Mammacarcinoom: nieuwste inzichten op maat voor de huisarts
advertisement
Mammacarcinoom: nieuwste inzichten op maat voor de huisarts Sabine Linn Internist-oncoloog – Antoni van Leeuwenhoek Hoogleraar Translationele Oncologie – met focus op het mammacarcinoom - UMC Utrecht Disclosures • Sabine Linn heeft unrestricted research grants ontvangen van: – Amgen, AstraZeneca, Genentech, Roche, Sanofi • Sabine Linn is named inventor op een patent betreffende de BRCA-like signatuur (en heeft het patent voor € 1 verkocht aan het NKI) • Sabine Linn was lid van adviesraden voor Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi • Sabine Linn is lid van de wetenschappelijke adviesraden van Cergentis en Philips Electronics BV Borstkanker behandeling & uitkomst Nabehandeling Andere/ ± 14.000 nabehandeling jaar Geen nabehandeling ± 14.000 / jaar Micrometastase en uitkomst Braun et al. NEJM 2005 Borstkanker behandeling & uitkomst Nabehandeling Geen nabehandeling Waarom overbehandeling? • Overbehandeling geeft onnodige bijwerkingen • Onderbehandeling geeft onnodige doden Behandeling op maat Snelle, maar vooral ook precieze diagnostiek • Complete anamnese en lichamelijk onderzoek • Multidisciplinair gespecialiseerd team van professionals • Waar nodig uitgebreide beeldvorming • Uitgebreide (moleculaire) pathologie diagnostiek • Zo nodig verwijzing naar klinisch geneticus Hoe borstkanker uitkomst verbeteren? • Wie heeft nabehandeling nodig? – Verminder over- en onderbehandeling – ‘prognostische factoren’ • Welke soort behandeling? – Behandeling op maat; achilleshiel vd tumor – Nu one-size-fits-all nabehandeling – ‘predictieve factoren’ Hoe borstkanker uitkomst verbeteren? • Wie heeft nabehandeling nodig? – Verminder over- en onderbehandeling – ‘prognostische factoren’ Bepalen overlijdensrisico zonder nabehandeling • Leeftijd patiënt • Tumor grootte • Aangetaste oksellymfklieren • Agressiviteit tumorcellen – ‘graad’ – Hormoonreceptor – HER2 Borstkanker - Overleving Lymfkliernegatieve patienten Kaplan-Meier Overlevingscurve overleving ~30% sterven aan borstkanker ~70% overleven borstkanker tijd (jaren) 1) Wie behandelen? 2) Hoe behandelen? Ontwikkelen prognostische test ‘MammaPrint’ genoomwijde gen expressie analyse Tumoren met bekende klinische uitkomst Prognose reporter genen Uitgezaaide groep = 34 Niet uitgezaaide groep = 44 70 prognose genen Tumoren b Van ‘t Veer Nature 2002 Borstkanker overleving volgens MammaPrint® Maakt onderscheid: 40% gunstig profiel, 60% ongunstig profiel overleving gunstig profiel: ~4% sterft aan borstkanker ~96% overleeft borstkanker ongunstig profiel: ~50% sterft aan borstkanker ~50% overleeft borstkanker tijd (jaren) Van de Vijver, NEJM 2002 151 patienten, <53 jr, N0 10 jaars overlevingsdata Valkuil van betere patiënten selectie De beste overleving voor de hele groep borstkankerpatiënten wordt verkregen door iedereen na te behandelen……. omdat geen van onze prognostische en predictieve testen 100% betrouwbaar is!!! Retel, Eur J Cancer 2010 Trade-off van betere patiëntenselectie Hoeveel onnodige doden accepteer je om 100 vrouwen de bijwerkingen van chemotherapie te besparen die ze toch niet nodig hadden omdat ze al genezen waren? 1 dode? 3 doden? 5 doden? Retel, Eur J Cancer 2010 RASTER studie; MammaPrint in dagelijkse praktijk • 427 patiënten • Allen kliernegatief • 16 deelnemende ziekenhuizen • Allen een MammaPrint test • Nabehandeling gebaseerd op NL richtlijn 2004, MP test, en mening van dokter en patiënt • 5 jaar vervolgd Bueno-de-Mequita, Lancet Oncol 2007; Drukker, Int J Cancer 2013 MammaPrint reduceert veilig overbehandeling met 20% 15% CT 15% CT 81% CT 61% CT 60 mos – low risk: 96.1 (95% CI: 93.5-98.8) 60 mos – low risk: 96.7 (95% CI: 93.6-99.9) 60 mos – high risk: 89.8 (95% CI: 85.6-94.2) 60 mos – high risk: 91.4 (95% CI: 88.2-94.8) ±50% hoog risico ±70% hoog risico MammaPrint Nederlandse richtlijn 2012 Drukker et al, Int J Cancer 2013 Mammaprint voor wie? • Lymfklier negatief • Invasief ductaal carcinoom • Hormoon receptor positief • HER2 negatief Hoe borstkanker uitkomst verbeteren? • Welke soort behandeling? – Behandeling op maat; achilleshiel vd tumor – Nu one-size-fits-all nabehandeling – ‘predictieve factoren’ De optimale nabehandeling voor de gemiddelde patient Standaard Randomisatie Algemene borstkanker populatie Behandeling B De gemiddelde patient bestaat niet … Risico: Te vroeg afdanken van een therapie Gerandomiseerde studies ???-positief % Survival ???-positief Hoge dosis Standaard Years Algemene borstkanker populatie BRCA1/2 dysfunctie geeft defecte DNA reparatie Hoge dosis CTC: Carboplatin – Thiotepa - Cyclofosfamide Twee tumor types Veel DNA schade Repareert DNA schade goed = Non-BRCA-like Repareert DNA schade slecht = BRCA-like Hoge dosis CTC Hypothese Non-BRCA-like repareren DNA schade goed BRCA-like repareren DNA schade slecht Tumor overleeft Tumor sterft af Testen van de hypothese Gerandomiseerde NL studie: Hoog risico borstkanker patiënten >4 LN+ Standaard: 5*FEC DNA schade (CTC) 4*FEC + 1*CTC Rodenhuis et al, N Engl J Med 2003 • Steekproef uit HER2-negatieve patiënten populatie • Identificeer subgroep met een BRCA-like borstkanker signatuur • Bestudeer verband tussen BRCA-like borstkanker signatuur en overleving Verband tussen BRCA-like signatuur en overleving BRCA-likeCGH tumoren Non-BRCA-likeCGH tumoren P<0.001 P=0.29 OS 8 yrs: HD: 82%; CONV: 39% OS 8 yrs: HD: 72%; CONV: 68% Adjusted Hazard ratio: 0.19* 95%CI: 0.08 – 0.48 Adjusted Hazard ratio: 0.90* (95%CI: 0.53-1.52) * Test for interaction: p=0.004 adjusted for number of positive lymph nodes, tumor size, histological grade and hormone receptor status BRCA-like tumoren zijn gevoelig voor hoge dosis CTC BRCA-like BRCA-like P<0.001 Algemene borstkanker populatie Linn, ASCO 2011; Vollebergh, Ann Oncol 2011 Conclusies Patiënten met een BRCA-like borstkanker signatuur hebben selectief baat bij hoge dosis CTC met stamceltransplantatie; het risico op overlijden is 5 x lager dan na standaard chemotherapie In NL per jaar circa 120 jonge, hoog risico borstkanker patiënten met een BRCA-like borstkanker signatuur Nieuwe studie in 2016: SUBITO studie Per jaar circa 45 minder jonge vrouwen zullen overlijden na hoge dosis behandeling Uitdaging ~ 10.000 ER+ BC/jaar in Nederland ~ 4.000 hebben echt adjuvante endocriene therapie nodig ~ 2.000 baat bij TAM ~ 2.000 krijgen ineffectieve therapie Herken deze vrouwen!! Pas behandeling aan!! Hoe werkt tamoxifen? Waarom voorspelt CYP2D6*4 meting de endoxifen spiegel niet? Netto endoxifen concentratie wordt bepaald door balans tussen aanmaak en afbraak Dus endoxifen spiegels meten! • Women’s Healthy Eating and Living study (WHEL) • 1370 ER positieve borstkanker patiënten die adjuvant behandeld worden met tamoxifen • De groep met de 80% hoogste endoxifen spiegels had 26% minder risico op recidief (HR 0.74) • Patienten met de laagste endoxifen spiegels hadden vaker CYP2D6*4, vaker een hogere BMI index en vaker lagere tamoxifen spiegels Clin Pharmacol Ther, Madlensky, 2011 Oxford overview data in ~100.000 patiënten ~10% extra relatieve risico reductie wanneer van 20 mg naar 30 of 40 mg tamoxifen Dat zijn natuurlijk die patiënten met de laagste endoxifen spiegels!!! Toekomst van therapie op maat Take home messages • In het AVL streven we naar behandeling op maat • Dit vraagt om: • Prognostische tests, bijvoorbeeld MammaPrint • Predictieve tests, bijvoorbeeld BRCA-like signatuur • Therapeutische spiegel bepalingen, e.g. endoxifen spiegel Huisartsen mammapoli radiologen team M. (Marjolein) van Loveren Resultaat 16 maanden sneldiagnostiek poli Totaal 8mnd 2014 Totaal 8mnd 2015 Type patiënt Totaal 16 mnd % BOB 155 195 350 41% Huisarts 231 210 441 52% Bestaande patiënt 38 21 59 7% totaal patienten 424 426 850 totaal benigne 325 311 636 75% totaal maligne 99 114 213 25% Acknowledgements Jonkers & Linn Laboratories Department of Molecular Pathology DIGD – UMC Utrecht • Michiel de Bruin • Petra Nederlof • • Jos Jonkers • Marjanka Schmidt UMCU-Department of Pathology • • Marieke Vollebergh Gwen Dackus • Esther Lips • Paul van Diest • Simon Joosse • Natalie ter Hoeve • All members of the Jonkers Department of Pathology • Nikolas Stathonikos & Linn laboratories Division of Medical Oncology • Jelle Wesseling Department of Surgical Oncology Elsken van der Wall Integraal Kankercentrum NL • Sabine Siesling • Sjoerd Rodenhuis • Emiel Rutgers • Otto Visser • Marjo Holtkamp • Caroline Drukker • Marjorie de Kok • Elisabeth de Vries (UMCG) • Margery Duin-Ossentjuk Bioinformatics & Statistics • Lodewyk Wessels • Michael Hauptmann • Harm van Tinteren Division of Molecular Biology • Sven Rottenberg • Piet Borst Central Microarray Facility All patients who participated in these studies
