Geachte aanwezigen, familie, vrienden, collega`s,

Hulp bij tumorcel(f)doding onder
wisselende omstandigheden
Oratie Prof. Dr. F.A.E. Kruyt
19 juni 2012
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
1
Mijnheer de Rector Magnificus,
Zeer gewaardeerde toehoorders, familie, vrienden, collega’s,
Het was ons snel duidelijk dat een ‘dubbel-oratie’ het meest voor de hand
liggend en praktisch is. Voor de hand liggend, omdat we beiden werken als
onderzoeker bij de afdeling Medische Oncologie. Praktisch, omdat een aantal van
u dan niet 2 keer achter elkaar de reis hiernaar toe hoeft te maken.
De leerstoel Experimentele Oncologie, houdt in dat ik mij voor een belangrijk
deel bezighoudt met het doen van onderzoek, en geven van onderwijs op het
gebied van de oncologie. Het woord ‘Experimenteel’ houdt in dat ik mij vooral
richt op ontwikkeling en toepassing, van nieuwe anti-kanker middelen in het
laboratorium, waarbij moleculaire en celbiologische technieken gebruikt worden.
Mijn oratie heb ik als titel gegeven:
Hulp bij tumorcel(f)doding onder wisselende omstandigheden
Kanker is zoals algemeen bekend, een veel voorkomende ziekte, en één van de
belangrijkste doodsoorzaken wereldwijd. Kanker is de verzamelnaam voor
verschillende typen ziekten. Het kan ontstaan vanuit ieder weefseltype, zoals
vanuit de darmen, longen, hersenen enzovoort. In een vroeg stadium de tumor
ontdekken is belangrijk. Als de ziekte niet is uitgezaaid kan de tumor in zijn
geheel chirurgisch verwijderd worden wat de grootste kans geeft op genezing. Bij
uitgezaaide ziekte is chirurgische behandeling niet meer afdoende, en zal
radiotherapie en chemotherapie ingezet worden. Afhankelijk van het type en
stadium van de kanker worden momenteel specifieke behandelingen toegepast,
waarvan wetenschappelijk is aangetoond dat deze het meest effectief is.
Hoe ontstaat kanker?
Ons lichaam bestaat uit miljarden cellen. Cellen zijn te beschouwen als kleine
zelfstandige organismen, die in nauwe samenwerking een geheel organisme
vormen. Ze zijn georganiseerd in weefsels met specifieke functies, zoals
bloedvaten, longen, hersenen, etc. Goed beschouwd is het eigenlijk heel
bijzonder dat deze samenwerking tussen miljarden cellen zo goed verloopt, en
dat er relatief weinig dingen mis gaan. Als het wel mis gaat, en cellen gaan
ongecontroleerd groeien, kan een kwaadaardige tumor ontstaan. Dit noemen we
kanker.
Kanker wordt gezien als een ziekte van het DNA. Het DNA zit verpakt in de
chromosomen, en bevindt zich hoofdzakelijk in de celkern.
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
2
DNA
Eiwit
Communicatie/Celgroei
Cel
Figuur 1: Van DNA tot cel en organisme. Het DNA is de handleiding voor de bouw van
cellen en het gehele organismen. Cellen zijn zelfstandige eenheden die door onderlinge
communicatie een geheel organisme vormen.
Al het DNA in een cel, ook wel genoom genoemd, kan je vergelijken met een
handleiding voor de bouw van een cel, en tevens voor de bouw van het gehele
organisme. Het ‘human genome sequence project’ dat werd afgerond in het jaar
2000, heeft laten zien dat het menselijk genoom bestaat uit 3 miljard letters, of
base-paren, die coderen voor ongeveer 23.000 genen.
Genen bevatten informatie voor de productie van eiwitten, die de bouwstenen
vormen voor cellen. Deze leveren alle benodigde elementen, om een cel te
vormen en instant te houden. Naast de productie van deze cellulaire
bouwstenen, worden er ook regulatie eiwitten gemaakt, die een soort
communicatie netwerk vormen. Hierdoor is het mogelijk dat cellen kunnen
reageren op signalen, waardoor ze de gewenste taak en functie in het menselijk
lichaam kunnen vervullen. Deze signalen kunnen o.a. afkomstig zijn van naast,
en in de omgeving liggende cellen. Communicatie tussen cellen verloopt vaak via
het ligand-receptor principe, te vergelijken met een sleutel die op een slot past.
Celdeling
Celdood
Differentiatie
Figuur 2: Communicatie tussen cellen gebeurt vaak via het ligand-receptor principe, te
vergelijken met een sleutel dat op een specifiek slot past. Dit leidt tot specifieke cellulaire
reacties.
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
3
Groeifactoren geproduceerd door cellen, of hormonen door endocriene klieren,
zijn liganden die kunnen binden aan specifieke receptoren. Deze zijn meestal
verankerd in de membraan die een cel omgeeft. De receptoren geven het signaal
door, vaak via meerdere schakels, waardoor bijvoorbeeld genen aan of uit gezet
worden, met als gevolg een scala aan mogelijkheden. Cellen kunnen reageren
door te delen, te migreren, te differentiëren, of door dood te gaan.
Het regulatie circuit in een cel heeft wel wat weg van een schakelkast met vele
verbindingen en feedback-systemen, noodzakelijk om de gewenste response op
het juiste moment, en onder de juiste omstandigheden te geven. Als er
onherstelbare storingen ontstaan in dit circuit kan ontspoorde celgroei en
tumorvorming optreden.
Omgeving
Stofwisseling
Overerving
Mutaties
Ontstaan van kanker
http://mthfr.net/mthfrmutations-and-the-conditionsthey-cause/2011/09/07/
Figuur 3: DNA beschadigingen ontstaan door verschillende oorzaken en kunnen leiden tot
kanker.
Deze storingen kunnen ontstaan door fouten, mutaties genoemd, in het DNA van
belangrijke regulatie genen, die we oncogenen of tumor suppressor genen
noemen. Deze mutaties kunnen verkregen worden door overerving van de
ouders, of ontstaan door invloeden van buitenaf; denk bijvoorbeeld aan teveel
zonlicht en roken. Ook nemen DNA beschadigingen toe tijdens het ouder worden
als gevolg van cumulatieve schade effecten, maar ook door metabolische
processen waarbij agressieve vrije-zuurstof radicalen vrijkomen. Als DNA schade
niet afdoende wordt hersteld, leidt dit tot de productie van foutieve
genproducten, waardoor de cellulaire schakelkast ontregeld raakt, met kanker als
mogelijk gevolg.
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
4
Kankeronderzoek
Door middel van kankeronderzoek in het laboratorium, beogen we de biologie
van kanker beter te begrijpen, om vervolgens met deze kennis nieuwe en betere
manieren te ontwikkelen om kankercellen te elimineren.
Ook kan kennis van de moleculaire en cellulaire oorzaken, die verklaren waarom
een medicijn werkt, of juist niet werkt, gebruikt worden om therapie te
optimaliseren. Bijvoorbeeld, door het vooraf selecteren van patiënten voor een
specifieke behandeling op basis van moleculaire kenmerken van de tumor.
Idealiter zal onderzoek dus leiden tot een betere behandelingsstrategie of tot
nieuwe effectieve antikanker middelen.
Ik zal nu enige voorbeelden geven van onderzoek dat ik doe, en dat plaatsvindt
in een multidisciplinaire setting, waarin o.a. biologen, oncologen, farmacologen,
pathologen, radiotherapeuten en chirurgen samenwerken; een bijzonder leuk
aspect aan het doen van onderzoek vind ik zelf.
Doelgerichte therapie
Optie 1
Figuur 4: Kennis van de moleculaire en cellulaire oorzaken van kanker wordt gebruikt om
doelgerichte therapie te ontwikkelen.
Wereldwijd worden grote inspanningen geleverd door academische centra,
onderzoeksinstituten en farmaceutische bedrijven om de genetische factoren in
kaart te brengen, die bijdragen aan het ontstaan en de progressie van kanker.
De enorme vooruitgang in technologie, maakt het mogelijk om gehele genomen
van verschillende tumortypen te analyseren, en fouten in het communicatie
netwerk te identificeren. Hiertegen kunnen dan nieuwe slimme doelgerichte
therapieën ontwikkeld worden, die specifieker, effectiever en met minder
bijwerkingen de tumor bestrijden dan conventionele medicijnen. Een andere
benadering is om mechanismen in de tumorcel te verstoren, die essentieel zijn
voor hun overleving.
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
5
Figuur 5: Apoptose, Grieks voor af- of wegvallen, zoals bladeren van een boom is een
genetisch gecodeerd zelfdodingprogramma voor cellen.
Apoptose
Een voorbeeld van zo een slimme doelgerichte benadering, bestaat uit het
selectief activeren in tumoren, van een genetisch gecodeerd zelfdodingsprogramma. Dit wordt geprogrammeerde celdood of apoptose genoemd, Grieks
voor ‘af- of wegvallen’; zoals het vallen van de bladeren van een boom.
Apoptose is het eerst beschreven in de jaren 70 van de vorige eeuw bij het
bestuderen van de embryonale ontwikkeling van wormen. Het viel op dat
sommige cellen in het embryo, die overbodig zijn voor de vorming van een
volwassen worm, verdwijnen. Dit geschiedt door het activeren van apoptose.
Horvitz, Sulston en Brenner hebben hiervoor de Nobel prijs in de fysiologie en
medicijnen gekregen in 2002 ("for their discoveries concerning genetic regulation
of organ development and programmed cell death”).
Apoptose is een onmisbaar proces in ons lichaam; er vindt een continu proces
plaats, van celdeling en apoptose, om cel-aantallen en de functie van weefsels in
stand te houden. Maar ook in het immuunsysteem speelt apoptose een essentiële
rol: niet goed functionerende of beschadigde lichaamscellen worden door
apoptose opgeruimd, terwijl gezonde cellen in de omgeving ongestoord hun
functie kunnen blijven vervullen.
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
6
Figuur 6: Mechanismen van apoptose activatie.
Het activeren van apoptose heeft evident belangrijke consequenties voor cellen,
en dient daarom ook nauwkeurig gereguleerd te worden. Eiwitten en
bijbehorende genen die apoptose reguleren en activeren, zijn door intensief
onderzoek in de afgelopen decennia geïdentificeerd. Er zijn twee belangrijke
apoptose signaal paden, die we intrinsieke en extrinsieke apoptose noemen.
Zoals de naam aangeeft, wordt de intrinsieke route geactiveerd door signalen
van binnenin de cel; bijvoorbeeld onherstelbare DNA schade leidt tot apoptose;
de cel offert zich op voordat het maligne eigenschappen krijgt, en maakt zo
plaats voor een nieuwe gezonde opvolger. Extrinsieke apoptose, ook wel
receptor-gemedieerde apoptose genoemd, wordt geactiveerd door signalen
afkomstig van buiten de cel, zoals door cytokines geproduceerd door
immuuncellen.
Fundamenteel onderzoek heeft geleid tot inzicht in de rol van apoptose, bij het
ontstaan van kanker. Het optreden van blokkades in de apoptose paden blijkt
één van de voorwaarden te zijn, voor het ontstaan van een kwaadaardige cel.
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
7
Figuur 7: chemotherapie en apoptose.
Apoptose speelt echter ook een rol bij de werking van chemotherapie. Mijn eigen
onderzoek aan longkanker, gestart aan het VUMC te Amsterdam, laat zien dat
effectieve werking van het chemotherapeuticum, cisplatine, mede bepaald wordt
door DNA schade geïnduceerde apoptose. Blokkades in de apoptose paden
blijken bij te dragen aan resistentie voor chemotherapie.
Sommige chemotherapeutica blijken een ander mechanisme voor celdood te
activeren: een bekende en succesvolle groep stoffen, waartoe taxol behoort,
activeren niet alleen apoptose, maar ook een alternatieve celdood route, waarbij
lysosomen en een specifiek eiwit met protease activiteit, cathepsine B, betrokken
zijn. Dit kan een verklaring zijn voor de effectieve anti-kanker werking van
Taxol; het omzeilt blokkades in apoptose, door op een andere manier de
tumorcel te doden.
Fanconi Anemie
Een voorbeeld van onderzoek naar ontwikkeling van mogelijke doelgericht
therapie, is gebaseerd op mijn werk aan de erfelijke ziekte Fanconi anemie,
gedaan bij de afdeling humane genetica van het VU medisch centrum in
Amsterdam, en aan het Baylor College of Medicine in Houston Texas. Cellen
geïsoleerd van patiënten die leiden aan deze ziekte, genoemd naar zijn
ontdekker de Zwitserse kinderarts, Guido Fanconi, zijn bijzonder gevoelig voor
DNA schade veroorzaakt door de zgn. cross-linkers. Hiertoe behoort ook het
eerder genoemde cisplatine. In FA cellen is een DNA herstel mechanisme defect,
wat leidt tot hypergevoeligheid voor deze stoffen.
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
8
Fanconi anemie
cellen
Figuur 8: Doelgericht uitschakelen van de Fanconi anemie route leidt tot hyper
gevoeligheid voor chemotherapie.
Na te hebben aangetoond dat FA cellen sneller in apoptose gaan door cisplatine,
rees het idee om deze route opzettelijk defect te maken in tumorcellen, om de
anti-kanker werking van dit middel te vergroten. In een project gefinancierd door
de Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO), werd
m.b.v. recombinant DNA technologie een virus geconstrueerd, met daarin de
genetische informatie voor een defect FA eiwit. Infectie van longkankercellen met
dit virus, bleek inderdaad celdood door cisplatine te versterken.
TRAIL
Onderzoek naar het gebruik van de cytokine TRAIL, een afkorting voor TNFreceptor apoptose-inducing ligand, om rechtstreeks apoptose te activeren in
tumorcellen, bracht mij in contact met Steven de Jong en Liesbeth de Vries hier
in Groningen. Dit leidde tot intensieve contacten en samenwerking. In het
laboratorium geproduceerd recombinant TRAIL, blijkt na binding aan specifieke
receptoren, tumorcellen heel effectief te elimineren. De werking wordt nog
verder versterkt door gecombineerde toepassing met verschillende typen
chemotherapeutica en bestraling. Hieraan gekoppeld vindt onderzoek plaats naar
de toepassing van TRAIL, bij de behandeling van kankerpatiënten. Over de
translatie van laboratorium bevindingen naar toepassing in de kliniek, zal mijn
collega de Jong zo meer vertellen.
Een fenomeen waar in de kliniek steeds weer tegenaan wordt gelopen, is
resistentie voor de toegepaste geneesmiddelen. Tumoren kunnen bij aanvang
van de behandeling, of gedurende de behandeling, slecht of niet reageren op het
toegepaste middel. Andere middelen, indien voorhanden, met een andere
werking, kunnen dan ingezet worden met hopelijk meer succes. Onderzoek naar
de oorzaken van therapie resistentie, blijft daarom een essentieel onderdeel van
kankeronderzoek.
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
9
ON
ON
OFF
OFF
Figuur 9: TRAIL resistentie: op zoek naar een moleculaire schakelaar om weer in de
‘apoptose-gevoelige’ stand te zetten.
Resistentie voor TRAIL komt naar schatting in ongeveer 50% van de tumorcellen
voor. Dit is te verhelpen door gecombineerd gebruik van TRAIL met andere
middelen, waardoor we tumorcellen kunnen sensitiseren voor apoptose.
Interessant in de context van resistentie, maar mogelijk nadelig voor de
behandeling, is dat veel ligand-receptor systemen een duale werking hebben.
Recent onderzoek, ook in mijn groep, laat zien dat TRAIL toediening aan
apoptose resistente tumorcellen, leidt tot een ongewenste reactie. Het stimuleert
namelijk het invasieve gedrag van tumorcellen in celkweek modellen. Ook hier
lijkt de uitspraak van een groot Nederlands filosoof (Johan Cruijff), van
toepassing dat elk voordeel zijn nadeel heeft en andersom.
Het onderliggende mechanisme zijn we nu nader aan het onderzoeken, in een
recentelijk toegekende subsidie van het Koningin Wilhelmina Fonds (KWF).
We hopen zo een moleculaire schakelaar te ontdekken, waardoor de TRAIL route
weer in de ‘apoptose stand’ te zetten is. Het vinden van zo een schakelaar kan
leiden tot een nieuwe aanpak voor behandelingen met TRAIL.
Experimentele en conceptuele modellen
Onderzoek in het laboratorium kan leiden tot nieuwe effectieve therapie in de
kliniek. Echter vaak zijn resultaten uit laboratorium onderzoek niet indicatief voor
werkzaamheid in het lichaam van een patiënt.
Hoe komt dit? Ik denk dat een belangrijke oorzaak ligt in de huidige modellen,
die in het preklinische onderzoek gebruikt worden.
Kankeronderzoek beweegt zich heen en weer, van labtafel naar de patiënt, en
andersom, totdat het gewenste resultaat bereikt is: effectieve therapie. Binnen
academische instituten kan in alle vrijheid onderzoek gedaan worden,
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
10
bijvoorbeeld om nieuwe biologische doelen te ontdekken. Uiteindelijk zijn
farmaceutische bedrijven en veel geld nodig (ongeveer miljard euro/ medicijn),
om een nieuw medicijn op de markt te brengen. Als een medicijn onvoldoende
effect heeft in klinische studies, wordt verdere ontwikkeling gestopt; een grote
teleurstelling voor patiënten en artsen en een enorme onkostenpost. Het gebruik
van betere modellen in het laboratorium, die voorspellen of een therapie zal
werken in de kliniek, zijn daarom broodnodig. De hamvraag is nu: wat is een
goed model?
Experimentele en conceptuele modellen
Figuur 10: Wat is een goed model? Experimentele en conceptuele modellen.
In het onderzoek gebruiken we 2 soorten modellen: een experimenteel
laboratorium model en een theoretisch/ conceptueel model. Het theoretische
model is van belang voor het begrijpen en interpreteren van waarnemingen
gedaan in experimentele modellen. Beide modellen zijn belangrijk, om tot een zo
efficiënt mogelijke ontwikkeling van medicijnen te komen.
Geocentrisch
Heliocentrisch
Figuur 11: Voorbeeld van conceptueel modellen, het geo- en heliocentrisch model.
Het belang van een goed conceptueel model, is te illustreren aan de hand van
een hevige discussie, die werd gevoerd in de 17e eeuw. Het ging hierbij om de
zienswijze of de aarde, of de zon, het middelpunt van ons zonnestelsel is. Aan de
ene kant speelde het geloof een rol, en aanhangers uit de wetenschap die
trachten te bewijzen dat de aarde centraal staat, het geocentrische model. Dit
destijds heersende model, werd uitgedaagd door o.a. Copernicus en Galilei, die
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
11
m.b.v. telescoop tot een nieuw, en op waarnemingen onderbouwd model
kwamen, waarbij niet de aarde, maar de zon centraal staat, het heliocentrische
model.
In de huidige tijd lijkt deze discussie triviaal. Echter, vooringenomen zienswijzen,
en geloof in een conceptueel model, kan ook vandaag de dag wetenschap en
maatschappij op het verkeerde been zetten. Het is van belang dat
wetenschappers de bereidheid hebben te blijven twijfelen, aan huidige inzichten
en modellen. Ook bij kankeronderzoek is er sprake van een wisselwerking tussen
conceptuele modellen, die worden gevoed door experimentele bevindingen
gedaan in onze laboratorium modellen.
Modellen bij Kankeronderzoek: omgevings invloeden
Een plastic kweekflesje met een laagje tumorcellen, dat vaak gebruikt wordt in
het laboratorium, is van beperkte waarde als model, wanneer we het met de
echte tumor vergelijken. Het is duidelijk dat de context en omstandigheden,
waaronder we tumorcellen kweken, verschillen met de situatie waaronder een
echte tumor groeit. Ook bestaat een tumor niet alleen uit tumorcellen, maar is
deze beter te vergelijken met een kwaadaardig-orgaan; heterogeen en
bestaande uit een mix van tumorcellen, en verschillende typen normale (niet
kwaadaardige) lichaamscellen, zoals fibroblasten, immuuncellen en endotheel/ of
bloedvat cellen. Deze normale cellen, blijken een belangrijke invloed te hebben
op de groei en agressiviteit van de tumor.
Onderzoek heeft aangetoond dat groeifactoren en cytokines, geproduceerd door
deze normale cellen, kunnen leiden tot veranderingen in de eigenschappen van
tumorcellen. Sommige signalen leiden tot verhoogde resistentie voor therapie,
door bijvoorbeeld de expressie te verhogen van anti-apoptotische eiwitten.
Migratie/ Invasie
Omgevingsinvloeden
Figuur 12: Tumorcellen maken opportunistisch gebruik van genetisch gecodeerde
programma’s, zoals het activeren van epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), wat
cellen beweeglijker en invasiever maakt.
Andere signalen kunnen leiden tot het activeren van differentiatie in tumorcellen.
Een voorbeeld hiervan is de differentiatie van tumoren afkomstig van
epitheelweefsel, het weefsel dat lichaamsholten en de buitenkant van ons
lichaam bekleed. Recentelijk is gebleken dat het verkrijgen van mesenchymale,
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
12
fibroblast-achtige eigenschappen, door epitheliale tumorcellen onder invloed van
cytokines, bijdraagt tot het uitzaaien van tumorcellen. Dit proces, EpithelialeMesenchymale Transitie (EMT) genoemd, is een fysiologisch proces dat ook o.a.
tijdens de embryonale ontwikkeling plaatsvindt, maar ook bij het dichtgroeien
van een wond. Het zorgt ervoor dat individuele cellen als gevolg van EMT,
losraken van hun omgeving, waardoor ze zich makkelijker kunnen verplaatsen
door omringende weefsels.
Het bestuderen van de wisselwerking tussen tumorcel en zijn omgeving, en de
moleculaire mechanismen die hierbij betrokken zijn, vormt een belangrijke nieuw
veld van onderzoek. In samenwerking met de afdeling longziekten (Harry Groen
en Jeroen Hiltermann) doen we onderzoek naar de rol van EMT bij
gemetastaseerd longkanker. Het doelgericht remmen van EMT in tumoren lijkt
een veelbelovende nieuwe benadering te zijn, om uitzaaiing van kanker tegen te
gaan.
Tumoren zijn heterogeen: het kankerstamcel model
Naast omgevingsinvloeden, wordt ook vaak heterogeniteit van tumorcellen over
het hoofd gezien. In een tumor zijn niet alle tumorcellen gelijk. Ze vertonen
uiterlijke, maar ook functionele verschillen. Kankercellen geïsoleerd uit een
tumor vertonen verschillen in tumorvormend vermogen in het laboratorium.
Figuur 13: Tumorcellen met stamceleigenschappen als model voor ontstaan en
heterogeniteit van kanker.
Een model dat de laatste jaren in populariteit toeneemt, is het kankerstamcel
model. Hierbij worden parallellen verondersteld tussen processen die
plaatsvinden tijdens de embryonale ontwikkeling, en het ontstaan en progressie
van kanker. Dit idee is niet nieuw: al in de 19e eeuw schreef de Duitse patholoog
Julius Cohnheim, over het embryonale karakter van tumorcellen, en postuleerde
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
13
dat deze zouden ontstaan uit rudimenten van ongedifferentieerde, embryonale
cellen in het volwassen lichaam.
Stamcellen vormen de cellulaire basis van ons lichaam. Nieuw leven wordt
gevormd vanuit stamcellen, die ontstaan na de bevruchting van een eicel door
een zaadcel. Deze vormen door een complex proces van patroon- en
weefselvorming, een levensvatbaar nieuw individu. Maar ook in het volwassen
individu zijn stamcellen actief. Deze zijn verantwoordelijk voor de vervanging
van afgestorven of beschadigde cellen in weefsels. Voorbeelden zijn de
hematopoeitische stamcellen, die zorgen voor een continue productie van
verschillende typen bloedcellen, en neurale stamcellen in de hersenen, die
gedeeltelijk instaat zijn beschadigde hersencellen te vervangen.
Experimentele aanwijzingen voor het bestaan van kankerstamcellen, zijn voor
het eerst aangetoond bij leukemie in 1997, en later in zogenoemde ‘vaste
tumoren’. In hersentumoren, gliomen genoemd, zijn in 2003 kankerstamcellen
geïdentificeerd, door de groep van Dirks in Toronto. Kankerstamcellen ontstaan
waarschijnlijk vanuit ontspoorde normale lichaamsstamcellen, en zijn instaat om
in kleine aantallen de gehele tumor te vormen; in principe is 1 kankerstamcel
voldoende.
Figuur 14: Het kankerstamcel model; therapie moet tumorstamcellen doden.
In analogie met normale stamcellen, hebben kankerstamcellen een enorm groei
potentieel, en zijn ze goed beschermt tegen mogelijke schadelijke stoffen.
Hierdoor zijn kankerstamcellen lastig te elimineren door de huidige standaard
therapieën. KSC worden daarom gedacht een belangrijke oorzaak te zijn voor
resistentie, en voor terugkeer van de ziekte, na ogenschijnlijke succesvolle
behandeling.
Het kankerstamcel model geeft een nieuwe kijk op de behandeling van kanker.
Therapie moet in staat zijn, naast gewone kankercellen, ook de kankerstamcellen
te vernietigen wil deze succesvol zijn. In het laboratorium blijken
kankerstamcellen een beter experimenteel model te zijn dan conventionele
celkweken. Kankerstamcellen direct geïsoleerd uit tumormateriaal van de
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
14
patiënt, vormen na transplantatie in muizen, tumoren die sterk lijken op de
tumor van de patiënt.
De laatste jaren heb ik mij gericht op kankerstamcel onderzoek. Samen met
Coby Meijer van de medische oncologie, John Plukker van de chirurgische
oncologie en Jan Kleibeuker en Frans Peters, beide van de gastro-enterologie,
doen we onderzoek naar de rol van kankerstamcellen, bij het ontstaan en de
behandeling van slokdarmkanker.
Glioblastoma Kankerstamcelmodel
GBM-Kankerstamcellen
Differentiatie
Gedifferentieerd
Figuur 15: Glioblastoma cellen gegroeid in het laboratorium in sferen hebben meer
stamceleigenschappen. Door het kweekmedium te vervangen differentiëren de cellen.
Voor agressieve hersentumoren, glioblastomen, hebben we inmiddels een KSC
laboratorium model opgezet. Door een goede afstemming en teamwork met de
neurochirurgie (Michiel Wagemakers), en de pathologie (Wilfred den Dunnen),
zijn we instaat kankerstamcellen te kweken uit chirurgisch verwijderd
tumorweefsel. We kunnen deze KSC groeien en differentiëren, en als model
gebruiken in kweekflesjes, en in de muis om nieuwe therapieën te ontwikkelen of
te testen.
Samenwerking is essentieel: goed teamwork maakt goed onderzoek mogelijk. De
recente vorming van een multidisciplinair Neuro-oncologie overleg, waarin naast
eerder genoemde afdelingen ook de kinderoncologie en radiotherapie
participeren, maakt het mogelijk het onderzoek aan hersentumoren te
versterken, en nieuwe initiatieven te ontplooien.
Onderzoeksvragen die we momenteel proberen te beantwoorden zijn o.a.: Hoe
zijn GBM kankerstamcellen het effectiefst in apoptose te brengen? Dit onderzoek
wordt gedaan in samenwerking met Wim Quax, van de afd. farmaceutische
biologie.
Andere vragen zijn: Welke mechanismen zijn verantwoordelijk voor invasief
gedrag van gliomen en hoe kunnen we dit remmen?
Ook onderzoeken we de rol van het immuunsysteem bij de ontwikkeling van
gliomen, en hoe dit therapeutisch te moduleren. Dit onderzoek vindt plaats in
samenwerking met de afdeling Neurosciences (Erik Bodekke) en de Pathologie.
Hiervoor hebben we recent een KWF subsidie gekregen.
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
15
Bij het hierboven genoemde onderzoek, houden we er rekening mee dat
tumorcellen opportunistisch gebruik kunnen maken, van de aanwezige
genetische programma’s die leiden tot veranderingen in tumorcel eigenschappen.
Deze genetische programma’s kunnen geactiveerd worden door mutaties in het
DNA, maar ook door signalen afkomstig vanuit de micro-omgeving van de
tumorcellen. Bij het gebruik van modellen is het dus belangrijk, de wisselende
omstandigheden waaraan tumorcellen worden blootgesteld in het lichaam, na te
bootsen en te bestuderen. Naar verwachting zal dit leiden tot nieuwe inzichten,
en nieuwe strategieën voor het behandelen van kanker.
Onderwijs
Last but not least:
Onderwijs vormt een belangrijk deel van mijn werkzaamheden. Met collega de
Jong verzorg en coördineer ik onderwijs binnen de Medische Faculteit en de
Faculteit Biologie en Life Sciences.
Het is enorm leuk en inspirerend om met jonge enthousiaste bachelor en master
studenten, en promovendi te werken. Groningen heeft goede programma’s om
talent te faciliteren naar de top, zoals de Junior Scientific Master en MD/PhD
trajecten voor studenten medicijnen. Voor studenten Biologie is er een Top
Master en aansluitend PhD traject. Oncologie, is bijzonder ‘in the picture’ bij
studenten, wat we merken aan de grote aantallen studenten, die zich aanmelden
voor onderwijs en stages; meer dan we momenteel kunnen plaatsen.
Het opdoen van internationale ervaring door medicijnen studenten, wordt
gestimuleerd door het Groningen International Program of Science in Medicine,
afgekort GIPS-M. Bijzonder leuk en leerzaam zijn de International summer
School “Oncology for Medical Students” (de ISOMS) en de International Student
Congress of BioMedical Sciences (de ISCOMS). Deze worden georganiseerd door
studenten onder begeleiding van universitaire staf, waaraan ik ook met plezier
een steentje bijdraag.
Toponderzoek vereist een top-onderzoeksomgeving. De RUG en UMCG zijn
ambitieus en er vindt momenteel de nodige uitbreiding plaats, met name op het
gebied van ‘Healthy-ageing’ of te wel ‘gezond ouder worden’. Dit is toe te
juichen, net als de recente oprichting van een oncologisch instituut, met wie
weet in de toekomst een eigen gebouw. Onderzoekers bij elkaar brengen, heeft
een goede invloed op uitwisseling van kennis en techniek, en werkt
synergistisch. Het doel van Oncologisch onderzoek, is gezond ouder worden na of
met kanker. De thema’s passen dus goed bij elkaar. Ik zie de toekomst dan ook
met veel vertrouwen tegemoet.
Tot slot: Het is onmogelijk om alle mensen te bedanken, die hebben bijgedragen
aan mijn vorming als wetenschapper, en bij het onderzoek en onderwijs dat ik
uitvoer. Bij dezen, iedereen, hartelijk dank!
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
16
Ik heb gezegd.
Oratie F.A.E. Kruyt 19 juni 2012
17