Hoofdstuk 1: Structuur van de erfelijkheidscode

Hoofdstuk 1: Structuur van de
erfelijkheidscode
1.1. Situering in de cel
Cellen: variabele hoeveelheid elementaire bouwstenen waaruit elk dierlijk/plantaardig organisme is opgebouwd
- Mens: +/- 100’000 miljard
Begin: 1 cel  bevruchte eicel/zygote
 versmelting van 2 voortplantingscellen
 zaadcel (M)
eicel (V)
Embryonale ontwikkeling:
- 1E dagen: alle cellen gelijk
- Latere delingen: differentiatie tot weefsels/organen
 mogelijk adhv informatie in elke cel = erfelijkheidscode
Geen celkern = geen erfelijke informatie
- Vb.: rode bloedlichaampjes
Kleinste cellen: witte bloedlichaampjes/lymfocyten
Grootste cellen: eicellen
Gem. diameter ve cel = 25 micron
Gemeenschappelijke onderdelen ve cel:
- Celmembraan
• Samenhang
• Selectieve uitwisseling
- Cytoplasma/celsap
• stofwisselingsprocessen
- Nucleus/celkern
• Erfelijke materiaal
(Fig 1.1.: onderdelen van een dierlijke cel – p.16)
1.1.1.
Het celmembraan
Eigenschappen:
- Extreem dun vliesje (7-10 nm)
- Dubbele laag vetmoleculen (fosfolipiden) waartussen grote klompen eiwitten (proteïnen) zitten
- Membraan: afh vd functie  veel of weinig in- & uitstulpingen
- Bevat ionenkanaaltjes die selectief geopend of gesloten kunnen worden
• Buisvormige opening omsloten door een klomp eiwitten
(Fig 1.2.: celmembraan – p.18)
1.1.2.
Het cytoplasma of celsap
Eigenschappen:
- Complexe, ietwat geleiachtige vloeistof
- Grootste deel = water (+/- 80%), daarnaast diverse moleculen
1
Organellen (soorten orgaantjes) bevinden zich ih cytoplasma
- Soorten:
• Endoplasmatisch reticulum (glad of ruw)
- Geheel van holten & kanalen waarlangs het transport van chemische stoffen verloopt
• Microtubuli
- Dicht netwerk
- Microscopisch kleine buisjes
- Soort skelet voor de cel
• Golgi-apparaat
- Deel van het ER
- Verpakking & afscheiding van producten die id cel worden aangemaakt
• Vacuolen
- Verspreid id cel
- Holten of blaasjes die diverse secretieproducten bevatten
• Lysosomen
- Zakjes met enzymen
- Afbraak van allerlei stoffen
Erfelijke mechanismen: 3 organellen van belang:
- Mitochondriën
- Ribosomen
- Centriolen
Mitochondriën
Energiecentrale vd cel
Opbouw: 2 membranen:
- Uitwendig: glad
- Inwendig: aantal scherpe plooien
• Eiwitten die hier geleden zijn zorgen voor het optreden van oxidatieprocessen wat leidt tot de productie
van ATP
Ribosomen
Eigenschappen:
- Uiterst kleine orgaantjes
- Overal ih cytoplasma
- Sommige vrij, andere vast aan het ER
Opbouw: 2 onderdelen
- Kunnen loskoppelen van elkaar en zo stroken erfelijk materiaal doorlaten
Centriolen/centrosoom
2 cilindervormige bundeltjes microtubuli die loodrecht op elkaar staan
Voorkomen: vooral celdeling
1.1.3.
De nucleus of celkern
Eigenschappen:
- 1/3de vh totale celvolume
- Afgerond tot ovaal
- Bevat vloeistof: kernplasma
- Afgeschermd van cytoplasma door kernmembraan dat tal van openingen, kernporiën, bevat
2
Meeste cellen: 1 celkern
Uitzonderingen mogelijk
Vb.:
rode bloedcellen: kernloos
skeletspieren: meerdere kernen
Chromatine/kernkleurstof: fijnkorrelige, donkere vlekken
Chromosomen: wanneer celkern zich klaarmaakt voor deling  chromatine vormt patronen
Karyogram/chromosomenkaart: geordend overzicht van alle chromosomen uit de celkern
(Fig 1.3.: celkern – p.20)
1.2. Uitzicht van het erfelijk materiaal
Chromosomen: gekleurde lichaampjes id celkern die zichtbaar worden, nét voor de cel zich gaat delen
1.2.1.
De enkelvoudige chromatinedraadjes
Chromatinedraad: complexe scheikundige molecule
- Menselijke celkern: 46
- Twee basiscomponenten
• Erfelijke materiaal
• Tal van eiwitten
Tijdens normale werkingsfase vd cel  chromatinedraden niet zichtbaar
1.2.2.
Omvorming tot chromosomen
Voorbereiding op celdeling: chromatinedraadjes worden korter & dikker
Voor celdeling: exacte kopie van elk vd 46 chromatinedraden
- Hangen vast aan elkaar op 1 plaats: centromeer
- Twee identieke chromatinedraden: zusterchromatiden/chromatiden
Vervolgens: sterke vormverandering  chromatiden gedraaid op diverse manieren rond specifieke eiwitten
(histonen)
(Fig 1.4.: omzetting van DNA-ketting tot chromosoom – p.22)
1.2.3.
Autosomen en geslachtschromosomen
46 chromosomen  twee equivalente sets van 23 verschillende exemplaren
- Telkens 2 overeenkomstige/homologe chromosomen
- Niet identiek, maar soortgelijk
Autosomen: 44
- Maken geen verschil tussen man/vrouw
Geslachtschromosomen: 2
- Combinatie bepaalt geslacht
- X-chromosoom & Y-chromosoom
- Uiteinden: gebieden die eenzelfde soort informatie bevatten: PAR’s (pseudo-autosomale regio’s)
1.3. Het karyogram of de chromosomenkaart
(Fig 1.5.: voorbeeld van een karyogram – p.24)
3
1.3.1.
Ordeningscriteria
Belangrijkste criterium: lengte chromosoom
- Autosomen:
• Per homoloog paar van groot  klein
• Sjabloon: 4 rijen, 1-22
- Geslachtschromosomen
• Apart gezet
- Marge
- 4de rij, achter 22
Tweede criterium: plaats centromeer
- Metacentrisch: rond het midden
- Submetacentrisch: 1/4de van de totale lengte
- Acrocentrisch: dichtbij het uiteinde
Bij submetacentrisch en acrocentrisch: 2 soorten armen
- Korte p-arm
- Lange q-arm
Laatste criterium: 5 acrocentrische chromosomen (13, 14, 15, 21, 22) hebben bovendien aan hun p-arm nog een
klein aanhangsel/satelliet
(Fig 1.6.: metacentrisch, submetacentrisch, acrocentrisch – p.25)
1.3.2.
Opdeling in banden
Banden  door kleurstoffen
- Donkere banden: heterochromatine
• Erfelijk materiaal dat niet gebruikt wordt
• Sommige stroken permanent, andere op bepaalde momenten of in bepaalde cellen
- Lichtere banden: euchromatine
• Echte coderende informatie
Opdeling: hoe?
- Vertrekpunt: centromeer
- Elke arm in 1 – 4 zones opgedeeld
- Binnen elke zone: banden genummerd: 1 – 9
1.3.3.
Gebruik van het karyogram
FISH-techniek
- Ieder paar andere kleur
- Alleen centromeren
- Miniem deeltje bepaald chromosoom
Eenvoudig karyogram ook hulpzaam
- Vb.: down-syndroom
• 3 exemplaren van 21
1.3.4.
De chromosoomformule
Karyotype/chromosoomformule: weegeven van iemand’s karyogram in conventionele letter-/cijfercombinaties
Regels: (internationaal bepaald)
- Totaal aantal chromosomen (normaal 46)
- Letter van geslachtschromosomen (XX, XY)
- Codevorm van eventuele afwijkingen
4
Tabel 1.1.: enkele voorbeelden van karyotypes
Karyotype
Chromosomale toestand en algemene typering
46, XX
46 chromosomen, twee X-chromosomen
 normale vrouw
47, XY, +21
47 chromosomen, X- & Y-chromosoom, supplementair chromosoom 21: trisomie 21
 man met syndroom van down
47, XXY
47 chromosomen, twee X & een Y
 syndroom van Klinefelter
45, X
45 chromosomen, een X
 syndroom van Turner
45, X/46, XX
Mozaiek
 normale vrouwelijke cellen
 cellen met een X
46, XY, i(21q)
46 chromosomen, X &Y, isochromosoom op lange arm 21
 man met isochromosoom op lange arm 21
46, XX, del(5p) 46 chromosomen, XX, deletie op korte arm 5
 vrouw met 5p of cri-du-chat-syndroom
46, XX, -14,
46 chromosomen, XX, ontbreken chromosoom 14, supplementair chromosoom opgebouwd
+t(14q;21q)
uit lange armen van 14 & 21
 vrouw met niet-gebalanceerde translocatie 14q, 21q
1.4. Structuur van het DNA
DNA: desoxyribonucleïnezuur
1.4.1.
Het eigenlijke DNA
De bouwstenen van het DNA
DNA: polymeer
- Opgebouwd uit vele monomeren (individuele eenheden) die chemisch met elkaar verbonden zijn
Basiseenheid: nucleotide
Strook DNA: polynucleotide
Vaste onderdelen nucleotide:
- Suiker
• Desoxyribose
- Stikstofhoudende base
• Cytosine, guanine, adenine, thymine (C, G, A, T)
• Geven door hun opvolging de erfelijke code gestalte
• Op hun plaats gehouden door suiker
- Fosforzuur
• Geven geheel vaste structuur
Samenvoeging tot een polynucleotide
Lengte: uiteenlopend
Volgorde basen: zeer variabel
Desoxyribose-suiker: vijfhoek: 1’ – 5’
Chemische verbinding door fosforzuur  5’ ene suiker, 3’ andere suiker
- 5’ uiteinde: ene kant eindigt keten op hoek 5’ omdat daar geen fosforzuur zit
- 3’ uiteinde: andere kant eindigt keten op hoek 3’ omdat daar geen fosforzuur zit
 3’ begin & 5’ uiteinde
Gen: stukje DNA dat code bevat voor bepaalde eigenschap
Leesrichting: 3’  5’
5
(Fig 1.10.: A.: bouwstenen van DNA, B.: chemische voorstelling van een nucleotide & van een verbinding van 3
nucleotiden – p.30)
Vorming van een dubbele spiraal
Chromatinedraad: 2 ketens verbonden via basen
- Steeds volledig complementair: A – T, C – G
- Antiparallel: ene streng linkerkant 3’, rechterkant 5’ dan andere streng omgekeerd: 5’ naar 3’
- Spiraalvormig
Eigenschappen:
- Spiraal
• Basen ad binnenkant
• Suikers & fosforzuurverbindingen aan buitenkant
- Complementair
•A–T
•C–G
- Aanhechting van tegenoverliggende basen door waterstofbruggen
• Chemische verbindingen
• Indien gewenst ontkoppelbaar
- Antiparallel
• Ene streng: 3’  5’
• Andere streng: 5’  3’
1.4.2.
Ondersteunende eiwitten
Histonen: vorming van concrete uitzicht chromatinedraden
1.5. Indeling van het DNA
Menselijk genoom: totale hoeveelheid DNA: +/- 3 miljard basenparen
- Bp: een basenpaar
- Kb: kilobase
1.5.1.
Het chromosomale DNA in de celkern
DNA id celkern:
- +/- 50%: kleine of grotere sequenties
- Rest: eenmalig of slechts paar keer voorkomen
Enkelvoudig DNA
Meeste genen: slechts 1 exemplaar
Eigenlijke coderende delen vd genen: 2% totale hoeveelheid DNA
Pseudo-genen
- Frequenter
- Heel soms gelijkwaardige producten laten aanmaken
- Meestal junk-DNA
Verspreid repititief DNA
Grote of kleinere brokjes DNA die zowat overal terug te vinden zijn op verschillende chromosomen
6
Transposons: beweegbare DNA-sequensen
- Twee groepen
• Langere stukken: LINE’s
- +/- 20%
- 100’000 basenparen
• Kortere stukken
- +/- 10%
- 200 – 300 basenparen
- Bekendste groep: alu-sequenties
Tandem repeats
Gegroepeerd repetitief DNA/tandem repeats: talloze herhalingen, soms vlak na elkaar, van telkens dezelfde
DNA-sequenties
- +/- 10%
- Polymorf: verschillend per individu
- Goed voor maken van DNA-profiel
Satelliet-DNA: relatief korte DNA-segmenten
- Mini-satelliet: hooguit 10 tot paar 100 basenparen
• Alfa-satelliet: exact 171 basenparen (vooral rond centromeren)
- Micro-satelliet: slechts 2 tot 7-10 basenparen
(Fig 1.12.: samenstelling van het menselijk genoom – p.35)
1.5.2.
Extranucleair DNA
Id mitochondriën
- Iedere cel: hondertal mitochondriën
- Per mitochondrië: 5 – 10 ringvormige stukjes DNA (mitochondriaal DNA, mtDNA)
- Bevat informatie die essentieel is voor de productie van ATP
Steeds overerving van de moeder!
7
Hoofdstuk 2: omzetting in
lichaamseigenschappen
2.
2.1. Structuur en functies van eiwitten
Menselijk organisme: +/- 90’000 verschillende eiwitten actief
- Allemaal: opbouw uit 20 verschillende aminozuren
• Eenvoudige moleculen die onderling makkelijk te verbinden zijn tot lange ketens (polypeptiden)
2.1.1.
Soorten eiwitten
Structuureiwitten
- Vaste bouwstenen van bepaalde organen
- Vb.: collageen ih skelet, in kraakbeen en pezen
beweegbare filamenten die de spieren doen samentrekken
receptoren in het membraan van sommige cellen
Transporteiwitten
- Vb.: hemoglobine, de ijzerhoudende kleurstof in de rode bloedcellen die zorgt voor het zuurstoftransport in
het bloed
Communicatie-eiwitten
- Vb.: neuropeptiden, een aparte groep neurotransmitters die de communicatie verzorgen tussen verschillende
zenuwcellen
hormonen, die specifiek ingrijpen op welbepaalde doelorganen
Beschermende eiwitten
- Vb.: antistoffen die door het afweersysteem van het lichaam gemobiliseerd worden
Regulerende eiwitten
- Komen tussen bij de celdeling en de differentiatie van cellen
Katalytische eiwitten/enzymen
- Scheikundige stoffen die bepaalde biochemische processsen controleren
2.1.2.
Enkele voorbeelden
2.2. De eiwitsynthese: algemeen overzicht
Welke aminozuren tot een polypeptide aaneengevoegd moeten worden  aangegeven door opeenvolging van
basen ih DNA
RNA = ribonucleïnezuur
- Chemische structuur die overeenkomt met DNA
- Verschillen
• Ribose als suiker
• Thymine (T) wordt uracil (U)
• Meeste RNA buiten de kern
• RNA meestal enkelstrengs
- Belangrijkste taak: tussenschakel tussen de DNA-code en de ribosomen ih cytoplasma (messengerRNA/mRNA)
8
Eiwitsynthese: 2 globale deelprocessen
- Celkern
• Transcriptiefase: het overschrijven van DNA naar RNA
- Cytoplasma  ribosomen
• Translatiefase: het vertalen of omzetten van de boodschap op het mRNA in een overeenkomstige reeks
aminozuren
2.3. Transcriptie van DNA naar RNA
(Fig 2.3.: belangrijkste gebeurtenissen tijdens de eiwitsynthese – p.44)
2.3.1.
De vorming van RNA-afdrukjes
Gen: plaats waar een hoeveelheid DNA van het chromosoom zal gebruikt worden
- Allereerst: splitsing vd dubbelde DNA-keten
• Waterstofbruggen losmaken
• Een kant  complementaire RNA-afdruk gemaakt
- Aflezen DNA steeds van 3’  5’
- Aanmaak RNA steeds van 5’  3’
• Promotor: stukje herkenbaar DNA, om aan te duiden welk segment dient afgeschreven te worden
- Dient als bindingsplaats voor RNA-polymerase, een enzym dat uiteindelijk zal instaat voor de
vorming van een mRNA-molecule
• Terminator: stopplaats
Template- of matrijsstreng/antisense-streng: kant waarop code gelegen is
Non-template-streng/sense-streng: bevat de code niet
Kader 2.1.: de samenstellende delen van een gen
- Ribosomaal RNA/rRNA: bouwstenen bij de constructie vd ribosomen
Transfer RNA/tRNA: aanbrengen van aminozuren tijdens de eiwitsynthese
miRNA & siRNA: op diverse manieren tussenkomen bij de beslissing of bepaalde genen al dat niet tot
uiting komen
- Enhancers: activatie of intensificatie transcriptie
Silencers: omgekeerde
- Exons: segmenten die relevant zijn
Introns: worde niet gebruikt
2.3.2.
Verdere bewerking van het RNA
Primair mRNA/pre-mRNA: mRNA dat rechtstreeks afgeschreven wordt vh DNA
- Bevat zowel afspiegelingen van introns als van exons
Processing: voor het pre-mRNA de celkern verlaat:
- Speciaal toevoegsel aan uiteinden
• Vooraan: G-kapje  chemisch gewijzigde guanine
• Achteraan: poly-A-staart  een paar honderd adenosines
- Vervolgens introns weggeknipt en exons aan elkaar geplakt (splicing)
Hierna is het rijp/gezuiverd mRNA
2.4. Translatie van RNA naar eiwitten
Door ribosomen ih cytoplasma
2.4.1.
Codons: de drieletterwoorden van het mRNA
Codon/triplet: groepje van 3 basen (64 mogelijke codons)
- Synoniem codon: codons die naar hetzelfde aminozuur verwijsen
9
2.4.2.
Het aaneenrijgen van aminozuren tot een polypeptide
Anticodon:
- Bevinden zich op het tRNA
- Complement van 64 codons
- Transporteren specifiek aminozuur
Proces:
- Eerst ribosoom in 2  doorgang voor mRNA-streng
- Omvatting eerste 2 codons
• Allereerste: startcodon  steeds AUG (bezet met UAC)
- Chemische verbinding door ribosoom met volgende codon
- Zodra verbonden  volgende codon
- Nonsensecodons/stopcodon: heeft geen partner-aminozuur
• Alles hierna niet meer gelezen door ribosoom
(Fig 2.8.: het translatieproces – p.52)
2.4.3.
De omvorming tot volwaardige eiwitten
2.5. Selectief gebruik van de genetische informatie
Aanwezigheid hele voorraad genetisch materiaal  betekent niet dat alles gebruikt wordt
- Cellen zijn erg selectief bij transcriptie van hun genenpool
• Sommige exons ene keer wel, andere keer niet
2.5.1.
Selectie van genen binnen de cel
Huishoudgenen: eindproducten zijn essentieel voor het goed functioneren vd cel zelf
Weefselspecifieke genen: enkel actief in bepaalde soorten cellen
Sommige genen  permanent geinactiveerd
Genen gaan niet zelf over tot actie  eiwitten
- Invloed op promoter
- Invloed op silencer/enhancer
2.5.2.
Selectie van exons binnen een gen
Alternatieve splicing: het aan elkaar lassen van verschillende selecties van exons uit eenzelfde gen
10
Hoofdstuk 3: De celdeling: hoe de code wordt
doorgegeven
3.
3.1. De celcylus
Volledige celcyclus:
- Begin  ontstaan ve nieuwe lichaamscel
- Einde  voltooien van har eigen delinsgactiviteit
4 fasen:
- G1: eerste groeifase
- S: synthese
- G2: tweede groeifase
- M: mitose/meiose
Tussen G1, S en G2  interfase
(Fig 3.1.: mitose & meiose – p.62)
(Fig 3.2.: celcylus – p.62)
3.1.1.
G1: de eigenlijke werkingsfase van de cel
G: gap
G1: actieve werkingsfase vd cel
- Chromosomen hebben zich ontrold tot een kluwen van onherkenbare chromatinedraden
- Variabele duur
G0-fase: cellen die zich (tijdelijk of permanent) niet meer delen
3.1.2.
S: de synthese van nieuw DNA
S-fase: belangrijke voorbereiding op de eigenlijke celdeling
- Verdubbeling van DNA
• Replicatie van DNA
• Duurt gem 6-8 uur
Hoe?
- Specifieke enzymen  losmaken van twee complementaire strengen
• Basen vrij ad oppervlakte
• Niet stap na stap, maar op meerdere plaatsen tegelijk
- DNA-polymerase: op beide openstaande strengen nieuwe complementaire DNA-streng
Verschil met RNA-transcriptie:
- Niet stukje DNA, maar chromosomen in hun geheel
- Beide kanten van DNA aan beurt
- Tegen A geen U, maar T
Semiconservatief: nieuwe chromosomen  helft oud, helft nieuw
(Fig 3.3.: replicatie van DNA – p.64)
3.1.3.
G2: een laatste controle voor de deling van start gaat
Nieuwe ‘groei’- of onderbrekingsfase
- Doorgaans 2-4 uur
11
Gespecialiseerde eiwitten controleren de strengen om vergissingen te corrigeren  originele kant gekenmerkt
(basis)
3.1.4.
M: de eigenlijke delingsfase
Onderscheid tussen mitose & meiose
3.2. Mitose: de aanmaak van nieuwe lichaamscellen
Mitotische deling: continu verlopende proces
4-tal stadia:
- Profase
- Metafase
- Anafase
- Telofase
(Fig 3.4.: verschillende stadia mitose – p.66)
Profase
- Geleidelijk korter en dikker worden van de reeds verdubbelde chromosomen
• Nog stevig vast ter hoogte van het centromeer
- Centriolen verdubbelen en migreren naar tegenoverliggende zijden van cel
Einde: langzame oplossing kernmembraan
Metafase
- Kernmembraan verdwenen
- Chromosomen dikker en korter, migreren naar het middenvlak
- Centriolen  ontstaan van spoeldraden, die elkaar halverwege zullen ontmoeten om samen een spoelfiguur te
vormen
Anafase
- Centromeren splitsen zich overlangs
- Eraan vastgekoppelde chromatiden worden losgetrokken door een verkorting vd spoeldraden
• Zodra losgekomen: dochterchromosomen
Telofase
Celinsnoering gaat verder en cytoplasma wordt verdeeld over twee componenten
3.3. Meiose: de productie van voortplantingscellen
Menselijke zygote: 46 chromosomen  2n of diploid
Eicel & zaadcel: 23 chromosomen  n of haploid
Verschil meiose & mitose:
- Meiose bestaat niet uit een maar uit twee op elkaar volgende delingen
• Eerste deling is reductiedeling, tweede deling gelijkaardig aan mitose
- Vier ipv 2 dochtercellen
- Veel meer tijd nodig
- Minder conserverend  geen exacte kopie
Meiose voorafgegaan door twee belangrijke fasen: S-fase en G2-fase (= mitose)
(Fig 3.5.: verschillende stadia meiose – p.69)
12
3.3.1.
Meiose I: opdeling van de homologe chromosomen
Halvering aantal chromosomen
- Niet chromatiden worden uit elkaar gehaald, maar homologe chromosomen
Profase I
- Toenemende condensatie zorgt voor zichtbaarheid
- Synapsis: homologe chromosomen zoeken elkaar op
- In junctie: zo dicht bij elkaar liggen dat ze elkaar gedeeltelijk overlappen
- Loskomen: eerst centromeren, daarna gehele lengte
• Chiasmata: plaatsen waar ze overlappen blijven aan elkaar hangen
- Kernmembraan afgebroken
Metafase I
Chromosomen per homoloog paar ih middenvlak vd cel
Anafase I
Disjunctie: ontbinding  aantal chromosomen gehalveerd
- Herverdeling erfelijk materiaal
Telofase I
Chromosomen naar celpolen getrokken  insnoering en deling cel
3.2.2. Meiose II: opdeling van de chromatiden van elk chromosoom
Gewone mitose
Profase II
Beide delingen lopen naadloos over
Metafase II
Verplaatsing 23 chromosomen naar evenaarsvlak
Anafase II
Verhuizing naar celpolen
Nondisjunctie: scheiding lukt niet  ene cel teveel en andere cel te weinig chromosomen
Telofase II
Per 23 chromosomen  kernmembraan gevormd
Uiteindelijke resultaat: 4 dochtercellen met 23 chromosomen
3.4. Herverdeling van het erfelijk materiaal
Iedere individu  enorme verscheidenheid aan voortplantingscellen
- Hoe? erfelijk materiaal gemixt tijdens meiose
• Eerste: overkruising/crossing-over
• Tweede: opdelen vd 46 delingschromosomen tijdens de 2 opeenvolgende anafasen
13
3.4.1.
Overkruising: het onderling uitwisselen van stukken chromosoom
Mogelijk op verschillende plaatsen ve chromosoom
Uitbreiding over 2, 3 of alle 4 chromatiden
Hoeveel overkruisingen afhankelijk van grootte chromosoom
3.4.2.
Segregatie: het opdelen van chromosomen in groepjes van 23
46 delingchromosomen (92 chromatiden)
- 4 chromatiden op toevallige wijze verdeeld over 4 gameten
3.5. De voortplantingscellen of gameten
Meiose:
- Eicel: oogenese
- Zaadcel: spermatogenese
(Fig. 3.9.: zaadcellen & eicellen – p.78)
3.5.1.
Verschillen in de aanmaak van eicellen
Beide soorten gameten  resultaat van 2 opeenvolgende meiotische delingen
- Begin: prenatale periode
- Einde: vaak volwassenheid
De aanmaak van zaadcellen
Teelballen normale geslachtsrijpe man
Dagelijks miljoenen zaadcellen
Spermatogonieen: kiemcellen
- Tot aan puberteit
- Talloze vermenigvuldigingen
- Na puberteit ook nog deling, waar start spermatogenese
Primaire spermatocyt
- Eentje gebruikt om nieuwe spermatogonieen te maken
- Andere  aanleiding tot zaadcellen
Secundaire spermatocyt
- Na eerste meiotische deling
- Twee
- Met haploid aantal delingschromosomen
Spermatiden
- Deling secundaire spermatocyt
- Uiteindelijk dus 4
Spermatozoa
- Zaadcellen
- Inkrimping cytoplasma + staart
De aanmaak van eicellen
Verschillen:
- 1 per cyclus gedurende +/- 40 jaar
- Duurt langer
- Niet 4, maar 1 volwaardige eicel
Begin = vrij parallel
- Oogonien
- Primaire oocyten
14
Rond 20 weken: einde proces
- Meiose valt stilt tijdens 1e profase
Eisprong: rijping eicel
- Secundaire oocyt: voltooing eerste deling
• Ligt naast poollichaampje
Na eisprong: tweede deling
- 1 volwaardige eicel
- Tweede poollichaampje
Deling pas voltooid bij bevruchting
3.5.2.
Geslachtsbepaling bij de bevruchting
Vrouw: doorgave X
Man: doorgave X of Y  bepalend voor geslacht
3.5.3.
Verschillen tussen het X- en het Y-chromosoom
Het X-chromosoom
Eigenschappen:
- Submetacentrisch chromosoom
- 1000tal genen
• Deel werkt in op het geslacht
• Deel regelt functioneren vd cel
Ontwikkeling eierstokken & kiemcellen  genoeg aan 1 X-chromosoom, zolang geen Y-chromosoom
Toch 2 X-chromosomen voor eicellen in leven te houden
Het Y-chromosoom
Passief  indien geen Y, altijd vrouwelijk
Eigenschappen:
- Een vd kleinste
- Geslachtsbepaling
3.5.4.
De gedeeltelijke inactivering van een X-chromosoom
Lichaampje van Barr: donker vlekje tegen kernmembraan
- Geinactiveerd X-chromosoom
- Grotendeels gecondenseerd, niet toegankelijk voor transcriptie
- Inactivering gebeurt al vroeg tijdens de prenatale ontwikkeling (wnr vrucht ong. 2 weken oud is)
- X-chromosoom dat inactief is, blijft bij afstammelingen ook inactief
- Bepaalt door X-inactiveringscentrum
15
Hoofdstuk 4: Mutaties: veranderingen in het
erfelijk materiaal
4.
Dede
4.1. Soorten mutaties
Def: plotse wijziging id chemische structuur vh DNA
Genmutatie: verandering beperkt tot één of enkele basen ve gen
Chromosoommutatie: betrekking op een stuk ve chromosoom dat meerdere genen bevat
Genoommutatie: verandering aantal chromosomen  een/meerdere bij, eentje weg
Genmutaties: belang van locatie
- Erfelijke of kiembaanmutaties: mutaties in gameten, overdraagbaar op nakomelingen
- Somamutaties: gewone lichaamscel, problemen voor individu zelf
4.1.1.
Puntmutaties: veranderingen met behoud van de hoeveelheid DNA
Meeste genmutaties  replicatie DNA (wnr chromosomen verdubbeld worden in voorbereiding op een
celdeling)
- 1/paar basen verkeerd gekopieerd in nieuwe streng = puntmutatie/basenpaarsubstitutie
• Een basenpaar vervangen door een ander
• Bij transcriptie naar mRNA  codon gewijzigd
Soorten:
- Missense
- Nonsense
- Stille
(Fig. 4.1.: puntmutatie – p.91)
Missense-mutaties
Letterlijk vertaald: mutatie die tot een verkeerde betekenis leidt
- Indien gewijzigde codon codeert voor ander aminozuur
Stille mutaties
Oorzaken gelijk aan missense-mutatie
- Verschil: geen ander aminozuur  gewijzigde codon codeert voor zelfde aminozuur
Neutrale mutatie: wel wijziging, maar geen effect
Nonsensmutaties
Gewijzigd codon codeert voor stopcodon  ingekorte polypeptide
- Eiwit kan vaak geen normale functies uitvoeren
4.1.2.
Microdeleties en –inserties: veranderingen van de hoeveelheid DNA
Microdeleties/insertie: enkel gen of deeltje van een gen dat verdwenen/ingelast is
- Belangrijk!: veelvoud van 3  indien nt: hele structuur codons wijzigt
(Fig. 4.2.: microdeleties/inserties – p.93)
16
Een veelvoud van 3 nucleotiden
Toevoeging/verwijdering van exact 3 basenparen (of veelvoud ervan)  gevolgen doorgaans beperkt
- Structuur codons verandert nauwelijks
Geen veelvoud van 3: frameshiftmutaties
Gevolgen ernstiger!
- Leesraam schuift of (frameshift)  structuur codons verandert
4.1.3.
Mutaties die de transcriptie of de processing van het mRNA verstoren
Coderend DNA onaangeroerd  MAAR: invloed op manier waarmee er gewerkt wordt
- Zones die instructies of herkenningspunten bevatten
4.2. Mogelijke oorzaken
Spontaan  toevallige foutjes
Mutagenen: fysische of chemische invloeden die de spontane mutatiefreq opdrijven
4.2.1.
Spontane mutaties
Iedere celdeling  risico op puntmutaties
Mutatiefrequentie
Schattingen  uiteenlopende meningen
Kopieren zelf: 1/100.000 gekopieerde letters
- Maar hierna: controle: 1/miljard basen
- Bij iedere celding dus gem. 6 foutjes
• Kans dat dit coderende DNA is: 1/100.000
Invloed van de leeftijd en het geslacht
Toename genoommutaties met leeftijd vd vrouw
Kans op genoommutaties vooral afh vd leeftijd vd man
- Cummulatief effect: per mitose  1 nieuwe mutatie
4.2.2.
Externe beinvloeding door mutagene
Mutagenen: reeel (zeker dat ze effect hebben) of potentieel (mogelijk, maar niet zeker)
Carcinogenen: kankerverwekkende genen
Stralingen
Ioniserende stralingen: X- of rontgenstralen & nucleaire of radioactieve stralen
- Hoofdverdachten mutaties
Herkomst straling = divers
- Grootste deel: natuurlijke bronnen
- Ander deel: menselijke origine  medische toepassingen, bijproduct
Zolang hoeveel nt marge overschrijdt  effect beperkt!
- Cellen hebben DNA-herstelmechanismen
Niet-ioniserende stralingen: UV-stralen
- Ook DNA beschadigen (enkel huid)
- Wel kanker, geen erfelijke mutatie
17
Chemicalieen
Manier waarop mutageen  divers
- Puntmutatie
• Plaats base innemen
• Rechtstreekse chemische verandering
- Frameshiftmutatie
• Inlassen
4.3. Mogelijke gevolgen
4.3.1.
Een negatief effect
4.3.2.
Geen effect
- Fout binnen niet-coderende deel ve gen (zoals: intron, uitgestrekte gebieden tussen coderende genen)
- Codon vervangen door synoniem
- Eiwitten met verschillende samenstellingen  alsnog gelijke uitwerking = isozymen/iso-enzymen
4.3.3.
Positieve effecten
Een voordeel gekoppeld aan een nadeel
Vb.: sikkelcelanemie
- Constructiefout transporteiwit hemoglobine
• RBC veranderen onder lage zuurstofdruk in langgerekte sikkelvorm
- Voordeel indien 1 gezond gen, en 1 fout gen
• Hemoglobine aanmaken + resistentie malaria
(Fig. 4.3.: sikkelcelanemie – p.106)
18
Hoofdstuk 5: principes van monogene
overerving
5.
Test
5.1. Basisbegrippen
5.1.1.
Genen, loci en allelen
Een gen is gelegen op een locus
Gen:
- De biochemische structuur die aan de basis ligt ve erfelijke eigenschap
- Een DNA-segment, bestaande uit een opeenvolging ve reeks nucleotiden, die de code bevat voor de
samensteling ve polypeptide of ve actieve RNA-molecule
Locus: positie die een gen inneemt op een bepaald chromosoom
Loci: verschillende genen liggen op aparte loci
Van een gen kunnen er meerdere allelen voorkomen
Meeste genen  dubbel aanwezig binnen het genoom
- 1 op ieder van de 2 homologe chromosomen
- 1 exemplaar van moeder, 1 van vader
- Uitz.: X-chromosoom: mannen slechts 1
Vele genen  verschillende varianten binnen het genoom
- Verschillende code, zelfde locus
= verschillende vormen ve gen  allel
Multiple allelie: bepaald gen, meerdere varianten
Allellenpaar: twee overeenkomstige allelen die iemand met betrekking tot bepaald gen bezt
- Gelijk/verschillend
Het ontstaan van genetisch polymorfisme
Menselijke soort  erfelijk materiaal = variabel
= polymorf: meerdere vormen
Grootste deel genen: monomorf (een variant binnen de soort); kwart genen: polymorf (eenvoudigste geval: 2
soorten allelen)
- Natuurlijk type
- Mutant type
Genetisch polymorfisme: wanneer in een populatie 2 of meer  allelen van 1 gen aanwezig zijn, die zo een hoge
freq hebben dat ze niet door nieuwe mutaties kunnen ontstaan
5.1.2.
Genotype, fenotype en milieumodificatie
Van genotype naar fenotype
Genotype: alle genen ve individu
Fenotype: zichtbare resultaat
- Uiteindelijke geheel: genotype + diverse omgevingsfactoren die de expressie beinvloeden + epigenetica
(Fig. 5.1.: relatie tussen genotype & fenotype – p.110)
19
5.1.3.
Homozygoot, heterozygoot en hemizygoot
2 allelen  identiek of verschillende
- Homozygoot: identiek
• Gelijke invloed op fenotype
- Heterozygoot: verschillend
Hemizygoot: enkel voor man  eigenschappen op X-chromosoom
5.2. Omzetting van genotype naar fenotype
Monogene eigenschappen: gestuurd vanuit 2 aparte allelen (1 op ieder homoloog chromosoom)
5.2.1.
Dominantie en recessiviteit
Dominant allel: expressie overheerst  komt altijd tot uiting
Recessief allel: expressie wordt gedomineerd  enkel tot uiting bij homo/hemizygote toestand
- Wel doorgeefbaar aan volgende generatie waardoor het daar mogelijk tot uiting komt
Vb.:
Wat
Wimpers
Haargroei handrug
Neusgaten
Oorlellen
Tong overlangs opkrullen
Dominant
Lang
Wel
Breed
Los
Wel
Recessief
Kort
Niet
Smal
Vast
Niet
5.3. Genetische overdracht van ouders naar kinderen
Rekening houden met:
- Autosomaal?
- X-gebonden?
- Dominant?
- Recessief?
- Homo/heterozygoot?
5.3.1.
Het stamboomonderzoek
(Fig 5.4.: symbolen – p.121)
Familiale voorgeschiedenis met betrekking tot eigenschap evalueren
Regels:
- Vertrekpunt:
• Consultandus/client: persoon die aanvraag deed
• Probandus/propositus: persoon bij wie de eigenschap eerst werd vastgesteld
- Vervolgens:
• Zoeken in opklimmende of afdalende lijn
20
Hoofdstuk 6: autosomale overerving
6.
De
6.1. Autosomaal recessieve overerving
6.1.1.
Kenmerken van een autosomaal recessief overervingspatroon
Enkel tot uiting in fenotype wnr 2 homologe allelen allebei voor afwijkend eiwit coderen
- Zowel van vader als moeder defect allel
- Homozygoot voor ziekmakend allel
• Hoeft strikt genomen niet  ook gemend of samengesteld heterozygoot mglk (twee ongelijke allelen die
ten gevolge van 2  mutaties allebei coderen voor afwijkend eiwit)
- Meeste gevallen ouders nt aangetast
Stamboomkenmerk:
- Plots opduiken kwaal
- Soms al meteen bij  kinderen binnen hetzelfde gezin
= horizontaal overervingspatroon
Kenmerken stamboom:
(1) Aandoening ook bij broers/zussen van individu, maar nt bij ouders, eigen kinderen, neven/nichten
(2) Verantw allel op autosomen  jongens/meisjes evenveel kans
(3) Gem. 1/4de van broers/zussen ook aangetast, 2/3de van nt-aangetaste kinderen drager van defect allel
(4) Gn alg regel, maar nt ondenkbaar: ouders zijn bloedverwanten
2 normale ouders, elk defect recessief allel  ¼ kans dat kind ziekte ontwikkelt
= heterozygoot – heterozygoot
- Homozygoot normaal – heterozygoot/homozygoot normaal: 0%
- Homozygoot aangetast – heterozygoot: ½ kans
- Homozygoot aangetast – homozygoot aangeast: 100%
Obligate dragers: fenotypisch normale ouders  kind met autosomaal recessief = beide ouders heterozygoot
- Kans op herhaling: telkens ¼
(Fig 6.1.: voorbeeld van stamboom – p.127)
6.1.2.
Enkele autosomaal recessieve aandoeningen
Mucoviscidose of cystische fibrose (CF)
- Aandoening exocriene klieren
- Kenmerk: afscheiding taai slijm in de luchtwegen en spijsverteringskanaal
Meest verspreide in onze regio
- Heterozygote dragers: 1/25
• 1/2500 kinderen geboren met ziekte (1/25 * 1/25 * ¼)
- Minder bij andere bevolkingsgroepen
Fenylketonurie (PKU)
- Stofwisselingsziekte
- Gekenmerkt door fout in het enzymsysteem dat betrokken is bij de omzetting van het aminozuur fenylanine
Incendentie W-EU: 1/10.000 geboorten
- Heterozygoten: 1/50
• Cijfer verschilt van regio tot regio
21
6.2. Autosomaal dominante overerving
Vaker voorkomend! 1/200 individuen (dubbele van recessief)
6.2.1.
Kenmerken van een autosomaal dominant overervingspatroon
Volstaat dat 1 vd ouders een afwijkend allel heeft
Opvallend!  hoge mutatiefreq
- Verticaal overervingspatroon: grote kans opduiking in volgende generaties
Kenmerken stamboom:
(1) De aandoening verschijnt in iedere generatie, vooral in opgaande lijn (uitz.: mutatie)
(2) Aangetast individu  geeft door aan ½ kinderen (indien 1 ouder heterozygoot), ¾ kinderen (indien 2
ouders heterozygoot)
(3) Nt-aangetaste personen dragen het gen niet over op hun kinderen
(4) Vaak nieuwe mutatie
(5) Allel op autosomen  meisjes/jongens evenveel kans
6.2.2.
Enkele autosomaal dominante aandoeningen
(Fig 6.2.: stamboom – p.132)
Ziekte van huntington (HD)
- Gekenmerkt door een progressief verlopende aantasting van de hersenen
- Komt maar zelden voor
Neurofibromatose (NF)
- Betekenis (letterlijk): vorming van bindweefselgezwelletjes in het zenuwstelsel (tussen de neuronen)
- 2 types: NF1 en NF2
- Voorkomen: 1/3000
- Vrij hoge mutatiefreq
Achondroplasie (ACH)
- Dwerggroei
- Incidentie: nogal uiteenlopend (1/10.000  1/40.000)
- 80% nieuwe mutatie
22
Hoofdstuk 7: geslachtsgebonden overerving
7.
De
7.1. X-gebonden recessieve overerving
Overgrote deel van X-gebonden = recessief overgeerfd
 gevolg: vrouwen minder last dan mannen
- Wanneer man afwijkend allel heeft komt dat steeds tot uiting (want maar 1 X-chromosoom  hemizygoot)
Symptoomloze dragers: wanneer een vrouw op 1 X-chromosoom een afwijkend allel heeft, en op het andere nt
- Nt evident: 1 vd 2 chromosomen altijd geinactiveerd
Vrouwen: mogelijkheden:
- Homozygoot: 2 afwijkende allelen
- Hemizygoot: slechts 1 X-chromosoom
- Manifesterende heterozygoot: X-chromosoom met afwijking wordt geactiveerd
7.1.1.
Kenmerken van een X-gebonden recessief overervingspatroon
Aanname: vrouw heeft 2 X-chromosomen & inactivering is in gelijke verhouding gespreid over haar cellen
- Heterozygote vrouw + hemizygote normale man
• Defect gem. bij helft zonen (50%)
• Dochter: symptoomloze dragers (50%)
• Aangetaste zoon: zekerheid allel van moeder gekregen (tenzij nieuwe mutatie)
• Man enkel doorgeven aan kleinzonen via dochters = diagonaal overervingspatroon
- Aangetaste man + homozygote vrouw
• Fenotypisch normale kinderen
• Alle dochters drager, maar normaal want ook X-chromosoom moeder
• Zonen ontvangen enkel Y  dus niets
- Homozygoot aangetaste vrouw + normale man
• Overdragen op alle zonen
• Alle dochter symptoomloze dragers
Kenmerken ve stamboom:
- Veel meer bij jongens dan meisjes
- Van een van de grootouders langs moeders zijde, via de moeder, overgedragen op kleinzonen
- ½ broers aangetasten ook afwijking, maar doorgaans geen enkel van de zussen
- Moeder en grootmoeder ziekte meestal nt aanwezig, maar soms wel bij grootvader langs moeder zijde (indien
eigenschap van hem komt) + gem. helft bloedverwante ooms langs moeder zijde
- Nooit van vader op zoon
- Verschillende generaties verborgen blijven bij vrouwen die wel draagster zijn, en plots opduiken bij een van
hun zonen
(Fig. 7.1.: stamboom – p.150)
7.1.2.
Enkele X-gebonden recessieve aandoeningen
Hemofilie (HEMA en HEMB)
= bloederziekte
- Gekenmerkt door een gebrekkig stollingsvermogen vh bloed
- Te wijten aan tekort van stollingsfactor VIII (A) of IX (B)
- A: vrijwel uitsluitend jongens: 1/5000-10.000 mannelijke geboorten
B: ook X-gebonden, slechts 1/100.000
Musculaire dystrofie (DMD en BMD)
Door aantasting spiercellen  geleidelijk voortschrijdende verlamming
23
2 soorten X-gebonden:
- Spierdystrofie van Duchenne (DMD): ergste variant
• 1/3500 jongens
• 1/3 mutatie
- Spierdystrofie van Becker (BMD): milder verloop  voortplanting wel mglk
• 1/18.000 jongens
• 1/10 mutatie
Het fragiele X-syndroom (FRAXA)
1/4000 jongens
- Belangrijkste erfelijke oorzaak van een verstandelijke beperking na Down-syndroom
Kenmerken:
- Zwakke intelligentie
- Motorisch als op gebied van spraak achteruitgang
- Hyperactiviteit, autisme
- Fysiek: lang gezicht, grote afstaande oren, testikels groter
(Fig 7.3.: fysieke verschijning – p.154)
7.2. X-gebonden dominante overerving
Slechts enkele aandoeningen
7.2.1.
Kenmerken van een X-gebonden dominant overervingspatroon
Meisjes kwetsbaarder dan jongens
- Wrm? zowel van moeder als vader, terwijl jongens enkel van moeder
- Aangetaste moeder  ½ zonen/dochters
- Aangetaste vader  nooit aan zonen, wel aan dochters
Kenmerken ve stamboom:
- Verticaal overervingspatroon
- In principe evenveel jongens als meisjes
- Aangetaste man nooit doorgeven aan zonen, wel aan dochters
- Aangetaste vrouw aan helft zonen/dochters
- Normaal gezien: 2x zoveel meisjes als jongens
(Fig 7.5.: stamboom – p.160)
7.2.2.
Een voorbeeld van een X-gebonden dominante aandoening
Het syndroom van Rett (RTT)
= progressieve neurologische ontwikkelingsstoornis
- Verkeerdelijk voorgesteld als vrouwelijke tegenhanger fragiele X
- Komt enkel voor bij meisjes: 1/15.000
• Jongens overlijden voor geboorte
Meeste gevallen nieuwe mutatie
7.3. Mitochondriale overerving
Naast DNA op chromosomen, ook hoeveelheid DNA in vele mitochondrieen (mtDNA)  in principe enkel via
moeder doorgeefbaar
24
7.3.1.
Structuur en functie van het mitochondriele DNA
Vrijwel uitsluitend coderend materiaal (ene keer binnenste, andere keer buitenste streng)
Vrij veel mutaties  10x meer dan in chromosomaal DNA
Heteroplasmie: verschillende soorten mtDNA
7.3.2.
Kenmerken van een mitochondriaal overervingspatroon
Defect  effectieve uiting!  ahfv het aantal mutante en het aantal normale mtDNA-moleculen (mate van
heteroplasmie)
- Moeilijk patroon te tekenen
Kenmerken ve stamboom:
- Vader draagt nooit ziekte over
- Aangetaste moeder wel  maar nt altijd expressie
- Sommige weefsels minder last van dan andere
- Vooral weefsels die veel energie verbruiken zijn kwetsbaar
(Fig. 7.7.: stamboom – p.165)
25
Hoofdstuk 8: multifactoriele overerving
8.
De
8.1. Beinvloeding door meerdere genen
Genen op  loci  gezamelijke impact op het al dan niet verschijnen ve bepaald kenmerk
- Ofwel cummulatief  polygenie = eendrachtig samenwerken van meerdere genen
• Onderscheid:
- Evenredig mt aantal of sterkte betrokken genen: additief
- Effect pas wanneer voldoende kracht/aantal: drempel
- Ofwel tegenwerken  epistase = onderdrukken van een of meerdere genen door een ander gen of
genencombo
(Fig 8.1.: genotype – fenotype multifactorieel – p.171)
8.1.1.
Additieve polygenie: evenredigheid tussen genotype en fenotype
Fenotypische verschijnswijze varieert mee met het aantal inwerkende genen
- Merkbaar bij kwant meetbare eigenschappen (lengte, huidskleur, intell)
Moeilijke vsplng hoe ze van ouders  kids doorgegeven worden
Huidskleur
Bepaalt door groot aantal genen
Fictief vb.: max hoeveelheid melanine (Z), geen melanine (W)
- Blank: 6W, zwart: 6Z, mulat: 3W + 3Z
- 64  combo’s  7  fenotypes
In wkhd veel meer + ook omgevingsinvloed!
Andere kenmerken
Milieustabiel: milieu nodig, maar bepaalt niet uiteindelijke resultaat
Milieulabiel: omgeving (training+voedsel) beinvloedt resultaat
8.1.2.
Drempelpolygenie: eigenschappen die plots doorbreken
Eerst bepaalde hoeveelheid nodig, dan pas uiting!
 gevolgen:
- Pos: soort beveiliging  defect nt meteen rampzalige gevolgen
- Neg: soms totaal onverwacht effecten bij nakomelingen
Zodra drempel overschreden  nog gradaties in ernst
+ afhv geslacht
(Fig 8.3.: drempel, voorbeeld – p.178)
Kader 8.2.: de spreiding van additieve en drempelpolygene eigenschappen
- Nuances: stijging met: aantal genen, impact genen + omgeving
- Klokvormige spreiding  mglk alleen door omgeving, nt erfelijkheid
- Soms zelfs louter artefact
- Gn continuiteit bij drempelpolygonie
Neuralebuisdefecten (NTD)
4de zwangerschapsweek  start ontw zenuwstelsel
- Soms: neurale buis nt gedicht
• Overgangsgebied lenden & stuit, bovenaan  sluitingsdefect
26
Anencefalie: geen hersenen  ergste geval
- Geen overlevenden
Encefalocele: zak uit schedel
- Beperkte overleving
Open rug/spina bifida: gevolgen afhv ernst
Stijging herhalingsrisico bij additieve aandoeningen
 chemische analyse vruchtwater van 15de week: geruststelling
Rol van foliumzuur
Andere congenitale misvormingen
Neuralebuisdefecten: op 1na belangrijkste oorzaak van aangeboren misvormingen
Meest voorkomend: 8/1000  congenitale hartafwijkingen
1/2000: gespleten lip/gehemelte
3/1000: pylorusstenose: afwijking sluitspier maagingang
- Meer jongens dan meisjes
(Fig 8.7.: gespleten lip/gehemelte – p.184)
8.2. Beinvloeding vanuit de omgeving
Altijd wel zekere invloed  al was het maar omstandigheden waarin de transcriptie & translatie plaatsvinden
 soorten invloeden
8.2.1.
Problematische omgevinsginvloeden tijdens de prenatale ontwikkeling
Grotendeels onbekend; wel bekend: omstandigheden die uitgesproken neg werking op ontw individu
Zwangerschap: vooral embryonale periode
- Teratogenen
(Fig.8.8.: gevoelige periodes – p.187)
Medicijnen
Thalidomide/Softenon
 belang van medisch toezicht
(Fig 8.9: Softenon – p.188)
Infecties
Viraal of bacterieel/parasitaire
- Rubella of rode hond
- Toxoplasmose
(Fig 8.10: hydroencefalie & microencefalie – p.189)
Voeding en genotsmiddelen
Nicotine
Alcohol  FAS
Proteinedeficientie
Nt alleen teweinig, maar ook teveel
27
(Fig. 8.11.: FAS – p.190)
8.2.2.
Ziekten met een multifactoriele achtergrond
Merendeel ziekten = erfelijkheid + milieu
28
Hoofdstuk 9: complicerende processen
9.
De
9.1. Locusheterogeniteit en pleiotropie
In wezen nts met elkaar te maken, MR: eigenlijk elkaars spiegelbeeld
- Locusheterogeniteit: verschillende genen (op verschillende loci gelegen) aan de basis van eenzelfde
fenotypische eigenschap
- Pleiotropie: een mutatie in een gen brengt niet 1, maar een hele waaier aan uiteenlopende fenotypische
gevolgen met zich mee
9.1.1.
Locusheterogeniteit: verschillende genen veroorzaken eenzelfde
eigenschap
Vrij vaak: aandoening veroorzaakt door meerdere, los van elkaar opererende genen
Polycystische nierziekte (PKD)
Meerdere vormen
- Gemeenschappelijk: aanwezigheid van meerdere met vocht gevulde cysten id nieren, die de normale
nierwerking onderdrukken en op termijn tot een volledige disfunctie leiden
- Variant: zeer zeldzaam  autosomaal recessief: drastische inperking levenskansen
Hier: enkel volw.: PKD1 en PKD2
Beide: autosomaal dominant (ADPKD)
Incidentie: 1/1000 volw
Pas rond 30/40jaar
Geen behandeling, enkel symptoombestrijding
2 mutaties verantwoordelijk  welke maakt nt uit, wrs chemische verbondenheid tot membraaneiwit
Congenitale doofheid (DFNA en DFNB)
1/1000 kids doof geboren
+/- 120 loci oorzaak
10/20% overerving autosomaal dominant (DFNA)
3/4de autosomaal recessief (DFNB)
Rest: X-chromosomaal of mitochondriaal
(Fig 9.1.: stamboom – p.198)
9.2. Penetrantie en expressivitiet
Penetrantie: alle erfelijke factoren aanwezig, maar op bepaalde reden geen uiting (beperkt)
Expressiviteit: wel uiting, maar nt ten volle
9.2.1.
Beperkte penetrantie
Volledige penetrantie: gen tot expressie komen bij alle individuen die er de gepaste genencombo voor hebben
- Het dringt door in het fenotype
Beperkte penetrantie: gen is er, maar bij sommige individuen komt het niet tot uiting
Verklaring: omgeving + aanwezigheid modificerende genen
- Exacte oorzaak  bekend
Of-of situatie: ofwel aanwezig, ofwel nt aanwezig
29
Misvormingen van vingers en tenen
2/3 % geboren kinderen  een of andere aangeboren misvorming
- Meeste gevallen: weinig problemen/chirurgische correctie
Vb.: polydactylie
- Veel vingers/tenen
- Autosomaal dominant
- 1-2/1000 geboorten
- Penetrantie: 65%
- 3  genen
Vb.: brachydactylie
- Vingers/tenen te kort
- Autosomaal dominant
- 2  genen
- Penetrantie: 50-80%
Vb.: ectrodactylie
- Ontbreken vingers/tenen
- Meestal maar 1 hand
- 5  genen
- Autosomaal dominant
- 1/90.000
- Penetrantie: 70%
(Fig 9.2.: misvormingen vingers/tenen – p.201)
Erfelijke hemochromatose (HH)
- Autosomaal recessief
- Aandoening ijzermetabolisme  teveel
- Puntmutatie
- 1/250 individuen homozygoot, MR: slechts 1/4de daarvan krijgt te ziekte
- Verschil geslacht
• Vrouwen: 15%  door menstruatie, zwangerschap
• Mannen: 50%
- Vooral afhv ijzergebruik
9.2.2.
Variabele expressiviteit
Mate van expressie varieert  variabele expressiviteit
Reden: erfelijkheid + omgeving
Osteogenesis Imperfecta (OI)
Fout bij de botvorming
Autosomaal dominant
Mutatie  genen + diverse soorten mutaties  allelische heterogeniteit
Allergieen
Algemeen: overdreven reactie vh immuunsysteem op bepaalde stoffen die op zich meestal totaal ongevaarlijk
zijn
- Stoffen = allergenen
Ontstaan: erfelijkheid + omgeving
30
9.3. Mozaieken
Mozaiek = individu dat uit minstens twee soorten cellen bestaat die genetisch van elkaar verschillen, hoewel ze
uit dezelfde zygote ontstaan zijn
Onderscheid:
- Somatisch: alleen lichaamscellen geraakt
- Kiembaan: mutatie in oerkiemcel  alle kiemcellen + helft gameten
9.4. Genetische anticipatie
Anticipatie: erfelijke aandoeningen die zich over generaties heen steeds vroeger en ernstiger manifesteren
- Door tandem repeat  repeat amplification/expansie
Myotone dystrofie (MD)
 musculaire dystrofie
- Autosomaal dominante aandoening
- Diverse symptomen
- 1/8000-10.000
- Evenveel mannen als vrouwen
- Amplificatie die ernstig is vaak via eicel
(Fig 9.3.: myotone dystrofie – p.207)
9.5. Epigenetische invloeden
Junk-DNA: ook heel wat info!
- Ook RNA-afschriften
- Leidt tot actief RNA  expressie beinvloeden
Epigenetica: structurele wijzigingen in het erfelijk materiaal, zonder wijziging aan opeenvolging eigenlijke DNA
9.5.1.
Invloed van actief RNA
Gene silencing: beslissen op mRNA-afschrift al dan niet gebruikt wordt
2 soorten
Small interfering RNA (siRNA)
Toevoegen identiek gen aan bestaand exemplaar, in de hoop expressie te versterken  omgekeerd effect
Herkomt: pseudo-genen
MicroRNA (miRNA)
Herkomst: aparte kleine genen
(Fig. 9.4.: werking – p.210)
31
9.5.2.
Invloed van bepaalde chemische toevoegsels
Transcriptie tegenwerken
- Twee manieren
• Door de basen vh DNA op bepaalde plaatsen te voorzien van specifieke chemische moleculen die het
afschrijven bemoeilijken
• Stukken vh chromosoom zodaning te compacteren dat ze ontoegankelijk worden voor de
afschrijfmachinerie
Methylering van stukjes DNA
Genen die gedurende korte/lange tijd nt tot expressie mogen komen  voorzien van methylgroep: chemische
molecule die bestaat uit 1 koolstof + 3 waterstoffen  afschrijfproces bemoeilijkt
- Nt om het even waar: binding met C-base
• CG-zones: vaak promotor
Genomische inprenting: demping expressie  mglk gevaarlijk
Chemisch wijzigen van de histonen
Losser/vaster maken oprolling
Kader 9.1.: genomische inprenting: als het een verschil maakt van wie je iets erft
Expressie gen  afhv geslacht ouder
Vb.: deletie lange arm chromosoom 15
- Beide aandoeningen: zelden  1/15.000 geboortes
- Geen  meisjes/jongens
Soorten:
- Prader-Willi: vader
- Angelman: moeder
Door?:
- 75%: deletie chromosoom 15
- Allebei van 1 ouder (uniparentale disomie)
(Fig 9.6.: voorbeeld – p.215)
32
Hoofdstuk 10: chromosomale afwijkingen
10.
De
10.1.Polyploïdie
Polyploïdie: wnr een cel een veelvoud vh normale aantal chromosomen bevat
- Triploïdie: 3n (69 chromosomen)
- Tetraploïdie: 4n (92 chromosomen)
 nt levensvatbaar!
Oorzaak:
- Meestal dubbele bevruchting eicel door 2  zaadcellen
- Versmelting eicel + poollichaampjes  na bevruchting drie volledige chromosomensets
- Fout meiose
• Ipv deling over 2 dochtercellen, samen in 1 cel
• 1e deling: meestal door afbreken spoellichaam
• 2e deling: chromatiden nt uit elkaar getrokken
- Technisch mglk, maar onwaarschijnlijk: eicel bevrucht door 3 zaadcellen
(Fig. 10.1.: onstaan triploïdie – p.221)
10.2.Mono- en trisonomieën
Anueploïdie: cel bezit een afwijkend aantal chromosomen dat geen veelvoud is vh haploide aantal
- Trisonomie: chromosoom teveel
• Ve bepaald chromosoom geen 2, maar 3 homologe chromosomen aanwezig
• Weinig overlevingskansen
• Indien geslachtschromosomen, wel normaal overleven
• Anders bij autosomen  vaak afgestoten
- Uitz: 21, 18, 13  gereduceerde overlevingskans
- Monosomie: slechts 1 exemplaar ve chromosoom aanwezig
• Enkel leefbaar indien X-chromosoom
• Alle andere nt leefbaar
10.2.1.
Ontstaansmechanismen van trisonomie en monosomie
Meestal bij vorming gameten
Oorzaak vrijwel steeds een non-disjunctie: nt tijdig van elkaar loskomen vd 2 chromosomen tijdens de anafase
ve celdeling (zowel trisomie als monosomie)
- Mogelijk tijdens 2 fasen ve meiose of bij mitose
Uitzonderlijk: chromosoom kan zich nt tijdig binden en gaat verloren  monosomie
Non-disjunctie tijdens de meiose
Vooral tijdens 1e, soms 2e
- Ene gameet chromosoom teveel, andere eentje teweinig
Non-disjunctie eerste deling: 2 homologe chromosomen die nt tijdig uit elkaar gehaald worden
- 4 afwijkende gameten
2e deling: slechts 2 afwijkende gameten
- Gaat nt om homologe chromosomen, maar om 2 chromatiden van hetzelfde chromosoom
- Minder grote verscheidenheid
(Fig. 10.2.: non-disjunctie meiose – p.224)
33
Non-disjunctie tijdens de mitose
Fout na bevruchting  tijdens 1e mitose normale, diploide zygote
- Enkel chromatiden!
- 2 cellen: een chromosoom teveel, een teweinig
Mogelijkheden:
- Complete trisonomie (XXX, XXY, XYY, 21, 18, 13)
- Mozaiek: groot aantal geslachtschromosomale trisonomiecellen (XXX of XYY) + kleiner aantal Xmonosomiecellen
2de deling: meer kans op mozaiek
- Gegarandeerd 1 normale cel
- 3de combo dus mglk: normale euploide cellen + wisselende hoeveelheden trisonomie/monosomiecellen
(Fig 10.3.: non-disjunctie mitose – p.225)
10.2.2.
Autosomale trisonomieën
In principe: alle autosomen  trisonomie mglk
Maar: overlevingskans afhv aantal genen: enkel 13, 18, 21 leefbaar
Trisonomie-21 of syndroom van DOWN
Meest freq vorm van trisonomie bij pasgeborenen
- Incidentie: 1/800
Autosomale aandoening: evenveel jongens als meisjes
Hele reeks typische kenmerken, steeds onderzoek chromosomen voor diagnose
- Lage spiertonus
- Vertraagde groei
- Versneld verouderingsproces
- IQ meestal nt boven 50
- Typische gelaatseigenschappen
• Opgetrokken zijwaartse ooghoeken
• Sikkelvormige mediale oogplooi
• Kleine bovenkaak
• Smal gehemelte  mond open, tong naar buiten
- Korte nek
- Afgeplatte achterhoofd
- Korte brede handen  maar 1 dwarse plooi
Problemen met zicht + gehoor
Nt opmerken prikkels
Hinder taalontwikkeling
Ook positieve kenmerken:
- Heel aangenaam karakter
- Heel gelukkige patienten
Vrouwelijke patienten kunnen kinderen krijgen: 50% doorgeven (maar krimpt door nat selectie)
Risico trisonomie-21 neemt toe naarmate moeder ouder is
Oorzaak:
- Vaak mutatie voortplantingscellen  geen verhoogd risico
- MR: anders indien verborgen defect
• Translocatie: 4%
• Mitotisch mozaicisme: 2%
• Kans op herhaling groter!
(Fig 10.4.: uiterlijke kenmerken – p.226)
34
Andere autosomale trisomieën
Slechts 5% haalt einde zwangerschap + levendgeborenen: tal van afwijkingen
Trisonomie-18:
- Syndroom van Edwards
- Groeivertraging zwangerschap
- Hartkwaal
- Incidentie: 1/5.000, stijging oudere moeders
Trisonomie-13:
- Syndroom van Patau
- Morfologische afwijkingen
- Hersen/hartafwijkingen
- 1/10.000-20.000 geboortes, stijging oudere moeders
Oorzaak:
- Vaak toevallige mutatie voortplantingscellen
- Zelden translocatie, mozaiek
10.2.3.
Geslachtschromosomale trisonomieën
Ofwel X- ofwel Y-chromosoom teveel
- 1/500 geboortes
Gevolgen nt zo desastreus
- Y stelt nt veel voor
- X wordt maar eentje geactiveerd
Trisonomie-X (47, XXX)
Vrouwen met suppl X-chromosoom
1/1000 meisjes
Vrij normaal, gem intell iets lager
Meer problemen vruchtbaarheid
Doorgeefbaarheid: normaal helft, praktijk maar 20%
- Leeftijdseffect
Syndroom van Klinefelter (47, XXY)
Mannen met suppl X-chromosoom
- Fenotypisch: jongens bij geboorte
- Problemen vanaf puberteit
• Testikels klein
• Mannelijke sec geslachtskenmerken achterwege
• 1/3de heeft borstvorming
• Onvruchtbaar
Ook vermindering intell
Sociaal nt goed functioneren  negatief zelfbeeld
Incidentie: 1/1000 jongens
Het XYY-syndroom
Mannen met suppl Y-chromosoom
Incidentie: 1/1000 jongens
35
Normale volwassenen
Iets lagere intell
Iets groter dan normale populatie
Wel meer opvoedings- en gedragsproblemen
Normale voortplanting
10.2.4.
Geslachtschromosomale monosomie
Slechts 1 leefbare situatie: wegvallen X-chromosoom
- Leefbaar door inactivatie, doch essentiele genen gemist
Syndroom van Turner (45, X)
Meteen herkenbaar bij geboorte
- Lymfoedeem id hals & id hand/voetrug  opgezwollen nek/handjes/voetjes
Cardiovasculaire problemen
50% nierafwijkingen
Kenmerken:
- Klein gestalte
- Brede platte borstkas met breed uit elkaar staande tepels
- Korte hals
Problemen gehoor + fijne motoriek
Behoud infantiele lichaamsbouw  gn secundaire geslachtskenmerken
Normale intell
Onvruchtbaar
Incidentie: 1/5000-10.000
50% volledige monosomie
Andere mozaiek
(Fig. 10.7.: Turner – p.233)
10.3.Structurele chromosoomafwijkingen
Wijziging structuur v 1/enkele chromosoom  ook problemen
1/375 pasgeborenen
Onderscheid:
- Beide: deel erfelijk materiaal herschikt
- Gebalanceerd: alle relevante erfelijke informatie toch in juiste hoeveelheid id cel aanwezig
- Ongebalanceerd: iets teveel/teweinig voorhanden
Gebalanceerd ouders kan leiden tot ongebalanceerd kids
10.3.1.
Ongebalanceerde herschikkingen
Partiele monosomie/trisomie: deeltje chromosoom weggelaten/toegevoegd
- Gevolgen afhv grootte + aantal genen
Deleties
Microdeletie: wegvallen nucleotides
36
Deletie: wegvallen genen
- Terminaal: einde chromosoom
- Interstitiele: middenin
Vb.: cri-du-chat-syndroom
- Zelden: 1/50.000
- Onderontw hersenen
- Schril geroep  vervorming strottenhoofd
Vb.: syndroom Wolf-Hirschhorn
- Verstandelijk beperking
- Dichtgegroeide penis
Duplicaties
Keerzijde deletie
Doorgaans effecten beperkt
- Tekort erger gevolgen dan surplus
Ringchromosomen
Deletie beide uiteinden  breukvlakken tegen elkaar
Karyotype: 46, X r(X)
Geen hinder voor pers zelf, wel mglk voor celdeling
Isochromosomen
Dwarse splitsing:
- 2x korte arm
- 2x lange arm
Iso: 2x zelfde info
(Fig. 10.10.: deletie, duplicatie, ring & isochromosomen – p.240)
Gebalanceerde herschikkingen
Deeltje heeft andere positie ingenomen, aan inhoud nt geraakt
 gevolgen nageslacht!
Inversies
Omkering
Soorten:
- Pericentrische: stuk DNA waarin ook centromeer vervat zat
- Paracentrische: DNA-segment helemaal aan 1 kant vh centromeer
Translocaties
Loskomen + ergens anders vasthechten
Soorten:
- Eenvoudig: losgekomen stukje chromosoom wordt gewoon vastgehecht aan een niet-homoloog chromosoom
- Reciproque: indien bovenstaande wederzijds gebeurt (2 nt-homologe chromosomen wisselen)
• 1/600 geboortes
- Robertiaans: aaneenvoeging lange armen, verloren gaan korte armen (13, 14, 15, 21, 22)
(Tabel 10.1.: voorbeeld – p.244)
(Tabel 10.2.: voorbeeld – p.246)
37