Streefwaarden naar leeftijd

Belangenverstrengeling
Bijzondere vormen van diabetes
F. Holleman
• Academisch prestige: AMC
• Praatjes/adviesraden: sanofi, MSD, Janssen,
Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca
• Alle (neven)inkomsten gaan naar
diabetesresearch in het AMC
Langerhansdagen 2015
am
am
linical
diabetology
Mw. Van den Hoven - MIDD
linical
diabetology
Je ziet alleen wat je herkent….
• Eerst doofheid, later nierproblemen,
niertransplantatie en DM
• Doofheid is het ergste
• Zeldzaam, diagnose vaak gemist –
– Dachten eerst aan Syndroom van Alport
am
am
linical
diabetology
Classificatie DM
1.
2.
3.
4.
linical
diabetology
Elliot Joslin, 1946
DM type 1
DM type 2
Andere specifieke typen (secundaire diabetes)
Zwangerschapsdiabetes
am
linical
diabetology
“No method for the
classification of
diabetics to my mind
is satisfactory…….
No sooner are the
boundary lines drawn
than one case after
another like sheep
breaks through the
fence”
am
linical
diabetology
–1
Classificatie DM
1.
2.
3.
4.
LADA
DM type 1 - LADA
DM type 2
Andere specifieke typen (secundaire diabetes)
Zwangerschapsdiabetes
• Latent Autoimmune Diabetes in Adults
• Fenotype lijkt meer op type 2
– Oudere leeftijd bij diagnose
– Aanvankelijk oraal behandeld
– BMI meestal iets hoger dan bij type 1
• Maar antistoffen zoals bij type 1
– Beta-cel massa lager dan bij type 2
am
am
linical
diabetology
linical
diabetology
Autoimmuniteit
Insulineresistentie en β-celmassa
bij diagnose
• Massale β-cel
destructie > type 1
• Vooral insulineresistentie > type 2
• Tragere β-cel
destructie > LADA
• LADA = vorm van type 1, want autoimmuniteit aantoonbaar
• Bruikbaar voor diagnose?
• Bruikbaar voor besluit om insuline te starten?
• NB bij allen progressie
β-cel destructie (te
meten mbv C-peptide)
Gale, Diabetologia 2005;2195
100
am
Autoimmuniteit?
90
70
60
50
40
linical
diabetology
Gedachtenexperiment
diabetes-associated
antibodies
thyroid disease-associated
antibodies
celiac disease-associated
antibodies
pernicious anemiaassociated antibodies
80
am
linical
diabetology
200 patienten met DM
20 ‘type 1’
1 GADA −
30
20
19 GADA +
180 ‘type 2’
9 GADA +
171 GADA −
• 68% GADA + heeft klinisch ‘type 1’ (a priori 10%)
• 99,4% van GADA − heeft klinisch ‘type 2’ (a priori 90%)
10
0
type I diabetes
recent onset
first degree
relatives
healthy control
subjects
Jaeger et al. Diabetes Care,
2001;24:27-32
am
linical
diabetology
am
linical
diabetology
–2
UKPDS
t=0
Conclusie LADA
1870 pt zonder insuline
t = 6 jaar
237 insuline
147 GADA − 90 GADA +
1633 geen insuline
87 GADA +
1546 GADA −
•
•
•
•
LADA is auto-immuun type 1 diabetes
Met geringere /tragere β-cel destructie
De patiënt kan initieel oraal behandeld worden
Positieve antistoffen bij een oudere patiënt
helpen niet bij de beslissing insuline te starten
• 177/1870 = 9,5% van ‘type 2’ is GADA+
• Slechts 90/177 = 51% van GADA+ is insulinebehoeftig na 6 jaar
• Slechts 90/237 = 38% van insulinebehoeftigen was GADA+
Gale, Diabetologia 2005;48:2195
am
am
linical
diabetology
linical
diabetology
Classificatie DM
1.
2.
3.
4.
Oorzaken secundaire diabetes
DM type 1
DM type 2
Andere specifieke typen (secundaire diabetes)
Zwangerschapsdiabetes
A.
B.
C.
D.
E.
F.
G.
H.
Genetische defecten in beta-celfunctie
Genetische defecten insulineresistentie
Ziekte van de exocriene pancreas
Endocrinopathie
Geneesmiddel geïnduceerd /toxisch
Infecties
Zeldzame immuungemedieerde vormen
Andere genetische syndromen geassocieerd met
diabetes
am
am
linical
diabetology
linical
diabetology
MIDD
Oorzaken secundaire diabetes
A.
B.
C.
D.
E.
F.
G.
H.
•
•
•
•
Genetische defecten in beta-celfunctie
Genetische defecten insulineresistentie
Ziekte van de exocriene pancreas
Endocrinopathie
Geneesmiddel geïnduceerd /toxisch
Infecties
Zeldzame immuungemedieerde vormen
Andere genetische syndromen geassocieerd met
diabetes
Maternally Inherited Diabetes and Deafness
Mutatie in mitochondrieel DNA (m.3243A>G)
Overerving via vrouwelijke lijn /moederskant
Falen van energievoorziening cel
– Wisselende mate van ernst
– MELAS: mitochondrial encephalomyopathy, lactic
acidosis and stroke-like episodes
• Cellen met hoog energieverbruik kwetsbaar
– β cellen, gehoororgaan, netvlies, spieren, nieren,
hart, hersenen
am
linical
diabetology
Kavvoura, Fainia. Mitochondrial diabetes. Diapedia
http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851356.4
am
linical
diabetology
–3
MIDD
Zeldzaamheden
• << 1% van alle DM
• Ongeveer 85% van dragers krijgt DM
• Wolfram syndrome = DIDMOAD (Diabetes
Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy,
and Deafness) 1:770.000
• Alström Syndrome: retinal dystrophy,
neuronal hearing loss, obesity and insulin
resistance 1: 1.000.000
• Lawrence Moon /Bardet Biedl syndroom
• Etc etc
– Begin meestal rond 35-40 jaar [11-68]
– Geen auto-immuniteit, wel β-cel falen door hoge
energiebehoefte β-cel
• Ongeveer 75% doof, meestal vóór DM
• Vaak nierfalen, onafhankelijk van DM
• Spierkramp/spierzwakte bij 40%
Kavvoura, Fainia. Mitochondrial diabetes. Diapedia
http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851356.4
am
am
linical
diabetology
linical
diabetology
Oorzaken secundaire diabetes
A.
B.
C.
D.
E.
F.
G.
H.
Genetische defecten in beta-celfunctie
Genetische defecten insulineresistentie
Relatief
Ziekte van de exocriene pancreas
frequent
Endocrinopathie
Geneesmiddel geïnduceerd /toxisch
Infecties
Zeldzame immuungemedieerde vormen
Andere genetische syndromen geassocieerd met
diabetes
Oorzaken secundaire diabetes
A.
B.
C.
D.
E.
F.
G.
H.
Genetische defecten in beta-celfunctie
Genetische defecten insulineresistentie
Ziekte van de exocriene pancreas
Endocrinopathie
Geneesmiddel geïnduceerd /toxisch
Infecties
Zeldzame immuungemedieerde vormen
Andere genetische syndromen geassocieerd met
diabetes
am
am
linical
diabetology
linical
diabetology
MODY
• Maturity Onset Diabetes of the Young
• Monogene afwijking leidend tot β-cel falen en
DM
• Autosomaal dominant, klinisch heterogeen
• Ongeveer 1:10.000 bevolking
– 0,5-2% van alle diabetespatënten
• Inmiddels 13 genen, en zeer veel mutaties
– Meestal betrokken bij insuline-productie en afgifte
am
linical
diabetology
Bell, Nature 2001
am
linical
diabetology
–4
Klinische kenmerken MODY
Belangrijkste vormen MDOY
• MODY3 = HNF1α-mutatie
• Begin DM meestal tussen 20 en 50 jaar
• Insuline onafhankelijk
– Hepatocyte Nuclear Factor 1-alfa
– ± 30-50% van alle MODY
– op den duur kan insuline nodig
• Meestal duidelijke familie-anamnese
• Meestal geen tekenen insuline-resistentie
• Meestal geen auto-immuniteit aantoonbaar
• MODY2 = GCK-mutatie
– Glucokinase
– ± 30-50% van alle MODY
am
am
linical
diabetology
linical
diabetology
HNF1α (MODY 3)
HNF1α (MODY 3)
• Mechanisme niet goed bekend
• 95% van dragers krijgt DM
• Lage glucosedrempel nier >> glucosurie
• Laag hs-CRP
• Sterke respons op SU derivaten
– Meestal tussen 20ste en 40ste
• Hoge postprandiale excursie bij laag nuchter
glucose
– Onvermogen insulineafgifte te verhogen
– Hypoglycemie bij normale dosis
• Lange termijn complicaties
am
am
linical
Owen et al. Diapedia
http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851244.26 diabetology
linical
Owen et al. Diapedia
http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851244.26 diabetology
GCK (MODY2): normale respons
bij hogere grenswaarde
GCK (MODY 2)
• Glucokinase is de ‘glucosesensor’ van de β-cel
• Lage postprandiale excursie bij stabiel
verhoogd nuchter glucose
– Ander ‘setpoint’ van glucose-insulinerespons
20
Glucose (mmol/l)
– Heterozygote inactiverende mutatie geeft MODY2
– Homozygote inactiverende mutatie geeft
Permanente Neonatale Diabetes (PNDM)
16
linical
Owen et al. Diapedia
http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851237.21 diabetology
GCK MODY2
Normaal
8
4
00
am
DM2
12
03
06
09
12 15
Tijd
18
21
24
am
linical
diabetology
–5
GCK (MODY 2)
Wanneer aan MODY denken?
• Meestal bij toeval / screening ontdekt
– Diagnose soms pas op hoge leeftijd
• Diabetes onder de 25 jaar
• Positieve familie-anamnese
• HbA1c blijft meestal < 64 mmol/mol (8%)
• Geen lange termijn complicaties
– Zelfs indien ouders gelabeld als type 1 of type 2
•
•
•
•
Geen keto-acidose, makkelijk te reguleren DM
Geen tekenen insulineresistentie (niet-obees)
C-peptide persisteert tot na 3 jaar DM
Geen antistoffen aantoonbaar
am
am
linical
Owen et al. Diapedia
http://dx.doi.org/10.14496/dia.41040851237.21 diabetology
Bij diagnose jonger dan 6 mnd
Ja
Nee
Genetisch testen:
neonatale DM
Doofheid of andere neurologie
Ja
Nee
Genetisch testen: MIDD
Klinische kenmerken o.a.:
Waarschijnlijk DM1
•Insuline-afhankelijkheid bij diagnose
Ja
•Keto-acidose
•Auto-antistoffen
Nee
Klinische kenmerken o.a.:
•≤ 30 jaar bij diagnose
•Geen insuline-resistentie
•Hs-CRP <0.5 g/l
•≥ 2 generaties met DM ≤ 45 jaar
Nee
Waarschijnlijk DM2
Nee
•Persisterend C-peptide
>0.2 nmol/l na 3 jaar
honeymoon
•Geen auto-antistoffen
Ja
Ja
Overweeg genetisch testen:
MODY
am
KR Owen. Clin Med 2013;3:278-281
linical
diabetology
linical
diabetology
Take home message
• Er is meer dan DM1 en DM2
• Let op ongebruikelijke kenmerken
–
–
–
–
Extreme insulineresistentie
Afwijkende vetverdeling
Doofheid, neurologische problemen
Familiair patroon
• LADA is type 1 met minder fulminant beloop
• MODY overwegen bij atypische presentatie &
positieve familie-anamnese
www.diapedia.org
am
linical
diabetology
–6