk verschil in het DNA is dan een extra kenmerk dat men kan gebruiken om de "soorten " te onderscheiden en hun
verwantschappen onderling te bepalen
Hoe ontstaat mutatie?
Puntmutaties zijn waarschijnlijk vooral het gevolg van de invloed van de zogenaamde achtergrondstraling waaraan alle organismen,
inclusief de mens, bloot
staan.
Chromosoommutaties zijn onzorgvuldigheden die optreden tijdens de deling van de chromosomen.
Mutaties kunnen ook opgewekt worden, bijvoorbeeld door röntgenstraling, ultraviolet licht en verschillende chemicaliën, zoals
mosterdgas.
Het gevaar van teveel zonnestraling (ultraviolet licht) op de huid is welbekend: de chromosomen van de huidcellen kunnen ontregeld
raken, wat zelfs kan leiden tot
kwaadaardige groei.
Een deel van het ultraviolet licht dat de zon uitzendt, wordt door de ozonlaag rond de aarde gefilterd.
Waar deze laag plaatselijk verzwakt is (de zogenaamde gaten in de ozonlaag), bestaat een verhoogde kans op huidkanker.
Mutatie
Mutatie, een door Hugo de Vries ingevoerd begrip, waarmee benadrukt wordt dat erfelijke veranderingen niet
geleidelijk plaatsvinden, maar 'sprongsgewijze'. Het is een in de natuur een zeldzaam gebeuren en in de meeste
gevallen is de door een dergelijke spontane mutatie ontstane nieuwe vorm (de mutant) minder levensvatbaar dan de
uitgangsvorm (verliesmutatie). In die enkele gevallen dat een mutant optreedt welke aan het betrokken individu
voordelen oplevert (winstmutatie), zal dit een erfelijke variatie zijn die in de evolutie een rol speelt.
Mutaties kunnen ook ontstaan als gevolg van invloeden door de mens: door inwerking van bepaalde chemische
stoffen of door opgewekte ioniserende straling. De gevolgen kunnen zich verschillend manifesteren. Een mutatie in
de lichaamscellen kan leiden tot afwijkend weefsel (bijvoorbeeld een tumor). De mutatie kan zich ook in de kiembaan
voordoen. Dan is het voor het individu in kwestie niet te merken. De mutatie kan wel tot uiting komen in zijn of haar
kinderen. En soms zelfs de kinderen daar weer van.
Indeling
Genmutaties
Meestal wordt onder mutatie de genmutatie verstaan. Dit is een verandering in de moleculaire structuur van een gen, dus in de
volgorde van de vier basen (A,T,G,C) van het DNA. Door de verandering in de volgorde van de aminozuren ontstaat een veranderd
eiwit, waardoor de biologische activiteit van het eiwit, en daarmee de structuur en/of het gedrag van de cellen waarin dit eiwit
aanwezig is, gewijzigd wordt. Een aantal erfelijke ziekten bij de mens, waaronder hemofilie (bloederziekte), blijkt te berusten op een
mutatie van een gen, waardoor het desbetreffende eiwit niet of slechts in afwijkende vorm wordt aangemaakt. Ook chromosomen
(zoals de geslachtschromosomen X en Y) kunnen onderhevig zijn aan mutatie.
Genoommutaties
Dit zijn veranderingen in de aantallen chromosomen. Het onderzoek van het mutatieproces is vooral door H.J. Muller op gang
gekomen, ten eerste doordat hij ontdekte dat ioniserende straling (röntgen- en radioactieve straling) de mutatiefrequentie verhoogt
en ten tweede doordat hij bij de bananenvlieg methoden ontwikkelde om het totstandkomen van bepaalde mutaties nauwkeurig en
gemakkelijk te meten. Het mutatiespectrum – het scala van alle mogelijke mutatietypen die voorkomen – is in principe onafhankelijk
van het toegepaste mutagene middel, in zoverre dat de aard van de optredende mutaties onvoorspelbaar is; wel komen bij bepaalde
mutagentia chromosomen- en/of genoommutaties meer voor dan genmutaties.
Recombinatie
Introductie
Recombinatie, het tijdens de celdeling ontstaan van nieuwe combinaties van genen als gevolg van uitwisseling van
chromosoomdelen. Dit proces leidt ertoe dat een nakomeling een ander samenstel aan genen bezit dan zijn ouders.
Belang
Recombinatie is naast mutatie en natuurlijke selectie een van de belangrijkste genetische processen: door de haast oneindig veel
combinatiemogelijkheden van genen ontstaan individuen die zich in een eventueel veranderende omgeving beter kunnen handhaven
en hierdoor een selectievoordeel kunnen krijgen. In milieus met een geringe selectiedruk (bijvoorbeeld tropische oerwouden en
tropische zee챘n) ontstaat mede door recombinatie de grote vormenrijkdom van organismen. Zie ook biodiversiteit.
Genenkaart
Uit het aantal recombinanten van een bepaald genotype in het totaal van alle nakomelingen kan men de relatieve onderlinge afstand
van genen bepalen. Als bijvoorbeeld bij een kruising AB × ab van twee haploïde organismen de allelen A en B samen op één
chromosoom, en a en b samen op het homologe chromosoom van de andere ouder liggen, dan zal alleen een crossing-over tussen
de twee gekoppelde genen tot recombinanten (Ab en aB) leiden. Hoe dichter de genen bij elkaar liggen, hoe zeldzamer zal een
crossing-over optreden en hoe kleiner zal ook de fractie van recombinanten onder de nakomelingen (de recombinatiefrequentie) zijn.
Deze kan van 0% tot maximaal 50% oplopen. Bij 0% recombinatie liggen de genen in 'absolute koppeling' zeer dicht bij elkaar, bij
50% zijn zij ver van elkaar verwijderd en liggen mogelijk zelfs op verschillende (niet-homologe) chromosomen. In dit geval komt
recombinatie alleen door interchromosomale recombinatie tot stand. Binnen statistische grenzen is in het algemeen de
recombinatiefrequentie en daarmee de afstand van twee genen constant; op basis hiervan kan men door vergelijking van vele
recombinatiefrequenties tot een relatieve plaatsbepaling van de betrokken genen komen en kan men zo een genenkaart
construeren.
Op het terrein van de genetische modificatie wordt recombinatie gebruikt om doelgericht op een vooraf gekozen plaats in het erfelijk
materiaal een verandering aan te brengen. Met deze techniek is het in principe mogelijk elke gewenste base van de drie miljard die
het menselijk genoom telt, te veranderen.
Artikelen --> Evolutietheorie --> Mutatie
Blinde mutaties
*
Darwin ging uit van bestaande variatie, en niet van 'blinde mutatie'(= random mutation ) ;
hij laat zich er nooit over uit waar variatie vandaan komt.
*
‘blinde mutatie’
Wat ‘empirische onderbouwing’ van
betreft”, het standaard experiment is
http://en.wikipedia.org/wiki/Luria-Delbr%C3%BCck_experiment
Alle verdere ervaring: met mutatie-accumulatie experimenten, experimentele evolutie experimenten en genetische
variatie in de natuur wijst op
blinde mutatie.
Jun 1, '08
INDEL
In(sertion)del(etion)
1.- ( taalkundig ) een zogenaamd "portemanteau"-woord ,
waarbij de engelse begin-lettergrepen van twee (of meerdere) verschillende termen worden samengevoegd )
2.- Term uit het (engelstalige) genetica -jargon
Betekenis :
Indels
zijn mutaties waarbij onderdelen van een sequentie ofwel verloren gaan ( =delete )
ofwel toegevoegd (=ingeplakt =insertion )
Ze veroorzaken een veranderd genetisch (af)leesraam voor de sequentie waarin ze voorkomen
(= een zogenaamde " frameshift ")
Ze zijn te onderscheiden van puntmutaties (=dat zijn substituties of vervangingen van nucleotides in een sequentie :
hierbij veranderd de lengte van de sequentie niet en treed er geen frameshift op )
CREA BAGGER
May 9, '07
creationist, Rob McEwen,
(http://pharyngula.org/index/weblog/comments/and_another_thing#c1026)
Mutations have NEVER produced additional DNA structures. NEVER! Even as
scientists study mutations in fruit flies or viruses… the mutations sometime just
scramble existing DNA… but MORE OFTEN, they DELETE DNA structures.
Veel mutaties produceren toegevoegde DNA structuren .. En van de meest
voorkomende methodes is de ongelijkmatige "crossing over "( unequal crossing over. )
Anyone with a little background in genetics or cell biology will be familiar with the idea of crossing over: during meiosis,
homologous chromosomes line up side by side, and swap bits of their DNA at points of contact called chiasmata.
Here’s what they look like:
Normally, crossing over occurs between homologous regions of DNA, so there is no net gain or loss of DNA in either
chromosome. However, it can occur by error between nonhomologous regions. When that happens, you do get a loss of
DNA in one chromosome, and a gain in the other. Take a look at this diagram, which illustrates what goes on in an unequal
crossing over event:
As you can see, the end result is that chromosome number 2 has suffered a deletion and has no copies of gene C, while
chromosome 3 has gained an extra copy of gene C. Quite contrary to Mr McEwen, every unequal crossing over event
produces an equal number of gametes bearing duplications and deletions. If gene C is essential, however, the gamete
bearing a deletion is unlikely to be viable, while the duplication may have no or little effect; in viable progeny, therefore, you
are more likely to see duplications than deletions.
zie verder --->
http://scienceblogs.com/pharyngula/2007/03/a_straightforward_example_of_c.php
Genetische veranderingen die variatie veroorzaken in stekken &
sports
Een paar relevante termen nader besproken
( gebruikelijk bij hosta-kwekers
Hosta's zijn sierplanten die meestal worden geselecteert op zogenaamde "mutaties" , vandaar het belang van deze
preciseringen )
Het geeft meteen ook aan welke belangrijke genetische veranderingen( en variaties in die
stamlijnen waarop NS kan ingrijpen ... ) er kunnen optreden bij het voortplanten dmv
stekken , zoals dat gebruikelijk is bij veel planten
http://www.hostacollectie.be/Artikels/Artikelpagina's/artikelsportsinhosta.htm
Sports in Hosta en de relatie tot mutatie, recombinatie en chimeer.
Met deze vier termen kunnen de erfelijke veranderingen worden beschreven, die plaatsvinden en die
voor de liefhebbers van belang zijn. Ik heb verschillende definities van deze termen gezien, maar de
meeste schijnen me onjuist of onvolledig toe. Hier wil ik nu proberen deze termen nader te
omschrijven, zodat we voortaan het beestje bij zijn juiste naam kunnen noemen.
Sport:
Een sport is een scheut die afwijkt van de ouderplant en in principe verder gekweekt kan worden.
Sport is een term die we altijd kunnen gebruiken in tegenstelling tot mutatie. Het zegt niets over hoe
een sport tot stand komt.
Feitelijk is een sport geen echte genetische term, maar een handige term die door kwekers wordt
gebruikt. Het is het eindresultaat van een eerder genetisch proces. In een sport heeft de verandering
in een bladknop (mitose) en niet in de bloem (meiose) plaatsgevonden. In de meeste gevallen zal een
sport het resultaat zijn van een recombinatie, chimere herschikking of chloroplastverlies. Slechts
zelden is het een resultaat van een mutatie. Deze processen en de resulterende planten worden
hieronder besproken. Een zaailing is per definitie nooit een sport.
1.mutatie:
Een mutatie is een verandering in het DNA die kan worden doorgegeven aan de nakomelingen. Het is een (relatief )
zeldzaam proces dat slechts met een frequentie van ongeveer 1/100.000 plaatsvindt.
DNA, een stof die codeert voor alle eigenschappen, vinden we niet alleen in de kern maar ook in chloroplasten
(bladgroenkorrels) en mitochondria.
De mutatie kan gedurende de mitose in een bladkknop plaatsvinden.
Een mutatie kan ook gedurende de meiose in een bloemknop (vorming van stuifmeel en eicellen) plaatsvinden.
Mutaties kunnen ook worden verdeeld in kernmutaties, die via beide ouders vererven en in cytoplasmatische mutaties
bijv. in de chloroplast (bladgroenkorrel) , die meestal alleen via de zaadouder (moeder) vererven.
Als een blad van groen naar geel verandert kan het een kernmutatie zijn (dat is bijna altijd het geval in Hosta! K. Vaugh
persoonlijke med.).
Het kan ook een mutatie zijn in het DNA van de chloroplast. In Hosta is de verandering van groen naar geel bijna
altijd het resultaat van een kernmutatie.
Er zijn in Hosta In principe twee afwijkende kleuren namelijk geel en wit. Gele planten en sectors zijn bijna altijd het gevolg
van een kernmutatie in Hosta.
Witte sectors worden meestal door mutatie of verlies van de chloroplast veroorzaakt en ook door recombinatie van geel
(zie onder). Wit kan echter ook een mutatie in de kern zijn. Overigens zonder mutatie zijn er geen bonte planten!
2.terugmutatie:
In tegenstelling wat soms wordt beweerd, zijn terugmutaties even (relatief )zeldzaam als nieuwe mutaties.
We spreken van terugmutatie als een mutant weer terugmuteert naar de wildtype.
Een plant met een gele rand die verandert in effen groen is geen terugmutatie maar het resultaat van een chimere
herschikking (zie aldaar).
Een gele plant die een groene rand krijgt is ook geen terugmutatie maar het gevolg van een recombinatie (zie onder).
3.recombinatie of overkruising:
Diploïde planten (en behalve H. ventricosa zijn bijna alle hosta’s diploïd) hebben elke eigenschap (gen) twee keer. Als er
één gen van een genenpaar is gemuteerd, zien we er meestal niets van tenzij het een dominant gen is zoals geel in
Hosta.
In dit geval kan er uitwisseling (=mitotische recombinatie of overkruising) van gedeelten van chromosomen plaatsvinden.
Deze recombinatie in een gele plant kan zowel in een plant met groene als met witte randen resulteren en soms beiden
zoals in Hosta ‘Striptease’.
In een groene rand is het gen voor geel verwisseld (gerecombineerd) met dat voor groen, zodat een cel twee genen voor
groen heeft. In een witte rand kan recombinatie resulteren in twee genen voor geel die dan een witte rand geven.
4.chimere herschikking (uitsplitsing):
Planten hebben een drielagige bouw. Dit geldt ook voor Hostabladeren maar in deze soort draagt de derde laag niet veel bij
aan de kleur van het blad. Meestal hebben we bij Hosta te doen met periclinale chimeren, maar een plant als Hosta
Cheesecake lijkt meer op een sectoriale chimeer.
Deze eerste laag L1 omsluit de andere twee als een handschoen.
Een chimere herschikking is een uitwisseling van cellen in het meristeem van een bladknop van de ene naar de
andere laag.
Hetzelfde resultaat zien we als een bladknop per ongeluk uit twee lagen ontstaat. Een voorbeeld is de geelgerande plant
Hosta sieboldiana ‘Frances Williams’, die een gele zijtak krijgt = Hosta sieboldiana ‘Golden Sunburst’. Dit kan alleen
gebeuren als de plant al een chimeer is en een plant kan alleen chimeer zijn als er eerder een mutatie is geweest.
5.Chloroplast verlies of inactivatie:
Speciaal in weefselcultuur lijkt het dat chloroplasten makkelijk verloren gaan of ge챦nactiveerd worden in de buitenste laag
en dit leidt dan tot een cr챔me/witte rand.
In het Amerikaanse Hosta Journal (17-1,p.23,1986) wordt een lijst van 15 sporten gegeven, die in meristeemcultuur zijn
ontstaan. Van de 10 groene ouderplanten in deze lijst kregen er 10 een cr챔me/witte rand en niet 챕챕n een gele rand. We
hebben hier waarschijnlijk te doen met een verandering of verlies van chloroplasten. Dit kan er mee te maken hebben, dat
in vermeerdering via meristeemculturen soms een bloemknop als uitgangsmateriaal wordt gebruikt.
II Frequentie van de verschillende processen:
De frequentie van recombinatie (overkruising), chimere herschikking en chloroplastverlies is veel hooger dan die van
(terug)mutatie. Terwijl recombinatie en chimere herschikking in de orde van grootte van 챕챕n op duizend voorkomen, is dit
voor mutatie maar 챕챕n op 100.000. Er is dus een factor 100 verschil en meestal wat een mutatie wordt genoemd is
in feite een sport veroorzaakt door recombinatie, chloroplastverlies of een chimere herschikking.
III Planten die voortkomen uit bovenbeschreven processen:
1.Sport:
Zoals boven gezegd kunnen we elke afwijkende scheut een sport noemen, dat is de meest veilige en correcte weg.
2.Mutant:
Een sport is een mutant als een plant veranderingen heeft in het DNA, dat naar de nakomelingen kan worden
overgedragen etc.
3.Chimeer:
Een sport is een chimeer als hij uit genetisch verschillende weefsels (lagen) bestaat. Drie processen kunnen
verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van chimeren. De oorsprong kan een mutatie zijn zoals in H. sieboldiana ‘Elegans’,
die de chimeer ‘Frances Williams’ geeft. Veel vaker echter is een chimeer het resultaat van een recombinatie zoals de
geelgerande H. ‘Wagon Wheels’ uit de geheel gele H. ‘Gold Nugget’.
In weefselcultuur zien we vaak een cr챔mewitte rand of centrum ontstaan door chloroplastverlies.
4.Terugslag:
Deze veel gebruikte term is onduidelijk in zijn toepassing. Hij geldt eigenlijk alleen voor een bonte plant of anderszins
afwijkende plant, die weer naar het wildtype teruggaat. Zowel bij sports, veroorzaakt door een terugmutatie, als door een
mitotische recombinatie of een chimere herschikking, kunnen groene planten ontstaan, maar zoals uit de termen blijkt, ze
hebben alledrie een andere verklaring. Bovendien hetzelfde proces dat een groene of witte rand geeft in een gele hosta, is
verantwoordelijk voor het ontstaan van een geheel groene plant, nl. recombinatie. Alleen als er een geheel groene plant
ontstaat noemen we dit een terugslag en niet in de twee andere gevallen. Het is het beste om deze term maar helemaal
niet te gebruiken. Noem het gewoon allemaal sports.
IV Verklaringen voor veranderingen bij stekken, zaaien en weefselcultuur:
Als we een plant tegenkomen met een afwijkend blad of scheut, zijn er verschillende verklaringen mogelijk. Ik heb het in
drie챘n verdeeld afhankelijk van hoe de plant is verkregen.
A. voortplanting via stekken:
1.fenotypische variatie:
Een plant kan er anders uitzien alleen al door de groeiomstandigheden. Dit noemen we fenotypische variatie en dit wordt
niet doorgegeven aan de nakomelingen. Een voorbeeld is een plant die onder arme omstandigheden groeit. Deze zal veel
kleiner zijn dan de plant die onder zeer goede omstandigheden groeit. Dit kan echter worden hersteld door ze beide goede
omstandigheden te geven en daardoor zullen de verschillen verdwijnen.
2.variatie door recombinatie: zie boven.
3.variatie door chimere herschikking: zie boven.
4.variatie door (terug)mutatie: zie boven.
5.variatie door chloroplastverandering: zie boven.
B. voortplanting via zaad:
Hybriden of kruisingen zijn altijd het resultaat van een kruising tussen twee planten (tenzij zelfbevrucht). Er is dus altijd
zaad mee gemoeid. Mutatie heeft er niets mee te maken.Variatie in zaailingen wordt vaak veroorzaakt door het feit dat de
ouders in twee of meer eigenschappen verschilden van elkaar.Alleen kruisingen tussen twee wilde soorten geeft meestal
uniforme nakomelingen in de eerste generatie.
C. weefselcultuur:
Hoewel weefselcultuur alleen een kunstmatige manier is om te stekken, zijn er een paar verschillen. In weefselcultuur wordt
de nette ordening van de lagen makkelijk door elkaar gegooid. Veel vaker dan in de tuin leidt dit tot chimere herschikking
zoals in H.’Frances Williams’, die 10% geheel gele planten geeft in weefselkweek. Ook de mutatiefrequentie kan iets
anders zijn, doordat het hele metabolisme een beetje op zijn kop wordt gezet, maar meestal zal het ook hier heel zeldzaam
zijn. Tenslotte lijkt het er op dat chloroplastverlies of –verandering relatief vaak in weefselcultuur plaatsvindt. Men ziet nl.
frequent planten die crème tot witte randen krijgen in weefselkweek.
Andere bladkleurafwijkingen in Hosta.
Gestreepte planten hebben een onregelmatige mengeling van groene, gele en witte strepen. Deze kleuren zijn instabiel en
kunnen stabiliseren door chimere herschikking.
Een andere soort instabiliteit zien we in planten als H.’Cynthia’, H.’Wollcott’ en H. ‘Freckles’. Deze hebben instabiele genen,
die met het functioneren van de chloroplasten te maken hebben (K. Vaughn,AHJ 18,p.71,1985).
H. sieboldii’Snowflakes’ heeft weer een andere, dit keer recessieve mutatie, waardoor een kwart van de nakomelingen
gevlekte bladeren geeft (Yasui 1929). Ook deze mutatie zien we zelden in de gangbare cultivars. Tenslotte noemt K.
Vaughn een mutatie in H.’Northern Mist’, die 100% op de nakomelingen wordt overgedragen, zelfs wanneer wordt gekruist
met een groene plant. Planten verschillen ook in de breedte van de gele/witte gedeelten. Dit is misschien een verandering
in het meristeem waardoor andere aantallen cellen voor de verschillende lagen verantwoordelijk zijn. Het lijkt niet
onwaarschijnlijk dat er nog verschillende andere mogelijkheden zijn, maar ook die komen dan relatief weinig voor.
Samenvatting:
Een sport noemen we elke scheut die afwijkt van de moederplant. Hij kan veroorzaakt zijn door mutatie, recombinatie of
chimere herschikking.
Een sport is een mutatie als het DNA verandert en deze verandering wordt overgedragen op de nakomelingen. Deze
mutatie kan zowel in een bloem als in een bladknop plaatsvinden en is het duidelijkst bij een verandering van groen naar
bont.
Een sport veroorzaakt door chloroplastverlies zien we vaak in weefselcultuur optreden en dit geeft een cr챔mewitte rand of
centrum.
Een sport wordt veroorzaakt door recombinatie wanneer delen van chromosomen worden uitgewisseld en is meestal een
verandering van geel naar bont.
In een sport veroorzaakt door een chimere herschikking worden cellen tussen in kleur verschillende lagen uitgewisseld en
is in feite een verandering van bont naar een andere kleur.
Recombinatie en chimere herschikking kunnen echter alleen plaatsvinden als er eerder een mutatie heeft
plaatsgevonden en zo voor “speelruimte” heeft gezorgd.
Ben J.M.Zonneveld.
Enkele courante voorbeelden van mutaties bij vegetatieve vermeerdering door
stekken of weefselkweek
Dahlia
variaties via de stek of de knol komen toch meer dan sporadisch voor.
Dit zijn de zogenaamde mutanten op een soort.
Meestal zit de grootste wijziging dan in de bloemkleur.
Leuke mutanten kweekt men vaak verder als een zogenaamde "sport" op de
hoofdsoort
Blauwe bessen (TrueBlueBerry ras )
stekken van TBB hebben meer kleuren
(rood stammetje en blauwe bloemen), zijn zoeter en potenter maar hebben
veel mutanten , wat trouwens niet erg is voor de consument
Chrysanten stek-mutanten bij deze sierteelt komen zo frekwent voor dat regelingen ( stilzwijgende " fair play"overeenkomsten werden
expliciete "gentleman agreements ")noodzakelijk waren om het werk van de professionele veredelaars te beschermen
tegen deze " afgeleide rassen" (mutanten) ;
*
Als mutanten nieuwe ( afleidbare ) rassen blijken te zijn dient men het "plantmateriaal"( stekken ) aan de licentiehouder van
het "ras" ter beschikking te stellen.
*
Vermeerdering ervan is dan alleen toegestaan, indien de eigenaar van het ras daarvoor schriftelijk toestemming heeft
verleend
Zie ook = Waterpest Wollemia
Dec 18, '06, edited on Jan 14, '09
lactose tolerantie
In Nature Genetics verscheen een artikel van Sarah Tishkoff en medewerkers die onderzoek heeft gedaan naar lactose tolerantie bij
43 verschillende Afrikaanse stammen (uit Tanzania, Kenia en Soedan).
Normaal gesproken hebben afrikanen geen lactose tolerantie, maar 1 kenmerk van de leefwijze van deze stammen was dat zij melk
als voedselbron gebruikten.
De groep van Tishkoff ontdekte hierbij drie verschillende mutaties die alle drie er voor zorgden dat mensen lactose konden
afbreken. De meest voorkomende variant van de 3 ontstond 3000-7000 jaar geleden en heeft zich zeer snel verspreid door de
populatie. Dat laatste is een teken dat personen met deze mutatie beter in staat waren te overleven en nakomelingen te produceren.
Tishkoff: This is the strongest signature of recent positive selection yet observed.
Tolerantie voor melk is niet zwart-wit, maar komt voor in gradaties. Deze nieuwe gegevens kunnen misschien ook helpen verklaren
hoe die gradaties ontstaan.
Lactose tolerantie in Afrika is hiermee een mooi voorbeeld van een succesverhaal van een positieve mutatie in het genoom
van de mens.
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/abs/ng1946.html
A SNP in the gene encoding lactase (LCT) (C/T-13910) is associated with the ability to digest milk as adults (lactase
persistence) in Europeans, but the genetic basis of lactase persistence in Africans was previously unknown. We conducted
a genotype-phenotype association study in 470 Tanzanians, Kenyans and Sudanese and identified three SNPs (G/C-14010,
T/G-13915 and C/G-13907) that are associated with lactase persistence and that have derived alleles that significantly
enhance transcription from the LCT promoter in vitro. These SNPs originated on different haplotype backgrounds from the
European C/T-13910 SNP and from each other. Genotyping across a 3-Mb region demonstrated haplotype homozygosity
extending >2.0 Mb on chromosomes carrying C-14010, consistent with a selective sweep over the past 7,000 years. These
data provide a marked example of convergent evolution due to strong selective pressure resulting from shared cultural
traits—animal domestication and adult milk consumption.
Het is ook een goed voorbeeld van convergente evolutie
Noord europa
Baby's met darmkramp en diarree is normaal.
Ze moeten immers in het begin gebruik gaan maken van een systeem dat nog nooit heeft hoeven functioneren en vol zit met
vruchtwater.
Ze hebben tevens ook nog geen darmflora om ze te helpen.
Dat ligt n챠et aan de lactose in de melk.
Alle baby's over de hele wereld hebben enzymen om lactose af te breken, gezien melk de normale voedingsbron is voor
zoogdier-baby's.
Het lactase enzym wordt alleen in de meeste volken uitgezet na een tijdje, waardoor melk onverteerbaar wordt en er dus ander
voedsel nodig is.
Zeker in midden Europa is er een mutatie gebeurt, waardoor overleven en sterk zijn voor mensen die lactose tolerant bleven na het
spenen , makkelijker werd.
Maar
Ongeveer 5% van de Noord-Europeaanse baby's en peuters heeft een lactose-intolerantie.
Het is juist dat lang niet alle darmkrampjes daar aan kunnen worden toegeschreven, alhoewel er rekening mee moet worden
méér
gehouden dat koemelk
lactose bevat dan moedermelk.
Vaak verdwijnen de krampjes en diarree als de flessenvoeding gestopt wordt.
90% van de Denen en Zweden zijn lactose resistent
(= koemelksuiker tolerant )
Het 'Noord-Europese' gen is ontdekt door het screenen van 4 Finse families die juist lactose -intolerant waren.
In de Finse controle groep van de studie uit 2002 (Enattah et al Nat Genetics) was ongeveer 2/3 lactose resistent, dat percentage
is inderdaad lager dan in Zweden en Denemarken (wat een goede reden kan zijn om de waarschuwing op de etiketten te plaatsen
nota ), maar het is wel een meerderheid.
Nota ; In Finland, is lactose intolerantie zelfs volkskwaal nummer 1.
Op elk product dat men in Finland in de supermarkt aantreft staat dan ook zeer expliciet vermeld of het lactose bevat.
Om toch melk te kunnen drinken puilen de schappen daar uit van de lactose vrije melk.
Voedselallergie
http://www.kennislink.nl/web/show?id=95102
Veel vragen omtrent voedselallergie zoals: Wat is voedselallergie? Hoe kom je eraan? Hoe kom je eraf? En hoe voorkom je
het? Zijn eigenlijk nog nauwelijks of in het geheel niet te beantwoorden. We weten dat voedselallergie zich voornamelijk
beperkt tot een gevoelige populatie, te weten mensen met een bepaalde genetische aanleg, de zogenaamde “atopici”. Ook
weten we dat het hier in het bijzonder gaat om een reactie van het afweersysteem, een zogenaamde
overgevoeligheidsreactie, tegen bepaalde eiwitten in onze voedsel. Het onderstaande artikel probeert antwoord te geven op
bovengenoemde vragen.
Wat is voedselallergie?
Voedselallergie is een ongewenste, abnormale reactie van het immuunsysteem op eiwitten in voedsel. Het afweersysteem reageert
allergisch door het aanmaken van specifieke IgE antilichamen tegen deze eiwitten. Dit wordt ook wel een type-I overgevoeligheid
genoemd. De eiwitten in voedingsmiddelen die leiden tot de productie van IgE antilichamen worden ook wel allergenen genoemd.
De IgE antilichamen gericht tegen bepaalde voedingseiwitten binden aan bepaalde cellen in het lichaam (mestcellen en basofiele
granulocyten), die overal aanwezig zijn in het lichaam. Bij een vervolgcontact met hetzelfde voedingsmiddel zullen de eiwitten binden
met de IgE antilichamen op deze mestcellen waardoor reacties optreden in deze mestcel. De mestcel stoot dan stoffen uit, onder
andere histamine, die vervolgens aanleiding zijn voor de hierbij optredende klachten zoals: opgezwollen slijmvliezen van de keel- en
mondholte, slikproblemen, benauwdheid, diarree, braken en buikpijn, astmatische reacties en huiduitslag. Bij veel van de hierboven
beschreven klinische symptomen hebben we het over lokale effecten zoals bijvoorbeeld de opgezwollen slijmvliezen in de mond
maar indien we een reactie in het gehele lichaam krijgen kan er een anafylactische reactie optreden waarbij onder andere de
bloeddruk zeer snel kan dalen en de pati챘nt in shock kan raken of in het ergste geval kan overlijden. Deze zeer ernstige reacties
komen soms voor bij voedselallergie, meestal bij pinda-overgevoeligheid. Waarom dit zo is, is niet bekend.
Bij voedselallergie hebben we altijd te maken met eiwitten die de reactie veroorzaken. Waarom sommige eiwitten wel en andere
geen allergische reacties kunnen opwekken en waarom sommige eiwitten ernstige reacties en andere eiwitten mildere reacties
veroorzaken is niet bekend. Er zijn wel aanwijzingen dat de eiwitten in voedingsmiddelen die de oorzaak zijn van de allergische
reacties bepaalde overeenkomsten hebben. Het zijn vaak eiwitten die in grote mate voorkomen in het betreffende voedingsmiddel.
Daarnaast zijn het over het algemeen stabiele eiwitten die resistent zijn tegen de effecten van bijvoorbeeld koken, en de afbraak
door verteringsenzymen in de darm. Dit is echter niet altijd het geval. Er zijn namelijk ook eiwitten die aan deze voorwaarden
voldoen en niet allergeen zijn en er zijn ook eiwitten bekend die niet zeer stabiel zijn en toch zeer allergeen. De meeste reacties
(meer dan 90%) treden op tegen een aantal voedingsmiddelen te weten: koemelk, kippenei, soja, vis, schaal-en schelpdieren, pinda,
boomnoten en tarwe.
Figuur 1: Schematische weergave van mechanisme bij Type I, via IgE verlopende,
overgevoeligheidsreacties. Type I overgevoeligheid wordt gekenmerkt door vorming
van voedselallergeen specifiek IgE en activering van mestcellen. De aanmaak van IgE
antilichamen gebeurt via een complexe samenwerking van allerlei cellen van je
afweersysteem (antigeen presenterende cellen, T-helper cellen en B-cellen). Nadat
een voedselallergeen in de darm is opgenomen wordt het door antigeen presenterende
cellen aangeboden aan T-helper cellen die op hun beurt weer een reactie aangaan met
B-cellen. B-cellen maken uiteindelijk de specifieke IgE antilichamen. De specifieke-IgE
antilichamen binden aan IgE-receptoren op mestcellen en basofielen overal in het
lichaam. Bij hernieuwd contact met hetzelfde voedselallergeen bindt dit aan het IgE op
de mestcellen en basofielen en veroorzaakt een crosslinking van de
membraangebonden IgE-moleculen. Dit leidt tot degranulatie van de mestcellen en de
basofielen. De mestcellen en basofielen geven dan mediatoren af, onder andere
histamine, die uiteindelijk de symptomen van de allergie veroorzaken.
Het werkingsmechanisme van voedselallergie is schematisch uitgelegd in afbeelding 1. De fysiologische betekenis van de type-1
afweerreactie is het bieden van weerstand tegen pathogenen zoals bacteri챘n, virussen en andere ziekteverwekkers. In de
aangedane weefsels worden verschillende cellen van het afweersysteem uit de bloedbaan aangetrokken, waardoor de pathogenen
kunnen worden gedood en ge챘limineerd.
Hoe vaak komt voedselallergie voor?
Over hoe vaak voedselallergie voorkomt in Europa is zelfs maar weinig bekend. Naar schatting leidt ongeveer 1 à 2 procent van de
bevolking aan voedselallergie. Deze percentages zijn wat hoger voor jonge kinderen: 1,5 tot 5 procent. Bij veel jonge kinderen
verdwijnen de klachten echter naar een aantal jaren en groeien ze over hun allergie heen. Maar mensen die bijvoorbeeld allergisch
zijn voor pinda’s houden hier hun hele leven last van. Waarom sommige mensen over hun allergie heen groeien en andere er hun
hele leven last van houden is nog niet bekend.
Wel is bekend dat mensen vaker zeggen dat ze een allergie hebben maar dat dit niet altijd door onderzoek bevestigd kan worden.
Deze mensen hebben symptomen die lijken op een allergie maar hun afweersysteem is hier niet bij betrokken zoals wel het geval is
bij mensen die een typische overgevoeligheidsreactie laten zien zoals bij een echte voedselallergie. Bij deze mensen spreken we
dan van een voedselintolerantie. De reactie kan veroorzaakt worden door vele factoren bijvoorbeeld het missen van bepaalde
enzymen die noodzakelijk zijn voor de afbraak van bepaalde eiwitten in voeding. Er zijn bijvoorbeeld veel mensen met een lactoseintolerantie. Mensen die lactose-intolerant zijn krijgen last wanneer ze melkproducten nuttigen met daarin het melksuiker lactose. Dit
komt omdat ze het enzym lactase (dat lactose afbreekt) niet of te weinig aanmaken. Bij weer een andere groep zijn de klachten
psychosomatisch. Als deze groep bepaalde voedingsmiddelen bijvoorbeeld alleen al ruiken kunnen ze klachten krijgen. Alhoewel de
klachten van bovengenoemde voorbeelden overeen kunnen komen met de klachten van voedselallergische pati챘nten spreken we
bij deze mensen niet van een voedselallergie.
De enige remedie voor voedselallergische pati챘nten op dit moment is het vermijden van de voedingsmiddelen waar men allergisch
voor is. Er is namelijk nog geen echte behandeling mogelijk.
Rattenmodel voor voedselallergie
Het valt niet mee om voedselallergie goed te bestuderen. Je hebt niet zoveel mogelijkheden om testen uit te voeren in mensen.
Daarom heeft TNO een model ontwikkeld in Brown Norway ratten. Brown Norway ratten zijn speciale ratten die van nature snel
reageren met de aanmaak van IgE antilichamen en daarom lijken op de atopische populatie in mensen. Zodoende vormen deze
ratten een goed model om IgE-gemedieerde voedselallergie te bestuderen. Orale toediening van voedingseiwitten leidt bij deze
dieren tot een ontsporing van het afweersysteem wat vaak niet gebeurt bij andere proefdieren die niet de genetische aanleg hebben
om snel met IgE antilichamen te reageren. De Brown Norway ratten ontwikkelen de ongewenste IgE antilichamen tegen de
voedingseiwitten en worden dus “allergisch” waardoor ze voedselallergische patiënten nabootsen. Toediening van het allergeen aan
de gevoelig gemaakte ratten leidt tot reacties zoals die ook bij de mens worden gezien. We zien in deze dieren een daling in de
bloeddruk, een daling in ademhalingsfrequentie en het vrijkomen van mediatoren (zoals histamine) uit mestcellen.
Met behulp van dit model kunnen we in meer detail bekijken hoe voedselallergie ontstaat en waarom bepaalde eiwitten tot
voedselallergie kunnen leiden en andere eiwitten niet. Dit biedt de mogelijkheid om meer inzicht in het ontstaan van voedselallergie
te krijgen en uiteindelijk misschien te komen tot therapieën voor voedselallergie of in het meest gunstige geval het voorkomen van
voedselallergie. Bij TNO wordt er gewerkt aan methoden om het immuunsysteem zo te “sturen” dat de aanmaak van IgE
antilichamen wordt voorkomen. Dit gebeurt met behulp van bijvoorbeeld lactobacillen. Lactobacillen zijn micro-organismen die van
nature in je darmflora voorkomen en waarvan bekend is dat ze de immuun respons kunnen “sturen”. Met behulp van het
voedselallergie model in Brown Norway ratten bestuderen we momenteel de mogelijkheden om door middel van toediening van
deze lactobacillen aan de ratten de immuun respons in de dieren zo te sturen dat ze geen IgE antilichamen aanmaken tegen
voedingseiwitten.
Het testen van voedingsmiddelen op hun vermogen om voedselallergie te induceren
Tegenwoordig kunnen met behulp van biotechnologische technieken ook nieuwe eiwitten of nieuwe biologische vari챘teiten (zoals
bijvoorbeeld transgene soja) worden gemaakt voor voedingsmiddelen. Deze biotechnologisch ontwikkelde producten (novel foods
genaamd) kunnen in principe, net zoals traditionele voedingsmiddelen, leiden tot voedselallergie. Om veiligheidsredenen is het
daarom van belang dat deze nieuwe of veranderde eiwitten worden getest op hun vermogen om voedselallergie te veroorzaken
alvorens ze op de markt ge챦ntroduceerd worden. Er wordt momenteel onderzocht of het ontwikkelde rattenmodel ook in staat is om
te voorspellen of (nieuwe) eiwitten de potentie hebben om voedselallergie te induceren. Als dat het geval is zal het gebruikt kunnen
worden om biotechnologieproducten op hun mogelijke allergeniciteit te testen en mede aan de hand daarvan een beslissing te
nemen of deze nieuwe eiwitten op de markt kunnen worden toegelaten.
Welke mogelijkheden er zijn om te testen of een nieuw eiwit voedselallergie kan veroorzaken zal in een volgend artikel in meer detail
belicht worden.
Relevante links op het internet:
Over allergie in het algemeen:
Over pinda-allergie
Artikel uit NRC handelsblad over allergie en genetisch gemodificeerd voedsel
Voor vragen of opmerkingen n.a.v. dit artikel kunt u mailen met:
Expertise Centrum Biologie, NIBI
Bezoek de website van het NIBI
http://scienceblogs.com/loom/2007/02/26/in_the _footsteps_of_my_lactose.php#more
Melk in de steentijd
28-02-2007
Tomaso Agricola
De lactose tolerantie in bepaalde Afrikanen heeft inmiddels een vervolg gekregen.
Gisteren meldde het tijdschrift Der Spiegel dat een groep antropologen aan de Universiteit Mainz hebben ontdekt dat
steentijdmensen in Europa niet in staat waren om lactose te kunnen verwerken.
Ook zij hadden de mutatie niet. De resultaten zullen binnenkort in het tijdschrift Proceedings of the Natianal Academy of Sciences (of
the United States of America) PNAS worden gepubliceerd.
Voor dit onderzoek werd het DNA uit 9 skelleten van mensen uit de steentijd geisoleerd. Deze skeletten waren in centraal en oosteuropa gevonden. Geen enkele van deze personen had de mutatie die de moderne Europeaan in staat stelt lactose af te breken.
De meeste Noord-Europeanen hebben tegenwoordig een mutatie die ze in staat stelt om melk te drinken, en lactose om te zetten in
suiker, ook op volwassen leeftijd Het idee was altijd dat deze mutatie al aanwezig was voordat de Europeanen begonnen met het
drinken van melk. De nieuwe gegevens wijzen er op dat, net als in gedeelten van Afrika, het kunnen verwerken van melk door het
maag-darm stelsel juist het selectiecriterium is geweest waardoor de mutatie zich over europa heeft kunnen uitbreiden.
De meeste Europese lactose-intolerante mensen hebben wel het lactase gen, daardoor kunnen die mensen als baby wel melk
verdragen. Later wordt expressie van ‘t gen gestopt. De mutatie is 13910 baseparen weg van het gen en het lijkt erop dat een
simpele mutatie van een C naar een T ervoor zorgt dat het gen “aan blijft staan”.
Zie Lewinsky et al 2005 in Human Molecular Genetics voor hoe dat zou kunnen werken.
http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/14/24/3945?ijkey=6e8d6b6e6c4cee61592ad3fdc097cd71aa99bb92&keytype2=tf_i
psecsha.
Oct 6, '06
Mutaties, infecties en...seks
06-10-2006 10:06 door
Tomaso Agricola
Bij uitleg van de evolutietheorie wordt er veel nadruk gelegd op de invloed van natuurlijke selectie die uit de variatie binnen een
bepaalde soort, en tussen soorten, die individuen ‘selecteert’ die het beste zijn aangepast aan hun omgeving (en die overleven dan
langer en krijgen meer nakomelingen).
Variatie is hierin belangrijk, want alleen van die dieren die variatie weten te cre챘ren in hun nageslacht zal het nageslacht in staat
zijn te overleven in een veranderende omgeving.
Het plaatsvinden van mutaties in het erfelijk materiaal (DNA) wordt meestal naar voren geschoven als de bron van de variaties in het
DNA binnen een soort (en uiteindelijk tussen soorten).
Dit is echter maar het halve (of 1 derde van het) verhaal. Er zijn minstens drie manieren om het erfelijk materiaal te veranderen.
De eerste is mutaties, waarvan iedereen zich waarschijnlijk wel een voorstelling maken.
Er gaat iets mis bij het overschrijven van het DNA in een cel, of door invloeden van buitenaf (straling, gifstoffen) verandert het DNA.
Hierdoor verandert, bijvoorbeeld, ook het bijbehorende eiwit, en dat kan leiden tot een verbetering, verslechtering of verandering in
de functie van dat eiwit.
Soorten die voor hun variatie volledig afhankelijk zijn van mutaties planten zich meestal ontiegelijk snel en ongeslachtelijk voort
(bacteri챘n bijvoorbeeld).
De tweede manier is infectie. Ligt misschien niet zo heel erg voor de hand, maar er zijn aanwijzingen in bepaalde diergroepen dat
het plaats heeft gevonden. Een virus is bijvoorbeeld in staat om erfelijk materiaal over te brenge van de ene gastheer (een
biologisch eufemisme voor slachtoffer) naar de andere. Hierdoor kan het het erfelijk materiaal van de gastheer veranderen en
wanneer dit in de kiemlijn (de geslachtscellen) gebeurt, dan wordt die verandering ook doorgegeven naar de volgende generatie.
Ook dit zijn tamelijk toevallige variaties die vaak negatief uitpakken en zelden positief. Dus ook alleen bruikbaar in snel
voortplantende organismen die veel nakomelingen krijgen.
De derde manier, en nu wordt het interessant, is seks.
Waarom bestaat er seks? Bij seks worden twee volledig functionele setjes van genen naast elkaar gelegd en willekeurige
uitgewisseld.
Dus zelfs de genen van de vader (of moeder) op 1 chromosoom blijven niet bij elkaar in de zoon (of dochter). 1 van de manieren is
via de zgn. Holliday junction Ook zijn er nog allerlei andere manieren waarop er tussen de DNA strengen van vader en moeder
allerlei uitwisselingen plaatsvinden.
Het voordeel is dat er geen echte (klassieke) mutaties plaatsvinden, maar dat er nieuwe combinaties van al goed functionerende
genen worden gemaakt. Hierdoor ontstaat ook variatie, maar zonder het directe risico van een dodelijke mutatie.
Daarnaast geldt natuurlijk bij organismen die aan seks doen dat ook de klassieke mutatie (en evt. infecties) van invloed
kunnen zijn op het erfelijk materiaal
.
Apr 22, '06
Zonder selectie meer mutaties
Door Annemarie Eek
bionieuws
Mutatie en selectie sturen samen de evolutie.
Maar hoe hoog is eigenlijk de mutatiesnelheid wanneer er geen selectiedruk is?
Behoorlijk hoog, laten Kevin White van Yale University en collega’s zien in een onderzoek met fruitvliegjes.
De gevleugelde modeldiertjes veranderen onder de lage selectiedruk van een laboratorium veel sneller dan onder de hoge
selectiedruk in het wild
(Nature, 10 november 2005 ).
De biologen kweekten twaalf verschillende lijnen van fruitvliegjes uit dezelfde voorouders in een omgeving met weinig
selectiedruk.
Na tweehonderd generaties werd de genexpressie gemeten met een microarray voor het hele genoom.
Uit vergelijkingen tussen de twaalf lijnen bleek 39 procent van het genoom te zijn gemuteerd.
Dat percentage duidt op veel meer variatie dan eerder bij wilde fruitvliegjes is gemeten na hetzelfde aantal generaties.
Blijkbaar elimineert de selectiedruk in de natuur mutaties die veranderingen in genexpressie teweeg brengen.
Toch blijkt er ook in het laboratorium een selectiedruk aanwezig te zijn.
De laboratoriumvliegen tonen veel minder mutaties in genen die coderen voor belangrijke ontwikkelingseiwitten,
dan in andere genen.
Hoe hoger de expressie van een gen, hoe lager de variatie
http://info.med.yale.edu/genetics/fac/KevinWhite.php
S.A. Rifkin, D. Houle, J. Kim and K.P. White. ""A mutation accumulation assay reveals extensive capacity for rapid
gene expression evolution"" Nature, in press (2005).
http://bio.fsu.edu/~dhoule/Publications/RifkinHouleetalNature.pdf
Jul 26, '05
WILLEKEUR en MUTATIES
door Dr. Norman F. Hall Oktober 1997
(Diagram uit Genetica, door M. W. Strickberger, 1968, )
http://www.godless.org/sci/mutation.html
zie ook
TOEVAL
Er is iets aan de hand met de begrippen " toeval" en "willekeur" : iets wat vele mensen onzeker en zelfs angstig maakt .
Sommige verdedigers van de" evolutie "-leer proberen daarom zelfs de rol die het toeval speelt tijdens genetische
mutaties , zo weinig mogelijk
te accentueren .
Maar als er al een onherleidbare component van willekeur/toeval in quantumgebeurtenissen aanwezig is ( en de meeste
fysici onderschrijven dit ) , dan moeten de meeste genetische mutaties ook van die aard zijn , omdat
quantumgebeurtenissen een deel van de mutationele gebeurtenissen zijn.
Dat is gemakkelijk om in te zien wanneer ioniserende straling (als gevolg van atoomdesintegraties ---> radioactiviteit ) de
oorzakelijke( mutagene ) factor is van
bepaalde mutaties .
punt - mutaties
Maar zelfs binnen (in wat gemakshalve ) "spontane "
( wordt genoemd ) , is er een chemisch
mechanisme aanwezig dat quantum-onzekerheid moet insluiten ,aangezien deze "onzekerheden" steeds voorkomen
wanneer individuele elektronen hun bindings-posities verplaatsen om
"tautomeren "te produceren.
(intermezzo)
http://nl.wikipedia.org/wiki/Tautomerie
Tautomeer
Tautomeren zijn in de scheikunde stoffen die isomeer met elkaar zijn, en bovendien snel in elkaar kunnen overgaan. Voor
tautomeren is het onmogelijk om één van de twee isomeren zuiver in handen te krijgen. Eigenschappen van de stof zijn
daardoor een mengeling van de eigenschappen van de tautomeren.
Enol- en ketovorm
De bekendste vorm van tautomerie is de enol-keto tautomerie. Een verbinding die vlak naast een dubbele binding een
hydroxylgroep heeft, kan heel snel isomeriseren met een keton: het waterstofatoom aan de zuurstof verschuift naar het
tweede koolstofatoom, en de dubbele binding wordt verlegd tussen het eerste koolstofatoom en het zuurstofatoom.
http://www.chemieforum.nl/forum/index.php?s=b79dfb554e159ab9e8a5f97d1dfad7da&showtopic=3053&st=0&#entry19118
Zeldzame tautomerische vormen van baseparen , kunnen zich binden aan de baseparen -binnen de gebruikelijker
normale opeenvolging van de sporten die de DNA -ladder samenstellen
Dit leidt tot base -paar substituties van het type dat als "transition " *bekend staat ...
(Een "transition" is een verandering waarin één purinebasis (adenine of guanine) door een andere purine wordt
vervangen, en zijn bijkomende pyrimidine (thymine of cytosine) wordt vervangen door een andere pyrimidine.)
Er zijn twee verschillende specifieke tautomerische verschuivingen mogelijk die tot mutationele veranderingen kunnen
leiden.
1--->De normale aminovorm van adenine bind zich met de normale keto vorm van thymine ( A),
de zeldzame imino tautomerische vorm van adenine bind zich met cytosine ( B).
2---> notrmale guanine bind zich met cytosine (C),
thymine, in zijn zeldzame enol tautomer, zal zich ook met guanine in paren rangschikken (cijfer D).
Noteer de pijlen in (B) en (D).
Deze duiden aan over welk een afstand verscheidene ver-uiteenliggende stikstof en watersof atomen, de gedeelde
elektronen
gemeenschappelijk moeten delen ( en zich moeten verplaatsen om de waterstofbruggen te kunnen opbouwne ) om het
ongebruikelijke basispaar te
stabiliseren.
Om het even welke "volledige" beschrijving van de localisatie van elektronen op dit niveau zal een
quantumbeschrijving moeten zijn.
Om het proces te voltooien en een verandering te veroorzaken, moet een tautomerische verschuiving tijdens de
replicatie ofwel binnen de ketting,
ofwel in deoxyribonucleotide , plaatsvinden door de toevoeging van polymerase aan het DNA .
Aangezien de " transitionele " vorm haar zeldzame en slecht combinerende structuur slechts gedurende een korte
periode behoudt,
zal tijdens de volgende replicatiecyclus waarschijnlijk de normale vorm terugkeren , en zal de polymerase opnieuw de
normale partners
rangschikken.
Aldus, zal in twee cycli van replicatie, het A-T- paar veranderen in een G-C- paar, of vice versa.
Dit, beurtelings veranderen , geeft vaak een verandering in de genetische drietal-code, die tot een aminozuursubstitutie
leidt in een prote챦ne, en een
wijziging van één of ander zichtbaar phenotypische expressie ervan in een levensfase van het " organisme " .
Maar het begint begint steeds met een "zeldzame "verhuizing/plaatsverandering van een elektron van stikstof binnen
een purine of pyrimidine ring.
En de volledige beschrijving ervan , volgens de bevindingen van de moderne fysica en chemie, moet een
quantumbeschrijving zijn, die een
onontkoombare component van onzekerheid of willekeur moet bevatten en alleen uitdrukbaar is in "statische "
gemiddelden en volgens de
kansberekening
Het betekent dat geen voorspelling van de genetische toekomst van
een levend organismen, van het lot van één enkele zygote , of een
"ontworpen "ontwikkeling van een lijn in /of de evolutie als geheel,
ooit nauwkeuriger kan worden gesteld dan in termen van
"waarschijnlijkheid .... "
Notes & links
* transition mutation : a base pair substitution in which the orientation of the purine and pyrimidine bases on each DNA
strand remain the same; i.e., AT to GC, TA to GC
http://www.web-books.com/MoBio/Free/Ch7E.htm
Mutation refers to the change in a DNA sequence, which may involve only a few bases or the large-scale chromosome
abnormality. This section covers the small-scale mutations (substitution, deletion, insertion) and the exon skipping that
results from mutation at the splice site. The chromosome abnormality is discussed in Chapter 8 Section E.
Substitution
In the substitution mutation, one or more nucleotides are substituted by the same number of different nucleotides. In most
cases, only one nucleotide is changed. Based on the change in the nucleotide type, the substitution mutation may be
divided into transition and transversion mutations. Based on the consequence of mutation, the substitution mutation
may be grouped into silent, missense and nonsense mutations.
Figure 7-E-1. The substitution mutation.
(a) Illustration of transition (blue) and transversion (red) mutations. In the transition mutation, a pyrimidine (C or T) is
substituted by another pyrimidine, or a purine (A or G) is substituted by another purine. The transversion mutation involves
the change from a pyrimidine to a purine, or vice versa.
(b) Examples of silent, missense and nonsense mutations. The silent mutation does not produce any change in the amino
acid sequence, the missense mutation results in a different amino acid, and the nonsense mutation generates a stop
signal.
Deletion
The deletion mutation involves elimination of one or more nucleotides from a DNA sequence. It may cause frameshift,
producing a non-functional protein.
Figure 7-E-2. Real examples of deletion mutations which cause diseases. (a) Deletion of "T" from the sequence "TTTTT" in
the CFTR gene.
(b) Deletion of "AT" from the sequence "ATAT" in the CFTR gene.
(c) Deletion of "TTG" from the sequence "TTGTTG" in the FIX gene.
(d) Deletion of "ATAG" from the sequence "ATAGATAG" in the APC gene.
Note that deletion and insertion mutations often occur in the repetitive sequence. As explained in the next section, they are
usually caused by "replication slippage".
Insertion
In the insertion mutation, one or more nucleotides are inserted into a sequence. If the number of inserted bases is not a
multiple of 3, it will cause frameshift, resulting in serious consequences. As shown in the following table, non-frameshift
insertions may also cause diseases.
Figure 7-E-1. Examples of diseases caused by insertion mutation.
Exon skipping
Figure 7-E-3. Example of exon skipping. Splicing of an intron requires an essential signal: "GT........AG". If the splice
acceptor site AG is mutated (e.g., A to C in this figure), the splicing machinery will look for the next acceptor site. As a
result, the exon between two introns is also removed.
Mutaties en het ontstaan van nieuwe genen.
http://www.nadarwin.nl/Gtica/nieuwe-genen.html
Een artikel van
Marnix Medema.
Hier volgt mijn weerlegging van Peter Scheele's argument dat door (chromosomale) mutaties geen nieuwe
genen kunnen ontstaan.
Er zijn twee belangrijke manieren waarop mutaties kunnen ontstaan. Sommige mutaties zijn spontane fouten in de
DNA-replicatie, die de proofreading-functie weten te ontwijken van de DNA-polymerases die nieuwe polynucleotides
synthetiseren. Deze mutaties worden ook wel mismatches genoemd, omdat de nieuw ingebouwde nucleotide niet
kan binden aan de nucleotide in de oorspronkelijke DNA-streng. Het proofreading-proces is eigenlijk geen actief
controle-mechanisme, maar werkt doordat de polymerase- en exonucleasefuncties van het replicerende enzym met
elkaar concurreren. Als er een goede base-paring ontstaat, wint de polymerase deze concurrentie normaal
gesproken, en als deze niet ontstaat wint de exonuclease. Maar omdat er ook een (kleine) kans is dat de
polymerase het van de exonuclease wint als er geen goede base-paring is, ontstaan er dus af en toe fouten in de
replicatie van het DNA. Niet alle fouten in de DNA-synthese kunnen echter op het conto van de polymerases
worden geschreven. Soms kan er een fout ontstaan, terwijl het enzym wel de correcte nucleotide heeft
gepolymeriseerd. Dit komt doordat elke nucleotidebase kan voorkomen als twee verschillende tautomeren,
structurele isomeren die in een dynamisch evenwicht verkeren. Het evenwicht tussen deze tautomeren ligt sterk aan
de kant van het tautomeer dat met de “juiste” nucleotide bindt, maar als de nucleotide zich op het moment van
replicatie toevallig in de vorm van het andere tautomeer bevindt zal hij met een “onjuiste” nucleotide binden,
waardoor er een verandering in de DNA-sequentie ontstaat. Ook deze mutaties zijn mismatches, omdat het
zeldzame tautomeer nadat het ingebouwd is weer snel zal terugveranderen in zijn normale vorm, waardoor er geen
base-paring meer tussen de twee nucleotides optreedt.
De tweede manier waarop mutaties kunnen ontstaan is als mutagenen reageren met het DNA, waardoor een
nucleotide een structuurverandering ondergaat die invloed heeft op zijn mogelijkheid tot base-paring. Hierdoor zal er
soms een andere base-paring ontstaan dan die er normaal gesproken ontstaat, wat zorgt voor een mutatie, in dit
geval zonder mismatch. Een andere manier waarop mutagenen kunnen werken is als deze analoog zijn aan
nucleotidebasen die in het DNA gesynthetiseerd worden, waardoor ze verkeerd herkend worden en ten onrechte in
het DNA ingebouwd worden. Tenslotte zijn er ook nog mutagenen die indirect werken, doordat ze een cel stoffen
laten synthetiseren die een direct mutageen effect hebben, zoals die hierboven vermeld staan.
De hier genoemde manieren waarop mutaties tot stand komen leiden over het algemeen tot puntmutaties, mutaties
die veranderingen aanbrengen in slechts 챕챕n of enkele baseparen. Puntmutaties op een enkel basepaar kunnen
verschillende effecten hebben. Bij silent mutaties heeft de mutatie geen enkel effect op de DNA-transcriptie, omdat
het triplet met de veranderde nucleotide nog steeds codeert voor hetzelfde aminozuur. Vaal codeert het nieuw
gemuteerde triplet echter voor een ander aminozuur dan het oorspronkelijke. Soms, bij een synonymous mutatie,
heeft dit weinig effect op de structuur van het eiwit, omdat er een aminozuur wordt ingebouwd dat veel
overeenkomsten vertoond met het oorspronkelijke. Als er een zogenaamde missense mutatie optreedt heeft het
nieuwe aminozuur een andere structuur dan het oorspronkelijke. Een speciaal geval tenslotte is de nonsense
mutatie, die ervoor zorgt dat het nieuwe triplet codeert voor een stopcodon, waardoor de aanmaak van het eiwit
vroegtijdig wordt afgebroken.
Tot nu toe hebben we het alleen nog maar over nucleotide-substituties gehad. Er komen echter ook nucleotideinserties en -deleties voor. Deze mutaties zorgen ervoor dat nucleotides worden toegevoegd of verwijderd uit het
DNA. Als dit niet in een veelvoud van drie nucleotides gebeurt verandert hierdoor het leesframe van de transcriptie,
waardoor de invulling van alle daarop volgende tripletten anders verloopt. Dit heet een frameshift-mutatie, en heeft
meestal tot gevolg dat in het nieuwe leesframe al snel een stopcodon opduikt dat de transcriptie afbreekt, waardoor
een korter eiwit ontstaat.
Geen van de genoemde mutaties is echter in staat om op zichzelf grote genetische vernieuwing te cree챘ren. Dit
komt ten eerste omdat door het overgrote deel van deze veranderingen, indien deze een significant effect hebben,
eiwitten ontstaan die niet functioneel zijn en hierdoor weggeselecteerd zullen worden door natuurlijke selectie. De
functie van het bestaande eiwit is dus in het biochemische systeem zo hard nodig dat veranderingen hierin vrijwel
altijd een fitness-nadeel opleveren. Er is dus een functional constraint aan deze mutaties, waardoor grote
veranderingen meestal geen succes hebben. Er bestaan naast deze mutaties op nucleotide-niveau echter ook
mutaties op gen- en chromomaal niveau. Deze mutaties bieden waarschijnlijk de belangrijkste oplossing om
daadwerkelijke genetische vernieuwing tot stand te brengen. Voorbeelden hiervan zijn duplicaties en exon-shuffling.
Duplicaties kunnen voorkomen op zowel kleine als grote schaal. Een belangrijke manier waarop de
functional constraint van genen opgeheven kan worden is genduplicatie, waardoor er twee kopie챘n van hetzelfde
gen ontstaan. Een van de twee kopie챘n heeft nu een grotere vrijheid om te muteren, omdat de andere kopie de
oorspronkelijke functie nog dekt. Binnen dit gekopieerde gen kunnen nu door middel van puntmutaties
veranderingen optreden, die kunnen leiden tot verandering in de functie van het gen. Als gevolg van de tweede wet
van de thermodynamica is het echter vrijwel onmogelijk dat dit gen eerst non-functioneel wordt alvorens een nieuwe
functie aan te nemen. De entropie van een non-functioneel gen zal namelijk altijd toenemen, omdat de kracht die de
toename in entropie van het gen tegenwerkt, natuurlijke selectie, geen invloed meer uitoefent op het gen. Hierdoor
wordt het non-functionele gen onbruikbaar voor de creatieve kracht van mutatie. Een gekopieerd gen zal dus, wil het
tot genetische vernieuwing leiden, functioneel moeten blijven. Dit leidt alsnog tot een functional constraint dat,
hoewel deze nu minder sterk is, de mogelijkheden tot genetische vernieuwing zal beperken, omdat het aantal
zinvolle mutaties vanzelfsprekend laag is. Dit komt namelijk omdat eiwitten een hoge specificiteit en complexiteit
hebben, die ervoor zorgt dat nucleotide-substituties de werking van het eiwit normaal gesproken zullen
verslechteren, omdat het minder specifiek wordt. Toewerken naar een andere specificiteit wordt vrijwel altijd
onmogelijk gemaakt, doordat het eiwit daarvoor eerst non-functioneel zou moeten worden ergens op de
evolutionaire route hier naartoe, hetzij de substraten erg op elkaar lijken en er dus maar weinig veranderingen in de
aminozuursequentie nodig zijn. Er is dus meer dan genduplicatie nodig om daadwerkelijke genetische vernieuwing
te cree챘ren.
Een oplossing voor dit probleem is wederom duplicatie, maar nu op een lager niveau. Als bepaalde domeinen van
genen worden gedupliceerd in plaats van het totale gen, zal er een nieuw functioneel domein ontstaan dat dus
gecombineerd kan worden met de oorspronkelijke domeinen en hierdoor tot een nieuwe functie kan leiden. Ook
kunnen domeinen van eiwitten “geshuffled” worden, waardoor ze als het ware opnieuw gesorteerd worden binnen
het eiwit, waardoor het eiwit nieuwe functies kan adopteren. Door de adoptie van nieuwe functies van het eiwit wordt
de functional constraint van de aminozuursequenties sterk verlaagd, en wordt de natuurlijke selectie in het eiwit
gericht op de nieuwe functie, waardoor de domeinen van het eiwit in staat zullen zijn om sneller te veranderen.
Doordat aangepaste domeinen weer opnieuw gedupliceerd en geshuffled kunnen worden, en hierna door
puntmutaties weer verfijnd kunnen worden voor hun nieuwe functies, kan het gen, dat oorspronkelijk een kopie was
van een ander gen, steeds verder differentiëren, waardoor er nu wel daadwerkelijke genetische vernieuwing kan
ontstaan.
Mutaties en evolutie
http://gandalf.hio.ft.hanze.nl/~piter/bio/informatie3.html
Evolutie is het proces dat de gigantische verscheidenheid aan levensvormen op aarde heeft gegenereerd en vormgegeven.
De motor van het evolutieproces bevat drie componenten, zo mooi verwoord in de termen van de geestelijke vader van de
evolutieleer Charles Darwin:
natural selection (natuurlijke selectie), struggle for existence (strijd om het bestaan) en survival of the fittest
(overleving van de best aangepaste).
De basis van het hele evolutieproces is het ontstaan van genetische variatie, ofwel mutaties in het erfelijke materiaal.
Vervolgens vindt er selectie plaats op deze variatie; veranderingen in het DNA zijn meestal 처f nadelig 처f voordelig voor de
eigenaar ervan, vergeleken met de oorspronkelijke informatie. Mutatie betekent dus niets meer dan verandering. Hoewel er
uitgebreide controlemechanismen zijn ingebouwd, worden er tijdens het DNA replicatieproces voorafgaande aan de
celdeling wel eens fouten gemaakt. Ook kan het gebeuren dat DNA-schade, opgelopen door bepaalde (mutagene) stoffen
of straling (bijvoorbeeld u.v. licht), niet op de juiste manier wordt hersteld, dat wil zeggen dat het herstel niet leidt tot de
oorspronkelijke situatie. Tegenover een nucleotide C kan bijvoorbeeld, in plaats van de correcte G, wel eens een T in het
DNA ingebouwd worden. Daardoor kan de code voor het aminozuur op de corresponderende positie in het eiwit
veranderen.
Zo zou als in de vierde base van het eerder beschreven gen de nucleotide C vervangen wordt door een T, het Histidine
aminozuur behorende bij die positie (gecodeerd door het CAT codon), veranderen in een Tyrosine (Y, gecodeerd door
TAT). De aminozuur volgorde van het desbetreffende eiwit is dan niet meer MHEGSSLstop, maar MYEGSSLstop. Het eiwit
dat met behulp van dit veranderde gen aangemaakt wordt zal hoogstwaarschijnlijk andere eigenschappen hebben, mogelijk
zelfs helemaal niet meer functioneren. Als zo'n verandering in de geslachtscellen van een organisme plaatsvindt kan deze
vervolgens overgedragen worden op de nakomelingen van dit organisme en dus aanwezig blijven in een populatie en zelfs
algemeen worden als de verandering positieve effecten heeft.
Dit is echter zeker niet het enige type verandering dat kan plaatsvinden. Ook kunnen er nucleotiden te veel of te weinig
worden ingebouwd, en die kunnen een verandering van leesframe (zie het stukje over DNA) tot gevolg hebben. Tenslotte
kunnen er hele stukken van het DNA -van een paar nucleotiden tot vele duizenden- verplaatst worden, verdwijnen of
verdubbeld worden. In figuur 2 staat samengevat welke mutaties er zoal kunnen plaatsvinden in het DNA en wat de
consequenties van deze mutaties zijn voor ontstaan van nieuwe (varianten van) eiwitten. Dit overzicht is echter nog niet
volledig. Al deze veranderingsprocessen zijn min of meer willekeurig en komen in elke levende cel voor.
Als een mutatie is ontstaan, kan het effect hiervan schadelijk, neutraal of gunstig zijn voor de overlevingskansen en/of het
reproductiesucces van het desbetreffende organisme. Elk organisme concurreert met andere organismen om voedsel en in het geval van de hogere organismen- een voortplantingspartner. Een organisme met een mutatie die zijn
concurrentiepositie om voedsel en voortplanting minder sterk maakt, zal een kleinere kans hebben om zijn erfelijke
informatie op de volgende generatie over te dragen dan een niet-gemuteerde soortgenoot.
De derde component in evolutieprocessen is recombinatie. Het bekendste mechanisme hiervoor is seksuele voortplanting.
Het gevolg en doel hiervan zijn dat nieuwe combinaties van eigenschappen worden verkregen. Een voorbeeld voor die
vorming van nieuwe combinaties: Een vader met bruine ogen en steil haar verwekt bij een vrouw met blauwe ogen en
krullend haar een kind met bruine ogen en krullend haar. Bij hogere organismen (planten en dieren) komt seksuele
voortplanting erop neer dat de helft van de genetische informatie van beide ouders in het nageslacht samengevoegd wordt.
Bij lagere organismen zijn veelal andere mechanismen aanwezig voor de uitwisseling van genetische informatie, zelfs
tussen verschillende soorten.
Nu de basismechanismen van het leven voor wat betreft celdeling en voortplanting globaal bekend zijn, kunnen we
proberen inzicht te krijgen in het proces van de evolutie zoals dat zich overal ter wereld afspeelt. Het beste kan dit
onderwerp aan de hand van een heel bekend voorbeeld worden uitgelegd. De essentie van het verhaal is als volgt. In
Engeland kwam in de vorige eeuw een soort nachtvlinder (de mot Biston betularia) voor die zich gedurende de dag
verschool op de schors van een boom. Deze vlinder had daar een uitermate geschikte schutkleur voor. De vlinder was licht
van kleur en was zeer moeilijk te onderscheiden tegen de achtergrond van de boom, die ook licht van kleur was door de
daarop groeiende korstmossen. Hij was dus zeer goed aangepast om te overleven in de omgeving waarin hij voorkwam.
Toen op een gegeven moment de industri챘le revolutie goed op gang begon te komen, volgde de luchtvervuiling met
gelijke tred. Nu is het zo dat korstmossen zeer gevoelig zijn voor luchtvervuiling en de hoeveelheid korstmossen op de
bomen waar de nachtvlinder zich op verschool ging in die periode drastisch achteruit. Het gevolg was dat de bomen een
donkerder kleur begonnen te krijgen aangezien hun bastkleur donkerder was dan die van de korstmossen. De
lichtgekleurde nachtvlinder begon op te vallen tegen de donkerdere achtergrond van de bomen en eindigde steeds
regelmatiger als snack voor een vogel, of voor welk beest dan ook dat motten eet. Door een mutatie ontstond er in deze
zelfde periode ook een mutant van de mot en wel eentje die een donkere vleugelkleur had (we weten nu dat dit het gevolg
kan zijn van slechts 챕챕n basenverandering in het gen dat verantwoordelijk is voor de pigmentaanmaak in de vleugels,
dus erg onwaarschijnlijk is deze gebeurtenis niet). Omdat deze mutante mot veel minder opviel tegen de nu donkere
achtergrond van de bomen, had deze een grotere overlevingskans dan zijn lichtere soortgenoten en het gevolg daarvan
was dat hij een grotere kans had zich voort te planten. De rest kun je je voorstellen, ook zonder gebruikmaking van allerlei
ingewikkelde formules; binnen afzienbare tijd was de populatie lichtgekleurde motten vrijwel geheel vervangen door de
donkere variant. Dit voorbeeld noemt men industrieel melanisme.
Aan de hand van het bovenstaande voorbeeld wil ik nu proberen uit te leggen wat, behalve de basisvoorwaarden van
verandering en uitwisseling van genetische informatie, belangrijke factoren in het evolutieproces op aarde zijn en hoe ze
samenhangen.
Eerst was er de lichte mottensoort, goed aangepast aan zijn levensomgeving. Toen de leefomgeving veranderde, de
korstmossen van de bomen verdwenen, was die aanpassing aan de leefomgeving niet meer waardevol en werden de
motten opgegeten. De mot was niet veranderd en toch was de waarde van zijn overlevings-'arsenaal' minder waardevol
geworden! Vervolgens verscheen de donkere variant, die met de verandering van kleur zijn overlevingskans aanzienlijk
vergrootte. Kun je nu een waardeoordeel aan de kleur geven? Kennelijk is dit alleen mogelijk als je het probleem bekijkt in
de context van alle (omgevings-) factoren die van invloed zijn op de overlevingskans van de mot. Dit kan de boomkleur zijn,
maar minder direct duidelijke aspecten, zoals de vraag of de predator van de mot visueel jaagt, spelen ook een rol.
Wat ik probeer duidelijk te maken, is dat de waarde van eigenschappen van een levend wezen slechts een waarde is bij de
gratie van de toestand van de omgeving. De waarde van een eigenschap is dus veranderlijk in zowel de tijd als in de
ruimte. Dit raakt direct aan de grootste en meest algemene misverstanden over evolutie, namelijk dat deze een progressief
verloop en een doel heeft. Met progressief bedoel ik de veronderstelling dat evolutie een vaststaand verloop heeft, van
primitief of eenvoudig naar steeds grotere complexiteit en ontwikkeldheid. Evolutie heeft echter geen doel. Evenmin kan
volgens mij het concept van primitiviteit in deze context gebruikt worden, zoals bijvoorbeeld met de zeer populaire term
"levend fossiel" wordt gedaan om soorten aan te duiden die al heel lang bestaan. De volgens deze opvatting meest
primitieve organismen, de bacteri챘n, behoren tot de meest succesvolle levensvormen op aarde, gemeten naar diversiteit
en geografische verspreiding. Een organisme dat in het heden leeft is -per definitie- modern en zeer goed aangepast. Op
aarde heeft het leven geen kans om achterop te raken. Wie dat overkomt wordt direct verzwolgen in de stormen van de
struggle for existence en survival of the fittest.
Jan 24, '05
prof DR J. Sirks
( evolutie 100 jaar na Darwin 1959 aula : p 50 ; artikel 2 de basis der variabiliteit p 35 t/m 37 )
Quote:
De fundamentele vraag is dus op welke wijze het genotype der gameten van een individu kan veranderen, zodat de
nakomelingen genetisch anders geconstrueerd zijn dan de ouders.
.... Indien we ... de term 'genotype 'gebruiken, dan wordt hiermee niet alleen het totaal der kerngenen, het 'genoom'
bedoeld, maar ook eventuele medewerking van plasma en plastiden, dus het 'plasmon' en het 'plastoom'...
Wat de achtergrond van het proces betreft, zijn drie mogelijkheden denkbaar:
1. de verticale variabiliteit komt tot stand doordat in een of meer gameten een 'spontane' verandering in genotype
heeft plaats gevonden, dat wil 2eggen er is geen aanwijsbare oorzaak bekend (spontane mutatie);
2. de verticale variabiliteit komt tot stand doordat een wijziging van het genotype van een of meer gameten door
buiten het organisme liggende oorzaken geihduceerd wordt (geinduceerde mutatie);
3. de verticale variabiliteit komt tot stand doordat twee gameten, door genetisch verschillende ouders geleverd, zijn
versmolten (hybridisatie in de ruimste zin genomen).
Een rijke verscheidenheid van processen, die door deze al of niet bekende oorzaken kunnen worden teweeggebracht,
staat ter onzer beschikking
http://be.msnusers.com/evodisku/Documenten/Doc1.doc
Voorzover het de individuele genen betreft, kunnen we ons indenken, dat er
gen-eliminatie plaats heeft, dat wil zeggen dat een gen geheel uit het genoom wordt verwijderd, of althans op nonactief wordt gesteld;
of dat transgenatie optreedt, wanneer binnen de structuur van een gen verschuivingen in de atoomgroepering
voorkomen,
of wel dat een gen, complex als het is, een of meer onderdelen van zijn moleculaire bouw verliest.
Zulke 'genen-mutaties', meestal van chemische aard, zouden ook betrekking kunnen hebben op de ( toen nog )
hypothetische genetische elementen, die in plasma of plastiden voorhanden zijn.
We kunnen ons ook indenken, dat het mutatieproces betrekking heeft op groepen van genen, zoals die in de kernchromosomen gehuisvest zijn.
Dan kan een deel van het chromosoom een verandering ondergaan;
deficiency en deletion, wanneer een stuk van het chromosoom verloren gaat, gelegen aan het uiteinde, dan wel
midden in het chromosoom;
duplication, als een stuk van een chromosoom verdubbeld wordt; translocation, als een gedeelte van een
chromosoom losraakt en aan een ander chromosoom wordt vastgehecht;
inversie als een middenmoot van een chromosoom 180째 gedraaid wordt en dus min of meer kop aan staart komt te
liggen;
fragmentatie als een chromosoom in onafhankelijke stukken uiteenvalt.
Deze veranderingen worden onder het hoofd 'chromosomenmutatie' samen gevoegd.
We kunnen ons ook indenken, dat de chromosomen als geheel intact blijven, maar het aantal dat het genoom
samenstelt verandert: er kan chromosomenfusie tussen twee niet homologe chromosomen tot stand ko-men, met als
gevolg ketting- of ringvorming; door non-disjunction kan een chromosoom tijdens de meiose uit het one homologe
garnituur verwijderd worden en aan het andere garnituur worden toegevoegd;
er kan een geheel chromosoom uit het garnituur verdwijnen en dus chromosomen-eliminatie optreden.
We kunnen ons tenslotte ook denken, dat het gehele chromosomengarnituur bij zulk een verandering betrokken wordt
in die zin, dat het haploide chromosomengarnituur in de somatische cellen in veelvoud voorhanden is, zodat het
diploide aantal door een polyploid getal vervangen wordt. Al deze wijzigingen worden als 'genoom-mutaties'
gekarakteriseerd.
Weliswaar hebben deze processen slechts gedeeltelijk een kwalitatieve verandering van het genenbezit tengevolge:
bij alle genenmutaties, bij deficiency en dilution, bij chromosomeneliminatie is dit inderdaad het geval.
Maar door processen als inversie en translo-catie en chromosomenfusie wordt alleen een verschil in ligging der genen
ten opzichte van elkaar bereikt, een verschil echter, dat in koppelingsverhoudingen belangrijke genetische
consequenties hebben kan, en door de mogelijkheid van positie-effect ook fenotypische ge-volgen kan meebrengen.
En door processen als duplicatie, non-disjunction en polyploidie wordt de kwantitatieve aanwezigheid van de
betrokken genen be invloed, dat zich weer in kwantitatieve fenotypische verschillen kan uiten.
Met enige nadruk heb ik erop gewezen, dat we ons deze processen alle kunnen denken. .... alle genoemde processen
zijn waargenomen
kommentaar ;
Het interessante is dat vermindering van genenkapitaal ( verlies aan genen
genetische informatie en chromosomen )volmondig wordt herkend
Maar deze "degeneratie " is NIET de enige vorm van " mutaties " er is ook aangroei van genenkapitaal gekonstateerd ...
verdubbelingen van genen en zelfs van gehele genomen zijn voorbeelden van verwerving van
Genoomverdubbelingen ( en genverdubbelingen ) worden tegenwoordig zelfs als een van de belangrijkste drives achter de evolutie
beschouwd
( samen met mutaties in de nog steeds "overbodige " gedeeltes van het junk DNA (? ) bijvoorbeeld .... en hybridisaties )
6/- vruchtbare nakomelingen van hybridisaties bij planten ?
uitreksel uit een artikel van prof Dr M.J. Sirks , univ Groningen
( evolutie 1959 aula : p 50 ; artikel 2 de basis der variabiliteit )
Quote:
.... soortshybridisatie in de plantenwereld allerminst zeldzaam ....
.... Ook de steriliteit van soortshybriden wordt vaak sterk overdreven.
Ervaringen uit onze eigen kring hebben aangetoond dat twee systematisch ogenschijniijk weinig verwante soorten als
Papaver somniferum( slaapbol ) en Papaver dubium( klaproos ) met geheel verschillende chromosoomgetallen
(resp. 2n== 22 en 2n === 28 ) vrij gemakkelijk bastaarderen en dan een F1 produceren, die weliswaar sterk steriel is,
maar toch nog voldoende fertiel om grote F2-generaties voort te brengen, die uitermate veelvormig zijn en een
opvallende horizontale variabiliteit tonen.
Ervaringen hebben ons ook geleerd, dat de klassieke, als volkomen steriel beschouwde Verbascum-hybriden lang
niet altijd volkomen steriel zijn en veelvormige nakomelingschappen opieveren kunnen.
De vorming van botanische ( gekweekte )soortshybriden leidt veelal tot een explosie van nieuwe fenotypen.
Ook kan de wetenschappelijke biologie zich in deze richting uitstekend orienteren bij de praktijk van de tuinbouw, die
door soortshybridisatie heel wat nieuwe varieteiten heeft verkregen.
Bovendien is het lang geen uitzondering dat een werkelijk steriele soortsbastaard haar voortbestaan redt door
verdubbeling van het chromosomenaantal.
Het klassieke geval van Primula kewensis, de aanvankelijk steriele hybride van P. floribunda x P. verticillata^ die door
plotseling optredende chromosomenverdubbeling volledige fertiliteit verkreeg, geldt nog altijd als demonstratief
voorbeeld.
Ervaringen in onze kring (KOOPMANS, 1951) hebben op deze wijze drie nieuwe soorten van Solanum zien ontstaan:
S. de mis sum (n == 36) x J. fuberosum (n == 24) als J. demissorosum (n == 120), J. antipovic^ii (n == 24) x J.
phureja (n === 12) als J. antipophureja (n == 72) en J. antipdvic^ii (n == 24) x S. chacoense (n === 12) als J.
antipochacoense (n == 72).
7.- transgenetische genoomtoename door" inserties "afkomstig van micro-organismen ( virussen ) en bijsturingen door
cytoplama parasieten ...( wohlbachia bacterieen bij vele insektensoorten--->
http://sunflower.bio.indiana.edu/~pkuhlman/WOL/life.html
http://www.wolbachia.sols.uq.edu.au/
LINKS
HERVS en ERVS ?
TRANSPOSONS & plasmiden --->
http://groups.msn.com/evodisku/glosop.msnw?action=get_message&mview=0&ID_Message=1130&LastModified=46755064306131
47002
http://groups.msn.com/evodisku/glost.msnw?action=get_message&mview=0&ID_Message=1106&LastModified=4675506560950842
906
Exon SHuffling
--->
http://www.google.be/search?hl=nl&q=exon+shuffling+&btnG=Google+zoeken&meta=
http://nobelprize.org/medicine/laureates/1993/illpres/exon.html
Verder nog een paar links naar
voorbeelden van macro-evolutie
-http://www.talkorigins.org/faqs/faq-speciation.html
http://www.talkorigins.org/faqs/speciation.html
Ondertussen alweer aan te vullen met o.a. een tetraploide argentijnse rat
" red viscacha rat" (Tympanoctomy barrerae )
http://en.wikipedia.org/wiki/Mutation
Different types of mutations.
http://wiki.cotch.net/index.php/Mutation
Nov 17, '04
samenvatting : DNA-herstelmechanismen
Soms zijn mutaties voordelig doch meestal ongewenst
Daarom:
Accuraat mechanisme nodig voor DNA-replicatie Ook mechanismes nodig om de spontane lesies die ontstaan te herstellen=DNArepair
Indien het herstelmechanisme faalt dan ontstaat een mutatie
Ongeveer 5000 purine basen (adenine en guanine) per dag per cel gaan verloren uit het DNA door depurinatie Ook deaminatie van
het cytosine naar uracil komt voor aan een snelheid van zo’n 100 basen per genoom per dag (C-G naar A-T) Ook nog vele
andere modificaties
Ondanks de veelvuldigheid van deze modificaties TOCH slechts enkele stabiele mutaties in een cel per jaar Minder dan 1 op 1000
base-modificaties geeft aanleiding tot een mutatieVeel herstelmechanismen elk met hun eigen set enzyme
Gebeurd meestal in 3 stappen
Excisie met DNA-repair nucleasen
Opvullen met DNA-polymerase
DNA-ligas
De verschillende systemen:
Depurinaties – vrije suiker – AP endonuclease knipt de fosfodiester aan het 5’ van de gewijzigde plaats
(AP van APyrimidine of APurine
Base-excision repair – hele reeks DNA glycosylasen – verwijderen specifiek bepaalde gewijzigde
basen
Mechanism for base-excision repair
A battery of glycosylases, each
dealing with a relatively narrow,
partially overlapping spectrum of
lesions, feeds into a core reaction.
Glycosylases flip the suspected
base out of the helix by DNA
backbone compression to
accommodate it in an internal
cavity of the protein. Inside the
protein, the damaged base is
cleaved from the sugar-phosphate
backbone (stage I in the figure).
The resulting abasic site can also
occur spontaneously by hydrolysis.
The core BER reaction is initiated
by strand incision at the abasic site
by the APE1 endonuclease (II).
Poly(ADP-ribose) polymerase
(PARP), which binds to and is
activated by DNA strand breaks,
and the recently identified
polynucleotide kinase (PNK)59 may
be important when BER is initiated
from a SSB to protect and trim the
ends for repair synthesis (III). In
mammals, the so-called short-patch
repair is the dominant mode for the
remainder of the reaction. DNA pol
performs a one-nucleotide gapfilling reaction (IV) and removes the
5'-terminal baseless sugar residue
via its lyase activity (V); this is then
followed by sealing of the
remaining nick by the XRCC1–
ligase3 complex (VI). The XRCC1
scaffold protein interacts with most
of the above BER core components and may therefore be instrumental in protein exchange. The long-patch
repair mode involves DNA pol , pol / and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) for repair synthesis (2–
10 bases) as well as the FEN1 endonuclease to remove the displaced DNA flap and DNA ligase 1 for
sealing (VII–IX). The above BER reaction operates across the genome. However, some BER lesions block
transcription, and in this case the problem is dealt with by the TCR pathway described above, including
TFIIH, XPG (which also stimulates some of the glycosylases) and probably the remainder of the core NER
apparatus.
2001 Nature Publishing Group
Product-assisted catalysis in base-excision DNA repair
J. Christopher Fromme et al.
Nature Structural Biology 10, 204 - 211 (2003)
Figure 1: Overview of base-excision repair catalyzed by hOGG1.
In the first step, hOGG1 acts as a DNA glycosylase, whereas the enzyme acts as a
-lyase in the remaining steps. The Schiff base intermediate 3 can be intercepted
by sodium borohydride, resulting in irreversible reduction to the amine 11. The
structures reported here are that of the borohydride-trapped complex 11.
Nucleotide-excisie repair: verwijderen van bijna eender welk type mutatie, vooral “bulky” lesies zoals
bvb pyrymidine dimeren
Scant voor wijzigingen in conformatie eerder dan baseparing
Oligonucleotide wordt weggehaald door DNA helicase
Dit systeem is defect in patienten met xeroderma pigmentosum: huidlesies en huidkankers
Nucleotide excision repair-- lesions with large structural
changes
Links
http://opbs.okstate.edu/~petracek/Chapter%2025%20%20DNA%20Metabolism
Nov 16, '04
DNA defecten en reparatie
http://en.wikipedia.org/wiki/DNA_repair
http://www.kennislink.nl/upload/99234_391_1061297050853-Spinoza_1998.pdf
http://www2.eur.nl/fgg/ch1/doublestrandbreakrepair.html
Weinig mensen staan erbij stil, maar vrijwel alle moleculen (eiwitten, suikers, vetten) in ons lichaam worden continu
vernieuwd: na een half jaar ben je eigenlijk een compleet ander persoon.
Dat is ook wel nodig, want doordat het heel vol is in een cel, lopen alle moleculen steeds het risico van beschadiging.
Het lichaam heeft in deze voortdurende vernieuwing dus een mooie manier gevonden om de schade te beperken.
http://www.studeren.uva.nl/cache/6537AD97-6424-49F1-A2376222545503E7.FOTO.jpg
En toch is er 챕챕n molecuul in de cel dat niet vernieuwd wordt: ons DNA.
DNA is het molecuul waarop in een cel de erfelijke informatie bewaard wordt, als het ware de “handleiding” van de cel.
Het is dus heel belangrijk dat het DNA intact blijft en niet beschadigd wordt.
Toch zorgt alleen al zonlicht voor het onvoorstelbare aantal van 10.000 mutaties (veranderingen) in het DNA per cel per
minuut! Het is dus van het allergrootste belang dat al die mutaties in het DNA effici챘nt en nauwkeurig gerepareerd worden.
Een cel heeft dan ook een aantal verschillende DNA-reparatie mechanismen.
( bijvoorbeeld ) De schade die door UV-stralen wordt veroorzaakt wordt gerepareerd door een 'reparatieploeg' van zo'n 30
verschillende eiwitten.
'nucleotide excisie herstel'
Dit reparatie mechanisme wordt
genoemd.
Het zorgt ervoor dat stukjes DNA met beschadigde nucleotiden worden opgespoord, uitgeknipt (excisie) en vervangen door
nieuwe stukjes DNA (herstel).
Reparatie mechanismen zijn photolyases, excision, recombinant en error-prone.
Het herstel van DNA-schade is van zeer groot belang voor het overleven van een cel.
Het CSB-eiwit speelt een belangrijke maar nog grotendeels onbekende rol in dit procesMensen bij wie deze mechanismen
niet goed werken, zijn vaak erg ziek.
Defecte DNA-reparatie is een belangrijke factor bij het ontstaan van veel soorten kanker.
En mensen met de ziekte Xeroderma pigmentosa moeten hun hele leven in het donker leven, omdat het UV-licht van de
zon te schadelijk voor hen is
http://www.kwfkankerbestrijding.nl/content/pages/Falende__reparatiedienst__leidt_tot_kanker.html
Falende 'reparatiedienst' leidt tot kanker
(interview verscheen in het blad "overleven' jaargang 13, nummer 1 2004)
.
Het was prof. Dirk Bootsma, die begin jaren '70 als één van de eersten een verband legde tussen het ontstaan van
afwijkingen in het DNA en het ontstaan van kanker,
DNA-reparatie enzymen
"Bootsma onderzocht destijds de rol van zogeheten DNA-reparatie enzymen bij de huidziekte Xeroderma
pigmentosum. DNA-reparatie enzymen zijn eiwitten die ervoor zorgen dat het DNA, de drager van onze
eigenschappen, in tact blijft.
Dat beschadigingen in het DNA aan de basis staan van kanker, was toen nog nauwelijks bekend.
Wel bekend was dat het DNA beschadigd kan raken door de inwerking van zaken als ultraviolet licht, chemicaliën of
bestanddelen uit sigarettenrook. ( de zogenaamde mutagenen/ oncogenen )
Om deze schade te herstellen beschikt elke cel over eiwitten, enzymen, die als een soort Wegenwacht de beschadigingen
in het DNA herkennen en repareren.
Xeroderma pigmentosum
Bootsma, later bijgestaan door Hoeijmakers, kwam er achter dat de vele huidtumoren die mensen met de ziekte Xeroderma
pigmentosum ontwikkelen, rechtstreeks verband houden met deze DNA-reparatie enzymen.
"We kwamen erachter dat bij deze pati챘nten als gevolg van een erfelijke afwijking 챕챕n of meer eiwitten van de
DNA-reparatie dienst ontbreken of onwerkzaam zijn.
Met als gevolg dat beschadigingen aan het DNA niet worden gerepareerd.
Dit leidt tot een snelle opeenstapeling van DNA-beschadigingen in de huidcellen onder invloed van de UV stralen in het
zonnelicht, waardoor er fouten ontstaan in genen en deze cellen gemakkelijk ontsporen tot kankercellen."
Die ontdekking, waarvoor zowel Bootsma als Hoeijmakers inmiddels diverse hoge wetenschappelijke prijzen en
onderscheidingen hebben ontvangen, maakte de DNA-reparatie enzymen ineens hot news.
Over de hele wereld stortten onderzoekers zich op het onderwerp.
"Inmiddels kennen we wel 80 eiwitten die betrokken zijn bij het repareren van schade aan het DNA",
overziet Hoeijmakers het resultaat van al dat onderzoek.
"Van sommige van die eiwitten weten we precies hoe ze betrokken zijn bij het repareren van het DNA, van anderen
erfelijke vormen
kennen we de details nog niet volledig. Het interessante is dat veel
van kanker, zoals
erfelijke borstkanker en erfelijke darmkanker, net als Xeroderma pigmentosum blijken te berusten op erfelijke
afwijkingen in de DNA-reparatie enzymen.
De genen voor deze vormen van kanker, met namen als BRCA-1, BRCA-2 en HNPCC, bevatten allen het recept voor
een bepaald DNA-reparatie enzym.
Iemand die drager is van een afwijkende vorm van zo'n gen, maakt een DNA-reparatie enzym aan dat niet goed of
helemaal niet werkt.
Met als gevolg een grote kans op het ontsporen van cellen tot kankercellen."
Falen van de DNA-reparatiedienst
Het falen van de DNA-reparatiedienst blijkt overigens niet beperkt tot het ontstaan van kanker.
Ook het ongevoelig worden van kankercellen voor een behandeling is ermee te verklaren.
"In cellen waarin de DNA-reparatie niet goed verloopt, ontstaan gemakkelijk fouten in het DNA, zoals we al zagen",
legt Hoeijmakers uit.
"Behalve dat de cellen hierdoor ongeremd kunnen gaan delen, en dus kankercellen worden, kunnen die foutjes in
het DNA er ook toe leiden dat bijvoorbeeld de kankercel niet zo gauw doodgaat van de behandeling.
Bijvoorbeeld doordat de DNA-beschadiging de pomp die het geneesmiddel weer uit de cel duwt, harder laat
werken.
Het gevolg is dat de DNA-schade niet alleen het ontstaan van de kankercel veroorzaakt, maar de kankercel daarna
ook nog eens in snel tempo ongevoelig maakt voor behandeling."
Fundamentele kennis over het ontstaan van kanker
Dertig jaar onderzoek naar de rol die het DNA speelt bij het ontstaan van kanker heeft dus een flinke berg opgeleverd aan
fundamentele kennis over het ontstaan van kanker.
Heeft die kennis ook concrete zaken opgeleverd voor de pati챘nt met kanker, is natuurlijk de volgende vraag.
"Welzeker", zegt Hoeijmakers.
Om te beginnen heeft het inzicht dat kanker ontstaat door een opstapeling van beschadigingen in het DNA ertoe
geleid dat allerlei stoffen worden getest op hun vermogen het DNA te beschadigen.
Het uit de omgeving en uit het voedsel weren van stoffen die het DNA beschadigen, draagt bij aan het voorkómen
van het ontstaan van kanker.
Inmiddels weten we ook dat er tijdens de stofwisseling in ons lichaam voortdurend producten ontstaan die
beschadigingen kunnen veroorzaken aan het DNA.
Andere stoffen in ons lichaam, bijvoorbeeld de zogeheten anti-oxidanten, werken dit weer tegen.
Momenteel wordt er veel onderzoek verricht om na te gaan welke stoffen hierbij het beste werken.
Door die stoffen toe te voegen aan de voeding, zou de kans op kanker verder verkleind kunnen worden."
Tests
Daarnaast is de kennis over de genetica van kanker inmiddels vertaald in tests waarmee het dragerschap van erfelijke
afwijkingen aan DNA-reparatie enzymen gemakkelijk kan worden gemeten.
Hoeijmakers:
"Dit maakt het mogelijk dat bijvoorbeeld een vrouw van wie moeder en tante of zus borstkanker heeft gekregen,
snel duidelijkheid kan krijgen over haar eigen kans op borstkanker. Indien ook zij een verhoogde kans op
borstkanker heeft, kan
zij preventieve maatregelen nemen, bijvoorbeeld het regelmatige laten verrichten van een controle op borstkanker."
Maar ook voor mensen bij wie al kanker is vastgesteld, heeft de genetische revolutie het een en ander opgeleverd, vertelt
Hoeijmakers.
"We zijn nu voor een aantal vormen van kanker in staat een soort van genetisch profiel van de tumor te maken. Zo'n
profiel vertelt welke stukjes DNA in de tumorcellen wel en niet fouten bevatten of ontregeld zijn.
Behandeling op maat
Door dergelijke profielen op te stellen voor tumoren van mensen die in het verleden al zijn behandeld voor kanker, kunnen
we nu nagaan welke behandeling bij welk genetisch profiel tot een gunstig resultaat heeft geleid.
Op grond van die kennis wordt het bij borstkanker steeds vaker mogelijk aan de hand van het genetische profiel van de
tumor de meest optimale behandeling te kiezen voor de patiënte.
Dat betekent dat zij niet een belastende behandeling, met alle vervelende bijwerkingen van dien, hoeft te ondergaan als uit
het genetisch profiel van de tumor blijkt dat die behandeling weinig kans van slagen heeft.
De behandelde arts kan meteen kiezen voor de behandeling met het meest gunstige vooruitzicht. De kwaliteit van leven
voor de pati챘nt neemt daardoor toe, evenals de kans op overleving.
Onderzoek technieken ;
DNA-schade door( bijvoorbeeld ) UV-licht wordt onder andere gerepareerd met behulp van een mechanisme dat 窶從
ucleotide excision repair窶擒 genoemd wordt.
Dit mechanisme wordt ondermeer bestudeerd met behulp van microscopie.
Vroeger moest een cel gedood en gekleurd worden om ‘m zichtbaar te maken onder de microscoop.
Dat was een groot nadeel, want dode cellen zijn niet altijd vergelijkbaar met levende cellen.
Door ontwikkeling van nieuwe microscopische technieken is het doden van cellen niet meer nodig.
Er kan nu ‘live’ gekeken worden naar levende cellen en het effect dat bestraling met UV-licht op het DNA en de reparatiemoleculen in de celkern heeft.
http://www2.eur.nl/archief/1999/pb998901.html
Fluorescerende eiwitten
Hoewel er veel bekend is over de werking van de reparatieploeg in de 'reageerbuis', is er minder bekend hoe het er in
levende cellen aan toe gaat. Om dit te kunnen bestuderen, maakten de onderzoekers gebruik van zogenaamde groene
fluorescerende proteïnes (GFP's).
Het DNA-recept voor deze GFP's werd in levende cellen, achter het DNA-recept van enkele reparatie-eiwitten geplakt.
De cellen maken dan dus zelf de eiwitten, compleet met fluorescerende vlaggetjes.
Xerder onderzoek heeft geleid tot het ontrafelen van het dynamische gedrag van enkele van het dertigtal eiwitten van de
UV-schade reparatieploeg.
Hun bevindingen worden in het 7 Mei nummer van het toonaangevende Amerikaanse tijdschrift Science gepubliceerd.
Bleken van fluorescerende eiwitten
GFP's zenden groen licht uit als ze met blauw licht beschenen worden.
Een deel van de GFP's verliezen echter tijdens dit proces het vermogen te fluoresceren.
Ze worden door het blauwe licht 'gebleekt'. Dit verschijnsel, dat overigens bij alle fluorescerende stoffen in meer of mindere
mate voorkomt, is vaak heel vervelend omdat er slechts beperkte tijd naar GFP’s gekeken kan worden.
Het is echter ook mogelijk om handig van deze 'bleekbaarheid' gebruik te maken.
Als een klein gebiedje -bijvoorbeeld in een celkern- korte tijd met intens blauw licht beschenen wordt, worden de in dat
gebiedje aanwezige fluorescerende moleculen gebleekt.
Op het moment dat de belichting stopt, zullen er van buitenaf fluorescerende moleculen instromen, en gebleekte moleculen
zullen uit het gebiedje wegstromen.
De snelheid waarmee dat gebeurt, kan gemeten worden.
Bovendien kan -met wat handige rekenmethodes- ook gemeten worden of een gedeelte van de moleculen vastzit en, zo ja,
hoe groot dat gedeelte is. Ook kan er, als de cellen over langere periodes bekeken worden, gemeten worden hoe l찼ng
moleculen gemiddeld vastzitten. Op die manier zijn de onderzoekers van de twee afdelingen er in geslaagd het
mechanisme van DNA reparatie in levende cellen te volgen.
Het blijkt dat de eiwitten die de onderzoekers bestudeerd hebben, zich vrijer bewegen dan men aanvankelijk
aannam.
Als DNA beschadigd raakt, worden de reparatie-eiwitten niet actief naar de schade getransporteerd, maar binden ze
alleen dán aan het beschadigde DNA als ze er toevallig tegenaan botsen. Dit was verrassend voor de
onderzoekers, want het reparatieproces lijkt in deze zin anders te verlopen dan veel andere processen in de
celkern.
Het onderzoek naar het gedrag van eiwitten in levende cellen is belangrijk omdat meer bekend wordt over de manier
waarop cellen DNA schade te lijf gaan.
De ontwikkelde analyse methodes kunnen bovendien gebruikt worden om andere processen in levende cellen te volgen.
Op den duur kan de door dit soort onderzoek opgebouwde kennis bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.
Prof.dr. J.H.J. Hoeijmakers, Afdeling Celbiologie en Genetica, CBG, Faculteit der Geneeskunde en
Gezondheidswetenschappen,
Erasmus Universiteit Rotterdam, Postbus 1738, 3000 DR, Dr. Molewaterplein 50, 3015GE Rotterdam,
tel: 010-4087199 fax: 010-4089468
E-mail: [email protected]
Turboveroudering
Sommige kinderen sterven ver v처처r hun puberteit aan veroudering.
In Erasmus MC zijn stammen ‘turbo-ouderdomsmuizen’ gefokt.
Die moeten wetenschappers helpen om grip te krijgen op de geheimen van veroudering en op hoe veroudering geremd kan
worden.
Erasmus MC ontvangt al jaren ter bestudering stukjes huid van pati챘ntjes die in uitzonderlijk snel tempo verouderen.
Deze biopten komen van specialisten uit heel Nederland, maar ook uit het buitenland.
De getroffen pati챘ntjes lijden aan verouderingsziekten, zoals het syndroom van Cockayne, progeria (ook wel ziekte van
Hutchinson-Gilford genoemd) en trichothiodystrofie
(TTD, zie kader).
Kinderen met deze ziekten worden hooguit twintig en soms maar vijf jaar oud.
Ze lijden aan typische ouderdomskwalen: botontkalking, spierzwakte, uitvallend haar, hardhorigheid en achteruitgang van
het zenuwstelsel.
Verbluffende overeenkomst Wetenschappers van Erasmus MC zijn erin geslaagd een muis te ontwikkelen die dezelfde kwalen heeft als
bovengenoemde patiëntjes. De overeenkomsten tussen de kinderen en de gemuteerde muizen zijn verbluffend: beiden
hebben broos haar, dat grijs wordt of uitvalt. Beiden lijden aan botontkalking, spierverzwakking, mentale achteruitgang en
een afname van de vruchtbaarheid.
Zelfs hun bloed, nieren en lever vertonen tekenen van veroudering.
De muisjes trekken krom en krijgen een bochel.
Ook de kinderen krimpen als oudjes ineen, soms al tijdens de peuterleeftijd.
Gemuteerde stammen Inmiddels zijn in Rotterdam een aantal verschillende stammen gemuteerde muizen ontwikkeld.
Sommige van die muizen verouderen in drie weken.
Normaal gesproken worden zulke muizen twee tot drie jaar.
De vroegtijdige veroudering van deze turbo-muis is als een te snel afgedraaide speelfilm.
Die biedt wetenschappers uitgelezen kansen om te achterhalen wat zich allemaal in de cellen afspeelt.
Onmisbaar bij onderzoek De gemuteerde muizen zijn onmisbaar bij onderzoek naar normale en abnormale veroudering.
Met de getroffen kinderen kan lang niet al het onderzoek worden gedaan.
Ten eerste zijn er maar weinig kinderen met zulke specifieke aandoeningen.
Ten tweede is het ethisch onverantwoord om deze kwetsbare en zieke kinderen aan allerlei tests te onderwerpen.
De turbo-muis neemt daarom hun plaats in.
Zeldzame ziekten Aandoeningen die versnelde veroudering veroorzaken zijn hoogst zeldzaam.
Ze komen voor bij 1 op de 100.000 kinderen (Cockayne) of bij 1 op de miljoen kinderen (progeria).
Maar, benadrukt prof. Hoeijmakers, hoogleraar Moleculaire Genetica, onderzoek naar zulke zeldzame ziekten kan van
belang worden voor aandoeningen die juist vaak voorkomen, zoals kanker:
“Dit onderzoek draait om DNA. Of liever gezegd: om het onvermogen van het lichaam om beschadigd DNA te
repareren.
Ook bij gezonde mensen treedt voortdurend beschadiging van DNA op, maar zij hebben een reparatiemechanisme.
Kinderen die versneld verouderen, missen misschien dit herstelvermogen.”
Opmerkelijk is dat de beschadiging optreedt bij het meest wezenlijke dat ons in leven houdt: ademhalen.
Toevoegingen aan maaltijd Prof. Hoeijmakers stelt dat de wetenschap niet ver verwijderd is van het ‘vertalen’ van de kennis naar een therapie.
Hij schat dat binnen zo’n vier jaar een sprong voorwaarts kan worden gemaakt.
Een therapie die de versnelde veroudering afremt, zal mogelijk bestaan uit bestanddelen die aan voedsel kunnen worden
toegevoegd.
Inmiddels hebben enkele grote, Nederlandse voedingsfirma’s hiervoor belangstelling getoond.
Binnenkort zal in Rotterdam een bedrijf (in de zogeheten incubator) worden opgericht dat gelieerd is aan Erasmus MC.
Deze onderneming gaat zich richten op het ontwikkelen van stoffen die veroudering afremmen.
Uitzonderlijk kostbaar Het verouderingsonderzoek naar DNA-reparatie is zeer kostbaar. Het wordt betaald door onder meer de Europese Unie,
NWO en het Amerikaanse NIH. De bedragen zijn hoog - zelfs naar academische maatstaven: ze lopen in de tientallen
miljoenen euro’s en dollars.
Het onderzoek naar veroudering en DNA-reparatie wordt door Erasmus MC geco철rdineerd.
Meer dan tien onderzoekscentra in Europa en de VS nemen eraan deel.
Pensioen met 75 jaar
- Prof. Hoeijmakers vat het nut van verouderingsonderzoek als volgt samen:
“Niet zozeer jaren toevoegen aan het leven, maar leven toevoegen aan de jaren.
Boven de 100 jaar worden en als een kasplantje leven, dat wil niemand.
Het wordt maatschappelijk van groot belang om juist op latere leeftijd de goede gezondheid te bevorderen.
Daar draait het onderzoek van onze afdeling Celbiologie dan ook om.
Wij zoeken naar manieren om onszelf meer te sparen, zodat we oud worden in een goede gezondheid, zonder
intensieve verzorging en dure medicijnen.†•
Lang gezond blijven Hij besluit:
“De grote tegenslagen uit het verleden, zoals infectieziekten, zijn we inmiddels grotendeels de baas.
Mensen leven twee, drie keer zo lang als vroeger.
Daardoor treden andere aandoeningen op de voorgrond: ouderdomsziekten.
Tegenwoordig sterft 34% aan hart- en vaatziekten, 27% aan kanker en 9% aan aandoeningen van de luchtwegen.
Hetzelfde geldt overigens voor huisdieren, zoals honden en katten.
Die worden ook steeds ouder en krijgen, net als mensen, last van botontkalking, kanker en dementie.
Lang gezond blijven wordt maatschappelijk van groot belang.
Gezonde mensen kunnen tot hun 75 jaar blijven werken.
Waarom zouden we dat niet doen, als er geen beperkingen of gebreken zijn?”
Hoe we ouder worden…
? Mensen en dieren halen adem
? Hierbij ontstaan vrije zuurstof-radicalen
? Die beschadigen de DNA-structuur
? Gevolg: genen onbruikbaar, cellen sterven af
? Lichaam repareert voortdurend schade
? Maar DNA-reparatie is niet feilloos
? Hoe ouder, des te meer DNA-schade
? Gevolg van deze schade: veroudering
Meer weten? Zie vakblad Science 11 april 2002 en promotie dr. Jan de Boer aan Erasmus Universiteit Rotterdam:
‘Een muizenmodel voor trichothiodystrofie’.
http://www.nechallenge.nl/etc/eras1.htm
- Al deze reparatie-systemen zijn niet waterdicht (mutaties komen immers voor)
Derhalve kan je niet zeggen dat de systemen echt " intelligent ontworpen "zijn
http://www.fsteeman.dds.nl/degeneratie/Hpeterse/degen4.html
Evolution of DNA Repair systems =
( Crea ) http://www.creaton.nl/pages/publications.php?id=6
Early evolution of DNA Repair
http://www.eurekah.com/abstract.php?chapid=1108&bookid=67&catid=27
Doolittle
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Abstract&list_uids=3762695
A phylogenomic study of DNA repair genes, proteins, and processes.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?holding=npg&cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=10606811&dopt=Abstract
http://www.biomedcentral.com/1471-2148/4/29
Nov 16, '04
De kwalijke gevolgen van Chromosoom breuken Frank van den Bosch
http://www.amc.nl/index.cfm?pid=794&uitgaveid=28&contentitemid=220&itemid=101
Als cellen worden blootgesteld aan chemische stoffen of radioactieve straling, kunnen er breuken optreden in de
chromosomen.
De gebroken exemplaren dwalen door de celkern, wachtend op een nieuwe verbintenis. Daarbij kunnen ze grote afstanden
overbruggen.
Deze mobiliteit verklaart waarom betrekkelijk geringe schade aan DNA zulke ernstige gevolgen kan hebben. Want zo'n
dwalend segment wordt nog wel eens aan een verkeerd chromosoom gekoppeld, waardoor kanker kan ontstaan.
Onderzoekers van het AMC en het Erasmus Medisch Centrum beschreven het proces vorige maand in Science.
In het ingewikkelde proces van celdeling en verdubbeling van het chromosomaal dubbelstrengs DNA gaat er wel eens iets
mis, en vinden er soms breuken plaats in de lange DNA-strengen.
Geen man overboord, want een cel beschikt over een geraffineerd moleculair reparatiemechanisme dat de breuk in het
chromosoom heelt.
Maar soms gaat het fout. Dan wordt het afgebroken gedeelte van het chromosoom vastgezet aan een ander exemplaar
waarin ook een breuk is opgetreden. Een dergelijke chromosoom-translocatie leidt er vaak toe dat cellen ongebreideld
gaan delen: tumorvorming.
Dit fenomeen werd onder meer gevonden bij kinderen die schildkliertumoren ontwikkelden na de ramp met de
kerncentrale in Tsjernobyl.
Sinds het begin van de vorige eeuw woedt er een wetenschappelijke discussie over de vraag hoe chromosoomtranslocatie ontstaat.
Er zijn verschillende theorieen.
De eerste gaat ervan uit dat twee stukken chromosomaal DNA in nauw contact met elkaar komen, waarbij vervolgens
breuken optreden die verkeerd verlijmd worden. Al in 1929 publiceerde de Russische bioloog
Alexandr
Serebrovsky bevindingen die hierop duiden. Hij toonde in cellen van de fruitvlieg _ Drosophila _de uitwisseling
van chromosoommateriaal aan tussen twee exemplaren die dicht op elkaar lagen.
De door Serebrovsky aangehangen contact-first-hypothese staat lijnrecht tegenover de breakage-first-hypothese uit
1940, die ervan uitgaat dat op willekeurige plaatsen in de celkern breuken optreden die pas daarna naar elkaar toe trekken.
Onderzoekers van de afdeling Celbiologie en histologie van het AMC en hun collega’s van de afdelingen Genetica en
Radiotherapie van het Erasmus MC hebben nu bewijs gevonden voor de
breakage-first-hypothese.
Zwaan-kleef-aan
De onderzoekers ontwikkelden een opstelling waarbij cellen worden blootgesteld aan een lage dosis alfa-straling.
De gebruikte dosis is zo laag dat cellen worden geraakt door één radioactief alfa-deeltje. Zo’n deeltje veroorzaakt een
rechtlijnig spoor van DNA-breuken in de - verspreid in de celkern liggende - chromosomen.
Deze breuken kunnen zichtbaar gemaakt worden met een fluorescerende kleurstof, zodat ze onder de
fluorescentiemicroscoop oplichten als pareltjes aan een rijgdraad.
‘Binnen enkele minuten zie je dat de structuur gaat veranderen', beschrijft Jacob Aten van de afdeling Celbiologie en
histologie van het AMC. 'Daarbij zie je soms een zwaan-kleef-aan effect, waarbij alle breuken in een bepaald gebied
gaan clusteren. Sommige breukvlakken overbruggen soms wel twintig procent van de diameter van de celkern.’
Volgens Aten vormt dit clusteringsfenomeen de verklaring voor de desastreuze gevolgen van - op zich - geringe DNAschade.
‘We zien dat blootstelling aan een paar stralingsdeeltjes al leidt tot chromosoom-translocatie. Ik heb het altijd
onbegrijpelijk gevonden dat die paar deeltjes precies twee DNA-breuken veroorzaakten in naast elkaar liggende
DNA-strengen. Dat is vanuit het oogpunt van kansberekening niet te verklaren. Het naar elkaar toe bewegen van
chromosomen nadat die breuken zijn ontstaan, levert statistisch een veel grotere kans op dat breuken verkeerd aan
elkaar worden gezet.’
‘Die chromosoom-translocaties vormen een van de onderliggende oorzaken van kanker, vult de Rotterdamse
geneticus prof.dr. Roland Kanaar aan. ‘Het is dus belangrijk om te weten hoe ze ontstaan. Fundamenteel probleem
daarbij was hoe te bewijzen dat stukken chromosoom over grotere afstanden kunnen migreren. Dat is nu gelukt. En
dat terwijl het experiment eigenlijk heel eenvoudig van opzet was. Maar dat zijn de beste: eenduidige proeven waar
je straightforward-conclusies uit kunt trekken.’
Parenclub
Het wetenschappelijk tijdschrift Science, waarin het onderzoek begin januari werd gepubliceerd, zocht het in de metafoor
van de singles bar. voor ‘Eenzamen’ chromosoombrokken treffen zich daar op zoek naar een partner.
Wellicht is de vergelijking met een parenclub adequater. Zolang het afgebroken stuk DNA verenigd wordt met zijn
oorspronkelijke wederhelft is er namelijk weinig aan de hand. Maar leidt de reparatie tot een onzalige verbintenis
met ‘vreemd’ DNA, dan is het wachten op gedonder.
‘Bij onjuiste reparatie kun je een schakeling krijgen tussen inactieve en actievere delen van het chromosoom', legt
Jacob Aten uit. ‘Zo kan het gebeuren dat genen die nauwelijks activiteit vertonen ineens in een actiever gebied
groeivoordeel van de cel ten opzichte van zijn
komen te liggen. Dat kan leiden tot een
soortgenoten. Daarin ligt de kiem van een tumor.’
Buitenechtelijke relaties
Ook voor het mechanisme van clustering vonden de onderzoekers een verklaring.
In de clusters van DNA-breuken toonden zij de aanwezigheid aan van een eiwitcomplex - het Mre11-complex - dat
betrokken is bij de reparatie van chromosoombreuken.
Je zou het complex, de analogie volhoudend, kunnen betitelen als de koppelaarster, zowel verantwoordelijk voor het herstel
van de oorspronkelijke breuk alsook voor de vorming van ‘buitenechtelijke’ verbintenissen tussen chromosoomdelen die niet
bij elkaar horen. Dit eiwitcomplex, zo leerde eerder onderzoek, bindt op de plekken waar de DNA-breuken optreden.
‘Wij hebben aangetoond dat het complex werkt als een soort klittenband’, zegt Roland Kanaar.
‘Het is een eiwit met lange, plakkerige armen, die aan naburige complexen hechten, waardoor gebroken DNAmoleculen bijeen gehouden kunnen worden. Het lijkt erop dat dit eiwit zorgt voor de clustering van de DNAbreuken. Deze aanname wordt ondersteund door het verschijnsel dat in cellen van patienten met de ziekte ataxia
telangiectasia-like disorder de clustering van breuken niet plaatsvindt. En wat is er met die patienten aan de hand?
Zij hebben een defect in het
Mre 11-eiwit.’
Dit onderzoek ten spijt, is de dynamiek van het clusteringsproces nog grotendeels onontgonnen terrein.
Welke eiwitten spelen naast het Mre11-complex een rol, en wat is hun functie?
Die vragen moeten beantwoord worden aan de hand van studies met levende cellen (de fluorescentie-microscopische
observaties zoals die beschreven zijn in Science zijn gedaan met gefixeerde cellen).
De onderzoekers hebben verschillende eiwitten op het oog. Door deze met fluorescentie-technieken in levende cellen
zichtbaar te maken en real time te volgen, hopen ze een goed inzicht te krijgen.
Niet alleen in het proces van clustering, maar ook in de relatie van die clustering met andere processen in de celkern die
optreden als gevolg van DNA-breuken en de reparatie ervan.
Nota : Omdat er twee verschillende soorten mutatie bestaan ( chromosoon translocaties en
puntmutatie )bestaan er minsten twee verschillende soorten reparatieteams ?
Nov 13, '04
GEN-REPARATIES
korte inleiding en orientatie
Cicero, 23 maart 2001:
Genen repareren is teamwork
SAMENVATTING Hoe belangrijk de DNA-reparatiedienst in het binnenste van onze cellen is, blijkt pas als er iets mis mee
is. Bij patiënten met de ziekte xeroderma pigmentosum bijvoorbeeld: onder invloed van zonlicht hopen de genetische
beschadigingen zich bij hen op, met ernstige gevolgen. Onderzoekers van de LUMC-afdeling Stralengenetica en
Chemische Mutagenese krijgen aan de hand van dergelijke ziekten een steeds completer beeld van de ingewikkelde
machinerie die ons DNA in topconditie houdt.
AUTEUR Elmar Veerman
VERSCHENEN IN Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC)
PUBLICATIE DATUM 23 maart 2001
De erfelijke eigenschappen van ieder mens liggen verankerd in zijn DNA, een lange dunne keten die opgevouwen ligt in de
kern van iedere cel.
Stelt u voor dat we een menselijk lichaam nemen en uit alle cellen de kernen halen. Uit al die celkernen isoleren we het
DNA en rollen dat helemaal uit.
Vervolgens plakken we al die microscopische sliertjes aan elkaar tot 챕챕n lange, dunne draad.
We lopen van begin tot eind langs de draad om te kijken of er geen foutjes in zitten. Hoe lang zou dat duren? Langer dan u
leeft. Heel wat langer zelfs: met een gangetje van vijf kilometer per uur zou zo’n tocht ongeveer zevenduizend jaar duren,
en dan lopen we natuurlijk nog veel te snel om te zien op welke plaatsen er iets mis is – ook al omdat DNA veel te dun is
om met het blote oog te kunnen zien.
Controle wel degelijk nodig
Gelukkig hoeft niemand zijn eigen genetische materiaal langs te lopen om het na te kijken.
Toch is controle wel degelijk nodig.
Voortdurend ontstaan er onder invloed van chemische reacties, ioniserende straling en ultraviolet licht kleine foutjes in het
DNA. Die moeten opgespoord en gerepareerd worden.
Hoe? Met die vraag houden sommige wetenschappers zich hun hele carri챔re bezig. Eens in de vier jaar komen ze van
over de hele wereld naar Noordwijkerhout om over hun vak te praten. Een maand geleden was het weer zover.
De organisatie van deze zesdaagse  workshop’ met ruim driehonderd deelnemers lag voor een groot deel in
Leidse handen.
“Het blijkt toch telkens weer ingewikkelder dan we dachten”, zegt prof. dr. Paul Lohman, hoofd van de LUMC-afdeling
Stralengenetica en Chemische Mutagenese, over zijn vakgebied.
“In het begin hadden we het idee dat er maar een paar enzymen betrokken zouden zijn bij het herstellen van
beschadigd DNA, maar al in de jaren zeventig ontdekten we dat er bij gist tientallen van zulke reparatie-enzymen
actief zijn. We schatten het aantal voor de mens nu op ongeveer 150. Veel daarvan zijn wel bekend, maar wat ze
allemaal precies doen en hoe ze met elkaar samenwerken is nog lang niet duidelijk.”
Als het goed gaat merk je niets
Schade aan het DNA kan op verschillende manieren ontstaan.
Belangrijke bedreigingen voor het genetische materiaal zijn ultraviolette straling, ioniserende straling en bepaalde
chemische stoffen, waaronder bestanddelen van tabaksrook.
In een goed functionerende cel wordt al die schade direct gerepareerd.
De reparatie van DNA-fouten staat niet op zichzelf, zegt de hoogleraar, maar is nauw verbonden met andere
processen in de cel, zoals het kopi챘ren van DNA en allerlei voorbereidingen voor een celdeling. Lohman:
“Zo weten we bijvoorbeeld dat de bekende ‘borstkankergenen’ BRCA 1 en -2 eiwitten maken die betrokken zijn bij
het DNA-herstel. Dat is op zichzelf niet verrassend, want kanker ontstaat doordat het genetische materiaal in een
cel uit de pas gaat lopen.”
Voor het DNA-herstel geldt: als alles goed gaat, merk je er niets van.
En iets waar niemand wat van merkt is moeilijk te onderzoeken.
Zoals zo vaak in de wetenschap zijn het juist de uitzonderingen die het onderzoek vooruit helpen.
In dit geval gaat het om ziekten met exotische namen als ataxia telangiectasia, trichothiodystrofie, Cockayne
syndroom en xeroderma pigmentosum.
Bij al deze aandoeningen is er iets mis met een van de vele hersteleiwitten.
Vooral de laatste aandoening (zie intermezzo) levert de Leidse onderzoekers veel nieuwe inzichten op.
Herstel DNA-schade gaat razendsnel
Universitair hoofddocent dr. Leon Mullenders vertelt er met verve over.
“Het herstel van DNA-schade gaat razendsnel. Binnen een paar minuten tot enkele uren – dat is afhankelijk
van het soort schade – kan het hele genoom gecontroleerd en hersteld worden. Wij vroegen ons af: zijn de
eiwitten die dat werk doen van tevoren al in de buurt en kunnen ze onmiddellijk aan de slag, of is het een soort
oproepsysteem waarbij een beschadiging het sein vormt voor die eiwitten om zich te verzamelen?†•
Om dit te onderzoeken kwamen cellen van XP-pati챘nten goed van pas.
De ziekte kent verschillende typen, waarbij telkens een ander eiwit van het herstelmechanisme niet of niet goed werkt.
Mullenders:
“De laatste jaren zijn van XP en vergelijkbare ziekten de bijbehorende genen gevonden. Onderzoekers bouwen zo’n
gen dan in het erfelijke materiaal van een bacterie in, zodat die het desbetreffende eiwit gaat maken. Dat kun je dan
bestuderen in een reageerbuis. Dat is prima om een beschrijving van het chemische proces te maken, maar in een
echte cel gaat het er veel ingewikkelder aan toe, bijvoorbeeld omdat het DNA om allerlei ander materiaal heen
gewikkeld zit. Met een techniek die we hier ontwikkeld hebben kunnen we wél kijken wat er in de celkern gebeurt
en waar de verschillende reparatie-eiwitten vandaan komen.”
Lichtpuntje duidt op eiwit
Een serie kleurenplaatjes komt tevoorschijn, een soort foto’s van celkernen onder een microscoop.
“Ik moet eerst even iets uitleggen , begint Mullenders. “De cellen waar je hier de kernen van ziet, hebben we
heel kort met een UV-lamp bestraald om het DNA te beschadigen. Tussen de lamp en de cel lag een rooster met
piepkleine gaatjes, zodat het licht maar op een paar punten in de kern terechtkwam. Het DNA wordt alleen op die
plekken stukgemaakt. Hier zie je telkens een opname van een onbelichte celkern en één die we vlak na de
belichting hebben gemaakt.”
De onbelichte kernen laten zich op ieder plaatje zien als een vage vlek.
Bij de meeste celkernen die met de UV-lamp zijn bestraald, zijn er een paar felle vlekken te zien en is de rest donker.
Wat zien we nu precies?
“Deze opnamen zijn gemaakt met antistoffen waaraan een lichtgevende stof vastzit. Die antistoffen hebben we
gemaakt om telkens één van de reparatie-eiwitten te herkennen. Dus je weet: waar je een lichtpuntje ziet, is zo’n
eiwit aanwezig. Uit deze proef bleek dus dat de reparatie-eiwitten gewoonlijk overal in de celkern verspreid zitten,
en dat ze bij schade samenkomen op de plaatsen waar het DNA stuk is.”
Uit de proeven bleek ook dat één van de eiwitten de rol van ‘antenne’ heeft: het reageert als eerste.
Is er met dit zogenaamde XPC-eiwit iets mis, dan komen ook de andere eiwitten niet naar de plaats van de beschadiging.
Dat is het geval bij patiënten met de C-variant van xeroderma pigmentosum, legt Mullenders uit.
Binnenkort hoopt hij nog betere beelden te gaan maken door het lichtgevende kwalleneiwit GFP aan de reparatie-eiwitten
te koppelen.
“Daarmee kunnen we levende cellen in de tijd volgen. Bij de manier die ik net liet zien kan dat niet.”
Overgevoeligheid vooraf aantonen
Bij XP-pati챘nten is het heel duidelijk dat er iets schort aan het herstelsysteem van het DNA, terwijl de overgrote
meerderheid van de bevolking nergens last van lijkt te hebben. Zo zwart-wit ligt het echter niet, denken de onderzoekers.
Lohman:
“Vermoedelijk zijn er heel veel mensen met licht afwijkende vormen van één of meer hersteleiwitten, die net iets
minder goed werken. Een aanwijzing daarvoor is het feit dat ongeveer vier procent van de patiënten overgevoelig
reageert op radiotherapie. Dat heeft met de hersteleiwitten te maken. Ik kan me voorstellen dat er in de nabije
toekomst een genetische test komt, waarmee je de overgevoeligheid vooraf kunt aantonen.”
Het zou hem niets verbazen als Nederlandse wetenschappers een grote rol gaan spelen bij het ontwikkelen van zo’n test,
want volgens Lohman behoort Nederland tot de wereldtop als het gaat om onderzoek naar DNA-herstel.
Het Interuniversitair Onderzoekinstituut voor Radiopathologie en Stralenbescherming (J.A. Cohen Instituut) is de
belangrijkste financier.
Nationaal werken de onderzoekers van vooral het LUMC, het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) en de
Erasmus Universiteit Rotterdam nauw samen, in Europees verband zijn de relaties ook goed.
Wat is xeroderma pigmentosum?
Ultraviolet licht is voor pati챘nten met xeroderma pigmentosum (XP, oftewel de ziekte van Kaposi) levensgevaarlijk.
Lijders aan deze erfelijke ziekte hebben bij de geboorte een normale huid, maar al in hun eerste jaar krijgen ze
huidproblemen als roodheid en pigmentvlekken.
Vooral in het gezicht, want dat krijgt het meeste licht te verduren.
Later volgen meer pigmentvlekken, maar ook lichte vlekken zonder pigment en ‘wijnvlekken’.
De huid wordt perkamentachtig en er verschijnen tal van moedervlekken die grote kans maken te ontaarden in huidkanker.
Daarnaast krijgen vier van de vijf patiënten oogproblemen.
De aandoening kent verschillende vormen, die afhankelijk zijn van de DNA-reparatie-enzymen waaraan iets
mankeert. Er zijn ten minste zeven genen die betrokken kunnen zijn bij XP. De ziekte is erg zeldzaam: in Europa
lijden er vier mensen per miljoen inwoners aan.
Moleculaire mechanismen betrokken bij het herstel van beschadigingen van DNA
http://www.nwo.nl/nwohome.nsf/pages/NWOP_5YYBVB/$file/Laudatio%201998%20Hoeijmakers.htm
-- > Dezelfde genproducten zijn betrokken bij zowel DNA-herstel als de transcriptie van het DNA.
---> Met deze ontdekking werden allerlei onverklaarde klinische kenmerken van erfelijke ziekten met een defect DNAherstel plotseling begrijpelijk en was het
concept van een geheel nieuwe categorie ziekten geboren:
de transcriptie-syndromen.
---> Voorts heeft analyse met muizenmutanten recent geleid tot nieuw inzicht in het moleculaire ontstaan van
veroudering.
Herstelling van beschadigd DNA en kanker ;
http://members.lycos.nl/borstkanker/genetica.htm
KANKER ONTSTAAT UIT DNA MUTATIES
KANKERCELLEN ZIJN ONSTAAN UIT NORMALE CELLEN
Alle kankercellen zijn oorspronkelijk uit een normale cel ontstaan.
Maar door een interne oorzaak - ieder lichaam 'vervuilt' zichzelf- of door een externe oorzaak -denk aan roken, alcohol,
zonlicht- ontstaan er altijd
fouten in genetisch materiaal, beter bekend als een DNA-MUTATIE.
Een kankercel heeft een aantal specifieke mutaties ondergaan met betrekking op celgroei, omzeiling van bepaalde
beveiligingen en in het geval van
uitzaaiingen, oftwel METASTASEN een bepaalde vorm van mobiliteit.
Door deze mutaties verandert het gen, en dus het 'bouwplan' van het eiwit.
De eiwitten werken dan niet meer, of hebben een andere werking.
Defecte genen
Een gen is niets anders dan een 'bouwplan' voor een eiwit.
Er zijn echter ook genen die de 'eiwit-genen' reguleren EN er zijn genen die niet functioneel zijn.
Ook een gen wat zelf niet defect is kan evengoed niet werken.
Dit kan doordat een belangrijk onderdeel van het omzetten van genetische informatie in eiwitten de regulatie van een gen
is.
Regulatie houdt in dat er van ieder gen bepaald wordt OF het wordt omgezet in een eiwit en HOE VAAK het wordt omgezet
in een eiwit.
Dit wordt onder andere bepaald door een stuk genetische informatie net VOOR het desbetreffende gen.
Als dat stukje genetische informatie defect is, kan dit ertoe leiden dat het gen dat het defecte stukje genetische informatie
reguleert, niet meer wordt afgelezen.
Het gevolg is dat een niet-defect gen, evengoed 'defect' is.
Een voorbeeld hiervan treedt ook op bij BRCA1.
Het stukje genetische informatie wat BRCA1 reguleert is defect .
Dit kan doordat bij dat stukje DNA HYPERMETHYLATIE optreedt:
Werking hypermethylatie:
--->Dit is een CHEMISCH DEFECT, er hechten zich teveel 'methyl-groepen' aan dat stukje DNA.
---> Gevolg: dat stuk DNA raakt geblokkeerd, en er vindt dus geen regulatie meer plaats van BRCA1.
Gevolg: gemuteerd DNA wordt niet gecorrigeerd door het BRCA1-eiwit, omdat deze niet meer werkt,
Er kunnen dus kankercellen ontstaan.
DNA-reparatietroepen en huidkanker
DNA is de drager van je erfelijke eigenschappen.
Elke celkern in je lichaam bevat zo’n informatie -centrum.
In al die informatie ligt informatie opgeslagen hoe de cel moet functioneren.
De huidcel moet bijvoorbeeld een barri챔re vormen tegen invloeden van buitenaf, onder meer tegen UV-licht.
UV-licht kan de structuur van het DNA veranderen.
Als dat niet onmiddellijk gerepareerd wordt, gaat DNA de verkeerde instructies naar de huidcellen
uitzenden. Gelukkig beschikt het DNA over zogenoemde reparatietroepen die fouten kunnen repareren.
Ze kunnen ook onherstelbaar beschadigde cellen laten afsterven.
Maar… hoe vaker de hulp van deze troepen is ingeroepen, hoe groter de kans is dat ook zij fouten gaan
maken en de hoeveelheid reparaties niet meer aankunnen.
Je immuunsysteem is vervolgens ook in staat om beschadigde cellen te herkennen en op te ruimen.
Tumoren
(http://www.lumc.nl/4030/samenvattingen/200310/Kraakman.html)
Tumoren kunnen ontstaan doordat een genetische code beschadigd raakt en niet goed wordt gerepareerd.
Bij verschillende zeldzame, erfelijke syndromen komt dit vaker voor dan normaal.
Maria Kraakman-Van der Zwet onderzocht de rol die bepaalde eiwitten hierbij spelen.
Van families waar borstkanker voorkomt is bijvoorbeeld bekend, dat een bepaald eiwit ontbreekt of verkeerd functioneert.
Bij reparaties aan het DNA spelen eiwitten een belangrijke rol.
Maar dit mechanisme hapert bij syndromen als ataxia telangiectasia (AT) het Nijmegen breuksyndroom (NBS).
Deze syndromen lijken zo op elkaar, dat NBS placht te worden beschouwd als een variant van AT.
Ten onrechte ...
“mismatch repair genen” (MMR genen)
http://www.ub.rug.nl/eldoc/dis/medicine/y.wu/samenvat.pdf
MMR genen coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij het herstel van DNA fouten die optreden gedurende de DNA
replicatie.
Als een mismatch repair eiwit ontbreekt, zal als gevolg hiervan een ophoping van somatische mutaties optreden. Deze
mutaties kunnen zowel optreden in
coderende sequenties (gen-sequenties die coderen voor eiwitten) als in niet-coderende sequenties....
Het MMR systeem is voor het eerst beschreven bij bacteri챘n.
Later werden dergelijke systemen ook gevonden bij gisten en bij de mens.
In bacteri챘n blijken drie eiwitten cruciaal te zijn voor het herstel van DNA schade, namelijk MutS, MutL en MutH.
Deze eiwitten maken deel uit van een zogeheten “methyl-directed pathway”, een systeem dat reparaties uitvoert aan
base-base mismatches en kleine inserties
en deleties die gedurende de DNA replicatie optreden.
In gisten en in de mens zijn verschillende aan de bacteri챘le MutS en MutL verwante eiwitten gevonden.
In de mens zijn tot nu toe acht bewezen of
hMSH2, hMSH3, hMSH5, hMSH6, hMLH1,
hPMS1, hPMS2, en hEXO1) mutaties in MMR genen,
waarschijnlijke MMR genen ge챦dentificeerd (
Er zijn testen ontwikkeld om MSI vast te stellen en om mutaties in MMR genen, voornamelijk in hMSH2 en hMLH1, te
kunnen identificeren.
zie ook ---> volgende links
mutaties Evowiki
---> http://wiki.cotch.net/index.php/Mutation
Kanker en evolutie --->
De "spontane /accidenteele " tumor
http://www.sciencedaily.com/releases/2013/01/130131144059.htm
This is a rock pigeon of the breed old Dutch capuchine, which has a kind of head crest known as a mane. More than 80 breeds out of
some 350 breeds of rock pigeon have head crests, which form when head and neck feathers grow upward instead of downward.
Scientists from the University of Utah, BGI-Shenzen in China and other institutions decoded the genome or genetic blueprint of the
rock pigeon, then found that a single gene mutation linked to the head crest trait. (Credit: Michael D. Shapiro, University of Utah.)
http://unews.utah.edu/news_releases/mutant-gene-gives-pigeons-fancy-hairdos/
A kind of head ornamentation known as a shell crest is seen on this English trumpeter, one of some 350 breeds of rock pigeon, one of the most diverse bird species on Earth
with breeds of various sizes, shapes, colors, color patterns, beaks and feather arrangements. A research team, led by the University of Utah and BGI-Shenzen in China, decoded
the genome or genetic blueprint of the rock pigeon and used a new method to show that a single gene mutation appears to make head and neck feathers grow upward instead of
downward to form head crests in numerous rock pigeon breeds.
Photo Credit: Michael D. Shapiro, University of Utah
An Indian fantail – one of 350 rock pigeon breeds – displays a type of head crest known as a peak crest. Researchers from the University of Utah and from China, Denmark and
Texas identified a single gene that, when mutated, apparently causes head crests to form in more than 80 pigeon breeds. It was part of a project that decoded the genetic
blueprint of the rock pigeon, among Earth’s most common and diverse bird species.
Photo Credit: Michael D. Shapiro, University of Utah
This head of a Jacobin, one of more than 350 breeds of rock pigeon, shows a rather extreme version of a kind of head crest known as a hood, which in this view hides the bird’s
face. A team of scientists from the University of Utah and elsewhere report in the journal Science that they decoded the genome of the rock pigeon and found a single mutant
gene is associated with the formation of head crests in numerous breeds.
Photo Credit: Michael D. Shapiro, University of Utah
Theme: Mutation
This is a collection of Sandwalk posts on mutation starting in 2007. The latest ones are at the bottom of the list.
March 27, 2007
Silent Mutations and Neutral Theory
Neutral Theory and random genetic drift explains variation and it also explains molecular evolution and the
(approximate) molecular clock. There are no other explanations that make sense and nobody has offered a
competing explanation since Motoo Kimura (1968) or Jack King and Thomas Jukes (1969) published their
papers almost fifty years ago. (Aside from occasional nitpicks, of course. There are always scientists who like
to show that some mutations that were thought to be neutral are actually beneficial or deleterious. None of
them have mounted a serious claim that most variation or most of molecular evolution can be explained by
natural selection.)
April 19, 2007
Haldane's Dilemma
This is very interesting. Dembski has teamed up with Walter ReMine, demonstrating once again that the old
addage "opposites attract" does not apply to kooks.
ReMine has an article on Uncommon Descent where he pushes his usual whine about evil scientists and how
their world-wide conspiracy has kept him from revealing the fatal flaw in evolution [Evolutionist withholds
evidence on Haldane’s Dilemma]. I can see how similar this is to Intelligent Design Creationism.
Calculating the rate of evolution in terms of nucleotide substitutions seems to give a value so high
that many of the mutations must be neutral ones.
Motoo Kimura (1968) July 5, 2007
Mutation Rates
The most common source of mutation is due to mistakes made during DNA replication when an incorrect
nucleotide is incorporated into newly synthesized DNA. The mutation rate due to errors made by the DNA
polymerase III replisome is one error for every one hundred million bases (nucleotides) that are incorporated
into DNA. This is an error rate of 1/100,000,000, commonly written as 10 -8 in exponential notation. Technically,
these aren't mutations; they count as DNA damage until the problem with mismatched bases in the doublestranded DNA has been resolved. The DNA repair mechanism fixes 99% of this damage but 1% escapes
repair and becomes a mutation. The error rate of repair is 10 -2 so the overall error rate during DNA replication
is 10-10 nucleotides per replication (10-8 × 10-2) (Tago et al., 2005).
December 3, 2007
Seymour Benzer (1921 - 2007)
Seymour Benzer died last Friday. In the 1950's and 1960's Benzer was a prominent member of the 'phage
group founded by Max Delbrück and Salvador Luria [The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1969.].
Benzer was best known for his detailed mapping of the rII locus in bacteriophage. Benzer was able to resolve
mutants that were likely to be only a single nucleotide apart. His work on mapping deletions led directly to the
conclusion that the genetic codon should consist of three nucleotides. In honor of Seymour Benzer, John
Dennehy has selected his 1955 paper as this week's citation classic [Benzer, S. (1955)].
December 11, 2007
Accelerated Human Evolution
We frequently hear claims that humans have stopped evolving. Most of these claims have to do with medical
advances that are now allowing people to survive who might have died in earlier times. The idea is that natural
selection is no longer working so we have stopped evolving.
This is a flawed argument [Have Humans Stopped Evolving?]. Assuming that medical advances are having a
significant impact on the world's population, it follows that the impact is to speed up evolution and not slow it
down!
March 14, 2008
Evolution and Variation in Folded Proteins
Data like this reveals that the amino acid residues in the active site are usually conserved. Residues in the
hydrophobic core are moderately conserved. And residues on the surface are hardly conserved at all.
The point is that there are literally billions of different proteins that have the same shape as globins and still
function as carriers of oxygen. This is an important point. Opponents of evolution often take a single globin
from a single species and calculate the probability that such a structure will form. They assume that only one
out of twenty amino acids can be found at each position and the resulting probability (e.g., 20020) is
enormous. Thus, they conclude, such a protein could never form by chance. They don't seem to appreciate the
fact that we already know of billions of different proteins that can function as globins.
May 14, 2008
Nobel Laureates: George Beadle and Edward Tatum
George Wells Beadle (1903 - 1989) and Edward Lawrie Tatum (1909 - 1975) received the Nobel Prize in
Physiology or Medicine for their work on the relationship between genes and enzymes—the "one-gene-oneenzyme" concept. They showed that single mutations usually affected production of a single enzyme in a
pathway. This lead to the idea that genes encode proteins (enzymes). The concept of one-gene-one-enzyme
was not meant to exclude the possibility that genes could encode RNAs or something else, in spite of the fact
that this interpretation has become widely believed. The point of Beadle and Tatum's work was to show that
there was a one-to-one correspondence between a gene and a protein.
July 12, 2008
The Fluctuation Test
John Dennehy of The Evilutionary Biologist continues his almost perfect1 record of picking important papers
for his Citation Classic.
This week's paper is the classic 1943 paper by Luria and Delbrück on the fluctuation test [The Fluctuation test].
This was the paper that proved that mutations arise randomly with respect to their phenotype. As John says, it
is one of the most important experiments in biology.
October 7, 2008
Steve Jones Says Human Evolution Is Over
There's so much wrong with this article by Steve Jones that I don't know where to begin. So I'll leave it up to
Sandwalk readers to comment. Steve Jones is a Professor of genetics at University College, London (UK) and
the author of Darwin's Ghost.
From Times Online via RichardDawkins.net.
October 16, 2008
Nobel Laureates: Christiane Nüsslein-Volhard and Eric Wieschaus
Christiane Nüsslein-Volhard (1942 - ) and Eric F. Wieschaus (1947 - ) received the Nobel Prize in Physiology
or Medicine for their contribution to understanding the genetics of development in the fruit fly, Drosophila
melanogaster.
Their main contribution was to identify a number of genes that controlled the development of the embryo. The
approach was to create mutations at random then screen large numbers of flies for recessive lethals affecting
various stages of early embryogenesis. The initial large scale experiment was carried out at the EMBL Labs in
Heidleberg, Germany. They established 27,000 lines containing mutated chromosomes and characterized 139
mutations affecting embryogenesis. Of these, 15 were described in the classic 1980 Nature paper. (See Silver
Screen, a tribute to the paper on it's 25th anniversary.)
October 16,2008
Balancer Chromosomes
The chromosomes shown here are the large polytene chromosomes of the salivary glands. They are made up
of 1000-2000 aligned stands of DNA that form when successive rounds of DNA replication are not followed by
separation of cell division. Flies that are heterozygous for a wild type chromosome and one with a large
deletion inversion, will form the loop structure shown in the diagram.
In normal cells, you won't see this structure as the chromosomes align during mitosis and meiosis, but it still
exists. What the structure tells us is that the presence of an inversion, or any other type of chromosomal
rearrangement for that matter, doesn't have much effect on chromosomal alignment and segregation during
cell division.
October 21, 2008
Hermann Muller Invented the Balancer Chromosome
Since writing about Balancer Chromosomes, I've gotten several email messages pointing out things I missed.
Thanks to everyone who responded. It's what makes this blog worthwhile.
Quite a few readers pointed out that balancer chromosomes were invented a very long time ago by Hermann
Muller. Muller won the Nobel Prize in 1946 for discovering mutagenesis by X-rays.
March 6, 2009
Are Humans Still Evolving?
This is a follow-up to my earlier posting about the latest issue of Discover magazine [Ascent of Darwinism]. I
want to discuss another article in that issue: "Are We Still Evolving" by Kathleen McAuliffe. The title of the web
version is: They Don't Make Homo Sapiens Like They Used To.
In a minute we'll look at the quality of science journalism in this article, but first a little background.
March 9, 2009
Did biologists really think that human evolution stopped?
John Hawks has responded to my posting on the Discover article. In that posting [Are Humans Still Evolving?] I
criticized Hawks and his colleagues for claiming that the consensus view among scientists is that human
evolution is over.
Recall that the opening sentence of the article is ... "For decades the consensus view—among the public as
well as the world’s preeminent biologists—has been that human evolution is over."
March 12, 2009
Examples of Accelerated Human Evolution
Gregory Cochran and Henry Harpending claim that human evolution has accelerated in the last 10,000 years.
In one sense this has to be correct since the number of humans is increasing exponentially and that means far
more mutations are occurring every generation. Many of those new mutations are contributing to a significant
increase in variation.
But that's not what they mean. They claim that adaptations have increased. When they talk about accelerated
human evolution they are mostly talking about an increase in natural selection.
June 30, 2009
Genes, Phylogeny, and Orangutans
Jeffrey H. Schwartz is well known to talk.origins veterans because we discussed his book (Sudden Origins:
Fossils, Genes, and the Emergence of Species) back in 1999. Schwartz tried to make the case for a
"groundbreaking and radical new theory of evolution." This "theory" was based on the idea that new species
spring into existence very quickly when a mutation in a homeobox (HOZ) gene arises in a population. It's a
"theory" of saltation but it's based on such a flawed understanding of genetics that you really have to read to
book to see just how bad it is. Sudden Origins is a leading candidate for the worst science book ever
published.
September 1, 2009
Human Y Chromosome Mutation Rates
One thing men are really good at is making mistakes—just ask any woman. When it comes to mutations we
are ten times better than women at ensuring the evolution of the species.
Knowing the actual rate of mutation in humans—or any other species—is important for many reasons. For one
thing, it tells us about the maximum possible rate of evolution. For another, it gives us an important clue about
the differences between beneficial, detrimental, and neutral alleles.
September 15, 2009
Chromosomes, Drift, and Demes
One of the characteristics of evolution is change in chromosome number and organization. These large-scale
changes are often associated with speciation events although it would be a mistake to assume that there's a
causal relationship.
One particular chromosomal rearrangement has been getting a lot of press recently because it has been
featured on blogs and in some recent trade books on evolution.
Humans (H) have only 23 pairs of chromosomes while most other apes, such as the chimpanzee (C), have 24
pairs.
September 29, 2009
You Can't Go Home Again
Glucocorticoid receptor specifically binds cortisol but the ancient protein binds other steroids as well as
cortisol. This is pretty much what you might expect. Various gene duplication events lead to a family of proteins
and each family member evolved to recognize a single ligand. The fact that you can reconstruct the presumed
ancestral protein and show that it bound to multiple ligands is pretty amazing. The work comes out of Joseph
Thornton's lab (Ortlund et al. 2007).
Altogether there were about 60 amino acid substitutions along the lineage leading from the ancestral broadspecificity receptor to the cortisol-specific receptor but only two of these turned out to be ones that shifted the
specificity. Most of the rest probably had little effect of the function or specificity of the protein. This is the
expected result. Most amino acid substitutions during evolution are neutral.
October 16, 2009
Joe Thornton vs Michael Behe
A few weeks ago I blogged about an important series of papers on the evolution of the glucocorticoid receptor
gene [see You Can't Go Home Again]. This is work from the Thornton lab and it shows the effect of
accumulating neutral mutations over millions of years. I like the papers because it demonstrates clearly where
Michael Behe goes wrong in his latest book The Edge of Evolution.
Carl Zimmer liked the papers as well and he wrote about them in a great big blog called The New York Times
[see Can Evolution Run in Reverse? A Study Says It’s a One-Way Street]. I hate it when he does that. It
makes me look bad.
October 22, 2009
Evolution in Action and Michael Behe's Reaction
Much of the paper is about adaptive vs. non-adaptive mutations. At 40,000 generations there were 627 SNP
and 26 DIP mutations. The increase was due, in part, to an increase in mutation rate because of a mutation in
the mutT gene. One might expect that the initial adaptation would result in selection for beneficial alleles and
that neutral alleles would accumulate by random genetic drift in subsequent generations (i.e. from 20K
generations to 40K generations). This is probably what happened from 20K generations to 40K generations.
November 17, 2009
Genetic Load, Neutral Theory, and Junk DNA
A species cannot afford to accumulate deleterious mutations in the genomes of its individuals. Eventually the
number of "bad" mutations will reach a level where most genes have multiple "bad" alleles and it becomes
impossible to produce offspring.
This phenomenon is referred to as genetic load. It means that species can only survive if the genetic load is
below some minimum value. A good rule of thumb is that there can't be more than 0.1 deleterious mutations
per individual per generation but in actual populations this value can be a bit higher.
December 15, 2009
Does Excess Genomic DNA Protect Against Mutation?
One of the adaptive explanations for this excess DNA is that it protects the functional DNA from mutations.
Ryan Gregory thinks this is a serious scientific hypothesis even though he's skeptical. He has a wonderful post
that reviews the history of the idea and how the hypothesis should be tested [Does junk DNA protect against
mutation?].
The bottom line is that this hypothesis is not taken very seriously by the scientific community for some very
good reasons.
The main reason, in my opinion, that the process of science has gone so badly off track in
evolutionary biology is the success of the Modern Synthesis.
Arlin Stoltzfus March 19, 2010
Introduction to "The Curious Disconnect"
Arlin Stoltzfus says,
This way of thinking suggested that mutational-developmental bias in the introduction of variation was a
general cause of evolutionary bias or direction. That contradicted two things I knew about evolutionary
thinking. First, I knew that the notion of "internal" variational causes of direction, called "orthogenesis", had
been rejected as a heresy. Second, I knew that, among contemporary researchers, mutation bias was not
seen as a general bias on the course of evolution, but as a special aspect of neutral evolution, incompatible
with selection.
March 19, 2010
Direct Measurement of Human Mutation Rate
A recent paper in Science attempted a direct measurement of the mutation rate by comparing the complete
genome sequences of two offspring and their parents. They estimate that each offspring had 70 new mutations
(instead of the predicted 130) for a mutation rate of 1.1 × 10 -8 per haploid genome per generation (Roach et al.
2010).
The mutationism myth tells the story of how, just over a century ago, the scientific community
responded to the discovery of Mendelian genetics by discarding Darwinism, and how Darwinism
subsequently was restored. March 30, 2010
The "Mutationism" Myth I. The Monk's Lost Code and the Great Confusion
Arlin Stoltzfus says,
Our journey to explore The Curious Disconnect-- the gap between how we think about evolution and how we
might think if we were freed from historical baggage-- begins with the Mutationism Myth. In this, the first of four
parts, we are not going to confront any tough scientific or conceptual issues. Instead, we are just going to
review an odd story about our intellectual history.
May 4, 2010
The Mutationism Myth, II. Revolution
Arlin Stoltfus says,
Our journey to map out the Curious Disconnect— the gap between how we think about evolution and how we
might think if we were freed from historical baggage— began with The Mutationism Myth, part 1. Then, in
Theory vs Theory, we took a brief detour to distinguish theory1 (grand conjecture) from theory2 (body of
abstract principles). Today we are back to the Mutationism Myth and our goal is to probe its claim that the
scientific community rejected Darwin's ideas on erroneous grounds.
May 20, 2010
The Mutationism Myth: III Foundations of Evolutionary Genetics
Arlin Stoltfus says,
Today in the Curious Disconnect we continue with our series on the Mutationism Myth. In this oft-told story
(see part 1), the discovery of genetics in 1900 leads to rejection of Darwin's theory and the rise of
"mutationism", a laughable1 theory that imagines evolution by mutation alone, without selection. "Mutationism"
prevails for a generation, until Fisher, Haldane and Wright show that genetics is the missing key to Darwinism.
In the conclusion to the story, the world is set right again when the "Modern Synthesis", combining selection
with Mendelian genetics, shoulders aside the mutationist heresy, which ends up in the dustbin of history with
the other "doomed rivals" of Darwin's great theory.
May 30, 2010
Calibrating the Molecular Clock
John Hawks is discussing the evolution of hominids on his blog and, in particular, whether Ardipithecus (Ardi)
is a hominid [Ardipithecus challenge explication: the molecular clock].
This is a complex issue. One of the problems is that Ardi is supposed to have lived 5.5 million years ago,
according to John Hawks, but all estimates of the human-chimp divergence say it occurred between 3 and 5
million years ago. If that's true then Ardi is not in either the chimp or human lineages.
June 3, 2010
The Mutationism Myth, IV: Mendelian Heterodoxies
Arlin Stoltfus says,
The reader who has been following our story so far may be baffled. As we found out in part 3, the Mendelians
understood how to conceptualize a population as a dynamic system of allele and genotype frequencies (the
Bateson-Saunders equilibrium), how to see evolutionary change as a probabilistic 2-step process of the
introduction and acceptance-or-rejection of mutations, and how to think about selection-driven changes in a
quantitative trait.
Why don't the Mendelians get credit for laying the foundations of the 20th-century consensus?
June 22, 2010
The Mutationism Myth, V: The response to Mendelian heterodoxies
This is the seventh in a series of postings by guest blogger, Arlin Stoltzfus.
Deconstructing The Mutationism Myth erodes the conventional wisdom about the early Mendelians, and also
exposes the incompatibility with genetics that led the Mendelians to reject Darwin's theory. As we will see
today on the Curious Disconnect (credits), unraveling the Mutationism Myth also puts the Modern Synthesis in
a new light.
August 31, 2010
The Mutationism Myth, VI: Back to the Future
This is Arlin's last contribution. The entire series has been an excellent introduction to the history of
evolutionary theory and the concept of mutationism. There are many ways in which the so-called "Modern"
Synthesis has to be revised and extended. One of them is to reinstate the concept of mutationism which was
purged from evolutionary theory in the 1940s. If you want to understand why this is important then these
articles are the place to start.
September 5, 2010
Mutation and Intelligent Design Creationism
One of the long-standing criticisms of Intelligent Design Creationists is their continuing effort to confuse the
general public about modern evolutionary theory. Here's the latest effort by "johnnyb," just posted on
Uncommon Descent [Responding to Merlin Part I – How Merlin’s Paper Validates Several Claims of the ID
Movement].
The article discusses a recent paper by Francesca Merlin1 from the Department of Philosophy, University of
Montréal, Québec, Canada [Evolutionary Chance Mutation: A Defense Of the Modern Synthesis’ Consensus
View]. Note the title. She is defending the "Modern Synthesis' Consensus View."
September 8, 2010
Mutations and Complex Adaptations
Michael Lynch is one of those rare scientists who not only think outside the box but successfully stimulate
others to do so. I read all of his papers and I'm always very impressed, even though I don't always agree with
everything he says.
I recently attended the 18th Annual Meeting of the Society for Molecular Biology and Evolution in Lyons,
France, where I met Michael Lynch for the first time. He gave a talk on Evolution of Mutation Rates, a topic
many of us treat with a large degree of skepticism—until we're confronted by Michael Lynch. He makes a
convincing case for variable rates of mutation in different species and he challenged us (me) to defend the
idea that there was a linkage between DNA replication rates and mutation rates. That's a linkage I've always
assumed would constrain mutation rates to a narrow range. Now I'm not so sure.
October 5, 2010
The Edge of Evolution
Behe's version of the history of life requires a God who intervenes quite frequently to create specific mutations
that are almost impossible to account for by random mutation. Behe makes a good case for the problems with
random mutation. In fact, his arguments are similar to those put forth by the mutationist camp—a group that
I'm in sympathy with. Most biologists would not be able to refute Behe's arguments because they would agree
with some of his false premises.
Behe's "Two Binding Sites Rule" is a good example. He argues that in order for two proteins to interact,
evolution needs to create a small patch on the surface of each protein where five or six amino acid side chains
become compatible with binding. Some of these changes could be neutral so they could arise independently
but the analysis of hundreds of known binding sites shows that many of the mutations would be detrimental if
they occurred by themselves—a single charged amino acid residue on the surface, for example.
November 4, 2010
Human Mutation Rates
The other study, by Roach et al. (2010), compared the genome sequences of two offspring and their parents.
By adding up all the differences in the offspring they arrived at an estimate of 70 mutations in the offspring
instead of the expected 130 [Direct Measurement of Human Mutation Rate]. This is half the expected value but
the study is fraught with potential artifacts and it's best not to make a big deal of this discrepancy.
John Hawks was worried about this last March [A low human mutation rate may throw everything out of whack
] and he's still worried about it today [What is the human mutation rate?].
November 13, 2011
Jonathan Wells Talks About Genetic Load
The genetic load argument dates from the late 1960s when several experts in molecular evolution realized that
humans could not survive if most of their genome was susceptible to mutation. They calculated that only small
percentage could actually be functional and the majority had to be impervious to nucleotide substitutions and
insertion/deletions.
The argument is based on the rate of mutation, which is largely due to DNA replication errors. The
biochemistry is very well understood [Mutation Rates]. All recent data on genome sequencing confirms the
mutation rate; the only scientific controversy is whether it could be as much as 2× higher than the biochemstry
suggests. That dispute doesn't have any significant affect on the genetic load argument.
January 20, 2012
Understanding Mutation Rates and Evolution
But let's not quibble about the actual example that Behe uses. The principle is sound; namely, that there
almost certainly are examples where a double mutation will be beneficial but each individual mutation is
detrimental. The probability that the two mutations will arise simultaneously in the same individual is 10 -20 as
Behe says. If that's what has to happen then this really is beyond the edge of evolution ... or is it?
No, it's not. It's not true that deleterious mutations are quickly eliminated from a population. According the
modern Nearly Neutral Theory, slightly deleterious mutations can persist for hundreds of generations and can
even become fixed in the population. It depends on the strength of negative selection (i.e. the selection
coefficient) and the size of the population. In small populations, slightly deleterious alleles are invisible to
selection and their frequency is entirely controlled random genetic drift.
January 22, 2012
The Modern Molecular Clock
All modern species appear to be at the ends of lineages that have evolved at a relatively constant rate since
they diverged from a common ancestor. This result was surprising since most biochemists thought of evolution
by natural selection as the main mechanism. How is it possible that the environments of insects, yeast, and
primates change at a constant rate causing natural selection to make the same number of changes in each
lineage over millions of years?
The same result was observed when bacteria were added to the tree a few years later. There's an
approximate molecular clock. Of course by that time Kimura and others (including Fitch) had published on
Neutral Theory and that explained the approximate molecular clock. The changes in amino acid sequence are
neutral and they become fixed by random genetic drift. Since drift is a stochastic process, the rate of fixation of
these neutral alleles is approximately constant over time.1 The astonishing conclusion—which most people still
don't grasp—is that the vast majority of all evolutionary change is by random genetic drift, not natural selection.
January 23, 2012
What's the Difference Between a Human and Chimpanzee?
The number of differences between the human and chimpanzee genomes is consistent with Neutral Theory
and fixation by random genetic drift.
March 22, 2012
Human Mutation Rates May Be Lower than We Thought
I don't understand all the mathematical manipulations but they are probably trustworthy. (Some of it was done
by Reed Cartwright of Panda's Thumb.) The final estimates are 60 mutations in one of the children and 50 in
the other. Both of these values are lower than the calculated rate and when you combine them with earlier
results, it's beginning to look like the actual mutation rate is about half of the calculated value based on
biochemistry. This could easily be due to a two-fold error in our estimate of repair efficiency. It could be that
instead of repairing only 99/100 sites of damage the actual repair machinery fixes 199/200 damaged sites, for
example.
May 7, 2012
The Problem with Philosophy: Elliot Sober
Elliot Sober argues that evolution and religion are compatible because god could have guided evolution by
creating specific mutations that scientists could not recognize as "non-random."
August 1, 2012
Our genome is degenerating, but wait, someone is coming to help us
According to plant geneticist, John Sanford, the human race is degenerating rapidly. It's one of the trade
secrets of biology. Every population geneticists knows that it's true.
Sanford has even written a book about this trade secret: Genetic Entropy and the Mystery of the Genome
Now if humans are degenerating at the rate of 1% or so per year then this must mean that they were perfect
only a short time ago—like maybe 6000 years?
August 11, 2012
Is "Unguided" Part of Modern Evolutionary Theory?
Modern evolutionary theory consists of many parts including the mechanisms of evolution. The main
mechanisms are natural selection and random genetic drift and those two mechanisms act on populations
containing variation. The variation is due to the presence of mutations and mutations arise "randomly" with
respect to ultimate purpose or goal.
There are tons of experiments proving that mutations are essentially random. (Let's not get into quibbling
about the meaning of "random.")
August 13, 2012
An Example of "Directed" Mutation and an Idiotic "Gotcha"
But this isn't the only form of counter-attack. Creationists also like to argue that mutations are not truly random.
They point out that there are mutational hotspots in the genome and there's a bias in favor of some mutations
over other (e.g. transitions are more common than transversions). In most genomes, mutations are more
common at sites where C is methylated.
All this is true and the results were discovered by scientists, not creationists. It's why scientists try to avoid
saying that mutations are random; instead they say that mutations are random with respect to their ultimate
usefulness.
August 22, 2012
Tomoko Ohta and Nearly Neutral Theory
It's very important to understand the essence of Nearly Neutral Theory since it explains the relationship
between fitness and population size. Everyone needs to understand that Ohta demonstrated how slightly
deleterious alleles can be fixed in a population. Her work showed that an allele can become effectively neutral
in small populations even though it may actually lower the fitness of an individual. It's a way of explaining the
limits of natural selection and of extending the Neutral Theory of Kimura.
November 18, 2012
The Most Spectacular Mutation in Recent Human History
Benjamin Phelan is a writer. He has an article in Slate on The Most Spectacular Mutation in Recent Human
History.
I'm not going to tell you what it is. You'll have to read his article. But here are a few hints.
November 18, 2012
Ann Gauger Says Random Mutation Can't Possibly Account for Observed Evolution
The Intelligent Design Creationists change their stories so often that it's sometimes hard to keep up. The latest
rationalization has to do with the sufficiency of random mutations. Here's the version given by Ann Gauger,
Senior Research Scientist at Biologic Institute.
November 22, 2012
Breaking News: IDiots Don't Understand Genomes or Biology
Creationists at the Discovery Institute demonstrate that they don't understand mutation. They are surprised to
learn that the genomes of different cells in our body are not 100% identical