Stagering en Profilering van Verslavingsziekten Wim van den Brink Academic Medical Center University of Amsterdam Amsterdam Institute for Addiction Research MATE Forum 2011 AMC Amsterdam 23 juni Inhoudsopgave • Diagnose en Stagering • Diagnose verslaving in DSM-IV versus DSM-V • Verslaving en beloop • Neurobiologie en stagering van verslavingsgedrag • Van diagnose naar diagnostische formulering • Stagering van de diagnostische formulering • Stagering, profilering en zorgtoewijzing • Conclusies en discussie Diagnose en Stagering Diagnose en Stagering • Diagnose zegt weinig over beloop • Diagnose maar van betrekkelijk belang bij indicatiestelling • Diagnose zegt maar weinig over het stadium en de ernst van de aandoening Diagnose DSM-IV vs. DSM-V Diagnose DSM-IV vs. DSM-V • DSM-IV (2004) • DSM-V (2012/2013) • Misbruik • 1 of meer van 4 criteria en geen afhankelijkheid • Stoornis in gebruik • 2 of meer van 11 criteria (craving) • Afhankelijkheid • 3 of meer van 7 criteria • met/zonder lichamelijke afhankelijkheid • 2-3 criteria = mild • ≥ 4 criteria = ernstig • met/zonder lichamelijke afhankelijkheid Twee stoornissen, waarbij misbruik minder ernstig is dan afhankelijkheid Stagering? Eén stoornis met twee ernstnivo’s (en minimaal twee symptomen) Stagering? Diagnose en beloop Diagnose en beloop de Bruin et al., 2005 Remissie Terugval 1 Jaar FU 3 Jaar FU 2 Jaar FU DSM-IV Alcohol Misbruik 81% 85% 10% ICD-10 Schadelijk gebruik 89% 92% 4% DSM-IV Alcoholafhankelijkheid 67% 74% 14% Diagnose en beloop Hser et al., 2001 Unknown Dead Incarcerated Daily use MMT Occasional use Abstinence 100 60 22% 2% 6% 7% 4% 40 48% 80 20 12% 0 56 60 N 581 Age 24.5 (3.9) 64 68 72 439 36.8 (5.4) 76 80 84 354 47.6 (5.1) 88 92 96 242 57.4 (4.0) Behandeling en Beloop Hser et al., 2001 Unknown Dead Incarcerated Daily use MMT Occasional use Abstinence 100 60 22% 2% 6% 7% 4% 40 48% 80 20 12% 0 56 60 N 581 Age 24.5 (3.9) 64 68 72 439 36.8 (5.4) 76 80 84 354 47.6 (5.1) 88 92 96 242 57.4 (4.0) Diagnose en beloop Stagering? • Misbruik kan voorstadium zijn van afhankelijkheid, maar leidt zelden tot zoeken van hulp en heeft meestal een gunstig beloop (ook zonder professionele hulp). • Afhankelijkheid volgt in veel gevallen op misbruik, leidt frequent tot het zoeken van hulp en heeft soms een gunstig maar soms ook een zeer ongunstig beloop. • Van verslaving is sprake bij een subgroep van mensen met afhankelijkheid en het beloop is in meeste gevallen zeer ongunstig en niet zelden fataal. • Behandeling kan het beloop van afhankelijkheid en verslaving in gunstige zin beinvloeden. Biologisch Geinformeerde Stagering Verslaving Geschiedenis van het Concept Verslaving 1. Morele Model 5. Sociale Model 6. Hersenziekte Model 2. Farmacologische Model 4. Leertheoretisch Model 3. Ziekte Model 3. Symptomatische Model 1976: Edwards en Gross Biopsychosociaal Model Alcohol Afhankelijkheidssyndroom Verslaving: Behandelbare Hersenziekte Nora Volkow Science, 1997 Charles O’Brien Verslaving ook een hersenziekte • Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk • Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia • Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA • Effectieve neurobiologische interventies • Effectieve neurobiologische preventie Verslaving ook een hersenziekte • Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk • Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia • Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA • Effectieve neurobiologische interventies • Effectieve neurobiologische preventie 2005 Experimenteren Genetische Factoren Gedeelde Omgeving Unieke Omgeving 40% 55% 5% 30% 20% 0% 25% (chromosome 6, 10, 14) Aantal Sigaretten 50% (chromosome 3, 10) Nicotine Afhankelijkheid 75% Variatie in het experimenteren met (legale) drugs wordt vooral verklaard door gedeelde omgevingsfactoren, terwijl verslaving aan (legale) drugs vooral wordt bepaald door genetische en unieke omgevingsfactoren Erfelijkheidsschattingen Agrawal & Linskey, 2008 Genetische bijdrage alcohol afhankelijkheid nicotine afhankelijkheid cannabis afhankelijkheid cocaine afhankelijkheid heroine afhankelijkheid 50-70% 50-75% 35-75% 35-80% 40-60% Verslaving ook een hersenziekte • Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk • Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia • Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA • Effectieve neurobiologische interventies • Effectieve neurobiologische preventie Alcoholism Fenotype Sociale Steun Alcoholism Spectrum Inzichtgevende Psychotherapie Conditioning Endofenotype Reward CGT Attentional bias Low alcohol response Medicatie Neuromodulatie Disinhibition Deficiency Conflict Monitoring etc. candidate genes FarmacoGenetica OPRM1 DRD1 COMT Genotype GRIN2B GABRA6 DRD2 SERT MAOA Ooteman et al (2006) adapted from Gottesman & Gould (2003) CNR1 HTR1B GABRB2 GABRG2 Gentherapie Verslaving ook een hersenziekte • Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk • Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia • Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA • Effectieve neurobiologische interventies • Effectieve neurobiologische preventie Stagering en Neurobiologie van Verslaving STAGES HERSENFUNCTIES/STRUCTUREN • Geen gebruik • Experimenteel gebruik Beloning: VTA, NcAcc (V Striatum) • Gecontroleerd matig gebruik Beloning: VTA, NcAcc (V Striatum) • Misbruik Impulsiviteit: DLPFC, ACC • Schadelijk gebruik Impulsiviteit: DLPFC, ACC • Afhankelijkheid Craving/Salience: OFC, V Striatum • Verslaving Gewoontevorming: D Striatum Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Naief Beloning Anhedonie Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc) Endorphines (µ-receptors) Dopamine Experimenteren Matig Gebruik Disinhibitie Impulsiviteit DLPFC ACC Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate Conditionering Craving NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC) Dynorphines (κ-receptors) Dopamine CRH Glutamate Importantie/ Salience OFC VMPFC Dopamine Gewoontevorming Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum) Dopamine Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate Bingen Misbruik Schadelijk Gebruik Afhankelijkheid (craving) Verslaving (compulsief gebruik) Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010 Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Naief Beloning Anhedonie Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc) Endorphines (µ-receptors) Dopamine Experimenteren Matig Gebruik Disinhibitie Impulsiviteit DLPFC ACC Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate Conditionering Craving NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC) Dynorphines (κ-receptors) Dopamine CRH Glutamate Importantie/ Salience OFC VMPFC Dopamine Gewoontevorming Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum) Dopamine Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate Bingen Misbruik Schadelijk Gebruik Afhankelijkheid (craving) Verslaving (compulsief gebruik) Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010 Anhedonie- Striatum Minder DA binding in striatum in alcohol- en drugverslaafden na langdurige abstinentie Anhedonie? Reward Deficiency? Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Naief Beloning Anhedonie Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc) Endorphines (µ-receptors) Dopamine Experimenteren Matig Gebruik Disinhibitie Impulsiviteit DLPFC ACC Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate Conditionering Craving NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC) Dynorphines (κ-receptors) Dopamine CRH Glutamate Importantie/ Salience OFC VMPFC Dopamine Gewoontevorming Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum) Dopamine Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate Bingen Misbruik Schadelijk Gebruik Afhankelijkheid (craving) Verslaving (compulsief gebruik) Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010 A1: ACC activatie tijdens conflict trials; A2: ACC activatie tijdens error trials D: correlatie ACC activatie eerdere trial en activatie PFC huidige trial 2004 Error Monitoring ND en PG de Ruiter, Goudriaan, Veltman, van den Brink (submitted) Activatie in reactie op fouten gedurende Stop Task Controles Rokers Gokkers Significant minder activatie van de dACC na fouten bij pathologische gokkers dan bij tokers en normale controles. Onderactivatie van de ACC in volwassen met ADHD Connectie Striatale–Orbitofrontale activiteit (Goldstein and Volkow, 2001) IRISA Impaired Response Inhibition and Salience Attribution Goldstein and Volkow, 2002 2010 Heroïnegebruikers hebben zwakkere verbindingen tussen dACC/OFC en DLPFC (controle↓), maar sterkere verbindingen tussen NcAcc en vACC/OFC (salience↑). Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Naief Beloning Anhedonie Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc) Endorphines (µ-receptors) Dopamine Experimenteren Matig Gebruik Disinhibitie Impulsiviteit DLPFC ACC Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate Conditionering Craving NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC) Dynorphines (κ-receptors) Dopamine CRH Glutamate Importantie/ Salience OFC VMPFC Dopamine Gewoontevorming Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum) Dopamine Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate Bingen Misbruik Schadelijk Gebruik Afhankelijkheid (craving) Verslaving (compulsief gebruik) Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010 Attentional Bias – Craving - Terugval Attentional Bias – Craving - Terugval Attentional Bias – Craving - Terugval Attentional Bias-Cue-Reactiviteit Craving-Terugval Herhaalde Beloning Detectiedrempel Attentional Bias Cue-Reactiviteit Disinhibitie Craving Conflict Registratie Relapse Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Naief Beloning Anhedonie Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc) Endorphines (µ-receptors) Dopamine Experimenteren Matig Gebruik Disinhibitie Impulsiviteit DLPFC ACC Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate Conditionering Craving NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC) Dynorphines (κ-receptors) Dopamine CRH Glutamate Importantie/ Salience OFC VMPFC Dopamine Gewoontevorming Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum) Dopamine Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate Bingen Misbruik Schadelijk Gebruik Afhankelijkheid (craving) Verslaving (compulsief gebruik) Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010 2010 Alc Stim Craving Fixation PFC VS Social Drinkers OCDS = 1.8 Neutr Stim DS Heavy Drinkers OCDS = 11.5 Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie Hersenstructuren Neurotransmitters Naief Beloning Anhedonie Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc) Endorphines (µ-receptors) Dopamine Experimenteren Matig Gebruik Disinhibitie Impulsiviteit DLPFC ACC Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate Salience OFC VMPFC Dopamine Conditionering Craving NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC) Dynorphines (κ-receptors) Dopamine CRH Glutamate Gewoontevorming Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum) Dopamine Onthouding Locus Ceruleus Norepinephrine, CRH Glutamate Bingen Misbruik Schadelijk Gebruik Afhankelijkheid (craving) Verslaving (compulsief gebruik) Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010 Van Diagnose naar Diagnostische Formulering (van classificatie naar diagnostiek) Effect van Behandeling 60 50 40 30 Actieve medicatie Placebo 20 10 0 Acamprosate Antidepressants Actieve medicatie 36 56 Placebo 23 41 Sass, 1995; Mason, 2002, Morgan, 2003 Storosum et al. 2001; Khan et al. 2000 NNT = 7-8 Acamprosaat is bewezen effectieve interventie met een beperkte effectgrootte Diagnose Diagnostische Formulering • Er zijn wel effectieve behandelingen, maar effect is beperkt van omvang en waarschijnlijk alleen in bepaalde subgroepen. • Fenotypische diagnoses zijn niet voorspellend: per diagnose grote heterogeniteit in beloop en reactie op behandeling * mogelijke uitzondering: comorbide pathologie (psychiatrisch, somatisch en sociaal) * mogelijke uitzondering: duur van de pathologie • Endofenotypische kenmerken soms wel voorspellend voor beloop en reactie op behandeling • Genotype soms wel voorspellend voor reactie op behandeling Fenotype en voorspelling Diagnose Diagnostische Formulering Slechts 3 van de 30 klinische variabelen waren voorpellend voor uitkomst Detoxification 2009 = Risk of Alcohol Relapse Scale AUC=0.74 Voorspellers behandeluitkomst: * ernst (alcoholconsumptie) * sociale problemen (geld, conflicten) * psychiatrische comorbiditeit * somatische problemen * motivatie voor behandeling * eerdere alcoholbehandelingen Voorspeller Interactie VXB Ernst lichamelijke afhankelijkheid P=0.155 P=0.975 Ernst van de craving P<0.000 P=0.626 Positieve familie-anamnese P=0.301 P=0.294 Leeftijd ontstaan alcoholproblemen P=0.519 P=0.599 Angst bij aanvang behandeling P<0.000 P=0.705 Fenotypische kenmerken (craving, angst) voorspellen wel het beloop maar zijn geen voorspellers van het behandeleffect Endofenotype en voorspelling Diagnose Diagnostische Formulering Duur PG verklaart 24% van variantie in de uitkomst Zelf-rapportge over impulsiviteit en gevoeligheid voor beloning hebben geen toegevoegde waarde MAAR Neurocognitieve maat impulsiviteit (SSRT) en besluitvorming (CPT) voegen 31% verklaarde variantie toe, waardoor totale verklaarde variantie 55% wordt. Neurocognitief gemeten impulsiviteit voorspelt beloop • Bowden-Jones et al. (2005) Risk-taking on tests sensitive to ventromedial prefrontal cortex dysfunction predicts early relapse in alcohol dependency: a pilot study. • Yoon JH et al. (2007) Delay discounting predicts postpartum relapse to cigarette smoking among pregnant women. • Krishnan-Sarin S et al. (2007) Behavioral impulsivity predicts treatment outcome in a smoking cessation program for adolescent smokers. • MacKillop and Kahler (2009) Delayed reward disounting predicts treatment response for heavy drinkers receiving smoking cessation treatment. mPFC Cue-geindiceerde activatie van de mPFC is geassocieerd met de hoeveelheid gebruikte alcohol en met de kans op terugval. Alcoholgebruik en terugval hingen niet samen met klinische variabelen zoals craving. Genotype en voorspelling NS 2008 Familiegeschiedenis met alcoholproblemen voorspelt een positief effect van een behandeling met naltrexon/nalmefeen bij pathologische gokkers. Farmacogenomics Δ = 30% NNT = 3-4 Δ = 15% NNT = 7-8 A/G, G/G =32% AA = 68% Oslin et al. 2003 + McGeary et al. 2006 + Anton et al. 2008 + Kim et al. 2008 + Ooteman et al. 2009 + Gerlernter et al. 2007 Tidey et al. 2008 - AA-Group (geringere “high” en geen interactie) AG/GG Group (grotere “high” en wel interactie) 2010 [11C]-raclopride PET Mensen met AG variant van het mu-opioid receptorgen reageren op alcohol met meer dopamine-uitstoot in het ventrale striatum dan mensen met de AA variant. Naltrexon heeft meer effect op craving dan acamprosaat bij patiënten met: DRD2 A2A2 60% GABRA6 TT/TC 65% GABRB2 CC 79% Acamprosaat heeft meer effect op craving bij patiënten met: DRD2 A1A1 6% 2004 OOK: Yudkin et al., 2004; Lerman et al., 2006 Rokers met DRD2 CT/TT en DBH GA/AA hebben sign meer baat bij het gebruik nicotinepleisters dan rokers met DRD2 CC en DBH GG Diagnose Diagnostische Formulering 2010 133 SNPs voorspellend voor stoppen met roken bij 550 behandelde rokers 41 SNPs specifiek voor NRT 66 SNPs non-specifiek 26 SNPs specifiek bupropion Stagering, Profilering en Zorgtoewijzing TNM Systeem Oncologie (solide tumoren) • T = Tumor size • N = Nodes (regional) • M = Metastasis (0=in situ; 1-4) (1-4) (0 vs.1) • G = Grade (differentiation) • R = Resection (1-4) (0-2) • c = staging based on clinical information • p = staging based on pathologist information = profiling • y = staging after adjuvant therapy TNM Systeem Verslaving ONCOLOGIE • T = Tumor size • N = Nodes • M = Metastasis VERSLAVING • Stadium stoornis • Psychische/somatische comorbiditeit • Sociaal dysfunctioneren • • G = Grade R = Resection • Verslavend middel • Reactie op (eerdere) behandeling • • • c = clinical inform p = pathologist inform y = adjuvant therapy • Klinische (fenotypische) informatie • Endofenotypische/genetisch informatie • Gecombineerde behandeling TNM Verslaving T0 = asymptomatisch met risicocfactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie/onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen G1 = XTC, GHB, Ketamine, Khat / G2 = Cannabis, Benzodiazepine, Nicotine G3 = Alcohol, Cocaine, Heroine / G4 = Polydrugverslaving TNM Verslaving T0 = asymptomatisch met risicocfactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie en/of onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen TNM Verslaving N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen Detoxification 2009 = Risk of Alcohol Relapse Scale AUC=0.74 Voorspellers behandeluitkomst: * ernst (alcoholconsumptie) * sociale problemen (geld, conflicten) * psychiatrische comorbiditeit * somatische problemen * motivatie voor behandeling * eerdere alcoholbehandelingen TNM Verslaving T0 = asymptomatisch met risicocfactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie/onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrhose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen G1 = XTC, GHB, Ketamine, Khat; G2 = Cannabis, Benzodiazepine, Nicotine G3 = Alcohol, Cocaine, Heroine / G4 = Polydrugverslaving TNM Verslaving Grading Addiction = G-Score G4 G3 G2 G1 Stageringsinstrument * Middelengebruik: diagnose, gebruik, craving * Psychiatrische comorbiditeit (incl. PDs) * Somatische comorbiditeit (MAP-HSS) * Persoonlijk en sociaal functioneren (ICF) Van groot belang omdat de multi-axiale diagnostiek in DSM-V wellicht verdwijnt!! Stagering en Zorgtoewijzing T0-2N0-1M0 R0 T3-4N2M0 R1 T3-4N3M1 R2 T3-4N3-4M1 R2 Stepped Care naar Matched Care • Stagering moet aangevuld worden met profilering binnen de stages van de ziekte • Welke fenotypische, endofenotypische en/of genotypische kenmerken zijn geschikt om te komen van beginnende stepped-matched care naar effiënte matched care? • Op basis van stagering en profiling moeten tenslotte behandelindicaties en behandelplannen gemaakt worden. Stagering en Zorgtoewijzing Alcoholist: Naltrexone? (FH or OPRM1) Topiramaat? (PTSD/insult) Baclofen? (angst/wens) T3-4N2M0 R1 T3-4N3-4M1 R2 Heroineverslaafde: Stagering Profilering HAT? (chronisch, instabiel, wens) NTX-XR? (chronisch, instabiel, wens) DBS? (chronisch, stabiel, wens) Conclusies en Discussie Conclusies en Discussie • Diagnose te weinig predictief voor beloop en reactie op behandeling • Wellicht neurobiologisch gefundeerde multidimensionele stagering effectiever • Toepassing MATE aanbevolen bij zorgtoewijzing • Meer aandacht voor profilering • Veelbelovende ontwikkelingen in de farmacogenetica [email protected]