beloning en gewoontes

Hersenmechanismen van Cocaïneverslaving:
Beloning en Gewoontes
Louk Vanderschuren
FADO 2014
Overzicht
Verslaving: verlies van controle over middelengebruik
Een diermodel voor dwangmatig cocaïnegebruik
Dorsaal striatum en cocaïneverslaving: gewoonte en beloning
Conclusie
Verslaving
Een chronisch recidiverende aandoening,
gekenmerkt door verlies van controle over middelengebruik
DSM 5 Criteria ‘Stoornis in het gebruik van middelen’:
controleverlies
1. Vaker en in grotere hoeveelheden gebruiken dan het plan was
2. Mislukte pogingen om te minderen of te stoppen
3. Gebruik en herstel van gebruik kosten veel tijd
4. Sterk verlangen om te gebruiken
5. Door gebruik tekortschieten op het werk, school of thuis
6. Blijven gebruiken ondanks problemen in het relationele vlak
7. Door gebruik opgeven van hobby’s, sociale activiteiten of werk
8. Voortdurend gebruik, zelfs wanneer je daardoor in gevaar komt
9. Voortdurend gebruik ondanks lichamelijke of psychische problemen
10. Tolerantie
11. Onthoudingsverschijnselen, minder hevig door stof te gebruiken
2-3 = mild, 4-5 = matig, 6 of meer = ernstig
Diermodel voor Cocaïneverslaving
Geconditioneerde suppressie:
‘Voortdurend gebruik ondanks problemen’ (vgl. DSM 5)
Hypothese:
Effect van waarschuwingssignaal op cocaïnegebruik is verminderd na
langdurige blootstelling
Cocaïne zelf-toediening
Conditionering: CS-footshock
CS-shock groep vs Controle groep
Geconditioneerde suppressie test:
Cocaïne zoeken tijdens footshock-CS
Diermodel voor Cocaïneverslaving
Na langdurig cocaïnegebruik vermindert controle over inname:
Gevoeligheid voor waarschuwingssignaal
150
150
**
30
60
30
20
0
control
15
10
CS-shock
**
**
5
0
CS
on
off
on
off
on
Latency (sec)
Langdurig cocaïne
90
off
CS-shock
Responses / 2 min
Responses / 2 min
25
Latency (sec)
120
Beperkt cocaïne
100
50
25
0
20
control
15
10
5
0
CS
on
off
on
off
Controle
Vanderschuren & Everitt, Science 2004; Limpens et al., Drug Alcohol Depend 2014
on
off
CS-shock
Prefrontale cortex:
Beslisvermogen, Cues
Verslaafde Hersens
Dorsaal striatum:
Gewoontes
Amygdala:
Emoties, Cues
Everitt & Robbins, Nat Neurosci 8:1481-1489, 2005
Ventraal striatum:
Beloning, Motivatie
Dwangmatig Cocaïnegebruik: Hersenmechanismen
Na langdurig gebruik:
-Gebruik wordt minder vrijwillig en doelgericht, meer ingesleten gewoonte
-Progressieve betrokkenheid van dorsaal striatum: gewoonte
-Subregio’s van striatum reguleren activiteit van ventraal naar dorsaal
Haber et al., J Neurosci 2000; Everitt & Robbins, Nat Neurosci 2005
Dorsaal Striatum en Cocaïneverslaving
Belonende effecten: dopamine in nucleus accumbens
(Roberts et al., 1977, -1980; Pettit et al., 1984; Maldonado et al., 1993; McGregor & Roberts,
1993; Caine & Koob, 1994; Caine et al., 1995; Carlezon & Wise, 1995; Gerrits and van Ree,
1996; Chevrette et al., 2002; Rodd-Henricks et al., 2002; Ikemoto, 2003; Bachtell et al., 2005;
Bari and Pierce, 2005; Suto et al., 2009; Suto & Wise, 2011; Veeneman et al., 2012)
Gedragseffecten van cues: dopamine in dorsaal striatum,
niet ventraal
(Neisewander et al., 1996; Ito et al., 2000; -2002; Di Ciano and Everitt, 2004;
Vanderschuren et al., 2005; Belin & Everitt, 2008; Murray et al., 2012)
Craving door cues: dopamine in dorsaal striatum
(Volkow et al., 2006; Wong et al., 2006)
Dorsolateraal striatum: gewoonte en dwangmatig cocaïnegebruik
(Zapata et al., 2010; Jonkman et al., 2012)
Adaptaties in dopamine activiteit breiden uit van ventraal naar dorsaal na
langdurig cocaïnegebruik
(Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004)
Dorsaal Striatum en Cocaïnegebruik
Hersenmechanismen van cocaïnegebruik veranderen na langdurig gebruik,
van ventraal naar dorsaal striatum
Rol van dorsaal striatum bij belonende effecten van cocaïne onbekend
Hypothese:
Na beperkt gebruik speelt ventraal, maar niet dorsaal striatum belangrijke
rol bij cocaïnegebruik
Dopamine in Striatum en Cocaïne Zelf-toediening
FR-1 schema
NAcc shell
NAcc core
n=10
n=6
*
α-flupenthixol (µg/zijde)
Dorsomediaal striatum
n=9
α-flupenthixol (µg/zijde)
Dorsolateraal striatum
n=10
*
*
Actieve pedaal
Inactieve pedaal
α-flupenthixol (µg/zijde)
α-flupenthixol (µg/zijde)
Veeneman, Broekhoven, Damsteegt & Vanderschuren, Neuropsychopharmacology 2012
Dopamine in Striatum en Cocaïne Zelf-toediening
Dosis-respons
Progressief ratio
Disconnectie
Veeneman et al., Neuropsychopharmacology 2012; Veeneman et al., Behav Pharmacol 2014
Dorsaal Striatum en Geconditioneerde Suppressie
Na langdurige zelf-toediening van cocaïne:
geconditioneerde suppressie verminderd
Inactivatie van dorsolateraal striatum herstelt geconditioneerde suppressie
Limpens, Damsteegt , Broekhoven, Voorn & Vanderschuren, 2014
Samenvatting en Conclusies
Dwangmatig cocaïnegebruik bij ratten
Dopamine in dorsaal striatum betrokken bij effecten van cocaïne cues
Dorsolateraal striatum betrokken bij dwangmatig cocaïnegebruik
Dorsaal striatum niet vanzelfsprekend gewoonte:
dorsolateraal striatum ook rol bij belonende effecten van cocaïne
Dorsaal striatum betrokken bij meedere facetten van verslavingsgedrag:
Target voor behandeling
Samenwerking en Subsidies
Universiteit Utrecht, UMC Utrecht
Marijke Achterberg
Annemarie Baars
Ruth Damsteegt
Jacques Flores Dourojeanni
Han de Jong
Heidi Lesscher
José Lozeman-van ‘t Klooster
Rahul Pandit
Marcia Spoelder
Jeroen Verharen
University of British Columbia
Universita Roma Tre
Viviana Trezza
Antonia Manduca
Michela Servadio
Catharine Winstanley
Fiona Zeeb
University of Pennsylvania
Roger Adan
Corette Wierenga
Chris Pierce
VU Universiteit Amsterdam
Petra Baarendse
Jules Limpens
Viviana Trezza
Linda van Kerkhof
Maartje Veeneman
Pieter Voorn
Tommy Pattij
Barbara Biemans
Cues en verslaving
Rol van geconditioneerde stimuli:
‘second order schedule’
1
FI15 (FR10:S)
2
eerste cue
na 15 min
cocaïne
Drug-zoek gedrag o.i.v. geconditioneerde cues, in drug-vrije toestand
Dorsal Striataal Dopamine en Cocaïne Cues
Blokkade van dopamine-receptoren in dorsaal striatum:
remming zoeken naar cocaïne cues
actieve responsen
250
200
AP +1.7
150
100
AP +1.0
*
50
50
400
0
5
10
15
30
inactieve responsen
AP +0.7
20
10
0
0
5
10
15
α-flupenthixol dosis (μg/zijde)
Vanderschuren, Di Ciano & Everitt, J Neurosci 2005