Introductiecollege Neurobiologie van veroudering E. vd Zee

Introductiecollege
Neurobiologie van veroudering
E. vd Zee
Levensduur van dieren kan heel veel verschillen. Zo zijn er kwallen die oneindig veel jaren oud
kunnen worden omdat ze zichzelf kunnen regenereren. De verbindingen tussen neuronen van
kwallen zijn veel minder ingewikkeld dan bij zoogdieren, waardoor dit mogelijk is. Er zijn dieren
bekend die tot wel 400 jaar oud kunnen worden, de mens kan maximaal 120 jaar worden. Dit komt
dus doordat bij mensen de meeste neuronen niet vervangen kunnen worden. Veroudering is heel
bijzonder, want hoe kan het dat het ene element gezond oud wordt en een ander element dat zich in
dezelfde omgeving bevindt niet?
Consequenties van de veroudering van het brein vooral zichtbaar in
- Motoriek: ligt voornamelijk in de prefrontale kwab.
- Cognitie en dan met name leren en geheugen. Ligt voornamelijk in de temporale kwab.
Ondanks dat deze twee hersengebieden van elkaar zijn gescheiden zijn onlosmakelijk met elkaar
verbonden. Ze ontwikkelen zich dan ook parallel. Je ziet bijvoorbeeld dat oudere mensen die
motorisch slechter worden vaak ook cognitief slechter worden.
Motoriek speelt ook een rol bij leren, een goede controle over je lichaam is noodzakelijk om goed te
kunnen leren. Veel bewegen bevorderd de resultaten van leerlingen.
Mensen die met een hersenschudding een cognitieve test moeten doen hebben een veel actiever
brein dan mensen die geen hersenschudding hebben. Het brein met een hersenschudding moet dus
harder werken om een bepaald doel te behalen. Voor veroudering geldt hetzelfde, je ziet dat een
ouder persoon vaak een actiever brein heeft vergeleken met een jonger persoon wanneer hij/zij
dezelfde test uit moet voeren.
College 1
Leren en geheugen
E. vd Zee
Wat is veroudering? Veroudering kan op twee manieren gemeten worden, met leeftijd en op basis
van fitheid. Op basis van fitheid is beter omdat niet iedereen op dezelfde manier oud wordt.
Healthy aging: Onderzoeksgebied waarin onderzoek gedaan wordt naar de mechanismen van
veroudering, met deze resultaten wordt geprobeerd de morbiditeit door veroudering te verlagen.
Mortalititeit: sterftecijfer, kan per pathologie bepaald worden.
Morbiditeit: Ziektecijfer, hoeveel mensen getroffen worde door een pathologie
Healthy aging is een heel interessant onderzoeksgebied omdat er over 40 jaar een grijze golf komt
met veel ouderen, er moet dus nu onderzoek gedaan worden naar hoe deze mensen zo gezond
mogelijk oud kunnen worden. Bv deltaplan dementie: een plan van 8 jaar waar 50 miljoen voor
onderzoek naar dementie aanwezig is.
Lang niet iedereen krijgt dementie, maar 1/3 van de bevolking.
Verouderingsproces loopt niet gelijkmatig, goede fases wisselen af met slechte fasen.
Bij oudere mensen zie je een veel grotere variatie in cognitief presteren dan bij jonge mensen, zo zijn
er families die intelligent oud worden. Zij hebben dus blijkbaar genen die hier een rol in spelen.
AD en Parkinsons zijn allebei ouderdomsziekten leeftijd is de grootste risicofactor voor deze ziekten.
Het zijn dus geen ouderdomsverschijnselen die bij de ouder wordende mensen horen.
Bij Parkinson verlies je dopamine cellen, deze slaan vervolgens neer in je brein.
AD: In het brein zijn plaques en tangles waar te namen, dit gaat samen met een krimp van het brein.
Echter zijn er ook mensen die sterven met alzheimer maar helemaal niet abnormaal veel plaque’s
hebben. Andersom gebeurt ook, er zijn mensen die gezond izjn, maar wel plaques en tangles hebben.
Een jong brein vertoont veel meer hersenactiviteit dan een ouder brein, het is dus van belang dat
een brein geprikkeld blijft. Het grootste deel van onze hersenactiviteit is onbewust.
Bv. Als je zoekt naar een woord, maar er niet op kunt komen blijft je partiele cortex dit woord
zoeken, hiervan ben je je niet bewust. De volgende dag weet dan ineens het woord wel.
Cingulate gyrus: Bestaat uit meerder subregio’s en is bij vrouwen groter dan bij mannen. Neemt qua
volume af gedurende je leven met 5.5% af. Speelt een belangrijke rol in het ik-gevoel ofwel je
bewustzijn.
Anatomische kenmerken van veroudering:
Ventrikel: Neemt qua grote toe naarmate je ouder wordt. Mensen met dementie of cognitieve
impairment hebben grotere ventrikels dan mensen die dit niet hebben.
Witte stof: neemt af naarmate je ouder wordt, maar neemt meer af als je dementie of MCL hebt.
Grijze stof: Neemt sterk af naarmate je gezond ouder wordt, bij dementie of MCL heb je bijna geen
grijze stof meer.
Default modus: is acitef wanneer het brein wakker is, maar niet gefocust. Je bent dus eigenlijk aan
het wegdromen. Hierbij zijn natuurlijk andere hersengebieden actief dan in de alerte fase. De default
modus is van belang bij het opdoen van inspiratie. Er wordt gezien dat oudere mensen vaker en meer
in de default modus zitten. Daarnaast heeft het oudere brein meer moeite met schakelen tussen
default en alerte fase. Wanneer het te moeilijk wordt dan is het pathologisch.
De drie hersengebieden die het laatst klaar zijn in de ontwikkeling van de mens zijn ook de drie
gebieden die het gevoeligst zijn voor veroudering. Echter hierbinnen zijn weer gebieden die eerder
verouderen dan andere gebieden. Er zijn drie veroudering hotspots in het brein:
1. Dorsolaterale prefrontalecortex(DLPFC):
2. Hippocampus:
3. Kleine hersenen(voornamelijk in Purkinje vezels):
Verder zijn er in het brein ook nog 4 systemen die gevoelig zijn voor veroudering:
1. Acetylcholine
2. Serotonine
3. Dopamine
4. Noradrenaline
Van de laatste 2 raak je ongeveer 10% cellen per 10 jaar kwijt.
Als je ouder wordt zijn er drie kenmerkende veranderingen in het brein te zien:
- PFC overactiviteit: gebeurt voornamelijk in de DLPFC. Dit deel van het oudere brein is veel
actiever dan jonge brein. Dit moet het ouder wordende brein wel doen om dezelfde
cognitieve prestatie te leveren.
- Posterior-anterior verschuiving: Achterin het brein minder actief dan voorin het brein.
- Verlies van laterisatie.
Al deze drie verschijnselen wil je, want het betekend dat je op een gezonde manier ouder wordt.
De PFC heeft executieve functies, dus plannen, beslissingen maken, impulsinhibitie en werkgeheugen
College 2
Geheugen
E. vd Zee
Als je ouder wordt begin je
namen te vergeten, of kun je
woorden niet vinden, vergeet je
waar je spullen gelaten hebt enz.
Om deze geheugenklachten te
verklaren moet je meer weten
over het menselijk geheugen
systeem. Let op: zorg er hierbij
dat je het verschil tussen expliciet
en impliciet goed kent.
Veroudering heeft een
negatiever effect op het expliciet
geheugen vorming. Verder geldt
echter wel dat je algemene
kennis naarmate je ouder wordt
juist beter wordt. Ouderen zijn
ook beter in leertaken waarbij ze
gebruik kunnen maken van impliciete leerkennis. Jongeren zijn dan wel weer altijd beter in expliciete
leertaken.
Er zijn verschillende geheugenstadia
- Direct geheugen(seconden) is het korte termijn geheugen
- Werkgeheugen(seconden/uren)
- Lange termijngeheugen(uren/dagen/ maanden)
- Permanent langetermijngeheugen(maanden/levenslang)
Denk hierbij niet te veel in hokjes, ze kunnen heel gemakkelijk in elkaar overgaan en er kunnen zelfs
stadia overgeslagen worden.
De volgende hersen gebieden spelen een belangrijke rol bij geheugen.
- Hippocampus: zowel lange termijn(LT) als korte termijn (KT) geheugen. In de hippocampus
wordt ook een ruimtelijke kaart gemaakt, waarvoor het werkgeheugen nodig is.
- Amygdala: Emoties. Als aan een gebeurtenis sterke emoties verbonden zijn gaat deze
gebeurtenis sneller naar het LT geheugen.
- Prefrontale cortex: KT
- Striatum: LT geheugen. Hier wordt het procedureel geheugen gevormd, hierdoor is er meer
ruimte over voor nieuwe input, maar een eenmaal aangeleerde procedure leer je niet snel af.
- Kleine hersenen: LT geheugen. Ze spelen een rol bij veel verschillende aspecten. O.a.
motoriek en timing, maar het is ook een soort zoekmachine die het brein helpt zoeken naar
co-incidentie.
Meestal werken de bovenstaande geheugensystemen goed samen, echter soms werken ze elkaar
tegen. Bijvoorbeeld de hippocampus en het striatum. Zo kan de hippocampus remmend werken in
een situatie waar je al een procedure voor hebt.
Je ziet dat ouderen vaker kiezen voor het striatale geheugen systeem. Dit zorgt er voor dat ze minder
flexibel zijn. Wanneer een situatie veranderd hebben ze heel veel moeite om zich hierop aan te
passen.
We zien dat mensen vaak eerst de hippocampus gebruiken als ze een strategie moeten bepalen en
wanneer ze dit vaker moeten doen het striatale geheugen gebruiken.
Echter er zijn mensen die een sterke voorkeur voor striataal geheugen hebben, zij gebruiken dit soms
ook al in de eerste instantie.
LTP: lange termijn potentiatie: sterke stimulus versterking van synaptische verbindingen waardoor
er lange termijn geheugen gevormd wordt. Speelt een rol bij leren. Het is voor oudere mensen
moeilijker een LTP op te wekken. En dus moeilijker om nieuwe synapsen te vormen.
Weinig Ca2+ wel stimulatie fosfaten, maar niet van kinases-> downregulatie
LTD: lange termijn depressie: De synaptische verbindingen worden minder sterk, hierdoor vergeet je
dingen.
Ouder brein schakelt automatisch over van extrinsiek naar intrinsieke informatieverwerking.
De hersenen spelen natuurlijk een belangrijke rol bij informatieverwerking. De hippocampus krijgt
informatie uit de hersenschors binnen. De hippocampus bestaat uit vier subgebieden:
- DG: Dentate gyrus: Hier komt informatie binnen en wordt het gesplitst. Het is hier mogelijk
dat er nog nieuwe neuronen gevormd worden, wanneer er bijvoorbeeld een nieuw
leerproces gestart moet worden. Het starten van een nieuw leerpoces wordt ook bepaald
door de dentate gyrus.
- CA3: Hier worden Informatiepatronen weer heel en nieuwe onbekende informatie wordt
gedetecteerd.
- CA1: Nieuwe info wordt gedetecteerd en er wordt begonnen met de verwerking van de info
tot output.
- Sub: Output, info wordt verder verwerkt.
De werking van de Dentate gyrus neemt af als je ouder wordt, dit komt doordat er sprake is van een
verlies aan neurogenese in de DG. Als je er dus voor kunt zorgen dat dit verlies aan neurogenese niet
optreed dan heb je een goed werkende hippocampus/brein. Uit onderzoek blijkt dat wanneer een
persoon veel beweegt de afname van neurogenese minder snel gaat, dit is dus van belang voor
gezond ouder worden met een actieve hippocampus.
Echter verlies aan neurogenese is een natuurlijk verouderingsproces wat als op jong-volwassen
leeftijd begint.
Oorzaken verlies neurogenese :
- NIET: door afname van de levensvatbaarheid van nieuwe cellen, ze hebben zelfde DNA
- Het verschil zit in de omgeving, dus in het hersenweefsel
o Minder clusters nieuwe cellen
o Er is een actieve onderdrukking van de proliferatie van nieuwe cellen
o Proliferatie van nieuwe cellen duurt langer.
Wanneer mensen ouder worden zie je dat er een verschuiving optreed van DG naar CA3.
In een jong brein zijn deze twee delen van de hippocampus in evenwicht.
Een gestimuleerd brein heeft in verhouding een grotere DG, hierdoor heeft een persoon met dit
brein een toegenomen cognitieve flexibiliteit.
Een ouder brein is het juist andersom, de DG krimpt en verhouding wordt CA3 dan groter. Het
gevolg is dat de cognitieve flexibiliteit afneemt.
Dorsolaterale PFC: Deze krimpt bij veroudering. Het gebied is verantwoordelijk voor o.a het ophalen
van namen van mensen en dingen. Er is ook de ventrolaterale PFC dit deel van het brein krimpt niet,
het heeft als functie de hippocampus te remmen wanneer het informatie op slaat dat al opgeslagen
is.
Het cerebellum gaat bij ouder worden steeds meer leunen op al opgeslagen informatie, dit komt
doordat de Purkinjecellen krimpen. De kleine hersenen gaan dan dus meer gebruik maken van de
informatie die al in de purkinje cellen opgeslagen is.
Striatum: Hier zie je weinig krimp/verandering bij ouder worden. Het wordt misschien iets minder
actief als je ouder wordt, maar er zijn geen aanwijzingen dat de informatie verwerking van extrinsiek
naar intrinsiek gaat.
Amygdala: geen rapportage bekend waarin verschuivingen in de werking van de amygdala
gerapporteerd zijn.
We zien dat oudere brein overschakelt van extrinsieke naar intrinsieke informatie verwerking.
Dit zie je ook op het niveau van de spines.
Spines zijn een soort van stekeltjes die zich op de dendritische uitlopers van een neuron bevinden.
Er zijn meerdere types
Type 1: geheugensynaps
Type 2: Lerende synaps
Type 3: niet bruikbare synaps zoals bij mentale retardatie veel
te zien is.
Er is een verschil tussen spines van oudere en jongere mensen,
oudere mensen hebben meer type 1.
Op eenjarige leeftijd heb je de meeste synapsen, vanaf dan
nemen deze weer langszaam af. Voornamelijk doordat
verbindingen niet meer nodig zijn of geoptimaliseerd zijn en tussenliggende synapsen opgeruimd
kunnen worden.
Kun je je brein trainen en zo de veroudering tegen gaan? Meningen hierover verschillen. Het
ouderer brein kan scherper gehouden worden. Maar er zijn ook onderzoekers die zeggen dat je
alleen een specifiek deel van je brein traint en hierdoor dus niet de algehele veroudering tegen gaat.
College 3
Stress, circadiaanse ritmiek en slaap
E. vd Zee
HPA-as: hypothalamus pituitary adrenale as. Door stress wordt er in de amygdala een signaal
afgegeven aan de hypothalamus. Daar wordt CRF(corticotropin releasing factor) vrijgegeven dat naar
naar de pituitary gland(hypofyse) gaat. In de hypofyse wordt vervolgens ACTH afgegeven dat naar de
bijnieren gaat waar uiteindelijk glucocortisol afgegeven wordt aan de bloedstroom. Dit is een stress
hormoon, langdurige stress zorgt voor depressie of angststoornissen. Een beetje stress is goed, het
zorgt ervoor dat je optimaal kunt presteren, je vrolijker voelt en dat je gezonder bent.
Er is positieve en negatieve stress.
Positief: dieet, beweging, cognitieve stimulatie
Negatief: chronische stress, psychosociaal bv:
verlies van sociale status. Stress heeft invloed op
je brein, waarbij negatieve stress zorgt voor een
afname van onder andere serotonine,
groeifactor en BDNF. Dit heeft invloed op je
hypothalamus waar bepaald wordt hoeveel
voedsel je binnenkrijgt. Hierdoor ga je meer
eten, waardoor je minder gevoelig wordt voor
insuline en je stress weerstand afneemt, dit is
weer slecht voor je gezondheid. Positieve stress
heeft precies een tegengesteld effect. Zie ook
afbeelding.
Het effect van cortisol op (hippocampale)
neuronen:
Zoals in de afbeelding hiernaast te zien heeft cortisol
negatieve terugkoppeling op de hypofyse en de
hypothalamus. Echter op de hippocampus, amygdala
en PFC heeft cortisol wel positieve terugkoppeling. De
hippocampus en PFC hebben weer een negatieve
terugkoppeling op de hypothalamus.
Het gevolg is dat cortisol op korte termijn een positief
effect heeft op neuronen, ze krijgen meer dendritische
uitlopers in verhouding tot neuronen die niet bloot
staan aan cortisol. Echter op lange termijn heeft
cortisol juist een negatief effect op neuronen, het zorgt
dan voor een afname van de vertakkingen van de
dendrieten.
Dieren die langdurig aan stress bloot staan hebben op
het niveau van dendrieten gekrompen neuronen.
In het oudere brein heeft cortisol doordat het meer vrijkomt minder effect op hippocampus en PFC,
hierdoor wordt de hypothalamus minder geremd, waardoor er meer hypofyse stimulatie is en dus
meer bijnier stimulatie waardoor er nog weer meer cortisol komt.
Op de amygdala heeft toegenomen cortisol levels door veroudering geen effect.
Jonge mensen hebben dus gedurende dag minder cortisol in hun lichaam dan oudere mensen.
Personen met dementie hebben constant hoge cortisol levels. De hoeveelheid cortisol heeft invloed
op leervermogen(LTP). LTP kan namelijk door oudere neuronen niet vastgehouden worden en dit
vasthouden is noodzakelijk voor het opslaan van informatie in geheugen. Jonge mensen kunnen als
gevolg hiervan beter leren.
Bij jongeren zie je dat in geval van stress de cortisolpiek kort hoog blijft en daarna snel terug gaat
naar normale hoogtes. Bij ouderen duurt dit langer waardoor er geen LTP ingezet kan worden en er
dus niet begonnen kan worden met leren.
Neurobiology of wisdom: Naarmate je ouder
wordt zijn er ook hersengebieden die zich
beter ontwikkelen waardoor je beter kunt
omgaan met bepaalde situaties. Wijsheid
door ervaring. Zo vertonen ouderen socialer
gedrag, kunnen ze beter beslissingen maken,
zijn ze emotioneel stabiel, kunnen ze beter
naar eigen rol in situaties kijken, kunnen ze
beter relativeren en zijn ze toleranter voor
meningen van anderen.
Al deze kenmerken liggen in de hippocampus
of PFC en vormen een onderdrukking voor de
HPA-as. Waardoor de hypothalamus dus niet
meer overgestimuleerd wordt en de cortisol
levels niet zo sterk toenemen.
Spiegelneuronen: deze neuronen spelen een
belangrijke rol bij empathie, Ze zorgen ervoor
dat je door het nadoen van
gezichtsuitdrukkingen emoties van een ander
beter begrijpt. Alle hersengebieden zijn actief bij dit proces. Over spiegelneuronen en veroudering is
nog niet veel bekend. Tot de leeftijd van 40 jaar is al wel bekend dat mensen naarmate ze ouder
worden steeds minder spiegelneuronen gebruiken. Bij autisme blijkt dat spiegelneuronen zich pas
later ontwikkelen en mensen met autisme meer moeite hebben met empathie.
Circadiaanse ritmiek
Het SCN beïnvloed de HPA-as, doordat het hoog in het brein gelegen is en vanuit daar dus invloed
heeft op de HPA-as. Daarnaast beïnvloed het SCN het activiteit ritme, als het signalen afgeeft dan
gaat een rat of muis bewegen in en loopwiel. De circadiaanse ritmiek heeft dus invloed op coritsol en
activiteit. Naarmate een dier ouder wordt zie je het activiteit ritme verbrokkeld. Dit noemen we
fragmentatie. Tegelijkertijd zie je een afname van de amplitude van het ritme van het SCN. De
output van het SCN is aangetast waardoor het ritme verwaterd. Uit onderzoek is wel gebleken dat er
niks mis is met de input of de machinerie van de klok. Doordat het SCN ook onze slaap aanstuurt zie
je dat naarmate je ouder wordt je minder gaat slapen, ook dit komt door de verstoorde output. Je
hebt minder periodes van REM slaap en je slaapbehoefte neemt af.
Functie slaap: synaptische homeostase theorie: Overdag veel neuronale activiteit, waardoor de
sterkte van synapsen toeneemt  blijvende synaptische potentiatie bedreigt netwerk capaciteit en
effectiviteit.  Slaap zorgt voor downscaling van de synaptische banden. Hierbij worden de
belangrijke events bewaard en de onbelangrijke verwijderd.
Tijdens slaap worden je synapsen dus als het ware gereset. Als je niet slaapt gebeurt dit niet en raken
de synapsen een soort van verzadigd waardoor je niet meer goed op nieuwe stimulansen kunt
reageren. Hierdoor neemt je effectiviteit af bij slaaptekort.
Sterke synapsen veel synchronisatie sterke non rem slaap.
Consolidatie theorie: Wat je overdag geleerd hebt herspeel je gedurende je slaap, doordat je
selectief de synapsen die bij het leerproces betrokken zijn reactiveert zijn dit ook de synapsen die
niet verwijderd worden gedurende de slaap.
Bij muizen zie je dat slaapdeprivatie ervoor zorgt dat hun geheugen minder wordt.
Spines spelen een belangrijke rol bij in het geheugen. Je hebt meerdere soorten spines.
1. Stubby: spine in
ontwikkeling
2. Filipodia: zijn nog vrij,
maar kunnen gebruikt worden om
iets te leren.
3. Long: zijn bezig met leren
4. Mushroom: Hebben iets
geleerd en zijn verantwoordelijk
voor het geheugenproces.
5. Extra long: deze spines zijn
te lang en kunnen niets meer
leren.
Om te bepalen met wat voor spine
je te maken hebt moet je ze echt in
3D bekijken.
In het ouder brein zie je meer spines van het mushroomtype. De kop van deze spine is breed, hoe
breder hij is hoe meer kans dat hij de informatie die het bevat tot het lange termijn geheugen
behoort. Een brede kop beschermt namelijk tegen synaptic downscaling gedurende slaap. De spines
gaan van de ene vorm over naar de ander, dit kan beide kanten op. We weten alleen niet of een
mushroom ook echt terug kan naar stubby.
Veel mushrooms betekend een stabiel brein, met veel geheugen, kenmerkend voor een ouder
persoon.
Weinig mushrooms betekend een plastisch brein, veel mogelijkheid om te leren wat kenmerkend is
voor een jonger brein.
Een ziek neuron breekt natuurlijk eerst de spines op de dendritische uitlopers af, dit gaat ten koste
van geheugen.
In een spine vindt een groot scala aan intracellulaire processen plaats, wanneer een spine breder
wordt is er meer ruimte, dit betekend meer dataprocessing = meer invloed op gedrag en functie.
De vorm wordt bepaald door de stabiliteit van actine filamenten. Cofiline speelt hierin een
belangrijke rol. Cofilin zorgt namelijk voor versteviging van actine filamenten, het speelt dus een
sleutelrol in het flexibel of stabiel maken van een spine.
College 4
Cellulaire mechanismen
E. vd Zee
Wanneer is een veranderend cellulair mechanisme veroudering en wanneer is het pathologisch?
Neurotransmitterproductie:
- Normaal: geleidelijk verlies aan productie van neurotransmitter, enig celverlies
- Ziek: sterk verlies aan productie en meer dan 60% verleis aan cellen.
Cellen in het brein produceren neurotransmitters als; dopamine, adrenaline serotonine en
acetylcholine. Deze zijn van belang bij communicatie in het brein. Je verliest neurotransmitter
producerende cellen vanaf jong volwassen leeftijd, gemiddeld 10% per 10 jaar. Het neurotransmitter
glutamaat is erg belangrijk voor leerprocessen, wanneer we deze niet meer hebben is het met ons
gedaan.
Striatum:
- Normaal: geringe krimp en daarbij een geringe afname van de dopaminerge
signaaltransductie
- Ziek: celdood, ernstig verlies dopaminerge signaaltransductie.
SCN en circadiane ritmiek:
- Normaal: fragmentatie in pulseren van SCN
- Ziek: pulseren van SCN wordt aritmisch, hierdoor raken patienten het besef van tijd kwijt. Ze
kunnen dan midden in de nacht bedenken dat het tijd is om te gaan eten.
Te veel Ca ionen:
- Normaal: kortstondig teveel Ca, maar dit kan nog wel door de cel weggewerkt worden
- Ziek: Langdurig te veel Ca, wat niet meer weggewerkt kan worden. Hierdoor ontsporen de
intracellulaire processen waardoor enzymen geproduceerd die celwanden ed afbreken wat
uiteindelijk tot celdood leidt.
Calcium homeostase: glutamaat activeert een neuron, hierdoor komt binnen korte tijd veel ca de cel
binnen via de NMDA receptor. In de el bevindt zich nu veel vrij Calcium dat zo snel mogelijk
gebonden moet worden en uit de cel verwijderd worden. Hiervoor zijn veschillende pathways.
1. Het vrije calcium bindt aan calcium bindende eiwitten. Die het vrije calcium vasthouden en
dan langzaam afgeven, waarna de cel het verder kan verwijderen. Deze passieve calcium
bindende eiwitten zijn dus eigenlijk een soort buffer.
2. Het Calcium wordt via een receptor uit de cel getransporteerd
3. Het calcium wordt door mitochondriën of ER uit de cel gehaald. Waarbij in het ER calcium
opgeslagen wordt en weer vrijkomt wanneer de cel hier om vraagt.
Stapeling van ‘kapotte’ eiwitten
- Normaal: enige stapeling van kapotte eiwitten zonder dat dit hinderlijk is. Bv
ouderdomspigment, dit zijn ophopingen van het onschadelijke lipofucsine.
- Ziek: Veel stapeling van kapotte eiwitten, waardoor het functioneren van de cellen inhet
geding komt. De stapeling is toxisch geworden. Dit zie je bijvoorbeeld bij Alzheimer
Luie neuronen
- Normaal: metabolisme in neuronen neemt af waardoor ze minder snel vuren, hierdoor is er
minder communicatie tussen neuronen en hersengebieden.
- Ziek: Het metabolisme neemt dusdanig af dat neuronen nog amper vuren. Hierdoor valt de
communicatie tussen neuronen en hersengebieden stil.
Genexpressie
- Normaal: een gereguleerde verschuiving in de genexpressie
- Ziek: ongereguleerde verschuiving in genexpressie, door verlies aan controle systemen.
Tumorvorming.
In het jonge brein zie je genen die veel afgelezen worden, later in het oude brein worden deze genen
steeds minder afgelezen. Een voorbeeld van dit soort genen zijn genen die betrokken zijn bij de
ontwikkeling van een kind. Er zijn ook genen die juist alleen op oude leeftijd afgelezen worden. Een
voorbeeld zijn genen die betrokken zijn bij eiwitopruiming en ontstekingsreacties.
Verlies aan witte stof
- Normaal: Beetje verlies functionaliteit witte stof, doordat de kwaliteit van myelineschedes
afneemt. Mogelijk wat verlies aan axonen.
- Ziek: sterk verlies van de witte stof, axonale verstoringen door aberraties en sterk verlies aan
myeline schedes. Ook verlies van axonen door celdood.
Het verlies van myeline zorgt ervoor dat een axon minder goed geïsoleerd is en er meer interferentie
van signalen plaats kan vinden, doordat ze zich gemakkelijker van axon naar axon verplaatsen.
Een axon is duur voor een neuron om te onderhouden, het kost veel energie. Wanneer een neuron
energetisch in de problemen komt zal het dus als eerste zich ontdoen van axonen en direct daarna
dendrieten. Het gevolg is dat het netwerk van neuronen hierdoor zijn sterkte verliest, doordat er veel
minder verbindingen zijn. Hierdoor kan informatie minder goed verwerkt worden.
Ook zie je abberaties in axonen, dit zijn zwellingen op het axon. Deze zwelling nemen toe bij ouder
worden, je ziet ze vooral in de ascenderende systemen(dopamine, acetylcholine, serotonine en
noradrenaline). Het gevolg is dat het cytoskelet verstoord is. In cholinerg systeem zorgt dit ervoor dat
het transport van choline moeilijker gaat.
TAU-eiwit is een eiwit dat zich op de microtubuli bevind. In een gezond neuron vindt transport plaats
over deze microtubuli. Daarvoor worden een paar tau eiwitten gefosforyleerd en kan een eiwit zich
over de microtubuli verplaatsen. Wanner het eiwit gepasseerd is hersteld de microtubuli zich. Bij een
ziek neuron wordt TAU gehyperfosforyleerd. Het Tau komt hierdoor vrij en gaat bij elkaar klitten en
vormt zo tangles. Het eiwit dat getransporteerd moet worden kan nu niet meer getransporteerd
worden.
Ook zie je bij veroudering vezeldegeneratie voornamelijk de cholinerge, serotenerg en adrenerge
systemen. Hierbij worden boutons (bolletjes eiwit) gevormd.
Conditie van de bloedvaten
- Normaal: geringe afname in de conditie van de bloedvaten, verminderde functie van de
Bloedhersenbarrière(BBB).
- Ziek: Sterke afname in de conditie van bloedvaten, dichtslibbende bloedvaten en een
lekkende BBB.
De wand van bloedvaten wordt dunner op de plekken waar veel uitwisseling van stoffen is. De
bloedvaten van de hersenen hebben een dikkere wand. Deze bestaat naast endotheel cellen uit
pericyten en astrocyten. Pericyten zijn contractiele cellen die rond de endotheelcellen liggen. De
bloedvaten in de hersenen worden goed beschermd, dit heeft echter ook een nadeel. Er is namelijk
altijd actief transport nodig om stoffen in de hersenen te krijgen. Dit is heel lastig bij
medicijnonderzoek. Bij veroudering worden de bloedvaten starrer, het basaalmembraan wordt
dikker, er vindt fibrose plaats en uiteindelijk degeneren de pericyten. Dit is niet handig want de
actieve delen van de hersenen hebben meer bloed nodig en dit gaat lastig als je starre bloedvaten
hebt. Verder zorgt het verlies van elasticiteit voor een verhoogde kans op hersenbloedingen e.d.
doordat er gemakkelijker propjes gevormd worden.
Sensorische inputverwerking
- Normaal: enige mate van achteruitgang
- Ziek: Verlies van sensorische informatieverwerking. Met doofheid, blindheid of verlies van
reuk- of smaakvermogen tot gevolg.
Bij alzheimer zie je dat veel patiënten op een gegeven moment hun reukvermogen verliezen. Dit gaat
vaak in dezelfde volgorde, beginnend met aardbeien en rooklucht. Ze verliezen ook al snel het
vermogen om gas te ruiken, dit kan heel gevaarlijk zijn wanneer ze bv een gasfornuis aan laten staan.
Waarschijnlijk komt het verlies van reukvermogen in dezelfde volgorde doordat voor geur
neurogenese nodig is.
Cruciale cognitie eiwitten
- Normaal: afname van expressie, werking en regulering van cruciale cognitie eiwitten als
cAMP-PKA-MAPK-CREB, deze schakeling is van groot belang bij geheugen.
- Ziek: sterke afname in de expressie, werking en regulering van cruciale cognitie eiwitten,
waardoor de signaling cascade ontspoort.
Het menselijk brein heeft een aantal cruciale cognitie eiwitten die een rol spelen bij de regulering van
genexpressie. Als deze hun functie niet goed meer doen, zorgt dit uiteindelijk voor afname van de
eiwitexpressie.
Motoriek
- Normaal: afname van de kracht in de motoriek
- Ziek: verstoring van de motoriek, bijvoorbeeld trillen, evenwichtsstoornissen en vallen.
Afname van de motoriek zorgt ervoor dat je minder lichaamsbeweging krijgt en dat je minder in de
samenleving betrokken bent.
College 5
Het oudere brein is geen slecht brein
E. vd Zee
In het voorgaande college hebben we 12 punten genoemd waaruit blijkt dat veroudering alleen maar
nadelig is voor het brein, maar niet alle verandering zijn slecht. In dit college zullen we 6 punten
behandelen waaruit blijkt dat het oudere brein ook ‘beter’ gaat functioneren.
Het brein heeft drie zwakke schakels, we beginnen met de hippocampus.
- Normaal: de CA3 en CA1 regio’s van het brein gaan een grotere rol spelen, het oudere brein
leunt meer het geheugen. De CA3 en CA1 regio’s zorgen ervoor dat je gemakkelijker
opgeslagen informatie uit je geheugen kunt halen.
- Ziek: De CA3 en CA1 regio’s vallen weg, waardoor je last krijgt van geheugenverlies.
De dorsolaterale PFC
- Normaal: De ventrolaterale PFC wordt belangrijker waardoor sterkere communicatie met de
hippocampus en amygdala mogelijk is.
- Ziek: algeheel verlies aan PFC functies. Planning, impulsinhibitie en executieve functies raken
verloren. Je ziet dit ook in bejaardenhuizen, ouderen maken veel ruzie en er wordt gepest.
Cerebellum
- Normaal: Toename van intrinsieke processing, de communicatie tussen purkinje cellen wordt
sterker.
- Ziek: De communicatie tussen purkinje cellen is te sterk, hierdoor treed verlies van cognitie
en motoriek op.
In jonge organismen zijn de dendrieten van de purkinje cellen nog sterk vertakt, in oudere
organismen verlies je deze dendrietenboom, hierdoor raak je informatie verwerking kwijt. Echter de
communicatie tussen de purkinje cellen onderling en met granulaire cellen blijft wel intact.
Synaptische contacten
- Normaal: meer geheugensynapsen
- Ziek: Verlies van neuronale netwerken, synapsen verdwijnen doordat ook de dendrieten
verdwijnen. Zorgt voor geheugenverlies.
Meer receptoren zorgt voor een bredere synaps dit betekent dat er meer geleerd is en dat dit in het
geheugen opgeslagen is.
GABA systeem
- Normaal: Afname van GABA stimuleert andere delen van het brein en brein circuits.
- Ziek: te sterk verlies geeft glutamaterge overstimulatie(hierdoor hoge intracellulaire
calciumspiegels).
GABA heeft invloed op de glutamaat concentratie in neuronen. GABA remt namelijk de
neuronwerking. Een beetje verlies van GABA is dus goed, want de neuronwerking wordt dan
gestimuleerd. Te veel verlies zorgt er echter voor dat er teveel glutamaat is en hierdoor teveel
calcium wat pathologisch is. Teveel glutamaat leidt tot epilepsie. GABA en glutamanerge cellen
houden elkaar in de gaten, ze synchroniseren hun activiteit zodat ze voorkomen dat het brein
overprikkeld of juist onderprikkeld raakt.
De NMDA receptor
- Normaal: Is belangrijk voor de inductie van LTP, het leerproces. De samenstelling van de
NMDA receptor beïnvloed de functie. Bij veroudering zie je een verschuiving in de
samenstelling van de NMDA receptor, waardoor de functie afgeremd wordt waardoor het
leerproces afgeremd wordt. Dit gebeurt ten gunste van het geheugen.
- Ziek: Er is teveel verschuiving en daardoor verlies van de NMDA receptor, waardoor de
expressie van de glutamaatreceptor afneemt.
Het cytoskeleteiwit TAU
- Normaal: Enige tau hyperfosforylering levert energie besparing op, transport gaat namelijk
gemakkelijker.
- Ziek: hyperfosforylering, waardoor Tau-eiwit vrijkomt en tangles gaat vormen.
Het brein-immuunsysteem
- Normaal: Microglia en neuronen stimuleren elkaar. Neuronen raken bij veroudering iets
verzwakt, maar ze kunnen nu dus door microglia gestimuleerd worden. Waardoor werking
behouden blijft.
- Wanneer de neuronen te verzwakt zijn, worden de microglia hyperactief, ze gaan nu de
verzwakte neuronen doden.
Wat kun je zelf doen om het brein tegen veroudering te beschermen?
- Fysieke en mentale activiteit: Stimuleert neurogenese en leervermogen. Ratten die in een
loopwiel mogen leren beter en sneller dan ratten die dit niet mogen. Verder is fysieke
activiteit van belang, dit zorgt namelijk voor een goede doorbloeding van onder andere de
hersenen. In een actief brein is een betere doorbloeding, een bloedpropje heeft zo minder
schadelijke gevolgen, doordat een kleiner deel van het brein aangetast wordt.
- Het beperken van welvaartsaandoeningen, door welvaart hebben we alle voeding die we
wensen tot onze beschikking. We eten daardoor vaak te veel en te vet wat hart en
vaatziekten(door slechte doorbloeding) tot gevolg heeft. Voeding(blauwe alg) kan helpen bij
een herstel van het brein na een hersenbloeding.
- Vermijden van chronische stress
- Betrokkenheid bij het dagelijks sociale leven.
Naarmate je ouder wordt doet het brein kleine aanpassingen zodat je goed blijft functioneren.
Hierdoor zie je meer individuele variatie op oudere leeftijd. Mensen die veel cognitieve aanpassingen
kunnen doen worden gezonder ouder dan mensen die dit niet kunnen.
Sterke neuronale netwerken werken als buffer voor breinveroudering. Samen met scaffolds
(=additioneel hersencircuit, die een verzwakt circuit vervangen) zorgen deze netwerken ervoor dat je
gezond verouderd.
College 6
Whole body vibration (WBV)
E. vd Zee
WBV zorgt voor een verbetering van de doorbloeding, dit is goed voor herstel.
Je cognitieve reserve neemt af als je ouder wordt, dit kan verergeren als je een ongezonde levensstijl
aanhoudt. Houd je echter een gezonde levensstijl aan dan kun je de cognitieve reserve hoog houden.
Bewegen is een aspect van een gezonde levensstijl. Actief zijn is voor ouderen lastiger, hun motoriek
neemt af naarmate ze ouder worden. Dit zie je ook bij muizen. Als je jonge muizen in een loopwiel
zet, maken ze hier veel gebruik van en leggen ze elke dag een grotere afstand af. Oudere muizen
daarentegen raken niet getraind en blijven elke dag dezelfde kortere afstand lopen. Echter een halve
km beweging meer per dag voor een oudere muis heeft meer effect dan een 3 km voor een jonge
muis. Wat als je niet meer actief kunt bewegen? Werkt passief bewegen door een vibratieplaat dan
net zo goed?
Vibraties kunnen voor sterkere spieren en een beter doorbloeding zorgen.
Voor testen op muizen is er een speciale powerplate gemaakt, deze zort voor een regelmatige
vibratie met een lage amplitude. Dit is nodig omdat het onregelmatige vibraties slecht zijn voor de
organen.
In het experimenten lieten ze muizen eerst een leertaak doen, dan vibraties en daarna weer de
leertaak. De controlegroep werd wel op de powerplate gezet, maar deze zetten ze niet aan. Naast
leertaken werden ook motortaken gedaan.
- Rotarod: draaiend wiel waarop de muizen moeten blijven lopen
- Balance beam: muizen moeten over een balance beam omhoog kruipen
- Hanging wire: hoe lang blijven de muizen over de kop aan een raster hangen?
Bij een frequentie van 30 Hz presteerden de aberdeen muizen optimaal in deze motor taken.
Muizen die WBS gekregen hebben presteerden beter op de balance beam en zijn dus fitter. Dit is op
zowel oude als jonge leeftijd te zien. Effect blijft zelfs een aantal weken na de WBS zichtbaar.
WBS zorgt er dus voor dat muizen fitter worden, maar heeft het ook invloed op de hersenen?
Hiervoor leertaak testjes nodig, in dit geval de Y-maze.
Oudere muizen zullen eerder leren via striatum en jonge muizen via hippocampus, dit levert
leercurves op.
Muizen die WBV kregen presteerden beter dan de muizen die het niet kregen. Geldt voor zowel oude
als jonge muizen. Opvallend is dat je geen verschil ziet op het moment dat je de test
reversed(voedsel in de ander poot van de maze). WbV zorgt er niet voor dat muizen op een andere
manier leren.
WBV vergroot leervermogen, maar hoe werkt dit op neuron niveau? Muizen die WBV krijgen hebben
meer c-fos expressie in de CA1 regio. C-fos speelt een rol bij neuron activiteit. Het lijkt er zelfs op dat
na elke vibratie meer neuronen geactiveerd worden. Niet elke regio van het brein reageert even
sterk.
De purkinjevezels in het cerebellum laten ook meer c-fos expressie zien na vibratie, zij worden dus
waarschijnlijk ook geactiveerd door WBV.
Het zou erg handig zijn als de SCN ook reageert op WBV, dit lijkt echter niet zo te zijn, dit
hersengebied is te gebufferd voor sensorische veranderingen. In muizen worden de trillingen vooral
door de neusharen van de muizen opgevangen. Hier is dan ook een sterke respons. Net als in de PFC
en hippocampus.
Synapsen geven signalen door via Acetylcholine. De toename van expressie van ACh synthetiserend
enzym cholineacetyltransferase is ook een teken van meer activiteit. Ook dit is gemeten in WBV
tests.
We zien dat na een week er nog geen toename van cholineacetyltransferase is.
Na twee weken minder enzym, dit komt doordat WBV zorgt voor acitvatie van het choliergsysteem,
hierdoor veel choline afgifte, waardoor een tekort aan acetylcholine en dus een
cholineacetyltransferase dip.
Na drie weken, weer terug op baseline
Hierna zie je een toename van cholineacetyltransferase. WBV zorgt dus voor meer ACh.
Dit is erg handig, want het Ach is een van de eerste stoffen die wegvalt bij Alzheimer.
Al deze testen werd op een zelfde muismodel, werkt het ook bij andere modellen?
Nu in de black6 muis ook powerplate op 30 Hz ingesteld, maar geen effect. Toen ipv 10 min langer en
korter vibreren, bleek dat de black6 muis bij 5 min een optimale respons had.
WBS heeft invloed op verschillende mechanismen
- Bloedstroom
- Afgifte neutropines
- Neuronactiviteit
- Verminderd priming
- Afgifte neurotransmitters, heeft wel meer invloed op dopamine dan Ach
- Neurogenese
Werkt het ook bij mensen?
Nadeel je kunt er niet zomaar onderzoek doen naar bejaarden. Er wordt nu echter wel begonnnen
met testjes op bejaarden. Ze worden dan in een speciale power plate chair gezet. Waarbij de
cognitieve mogelijkheden getest worden bij zowel ouderen, jongeren, dementen en mensen met
hersenbeschadiging.
Mensen zijn gevoelig voor een frequentie van 30 Hz.
Door WBS wordt meer O2 opgenomen en gaat de hartslag omhoog(betere bloedstroom).
Ook cognitie werd getest dmv een kleurentest. Bij jongeren een verbetering van 8%. Het gaat echter
wel om acute effecten, na 10 minuten heeft WBV geen effect meer.
Rol acetylcholine in mensen met AD
Sensor stimulatie  meer neuronale activiteit  verhoogde gentrancriptie  meer acetylcholine en
dopamine neuron gaat van pro-inflammatoire neurodegeneratieve staat naar actieve en
neurobeschermende staat.
Er is een mogelijke behandeling voor alzheimer tegenwoordig, namelijk een medicijn dat de afbraak
van Ach remt, hierdoor meer Ach en dus actievere neuronen. Heeft echter veel bijwerkingen.
College 7
The oldest old
E. vd Zee
H2S speelt mogelijk een rol bij veroudering. Er wordt tegenwoordig onderzoek gedaan naar de rol en
de mogelijkheid om H2S te gebruiken als therapie.
H2S wordt in gliacellen en neuronen geproduceerd en is ook in allebei actief. H2S wordt door
cystahionine-β-synthase(CBS) in de hersenen geproduceerd. Het is een signaal molecuul die ervoor
zorgt dat anti-apoptose pathways en anti-oxidant mechanismen geactiveerd worden. In hoge
concentraties is H2S echter toxisch. Het kan tot hersenbloedingen, ontstekingen, celdood en mentale
retardatie leiden. H2S kunnen mensen tot een bepaalde concentratie ruiken, ruiken we het niet meer
dan is het schadelijk. Zie tabel
voor de fysiologische effecten
van H2S op veroudering.
In de retrospleniale cortex(deel van de DG) is veel expressie van CBS/H2S. De retrospleniale cortex
heeft onder andere verbindingen met de hippocampus, de PFC, de parietale/occipitale cortex en de
thalamus. Het speelt een belangrijke rol bij episodisch geheugen, ruimtelijke oriëntatie en
verbeelding. Dit zijn functies die wegvallen bij AD.
De retrospleniale cortex(RSC) krijgt ook input van de partiele cortex waar egocentrische processen
plaats vinden. De hippocampus aan de andere kant zorgt voor input van allocentrische processen.
Deze info komt dus samen in de RSC.
Dat H2S belangrijk is in de hersenen is per toeval ontdekt bij dieren in de winterslaap. Onderzoekers
lieten namelijk hamsters in de koelkast in winterslaap gaan, het bleek dat deze diertjes heel erg naar
rotte eieren stonken(H2S). Deze geur werd alleen geroken als de dieren al voor langere tijd in
winterslaap waren. Naar aanleiding van die bevindingen hebben onderzoekers besloten onderzoek te
doen naar de rol van H2S. Het speelt misschien een rol bij de bescherming van neuronen in de kou.
Iets wat erg intressant is voor verouderingsonderzoek.
Eerste onderzoek: AD muizen H2S toedienen en ze vervolgens morris watermaze test laten doen. Het
bleek dat muizen met H2S beter presteerden dan muizen die dit niet toegediend kregen.
Vervolgens gekeken naar CBS(het enzym dat voor de productie van H2S zorgt), het bleek dat hele
oude muizen significant meer CBS hadden dan oude of jonge muizen. Vraag is of ze dit altijd al gehad
hebben of als ze dit op latere leeftijd ontwikkeld hebben.
Ook is naar het effect van H2S op spines gekeken
Dit hebben ze gedaan met een time-place test, waar wordt gekeken of muizen besef van tijd hebben.
Elk tijdstip kregen ze op een andere plaats een schok. Eenzelfde groep muizen lieten ze de test op
verschillende leeftijden doen.
- 3mnd oud: Waren in staat te leren en kregen besef van tijd
- 8 mnd oud: Waren in staat te leren alleen duurde het iets langer dan bij de 3 mnd oude
muizen.
-
13 mnd oud: Waren in staat te leren alleen duurde het iets langer dan bij de 8 mnd oude
muizen.
- 18 mnd oud: Waren in staat te leren alleen duurde het iets langer dan bij de 13 mnd oude
muizen.
- 23 mnd oud: wisten vanaf het begin wat ze moesten doen, er was geen geheugenverlies.
Muizen van 23 maanden oud die de test nog niet eerder gedaan hadden waren niet in staat te leren
en dus besef van tijd te krijgen.
Hoe kan het dat de jonge muizen toch elke keer weer vergeten hoe de test werkt? Mogelijke
verklaring is dat ze in de natuur zoiets niet voorkomt en hun geheugen niet ingesteld is om iets 5
maanden te onthouden. Bij 23 maanden oude muizen is het mogelijk dat ze de test in het striatum
opgeslagen hadden en het hierdoor niet meer vergaten.
Oldest old bij mensen
Er zijn mensen die ouder worden dan de gemiddelde leeftijd, wat is er zo bijzonder aan deze
mensen?
1. Ze hebben een robuuste homeostase van het immuunsysteem, dit betekent dat ze in
verhouding weinig immuunreacties in het brein hebben.
2. Ze hebben een soort van genetische bescherming tegen de AD pathologie, waardoor er geen
pathologie is in de CA1, EC en NBM regio’s van het brein.
3. Ze hebben een soort bescherming tegen het verlies van synapsen, misschien gebeurt dit wel
via H2S. In de DG komt info binnen vanaf de EC, bijvoorbeeld twee afbeeldingen die op
elkaar lijken. Je hebt dan pattern recognition nodig om onderscheid te maken tussen de twee
afbeeldingen. Werkt de DG goed dan zie je onderscheid. Zie je geen verschil dan heb je last
van een stoornis of verzwakking. Je hebt meer input nodig als je ouder wordt om het verschil
te zien. Input komt van de EC, dus wanner bij ouderen de EC nog goed werkt dan blijven ze
de verschillen zien. Het goed blijven werken van deze EC kan mogelijk gestimuleerd worden
door H2S wat een rol speelt bij sterkere netwerken en meer synapsen.
College 8
Heat shock proteins
H. Kampinga
Heat shock protein(HSP): kwamen tot expressie nadat cellen een heat shock ondergingen, maar ze
hebben ook met andere processen te maken.
Ontdekking: ongeveer 50 jaar geleden werd bij DNA onderzoek puffs(opengebarsten centromeren)
gevonden. Deze moesten wel een functie hebben. Op een dag waren al die puffs plotseling weg,
behalve dat ze op twee nieuwe plekken verschenen. Onderzoekers kwamen erachter dat ze de
incubator te hoog hadden ingesteld. De puffs bleken door een heatshock te zijn ontstaan. 10 jaar
later werd het experiment opnieuw gedaan en toen werden de eiwitten ontdekt.
HSP eiwitten die gecodeerd worden
door genen die voor hun promotor een
HS-element hebben dat wordt herkend
door een transcriptiefactor. Een HS kan
dit transcriptie systeem onder andere
activeren, het is een sterk systeem omdat
het ook een eigen rem systeem bevat. Dit
is waarschijnlijk erg belangrijk.
Er zijn echter meer processen die de
transcriptie van HSP induceren.
- Omgevingstress
o Heat shock
o Aminozuur analogen
o ROS
o Zware metalen
o Energie metabolisme
remmers.
-
Pathofysiologisch
o Koorts en ontsteking
o Veroudering
o Infecties
o Etc
- Non stress
o Celcyclus
o Groeifactoren
o Oncogenen en proto-oncogenen
o Ontwikkeling en diffrentiatie
Overeenkomst tussen al deze inductoren zijn dat ze allemaal met eiwitten te maken hebben. Ze
veranderen iets aan het proteoom(hoeveelheid eiwitten).
HSP zijn eiwitten die als chaperone assisteren bij het vouwen van eiwitten.
Anfinsens dogma: Een nieuw eiwit moet gevouwen worden, daarvoor moeten β-sheats en α-helixen
gevormd worden. De vorming van deze β-sheats en α-helixen is afhankelijk van de
aminozuurvolgorde, wat weer afhankelijk is van de zijketens. Dogma alleen zijketens van
aminozuren zijn nodig om eiwitten te vouwen. Wanneer je eiwitten namelijk uit elkaar haalt wordt
maar 30% van de eiwitten in de oorspronkelijke vorm hersteld, er is dus nog een andere factor die
meespeelt in de vouwing van de eiwit.
Dit is ook wel logisch, in een cel zit heel veel ander materiaal dat kan interfereren met de
eiwitvouwing. Om deze interferentie te voorkomen zijn er chaperonnes nodig, ofwel HSP.
Je kunt het je voorstellen als een artiest die door het publiek naar het podium moet, hij heeft
hiervoor een bodyguard nodig die ervoor zorgt dat de kleren niet van het lijf van de artiest getrokken
worden en de artiest vervolgens optimaal kan presteren. Een chaperonne doet dit voor een eiwit en
voorkomt hiermee aggregatie. Belangrijk hierbij is dat de chaperonne/bodyguard zelf niet meedoet
aan het concert/eiwitvouwing.
Zijn chaperonnes alleen de spieren die ervoor zorgen dat het eiwit op de juiste plaats komt? Of denkt
het ook voor zichzelf? Ze denken ook, ze sturen het eiwit de goede richting op. Dit doen ze door te
binden en weer los te laten, vervolgens wordt het ongevouwen eiwit weer door een andere
chaperonne gebonden en weer opnieuw losgelaten totdat het goed gevouwen is. Tussendoor krijgt
het eiwit van de chaperonnes een schop in de goede richting, ook remt het de eiwitten die verkeerd
gevouwen zijn.
Een chaperonne bindt aan een eiwit en vouwt deze eenmaal, de volgende chaperonne bindt het
eiwit opnieuw en zorgt voor de volgende stap in de vouwing. Chapperonnes zorgen ook voor
degradatie wanneer het vouwen niet succesvol verliep. Ze kunnen zelfs aggregatie tegen gaan.
Waarom heat shock? Door een warmte schok ontvouwen eiwitten zich, waardoor er meer
chaperonnes nodig zijn om het eiwit in de juiste vorm gevouwen te laten worden.
Doordat de chaperonnes bij zo veel eiwitvouwingen betrokken zijn moeten ze goed gereguleerd en
gecontroleerd worden, ook moet er een soort buffer zijn die herkent dat de vouwing niet goed gaat
en daarop reageert.
Hiervoor is een soort van machine nodig waar de chaperonnes een eiwit instoppen, na een
verandering in de vouwing komt het eiwit weer vrij. Dan wordt gecontroleerd door de chaperonne of
het eiwit goed gevouwen is. Zo ja, eiwit gaat verder naar volgende chaperonne, wordt opgeslagen of
gaat aan het werk. Zo nee, dan wordt het eiwit door de chaperonne weer opnieuw in de machine
gebracht.
HSP70 is zo’n voorbeeld van een machine.
Een machine heeft input nodig. In dit geval een ongevouwen eiwit.
De output is vervolgens
 Vouwing
 Proteosmale afbraak
 Autofage afbraak
Als er dan genoeg controle etc is hoe kan het dan dat er toch fouten zijn in het systeem? Er is alsnog
sprake van aggregaat vorming in de hersenen wat tot neurodegeneratie leidt. Ook bestaan er
prionen infectieuze eiwitten die schijnbaar niet opgeruimd worden.
College 9
Poly Q ziektes
H. Kampinga
PolyQ ziektes zijn ziektes waarbij eiwit aggregaten gevormd worden, door CAG repeats. Een
voorbeeld is huntington. CAG codeert voor het aminozuur glutamine, bij poly Q ziektes heb je teveel
CAG repeats, waardoor er teveel glutamine repeats in een eiwit zitten en deze glutamines met elkaar
gaan reageren en je dus ziek wordt. Er zijn 8 verschillende poly q ziekten, al deze ziekten worden
veroorzaakt door 8 verschillende eiwitten die niet met elkaar te maken hebben. Dit is van belang
omdat het betekent dat de ziekte niet met de functie van het eiwit te maken heeft.
Deze ziektes zijn autosomaal dominant (homozygoten zijn niet zieker dan heterozygoten) en behoort
tot de familie van neuro musculaire degeneratieve ziektes.
Het is geen aging ziekte, maar treed pas op oudere leeftijd op. De oorzaak van de manifestatie van de
ziekte is gerelateerd aan de veroudering van de cel.
Huntington:
- 6-36 is wildtype
- 35-40 CAG zorgt voor een verhoogde kans van de nakomeling op huntigon en kan ook zelf
optreen bij de patient
- 40 of hoger sowieso huntingon.
Er is een verband tussen de lengte van de CAG en de leeftijd waarop de ziekte zich openbaart. Hoe
langer de CAG keten hoe jonger de verschijnselen optreden en hoe meer aggregaten.
Er is veel verschil in openbaring van de symptomen zo is het mogelijk dat bij de zelfde lengte de
ziekte zich later openbaart. Dit kan komen door
- Hoe mensen omgaan met aggregaat vorming. Dit is blijkbaar verschillend, dit kun je uitbuiten
wanneer je opzoek gaat naar een behandeling.
- Omgevingsfactoren
- Epigenetische context, dus bijvoorbeeld activatie van genen etc
Anticipatie: De keten wordt langer per generatie, dit is logisch want zo kan de ziekte zich uiteindelijk
openbaren voordat je je voortplant en zich zo evolutionair verwijderen.
Huntnington is een deleteterious gain of function disease, dit betekent dat de CAG repeat toxisch is.
Wanneer je in het DNA van een muis extra CAG repeats inbrengt dan ontstaat in deze muis
huntington. Je voegt als ware een schadelijke functie toe aan het DNA.
In principe betekent dit dat het infecteuse gekke koeienziekte principe ook werkt voor andere eiwit
aggregaat ziektes. Wanneer je een individu maar genoeg blootstelt aan een toxische repeat/eiwit
dan kan hij ziek worden.
Om onderzoek te doen naar huntington zijn diermodellen nodig, dit is nodig om kennis te vergaren
en therapiën te ontwikkelen. Er zijn vier modellen ze zijn echter allemaal niet optimaal.
- Celmodellen: hier wordt op celniveau gekeken hoe aggregatie gaat en wat de mechanismen
zijn en hoe je met genetische aanpassing een therapie kan vinden. Ze hebben allemaal
verschillende eiwitten toegevoegd aan het huntington gen om zo een eiwit te vinden dat als
therapie kon dienen. Heeft veel geld gekost, maar er is nog geen eiwit gevonden
- C. elegans: Wormpjes met huntington bewegen minder, ze hebben geprobeerd suppressor
te vinden.
- D. melanogaster: de motoriek van deze vliegen wordt bestudeerd door ze testjes te doen.
Door toediening van medicijnen kan gekeken worden of ze weer beter gaan presteren.
- Muizen
College 9
Huntington en veroudering
H. Kampinga
Het rijtje ziektes waar onder andere huntington toe behoort zijn veroudering gerelateerde ziektes, ze
worden ernstiger naarmate je ouder wordt.
Weefsels bevatten stamcellen: delende cellen verouderen door replicatieve veroudering
en gedifferentieerde cellen gespecialeerde cellen, dood door chronologische veroudering.
De soorten veroudering tussen de twee celtypes verschillen heel erg. Zo heeft DNA schade veel effect
op stamcellen en bijna niet op gedifferentieerde cellen. Proteostasis speelt een veel grotere rol bij
gedifferentieerde cellen, omdat hierbij aggregaten gevormd worden die schadelijk zijn. Hoe ouder je
wordt, hoe meer aggregaat vorming.
Het is biologische gezien niet raar dat de eiwit kwaliteit achteruit gaat, want veroudering is
noodzakelijk voor een soort om te overleven. Ouderen hebben minder HSP, echter zie hierin veel
variatie, er zijn ouderen die op 70 jaar nog de normale hoeveelheid HSP hebben. Er zijn zelfs mensen
waarbij deze eiwitten helemaal niet afnemen naarmate ze ouder worden.
Bij huntington heb je vanaf het
begin verkeerd gevouwen
eiwitten, in het begin kan die
nog gecompenseerd worden
door zogenaamde protein
quality control eiwitten(HSPs),
hierdoor raakt op jonge
leeftijd de buffer al op en
wordt je op oudere leeftijd
ziek. Zie ook de onderstaande
figuur.
Er komen dan meer rotzooi eiwitten, daar kun je weinig aan doen. Om gezond oud te worden moet
je ervoor zorgen dat je protein quality control goed blijft.
Dit kun je doen door calorierestrictie (300-400 caloriën per dag), hierdoor minder verbrandin en dus
minder zuurstof radicalen. Ook wordt de insuline pathway niet geactiveerd, want natuurlijk minder
glucose in het bloed. Van belang omdat insuline de systemen remt die voor een goede vouwing van
eiwitten zorgt. Dit zorgt voor een verhoging van protein quality control. Echter bij zo’n sterke
calorierestrictie heb je altijd honger.
Idee: HSP70 machinerie boosten om zo de overexpressie van glutamine te remmen. De methode
werkt, want neurodegeneratie neemt af. Probleem: HSP70 had geen invloed op de
aggregaatformatie, je neemt dus alleen de symptomen maar weg en geneest niet.
Bovendien bleek uit verder onderzoek dat muizen op lange termijn geen voordeel hadden van deze
therapie.
Er moet dus specifieker gekeken worden naar de HSP70 machine, we moeten hem kunnen sturen
zodat we directer in kunnen grijpen op de aggregaatvorming. Hiervoor een model gemaakt waarin
alle chaperonnes betrokken met de HSP70-machinerie afzonderlijk van elkaar aan en uitgezet
kunnen worden. Uiteindelijk bleken er twee chaperonnes (DNAJs: spelen een rol bij de input van de
machinerie) te zijn waarbij er geen aggregaten waren.
Maar nu nog niet aangetoond dat de aggregaten toxisch zijn. Dit moest gebeuren voordat het
onderzoek gepubliceerd kon worden. Hiervoor hadden ze celmodllen met huntington, de modellen
waar DNAJs toegevoegd werden gingen later dood dan de cellen die dit niet hadden. De DNAJs
zorgen voor activatie van de HSP machinerie. Er is maar een chaperonne (DNAJB6) die deze functie
kan vervullen.
De volgende stap is een muis maken die deze chaperonne in het DNA heeft zitten. Experimenten
hiermee mislukten, alle muizen gingen dood. Nu bedachten ze een variant waarbij het DNAJB6 alleen
in de hersen tot expressie kwam, dit lukte wel. Deze muizen hebben ze vervolgens ook huntington
gegeven, het bleek dat ze 23% langer leefden dan muizen die DNAJB6 niet hadden.
Nu we dit weten, wat ga je dan doen? Veel onderzoeksgeld beschikbaar gekomen door deze
ontwikkeling, er waren meerdere opties
- Weten of het DNAJB6 complicaties heeft
- Kunnen we het als therapie gebruiken?
o Dan een manier vinden om de bloedhersenbariere te paseren
- Hoe wordt het DNAJB6 gereguleerd?
o Dit hebben ze gedaan, bijna 3 miljoen uitgegeven, maar niks gevonden
- Is gentherapie mogelijk?
- Stamceltherapie?
o Heel erg moeilijk, want je hebt met endogene
beschadigder te maken
- Waarom werkt alleen de DNAJB6??
o Het blijkt dat alleen de DNAJB6 chaperonne aan de
buitenkant veel OH bindingsplekken had. Dit is
interessant want CAG heeft dit ook.
Er is vervolgens onderzoek gedaan naar deze zijketens.
WT: je ziet de curve naar rechts liggen, dit betekent dat
aggregaatvorming vertraagd is. Wanneer het ingezet is gaat het
wel even snel.
M1: een zijketen minder, het effect nog wel aanwezig, maar in veel
minder mate.
M2,M3 en M4: respectievelijk 2, 3 en 4 zijketens minder, nu geen
effect meer van het DNAJB6 gen.
Zwart: huntingtonmodel.
Hiermee aangetoond dat de zijketens van DNAJB6 de functie veroorzaken.
Dit is handig voor therapie, want nu kun je een molecuul synthetiseren die deze functionele zijketens
ook bevat. Daar zijn ze nu mee bezig, op dit moment is ht nog niet perfect. Hierna moeten ze er nog
voor zorgen dat het molecuul de BBB passeert en in de cellen komt.
Er zijn meer ziekten die aggregaatproblemen vertonen, kunnen we hierop dezelfde therapie
toepassen? Nee, want de HSP machinerie is niet hetzelfde en dus de behandeling ook niet. Principe
kan echter wel gebruikt worden.
Er worden langzamerhand namelijk steeds meer chaperonnes bekend die het sneeuwbaleffect
(toename van aggregaat vorming) remmen.
Als het sneeuwbal toch gaat rollen doordat het proteosoom niet meer goed werkt wanneer we
verouderen. Is er dan nog de mogelijkheid om de aggregaten die ontstaan op te ruimen? Hiervoor
verder kijken naar de output mechanisme. De BAG1 chaperonne wordt sterk geassocieerd met
protesomale degradatie. De BAG3 chaperonne wordt juist met autofage degradatie geassocieerd, we
zien dat deze chaperonne meer gereguleerd wordt naarmate je ouder wordt.
Veroudering is wel degelijk een probleem met eiwit homeostase, maar als je maar een aspect
aanpakt dan rem je de veroudering niet. Er zijn teveel componenten, dus als je er maar een pakt dan
helpt het niet voldoende.
College 10
Postoperatieve cognitieve disfunctie
R. Schoemaker
Als een oudere na een operatie in de war/gedesoriënteerd blijft dan heeft deze persoon last van
postoperatieve cognitieve disfunctie(POCD).
- Blijvende cognitieve achteruitgang
o Werkgeheugen en lange termijn geheugen gaat achteruit
o Mentale flexibiliteit neemt af
o (Selectieve) aandacht wordt minder
o Verwerkingssnelheid neemt af
o Informatieverwerking gaat moeizamer
- Dit is niet hetzelfde als een delier, 30% van de mensen heeft dit na een operatie, maar dit is
een tijdelijke verwarring.
Als je 2 van de bovenstaande klachten 12 weken na de operatie nog steeds hebt dan spreekt met van
een POCD, dit gebeurt in ongeveer 10% van de operaties op ouderen. Per jaar worden ongv 450000
ouderen geopereerd, dit aantal neemt toe.
Er zijn een aantal riscofactoren voor POCD
- Leeftijd
- Cognitieve klachten voor operatie
- Duur van de operatie
- Ernst van de operatie
Gevolgen van POCD
- Kwaliteit van leven neemt af
- Belastend voor de omgeving
- Men wordt arbeidsongeschikt en dus werkloos
- Verlies van onafhankelijkheid
- Verslechterde prognose
Wat zijn de mogelijke oorzaken?
- Narcose? Nee, ook mensen met een plaatselijke verdoving krijgen POCD
- Operatie zelf?
o Stolsels? Een hartlongmachine zorgt voor stolsels, hebben mensen die aan de
hartlongmachine gelegen hebben vaker POCD? Nee, dit blijkt niet zo te zijn.
o Weefselschade/ontstekingsreactie?
o Iets anders?
Bij een operatie wordt per definitie schade aangericht, hier moeten ontstekingscellen heen die
ontstekingsmarkers produceren. Deze ontstekingsmarkers komen vervolgens in het bloed en
uiteindelijk bereiken ze de bloed-hersen-barrière (bbb). De bbb laat normaal gesproken geen
markers door, maar door de operatie misschien wel. Hierdoor raken de microglia (ontstekingscellen
in de hersenen) geactiveerd.
Hypothese: Operatie  ontstekingsmarkers↑  passeren bbb  activeren microglia  ROS↑ en
cytokinesproductie ↑  neuroinflammatie↑
Neuroinflammatie wordt geassocieerd met neurodegeneratieve ziektes als parkinson, alzheimer etc.
Waarom komt het meer voor bij ouderen?
- Ouderen hebben een sterkere inflammatoire respons dan jongeren, wanneer ze dezelfde
operatie ondergaan.  Hierdoor meer lekkage door bbb, waardoor op korte termijn er meer
markers in het brein zijn. Het woord lekkage suggereert dat er gaten in de bbb zitten, dit is
echter niet bewezen. Het kan ook zijn dat er meer actief transport is.
- Meer microglia activiteit na een operatie bij ouderen betekent dat het systeem gevoeliger is
geworden. De microglia zijn dus eigenlijk geprimed. Dit betekent dat ze gevoeliger zijn voor
markers en hierdoor meer cytokines gaan produceren. Op jonger leeftijd zijn de microglia al
in contact gekomen met de markers, als ze dan voor de tweede keer in contact komen is de
respons veel heftiger.
Als je op jonge leeftijd ziek wordt door bijvoorbeeld een kinderziekte gaan op dat moment een paar
rustende microglia over naar een actieve staat. Wat je dus op jonge leeftijd hebt mee gemaakt aan
ziektes bepaald hoeveel van je microglia geactiveerd zijn. Veel ziektes gehad? Dan zijn veel microglia
geprimed.
De hippocampus is een hersengebied dat erg gevoelig is voor actieve microglia, dit hersengebied
speelt ook een belangrijke rol in veroudering.
Verder is gevonden dat dieren met veel actieve microglia een verminderde cognitieve flexibilieteit
hebben. Dit verband is ook te vinden bij mensen, mensen die besmet zijn met herpes hebben meer
mentale gezondheidsproblemen dan zij die dit niet hebben. (50% vd Nederlanders heeft een herpes
infectie gehad)
Conclusie: een hogere plasmaspiegel van ontstekingsremmers correspondeert met een sterkere
cognitieve achteruitgang na een operatie.
Echter iets vergelijkbaars kan ook voorkomen bij iemand die veel last heeft gehad van infecties,
bijvoorbeeld longontstekingen.
Ouderen hebben bovendien een lagere buffer, ze hebben minder cognitieve mogelijkheden doordat
ze verouderen. Er zijn minder alternatieve signaal pathways.
Op dit moment zijn er nog geen therapieën die de bbb versterken, er wordt op dit moment vooral
onderzoek gedaan naar de mogelijkheid om de inflammatie te verminderen.
College 11
Depressie bij oudere patiënten na hartfalen
R. Schoemaker
Na een hartinfarct zie je dat mensen minder actief worden, ze blijven liever in een stoel zitten. Ze
krijgen depressieve klachten.
Hartfalen: Een conditie waarin het
hart als pomp niet voldoet aan de
behoefte van het lichaam. Het is niet
een ziekte op zich, maar een
eindstadium van verschillende
cardiovasculaire aandoeningen.
In Nederland zijn er ongeveer 1
miljoen mensen met hartfalen. Na 5
jaar is 50% gestorven. Naast kanker
zijn cardiovasculaire ziekten en
depressie de 2 belangrijkste
gezondheidsproblemen. Er zit een
oorzaak/gevolg relatie tussen
hartfalen en depressies. Zie ook de
figuur:
Gevolgen depressie en cognitieve achteruitgang door hartfalen:
- Daling in kwaliteit van leven
- Angst op bijvoorbeeld terugval
- Belastend voor de omgeving
- Patiënt raakt arbeidsongeschikt of werkloos
- Verliest onafhankelijkheid
- Verslechterde prognose.
Een depressie zorgt voor een verminderde kans om een hartinfarct te overleven, hoe zwaarder de
depressie hoe slechter de prognose. Bij vrouwen is dit nog erger.
Er is dus een co-morbiditeit tussen depressie/angst en hartfalen, dit levert een slechtere prognose
op. Echter wanneer je hartfalen behandeld dan heeft dit gen invloed op depressie/angst. Andersom
bij behandeling van depressie/angst geen verbetering of zelfs verslechtering op hartfalen. Er is dus
geen causaal verband tussen deze twee componenten.
Oorzaken depressie en cognitieve achteruitgang door hartfalen:
- Er is geen causaal verband, maar waarom zien we deze twee dan wel vaak samen?
Hiervoor is voornamelijk onderzoek gedaan in muis/ratmodellen waarbij hartfalen geïnduceerd is
met een hartinfarct. Hiervoor binden de onderzoekers een deel van de kransslagader af.
In modellen zie je dat de Paraventriculaire nucleus hypothalamus(PVN) een hogere metabolische
activiteit heeft na een hartinfarct. DUS: er is communicatie tussen hart en hersenen, dit kan via
bloed, zenuwen of misschien zelfs lymfe gaan. Er zijn vele mogelijkheden van communicatie, er zijn
echter twee pathofysiologische mechanismen die in dit college verder uitgewerkt worden.
1. Disbalans tussen sympatische en parasympatische activiteit.
2. Inflammatie
Disbalans tussen sympatische en parasympatische activiteit
Een deel van het hart doet niet meer mee door het hartinfarct. Om dit te compenseren moet het
sympatische zenuwstelsel harder werken. Hierdoor wordt de parasympatische activiteit in
verhouding minder. De balans tussen parasympatische en sympatische raakt verstoord. In het begin
is dit voordelig want de output blijft hetzelfde, maar na verloop van tijd zorgt de sympatische
hyperactiviteit voor schade aan het hart en de werking van het hart. Dit zorgt op langere termijn voor
een toename van het hartfalen.
De PVN en de hypothalamus zorgen voor de sympatische stimulering van het hart, ze hebben echter
ook invloed op de parasympatische stimulering. Daarnaast gaan er ook vanuit het hart singalen via
de afferente (sympatische) zenuwen naar het brein. Er is dus sprake van terugkoppeling tussen hart
en brein. Wanneer je na een infarct de communicatie tussen het hart en het brein (de afferente
zenuwen van het hart naar het brein) remt dan is er sprake van een betere diastolische functie.
Inflammatie
Inflammatie is een gemeenschappelijke factor bij de meeste complicaties van hartfalen. Inflammatie
speelt onder andere een rol bij COPD, nier disfunctie, leverdisfunctie enz. Al deze ziekten zijn comorbiditeiten van hartfalen.
Er is een grote overlap tussen de pro-inflammatoire cytokines die een rol spelen bij hartfalen en
depressie.
Maar hoe kunnen cardiovasculaire problemen nu een ontsteking in de hersenen veroorzaken?
Voorbeeld hartinfarct.
Bij een hartinfarct komen cytokines vrij die
onder andere kapot weefsel op moeten
ruimen. Voor alle reacties zie de
afbeelding:
Dit inflammatie proces moet gebalanceerd
en lokaal zijn. Daarnaast moet het op tijd
weer gestopt worden. Echter komen er wel
eens te veel macrofagen vrij die vervolgens
teveel cytokines produceren. Nu moeten
andere cytokines komen die de
overproductie van cytokines door de
macrofaag remmen. Deze cytokines zorgen
er weer voor dat het hartfalen verergert.
Daarom wordt vervolgens de cholinerge anti-inflammatoire pathway ingezet. Doordat het
inflammatoir proces gestart wordt komt er Ach vrij, hierdoor neemt de parasympatische activiteit af
en de sympatische activiteit toe. Dat zorgt ervoor dat NFkβ geremd wordt, waardoor de macrofagen
geremd worden.
Na hartfalen blijft de productie van cytokines(bv TNFa) toenemen, hierdoor stopt de inflammatoire
respons niet. Het TNFa komt vervolgens in het brein terecht via een lekkende
bbbneuroinflammatie  microglia activatie  cytokine productie↑  depressie
Toen dit bekend werd hebben ze de ratten Etanercept gegeven, dit is een TNFa blokker. Het gevolg
was dat de ratten die dit kregen minder tot
geen depressieve gevoelens hadden. Klinisch
is nog niet veel succes behaald met TNFa
remming, daarom wordt er verder gekeken
naar andere pathways.
Samenvattende afbeelding:
Waarom meer bij ouderen?
- Meer overlevenden van hart en
vaatziekten
- Meer respons op inflammatoire
stimuli
- Minder reservecapaciteit in de
hersenen
College 12
Veroudering en metabolisme
F. Reijne
Levensverwachting neem nog steeds toe, eerst kwam het door een verbetering van de
leefomstandigheden, maar tegenwoordig komt het vooral door de verbeterde gezondheidszorg.
Om te leven is metabolisme nodig. Tijdens metabolisme ontstaat schade aan DNA, RNA, eiwitten en
membranen. Er zijn verschillende theorieën over veroudering en metabolisme.
Rate of living(ROL) theory
De metabolische veroudering is omgekeerd gerelateerd met levensverwachting. Hiermee wordt
bedoeld dat dieren met een hoog metabolisme kort leven en dieren met een laag metabolisme lang.
Onderzoeker hebben voor veel diersoorten uitgerekend wat de metabolisme per kg lichaamsgewicht
is dit door te bepalen hoeveel calorieën ingenomen worden per kg lichaamsgewicht. Hier kwam een
lineair verband uit. Wanneer je het lichaamsgewicht tot de macht 0,75 doet dan kom je op deze lijn
uit. Deze theorie werd uitgebreid nadat ontdekt was dat er een correlatie was tussen body mass en
levensduur.
Naarmate er voor meer diersoorten de metabolic rate bepaald werd, ontdekten onderzoekers
uitzonderingen op de ROL theorie. Bijvoorbeeld een soort vleermuis die tot wel 35 jaar leeft in
tegenstelling tot een rat van hetzelfde gewicht die maar 2 jaar leeft. Ook de verbetere moderne
statistiek leverde problemen op. Het corrigeren van lichaamsgewicht en phylogenie naar metabolic
rate leverde nieuwe resultaten op die niet correleerden met de levensverwachting in zoogdieren en
vogels.
Daarom hebben ze vervolgens de Longevity quotient(LQ) bedacht.
LQ=maximale levensverwachting/ verwachte levensverwachting op basis van lichaamsgrote. Met
deze theorie wordt voorspeld hoe lang een dier zal leven op bais van ijn lichaamsgewicht, een hoge
quotient betekent dat het dier langer leeft dan verwacht zou kunnen worden op basis van
lichaamsgewicht.
Deze theorie werd vervolgens uitgebreid met de vrije radicalen theorie(ROS).
In mitochondriën vindt verbranding plaats door
oxidatieve fosforylering tijdens dit proces komen
zuurstof radicalen vrij, tot op zekere hoogte
worden deze opgeruimd. De overgebleven ROS
zorgen voor schade die weer tot veroudering
leidt. Schade door ROS:
- DNA, RNA schade (mitochondriaal DNA is
gevoeliger dan nucleair DNA voor ROS)
- Oxidatie van PUFAs (lipide peroxidatie)
- Oxidatie van aminozuren in eiwitten
- Het door oxidatie of co-factoren
inactiveren van specifieke enzymen
ROS reageert met base guanine, dit kan door
glucanase hersteld worden. Wanneer er schade
optreedt dan bindt ROS zich aan Guanine. OGG1
hersteld dit, waardoor de strand weer op de
normale manier afgelezen kan worden. Is er te weinig OGG1 dan mismatch, hierdoor schade aan de
cel, waardoor de cel in apoptose gaat.
Voor veroudering zijn 2 mogelijkheden
1. Vrije radicalen versnellen het proces van veroudering
2. Door veroudering ontstaan vrije radicalen.
Apoptose is gereguleerde celdood, hiervoor zijn caspases erg belangrijk. Een hoge caspase activiteit
zorgt voor een veel apoptose.
Uitzondering op ROS theory of aging is de naakte molrat(NMR), deze wordt bijna 30 jaar oud, maar
zou eigenlijk 2 jaar moeten worden. Hij heeft dus een hele hoge LQ. In dit dier is om deze reden heel
veel onderzoek naar gedaan, onder andere naar apoptose.
Hierbij is gekeken naar:
- DNA fragmentatie (Gewone rat: heel veel DNA fragmentatie, NMR: veel minder DNA
fragmentatie)
- Caspase activiteit (Gewone rat: hoge caspase activiteit, NMR: veel lager caspase activiteit)
In de gewone rat is dus een veel hogere apoptose rate.
Ze hebben ook gekeken naar de apoptose activiteit gedurende het hele leven. Nu zie je dat
halverwege het leven (gewone rat na 1 jaar en NMR na 15 jaar) dat de apoptose rate vergelijkbaar is.
Vervolgens is gekeken naar de ROS productie, ook dit is bij de NMR veel lager dan bij de gewone rat.
Gedachte van deze onderzoekers  molrat leeft langer omdat ze met lagere snelheid vrije
zuurstofradicalen produceren, hierdoor een betere weerstand tegen stress en betere repair
mechanismen.
Zijn de vrij zuurstof radicalen dan slecht? Ze hebben inderdaad een negatief effect op veroudering,
maar spelen ook een belangrijke rol in metabolisme. Ook is ROS nodig om het lichaam scherp het
houden. Het komt ook vrij bij bewegen en diëten alleen dan in kleinere hoeveelheden. Kortom te
weinig ROS is schadelijk, maar teveel ook.
Veroudering begint al bij de conceptie
Bij de ontwikkeling van een embryo zijn voor groei eiwitten, energie, hormonen en groeifactoren
nodig. Metabolisme is dus noodzakelijk en hier komt veroudering bij kijken. In muisonderzoek is
gekeken wat de invloed van voeding(eiwit) op de levensverwachting is.
Je ziet dat wanneer je tijdens de lactatie minder eiwitten krijgt je een aanzienlijk hogere
leeftijdsverwachting hebt, waarschijnlijk komt dit doordat het lichaam in deze periode ingesteld
wordt.
Tijdens zwangerschap te weinig eiwit dan wordt je levensverwachting aanzienlijk korter. Je triggert ze
eigenlijk op te weinig voeding, terwijl ze dit tijdens leven niet zullen hebben.
Ook heeft het dieet dat je volgt invloed, een gezond dieet zorgt voor een hogere levensverwachting.
Hoe zit dit bij mensen? Er is maar een situatie waarin dit getest kan worden namelijk de
hongerwinter. Hiervoor werden ook weer drie groepen gevormd.
Groep 1: Geboorte aan het begin van de hongerwinter  Kinderen hebben een verlaagde glucose
tolerantie verhoogde kans op diabetes.
Groep 2: geboorte in het midden van de hongerwinter  Kinderen hadden longproblemen en
nierproblemen.
Groep 3: geboorte vlak na of aan het einde van de hongerwinter  Kinderen hadden veel
hart/vaatziekten, hoge vetgehaltes en meer obesitas.
Voeding die de foetus krijgt van de moeder is van groot belang, het triggert namelijk hoe het kind
later met voeding omgaat.
Metabolisme heeft dus een grote invloed op levensverwachting.
Overgewicht zorgt bijvoorbeeld voor een lagere levensverwachting.
Overgewicht wordt ook geassocieerd met dementie, dit verband is pas onlangs aangetoond. Dit komt
doordat er nu bij kinderen met overgewicht dementieklachten zijn. Vroeger waren er bijna geen
kinderen met overgewicht waardoor dit niet aangetoond kon worden. Ook is het niet eerder ontdekt
doordat ouderen met overgewicht afvielen doordat ze vergaten te eten, er waren dus weinig
ouderen met overgewicht die dementie hadden.
Obesitas zorgt voor hogere ROS levels, terwijl gewichtsverlies en beweging voor meer antioxidanten
zorgen en dus voor een afname van de oxidatieve stress.
mTOR: Mammalian Target of Rapamycin
Zorgt voor functionele en geprogrammeerde groei. Echter mensen raken uitgegroeid, daarna blijft
mTOR wel actief en gaat het een rol spelen bij veroudering.
Nutrienten en insuline activeren mTOR, hierdoor
wordt eiwit synthese(via S6K) en mitochondriale
functie gestimuleerd. Apoptose wordt geremd.
Hierdoor is groei en ontwikkeling mogelijk.
Wanneer er teveel mTOR activatie is en dus te
veel groei dan negatieve terugkoppeling door
bijvoorbeeld insuline resistance en ROS. mTOR
wordt geremd door rapamycine, dit betekent dat
rapamycine in staat is de groei en ontwikkeling
remt en de levensverwachting te verlengen. Ook
S6K1 afname kan de levensverwachting
verlengen.
Komt veroudering nou door ROS of door TOR? Wss allebei.
Calorierestrictie is de meest bekende methode om veroudering tegen te gaan. Het werkt zowel in
primaten als muizen, maar het werkt wel pas vanaf 1/3 voedselrestrictie. Je hebt dan dus altijd
honger. Maar hoe werkt het? Calorierestrictie stimuleert de AMPK pathway. De AMPK pathway is
betrokken bij allerlei verbrandingsprocessen.
Calorierestrictie  ↑AMPK  ↓mTOR  ↓veroudering
MAAR OOK,
Calorierestrictie  ↑AMPK  ↑PGC-1a ↑transcriptie genen die ROS opruimen ↓ROS OOK
Calorierestrictie  ↑AMPK  ↑PGC-1a  ↑mitochondriale functie  ↑ROS
ALS LAATSTE
Calorierestrictie  ↑AMPK  ↑FOXO → ↑autofagie  ↓Veroudering
Calorierestrictie  ↑ SIRT1  ↑FOXO, PGC 1a en autofagie ↓Veroudering
In wormen zien we dit ook, meer SIRT1 zorgt voor een toename van de levensverwachting. 2 extra
SIRT1 genen geeft hierbij een optimaal resultaat. IN muizen heeft SIRT1 geen toename van de
levensverwachting, maar het zorgt wel voor een verminderde kans op kanker. Je wordt dan
misschien wel niet ouder, maar wel gezonder oud.
Hierna onderzoek gedaan naar SIRT6. Er werd gezien dat mannetjes met extra SIRT6 een verlengde
levensduur hadden, op vrouwtjes had het geen effect.
Waarom werkt het? SIRT zorgt ervoor dat glucose sneller uit het bloed gaat, hierdoor geen insuline
resistance en minder veroudering. Resveratrol stimuleert SIRT1 activatie en speelt dus een gunstige
rol op veroudering. Resveratrol zit in rode wijn, je moet echter wel een aantal flessen per dag drinken
wil je het beoogde effect hebben. Maar in principe kan resveratrol het effect van een high calorie
dieet teniet doen.
College 13
Neuro endocrinologie van veroudering
F. Reijne
Zie afbeelding voor de pathways van groeihormoon dat door de hypofyse afgegeven wordt.
De hypofyse geeft
groeihormoon af dat
vervolgens de
gluconeogenese stimuleert,
de glucoseopname in de
spieren remt en vetafbraak
stimuleert. Hierdoor meer
glucose in het bloed
waardoor insuline omhoog
gaat en IGF1 toeneemt.
Insuline remt vervolgens de
gluconeogenese en remt de
vetafbraak. IGF1 zorgt voor
groei, maar remt ook
gluconeogenese en GH
afgifte.
Bij veroudering gaat het groeihormoon omlaag  ↓insuline  ↓IGF1
↓IGF1
- Spiermassa neemt af
- Botdichtheid neemt af
- Vetmassa neemt toe
Dit proces wordt ook wel somatopauze genoemd, je wordt fragieler, breekt gemakkelijker botten, je
spieren worden zwakker en je hebt een grotere kans op overgewicht.
Sarcopenie: degeneratief verlies van spiermassa, spierkracht en spierkwaliteit door veroudering.
Tijdens veroudering neemt de secretie van GH door de hypofyse af, hierdoor neemt ook de IGF1
secretie af. Dit heeft gevolgen voor de pathways waar deze factoren invloed op hebben. Zo is er
bijvoorbeeld sprake van een toename van de apoptose van spier en botcellen. Hierdoor weer een
verlies van spierkracht en botsterkte waardoor je minder bewegingscapaciteit hebt.
Wat nu als je dagelijks groeihormoon eventueel in combinatie met testosteron inneemt? Celgroei
blijft aanwezig, hierdoor blijft de spiermassa en botsterkte op peil. Maar het heeft waarschijnlijk ook
negatieve effecten. Bijvoorbeeld dat de celgroei ongeremd wordt en je kanker krijgt.
Kun je GH ook op een natuurlijkere manier hoog houden?
Calorierestrictie Zorgt er juist voor dat IGF1 naar beneden gaat. IGF1 speelt zoals gezegd een
belangrijke rol in de aanmaak van spier en botcellen. Wanneer er een tekort aan IGF1 is dan wordt
dit allemaal naar het brein gestuurd, er is dus eigenlijk sprake van nog meer bot en spierafbraak.
Bewegen Doordat spieren door beweging beschadigt raken wordt IGF1 productie gestimuleerd.
IGF1 reageert vervolgens met sattelite cellen die een
belangrijke rol spelen bij groei en herstel van spieren.
Ook GH productie gaat iets omhoog bij bewegen.
Calorieovermaat mTOR↑ waardoor IGF1 toe
neemt , maar ook de insuline levels, hierdoor een
afname in insuline gevoeligheid.
Om de effecten van IGF1/GH op veroudering te
bekijken zijn er muismodellen gemaakt die minder
GH/IGF1 tot expressie brengen. Deze muizen zijn
kleiner en reproduceren slechter. Ze hebben echter
een hogere levensverwachting en zijn beter bestand
tegen stress. Er zijn een aantal mechanismen die dit
kunnen verklaren. Zie afbeelding.
Adiponectine is een stof die door vetweefsel afgegeven wordt, als er veel vetcellen zijn dan wordt er
weinig adiponectine afgegeven. Functies:
- Anti-inflammatoir
- Verhoogd insulinegevoeligheid
- Stimuleert mitochondriale biogenese
- Zorgt voor AMPK activatie: Heeft invloed op veel metabole processen, waaronder
eiwitmetabolisme, glucosemetabolisme, vetmetabolisme en mitochondriale biogenese en
autofagie. AMPK zorgt ervoor dat vet en glucose uit het bloed verwijderdwordt. Dat
ontstekingen afnemen en zorgt voor een toename in mitochondriaproductie. Mensen die
heel erg oud worden hebben vaak hogere adiponectine levels dan mensen die niet zo oud
worden.
Er is een groep joodse levensgenieters die relatief erg gezond oud worden. Deze mensen hebben
toevallig allemaal een laag IGF1 gehalte en een hoog adiponectine gehalte in hun bloed.
Een ander hormoon dat door vetcellen afgegeven wordt is leptine. Deze stof heeft het tegengesteld
afgeven dan adiponectine. Het zorgt bij veel vetcellen voor
een verhoogde leptine afgifte waardoor POMC omhoog
gaat en de eetlust geremd wordt en meer beweegt wordt.
Bij weinig vetcellen gaat leptine naar beneden, hierdoor
meer NPY en eetlust omhoog en beweging naar beneden.
Ook bij deze pathway lijkt mTOR betrokken, leptin lijkt
mTOR en AMPK te stimuleren. Wanneer je met
rapamycine mTOR remt lijkt het effect dat leptine heeft op
voedselinname en energieverbruik uitgeschakeld te
worden.
Wanneer een individu ouder wordt neemt de je vetmassa
toe, echter leptine neemt meer toe dan je op basis van de
toegenomen vetmassa zou verwachten. Dit duidt erop dat
er bij veroudering sprake is van leptine resistentie. Leptine
kan dan dus minder goed de voedselinname remmen
waardoor je vetter wordt bij veroudering. Dit proces start
rond midlife.
De leptine pathway is afhankelijk van STAT3 signalling.
Maar leptinefunctie neemt af, is dit logisch? Ja, want een
verhoogde voedselinname kan voor een gezonder lichaam
zorgen wat beter is voor reproductie.
Magere vrouwen lage vruchtbaarheid  laag leptine
gehalte
Zwaardere vrouwen zwakkkere kinderen  hoog leptine
gehalte.
Leptine is een soort van beschermingsmechanisme voor de
vrouw, als de leptinegehaltes laag zijn dan is er weinig
vetreserve bij de vrouw en zullen moeder en kind het zwaar
krijgen, deze vrouwen raken onvruchtbaar.
Hoge leptinegehaltes, is ongezond voor de vrouw, haar
kinderen zijn ongezond geprimed en zullen dus zwakker zijn en sterven voor reproductie.
Gewichtstoename zorgt ervoor dat vetweefsel zich als ontstekingsweefsel gaat gedragen, waardoor
astrocyten in de hersenen cytokines afgeven. Met alle gevolgen van dien.
Muizen op een high vet dieet hebben meer proinflammatoire cytokinen, ook hebben ze meer
microgliacellen en astrocyten. De pomc cellen nemen juist af bij een dier met overgewicht. Dit alles
geeft het idee dat overgewicht voor neuronafname zorgt. De hypothalamus is een gebied dat hier erg
gevoelig voor is, dit is opvallend omdat de hypothalamus ook geassocieerd wordt met
lichaamsgewicht controle. Voorgaande is ook aangetoond in menselijke studies, Een hoog BMI is
vaak gekoppeld aan een lagere dichtheid astrocyten en microgliacellen en dus aan hersenschade.
Wat zijn de gevolgen op leren?
Dit hebben ze met een spatial memory test getest, HFD muizen deden langer over de test en legden
een grotere afstand af.
HFD muizen was ook een afname in de hoeveelheid spines te zien.
Verder was te zien dat BDNF(brain derived neurotrofic factor) afneemt in de PFC, in de hippocampus
lijkt het juist toe te nemen. Neemt BDNF af dan gaat leren moeizamer.
BDNF speelt een rol bij de vorming van nieuwe synapsen. Dit proces van synaptische plasticiteit, is
van belang voor leerprocessen en een goede functionerend geheugen. Komt vooral voor in
hippocampus en de cortex.
Naast de rol die BDNF speelt bij leertaken heeft het ook effect op verzadiging en matured fit. Leptine
stimuleert mTOR waarna mTOR op zijn beurt BDNF stimuleert waardoor dat zorgt voor verzadiging
en matured and fit.
Maar als ongezond eten zo slecht is valt dit dan te compenseren met meer sporten?
Ze hebben hiervoor muizen verplicht in een loopwiel raten rennen, dit is stressvol want de dieren
krijgen een schok als ze niet rennen. Er waren twee groepen, een controle groep en een leptine
deficiënte muis. Deze groepen werden ook weer opgedeeld in een calorierestrictie groep en een vrij
toegang groep.
Resultaat: BDNF gaat bij sporten omhoog, daarbij ook de pathways betrokken bij BDNF.
Of dit door stress komt of door meer bewegen is nog niet duidelijk.
Dit onderzoek hebben ze ook levenslang bij muizen gedaan, deze dieren moesten drie keer per week
sporten. Er zijn veel dingen getest, maar belangrijkste conclusie was wederom dat BDNF omhoog
ging.
Wanneer de dieren niet verplicht moeten rennen in een vergelijkbare studie zie je dat dieren die veel
eten dikker zijn en minder gaan bewegen. Ook naarmate de dieren ouder worden gaan ze minder
bewegen.
Conclusies
- Een hoog vetdieet zorgt voor ontstekingen in het brein en is een risicofactor voor
neurodegeneratieve ziektes
- Lichamelijke activiteit verbetert fysieke en mentale fitheid, verlengt de levensduur wanneer
je je voed met een laag vet hoog vezel dieet.
- Overgewicht/vet dieet zorgt voor een afname in vrijwillige fysieke activiteit.
Laatste wat in deze colleges behandeld is de omgeving.
In een rijke omgeving zijn muizen
- Slanker
- Leren ze beter
- Vertonen ze minder symptonen van depressie
Verschil tussen dieren in een rijke omgeving en een arme omgeving is dat dieren in een rijke
omgeving meer bruin vetweefsel hebben. Bruin vetweefsel heeft meer mitochondriën, dus meer
verbranding, dus meer warmte, dus slankere dieren.
Ook mensen hebben bruinvetweefsel, dit wordt geactiveerd wanneer ze zich in een koude omgeving
bevinden. Echter alleen slanke mensen hebben dit, omdat bij dikke mensen dit bruine vetweefsel
vervangen is door gewoon wit vetweefsel.
Kortom sporten en gezond eten zorgt voor gezonde veroudering.
College 14
Veroudering en immuunrespons
U. Eisel
Veroudering
- Universeel: verandering komen in alle ouderen voor
- Intrinsiek: Het is niet een gevolg van veranderlijke omgevingsfactoren
- Progressief: het wordt steeds slechter
- Schadelijk: het zorgt voor een verslechtering van de fysiologische functies.
Veroudering gaat sneller door inflammatoire respons, stress, afname van groeifactoren en afname
eiwit turnover.
Calorie restrictie gaat dit tegen door toename groeifactoren, DNA synthese, minder eiwit synthese,
verminderde stress respons en immuun regulatie.
Immuunrespons komt in golven, bij de eerste keer
blootstelling aan een antigen komt een kleine
reactie, komt je een tweede keer in aanraking met
het antigen dan een veel grotere productie van
antilichamen. Het immuunsysteem ontwikkeld als
het ware een soort van geheugen. Het
immuunsysteem bestaat uit een aantal
componenten zie afbeelding:
We hebben een aangeboren(snelle eerste reactie)
en een verworven(specifiek) immuunsysteem. Het
aangeboren immuunsysteem speelt een
belangrijke rol in de hersenen, want immuun
cellen komen niet door de BBB.
Immuun cellen en veroudering
Neutrofielen: chemotaxis neemt af, dit betekent dat het vervoer naar de infectie moeizamer gaat.
Verder neemt toxiciteit af waardoor ze minder toxisch zijn voor tumor cellen, voor ROS generende
cellen, maar ook minder goed pathogenen elimineren.
Macrofagen: Minder fagocytose, de expressie van TLR receptoren neemt af, hierdoor minder goede
herkenning van pathogenen. Ook is er minder cytokine(TNFa en IL6) productie door TLR 1 & 2.
NK-cellen: verminderde cytokineproductie en toxiciteit, ondanks dat er meer NK cellen komen.
Dendritische cellen: Minder cytokineproductie, minder migratie daardoor minder presentatie.
T-cellen: Hoeveelheid naïve T-cellen neemt af en de hoeveelheid geheugencellen neemt toe bij
veroudering. Er zijn dus veel meer T-cellen geprimed voor een specifiek antigen.
Zoals bekend wordt een deel van de T en B cellen geheugencellen, het grootste deel wordt om
pathogenen aan te vallen.
Door een verslechterde werking van immuun cellen wordt de immuun respons bij ouderen ook
beperkter, het gevolg is dat het lichaam meer op de pro-inflammatoire immuun repons gaat leunen.
De T cellen kunnen weer veranderd worden in een naïve T cel door IL-12, echter als er een
permanente pro-inflammatoire omgeving is, kan dit niet.
Hierdoor verouderen de cellen, waardoor meer DNA schade signalen, daardoor weer meer
premature cellulaire veroudering en meer apoptose. Het lichaam raakt vervolgens de controle op het
immuunsysteem kwijt.
Autofagie: recyclen van een cel. Een cel geeft een signaal af(bv. ROS), dit wordt herkend door stoffen
die autofagie induceren. De kapotte cel wordt vervolgens gebondne. Hierna komt een lysoom die
fuseert met het fagosoom. De cel wordt afgebroken en de nuttige onderdelen komen weer vrij. Bij
autofagie worden o.a. proteïne complexen en mitochondriën opgeruimd.
Microglia: De immuun cellen van het brein, werken ongeveer gelijk aan macrofagen, ze hebben veel
receptoren die zorgen voor herkenning, fagocytose, regulatie en output. Microglia zijn in eerst
instantie inactief, maar kunnen geactiveerd worden door cytokinen. Wanneer geactiveerd door
cytokinen kan een microgliacel niet meer terug naar zijn inactieve staat. Bij veroudering raken steeds
meer microgliacellen geactiveerd. Ook raakt bij veroudering het proces van autofagie verstoord
waardoor cellen niet meer helemaal opgeruimd kunnen worden, microglia nemen het dan over.
Necrose: Een proces dat tussen apoptose en necrose inzit. Zorgt voor celdood, maar laat
tegelijkertijd een aantal factoren vrij die weer herkend kunnen worden door precursors.
Microglia: In de hersenen werkt de immuunrespons anders, hierdoor zijn microgliacellen nodig.
Microglia cellen zijn beenmergcellen die naar het brein gaan. Daar nemen ze de functie van
macrofagen over. Perifere immuuncellen komen gewoonlijk niet in het brein, tenzij er echt iets aan
de hand is bijvoorbeeld bij MS. Afhankelijk van waar in het brein de microglia zich bevinden hebben
ze een andere functie. In oude hersenen hebben microglia grote cellichamen en kleine
uitlopers(actief) in jonge hersenen is dit precies andersom(inactief). Daarom zijn bij ouderen de proinflammatoire markers verhoogd.  verhoogde inflammatoire staat  negatief voor fysiologische
en gedrags responsen. Meer depressies, gewichtsverlies, cognitieve achteruitgang enz.
Verouderde hersenen zijn gevoeliger voor βA toxiciteit. Is het mogelijk dit te vertragen? Dus de AD
onset naar achteren te verschuiven?
TNFα familie van receptoren speelt een rol bij AD. TNFα werkt op verschillende receptoren en kan op
deze manier veel verschillende organen activeren. Het TNFα systeem is een gesloten systeem dat uit
twee ligandtypes bestaat.
- Oplosbaar TNFα deze soort werkt alleen goed op TNFαR1
- Membraan TNF werkt op zowel TNFαR1 als TNFαR2
De TNFαR1 expressie is verhoogd in de omgeving van βA plaques
Retina krimpt doordat er cellen verdwijnen, dit gebeurt zonder dat er TNFα aanwezig is. Willen
weten wat de invloed van TNFα receptoren is op dit proces. Bij een retina ischemie induceer je deze
afname van cellen. Ze hebben aangetoond dat TNFα niet noodzakelijk is voor celdood(vergelijken b
en c). Ook hebben ze aangetoond dat TNFαR1 schadelijk is wanneer geactiveerd(d) en TNFαR2
projectief is (e).
PI3 Kinase, Akt/PKB signaal pathway remt apoptose. Deze pathway wordt geactiveerd door de GF
receptoren bijvoorbeeld de insulin receptor. Wanneer je de pathway remt dan meer PKB/Akt
hierdoor blijven meer cellen leven en krijg je schade in het brein. De TNFR2 protectie wordt geremd.
Terwijl deze dus eigenlijk erg nuttig is.
Dit is het onderliggend mechanisme van alle neurodegeneratieve ziekten, namelijk excitotoxiciteit.
Een ander voorbeeld is glutamaat overstimulatie, hierdoor gaan cellen in apoptose.
TNF/TNFR2 overexpressie zorgt ervoor dat neuronen die blootgesteld worden aan glutamaat
excitoxiciteit niet doodgaan. Dit komt doordat de TNFR2 een beschermende receptor is, door TNFR2
en ook TNFR1 komt NFkB vrij dat beschermend werkt.
Neuronen die met TNF behandeld zijn hebben meer PI3 en dus meer apoptose hierdoor meer
bescherming. Ook hebben ze meer NMDA receptoren, hierdoor meer Ca instroom die voor inductie
van de PI3 kinase pahtway zorgt. Zie ook figuur voor de verschillende pathways.
Bovenstaande systeem werkt als een soort yin yan, een kleine verandering zorgt niet voor een
enorme verstoring van de balans.
TNFR1 en TNFR2 activeren allebei de genexpressie van NF-kB. TNFR1 zorgt voor snelle heftige
respons en daarna neemt NF-kB snel weer af. TNFR2 zorgt voor een langzame stijging van NF-kB,
maar blijft daarna lang hoog.
Een Calcium kanaal(bv NMDAR) heeft een NF-kB bindingsplaats wat dus door zowel TNFR1 als TNFR2
tot expressie gebracht kan worden. Wanner geactiveerd door NFkB dan zorgt de NMDAR voor Ca
instroom.
Bij een synaps komt er Ca de spine binnen door NMDA receptors, het Ca activeert de SK channels
waardoor die K naar buiten transporteren hierdoor repolariseert het spine membraan en wordt de
NMDAR weer geblokkeerd. Gebeurt dit niet dan teveel Ca in de cel, dit is schadeiljk want het zorgt
voor eldood doordat de cel meer energie nodig heeft om de balans te bewaren. Er is dan teveel
energie nodig ,waardoor celdood ingezet wordt. SK kanalen spelen een rol bij de doorbloeding van
de hersenen, wanner ze actief zijn dan beschermen ze het brein tegen ischemie.
We hebben tot nu toe alleen naar Aβ gekeken, maar lipocalin(LCN) laat hetzelfde patroon zien. Er is
dus ook een indirect verband tussen neuroinflmmaite door LCN en AD.
Bij downpatienten is te zien dat ze een verhoogd level LCN hebben, mensen met Down hebben
hierdoor een 100% kans op AD.
LCN is een pro inflammatoir eiwit en een adipokine, je kunt het niet voledig uitschakelen want dan
neemt de kans op bacteriële infecties toe.
f
Als laatste is gekeken naar depressie en LCN.
We zien dat LCN ligt verhoogd is bij mensen die een depressie hebben of gehad hebben. Mogelijke
oorzaak kan zijn dat sommige depressies zich ontwikkelen door een inflammatoire reactie.