Richtlijn - Oncoline

Richtlijn
Hersenmetastasen
Colofon
De richtlijn hersenmetastasen werd in 2005 geschreven door E.H. Verhagen, M.J.B.
Taphoorn en R.J.A. Krol en opgenomen in de eerste druk van het richtlijnenboek van de
Vereniging van Integrale Kankercentra.
De richtlijn werd in 2010 gereviseerd door:
 A. de Graeff, internist-oncoloog, UMC Utrecht en arts Academisch Hospice Demeter,
de Bilt
A.
Gijtenbeek, neuro-oncoloog, UMC St. Radboud, Nijmegen

 S. Bossmann, nurse practitioner neurologie, UMC St. Radboud, Nijmegen
De richtlijn hersenmetastasen is afgestemd op de landelijke richtlijn hersenmetastasen
(concept 2010) van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO).
Commentaar werd geleverd door:
G. Uttewaal, verpleegkundige


Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 1
Hersenmetastasen
Inleiding
Het optreden van hersenmetastasen is één van de meest voorkomende neurooncologische problemen. Tien tot dertig procent van patiënten met solide tumoren
buiten het zenuwstelsel ontwikkelt in de loop van de ziekte hersenmetastasen.
Hersenmetastasen kunnen de kwaliteit van leven ernstig aantasten. Een actieve
benadering van de patiënt met mogelijke hersenmetastasen is gewenst omdat de
kwaliteit van leven kan verbeteren door behandeling; daarnaast kan door
behandeling verdere schade voorkomen worden.
Hersenmetastasen moeten worden onderscheiden van leptomeningeale
metastasen; hierbij is er sprake van metastasen in de hersenvliezen. Dit wordt in
deze richtlijn niet verder behandeld.
Hersenmetastasen worden onderverdeeld in solitair, enkelvoudig of multipel
voorkomend. Deze onderverdeling is van belang voor de behandeling.
Onder een solitaire hersenmetastase wordt verstaan: één hersenmetastase als
enig bekende metastase bij deze patiënt, bij adequate screening van de rest van het
lichaam. De incidentie van werkelijk solitaire hersenmetastasen bedraagt
vermoedelijk niet meer dan 10% van alle patiënten met hersenmetastasen.
Onder een enkelvoudige hersenmetastase wordt verstaan: slechts één
hersenmetastase, onafhankelijk van eventuele metastasen elders in het lichaam. In
oudere studies leek ongeveer de helft van de patiënten een enkelvoudige
hersenmetastase te hebben. Dat percentage ligt beduidend lager sinds de
introductie van de MRI.
Onder multipele hersenmetastasen wordt verstaan: meerdere hersenmetastasen,
onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van metastasen elders. Van alle
patiënten met hersenmetastasen heeft tweederde multipele hersenmetastasen.
Hersenmetastasen kunnen op verschillende momenten in het ziektebeloop worden
gediagnosticeerd:
 Het kan de eerste uiting zijn van een maligniteit (‘onbekende primaire
tumor’). In deze situatie zal nader onderzoek zich richten op de diagnostiek
van een maligniteit elders in het lichaam en van de gevonden hersenafwijking
zelf.
 De primaire tumor en de hersenmetastase(n) worden gelijktijdig
gediagnosticeerd. Meestal betreft het dan een longcarcinoom. Een enkele keer
is (curatief) operatief ingrijpen mogelijk voor zowel het longcarcinoom als de
hersenmetastase.
 In verreweg de meeste gevallen (80%) worden hersenmetastasen
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 2
gediagnosticeerd bij patiënten die reeds bekend zijn met een maligniteit.
Bij 75% van de patiënten met hersenmetastasen is er ook sprake van metastasen
elders in het lichaam.
De mediane overleving van alle patiënten met hersenmetastasen bijeen bedraagt 34 maanden. Er zijn echter uitzonderingen in gunstige zin, met name bij solitaire en
enkelvoudige hersenmetastasen. Hoewel hersenmetastasen zelf kunnen leiden tot
de dood, is bij meer dan de helft van de patiënten extracraniële tumorprogressie de
directe doodsoorzaak.
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 3
De levensverwachting kan worden ingeschat aan de hand van de Graded
Prognostic Assessment (GPA, Tabel 1), met 4 prognostische klassen. In de GPA
worden punten toegekend aan leeftijd, Karnofsky Performance Status, het aantal
hersenmetastasen en de aanwezigheid van extracraniële metastasen. De status van
de primaire tumor wordt niet meegenomen.
Tabel 1. Graded prognostic assessment (GPA)
Leeftijd
Karnofsky Performance Status
Aantal hersenmetastasen
Extracraniële metastasen
0
>60
<70
Score
0.5
50–59
70–80
1.0
<50
90–100
>3
Aanwezig
2–3
-
1
Geen
Op basis van de GPA-score worden de patiënten in 4 prognostische groepen
verdeeld:
Klasse
Score
1 (10%)
2 (16%)
3 (61%)
4 (13%)
3.5-4
3
1.5-2.5
0-1
Mediane overleving (maanden)
Na totale
Na totale
Na resectie +
schedelbestraling schedelbestraling
totale
+
schedelbestraling
radiochirurgie
11.0
11.8
18.9
6.9
5.3
9.8
3.8
3.5
5.5
2.6
1.9
3.7
Voorkomen
De incidentie van hersenmetastasen bedraagt ongeveer 50 tot 70 per 100.000, die
van primaire hersentumoren bedraagt ongeveer het tiende deel daarvan. Er zijn
aanwijzingen dat de incidentie van hersenmetastasen toeneemt als gevolg van een
langere overlevingsduur van patiënten met kanker door de betere
behandelingsmogelijkheden. Verder worden er vaker hersenmetastasen
gediagnosticeerd dankzij verbeterde beeldvormende technieken (met name betere
MRI-scans die dankzij een hogere resolutie vaker afwijkingen laten zien).
Bij obductiebevindingen uit de jaren ‘80 bedroeg de incidentie van
hersenmetastasen bij patiënten met gemetastaseerde solide tumoren 25%, waarvan
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 4
ongeveer de helft gedurende het leven was aangetoond.
Ontstaanswijze
De meeste hersenmetastasen ontstaan door hematogene verspreiding. Primaire
tumoren metastaseren vaak naar de longen omdat tumorcellen vanuit de veneuze
circulatie via het hart in het pulmonale capillaire systeem terechtkomen. Primaire
bronchuscarcinomen en longmetastasen verspreiden zich gemakkelijk naar de
hersenen omdat het brein een groot deel van de cardiale output ontvangt. In 70%
van de patiënten met hersenmetastasen worden ook macroscopische
longmetastasen of een primair bronchuscarcinoom aangetoond.
De verdeling van hersenmetastasen volgt de verdeling van de intracraniële
bloedverdeling:
 80% in de hemisferen van de grote hersenen
 15% in het cerebellum
 5% in de hersenstam
De symptomen die door hersenmetastasen optreden worden veroorzaakt door
directe compressie c.q. beschadiging van hersenweefsel, oedeem en/of
inklemming (herniatie). Hersenmetastasen groeien meer expansief dan infiltratief.
Ze veroorzaken beschadiging van de bloed-hersenbarrière en daardoor vasogeen
oedeem van het omliggende hersenweefsel, Door de ruimte-innemende werking
van de metastase en het oedeem treedt schade op aan het betreffende
hersengebied, met uitval van functie of epileptische aanvallen als gevolg. De
hersendruk kan verhoogd zijn, waardoor klachten van hoofdpijn, misselijkheid en
braken optreden. Inklemming treedt op doordat delen van de hersenen zich
verplaatsen onder de falx cerebri, het tentorium cerebelli of door het
achterhoofdgat.
Oorzaken
Hoewel vrijwel elke tumor kan uitzaaien naar de hersenen, bestaat er een
duidelijke relatie met bepaalde soorten kanker. De primaire tumoren bij patiënten
met
hersenmetastasen
zijn
vooral
bronchuscarcinomen
(30-60%),
mammacarcinomen (20%) en melanomen (10%). Metastasen van niercel-, tractus
digestivus- en gynaecologische tumoren en sarcomen komen minder frequent
voor. Door de langere levensduur van patiënten met gemetastaseerde ziekte zullen
in de toekomst vaker hersenmetastasen worden vastgesteld bij tumoren waarbij
deze tot dusverre zelden werden gediagnosticeerd.
Ongeveer 30% van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC),
60% van de patiënten met een kleincellig longcarcinoom (SCLC), 20% van de
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 5
patiënten met een mammacarcinoom stadium IV en 30% van de patiënten met een
melanoom stadium IV ontwikkelen hersenmetastasen.
Naast het stadium van de primaire tumor is de kans op hersenmetastasen ook
afhankelijk van genetische en biologische factoren, die per tumortype verschillen.
Als een hersenmetastase de eerste uiting van een maligniteit is, wordt meestal een
bronchuscarcinoom (60%) gevonden. Slechts in 14% wordt de primaire tumor
buiten de thorax gevonden (niercelcarcinoom (4%), coloncarcinoom (3%),
melanoom (3%), mammacarcinoom (2%)), en bij een kwart van de patiënten
wordt zelfs nooit een primaire tumor gevonden.
Diagnostiek
Anamnese en lichamelijk onderzoek
Bij 5-15% van de patiënten met aangetoonde hersenmetastasen zijn deze
asymptomatisch en bij toeval aangetoond tijdens screeningsonderzoek. Als er wel
symptomen zijn, dan is de verdeling als volgt:
 hoofdpijn (25-50%); De klassieke tumorhoofdpijn treedt ’s ochtends vroeg op
en verdwijnt na opstaan. Veel vaker is er sprake van aspecifieke hoofdpijn,
echter typische spierspannings-hoofdpijn of klassieke migraine aanvallen
komen ook voor als een zich presenterend symptoom van hersenmetastasen.
Bij elke vorm van nieuwe hoofdpijn bij een patiënt met een maligniteit dient
nader onderzoek te worden verricht: 15-20% van deze patiënten heeft
hersenmetastasen
 cognitieve en gedragsstoornissen (15-35%, in sommige studies oplopend tot
75%)
 epileptische insulten (10-25%, in de loop van de ziekte oplopend tot wel 40%)
 ataxie en loopstoornissen (10-33%)
 krachtsverlies (15-33%)
 woordvindingsstoornissen (9-15%)
 tekenen van intracraniële drukverhoging (sufheid, misselijkheid en braken),
visusstoornissen, duizeligheid, sensibiliteitsstoornissen, dysarthrie (ieder
symptoom <10%)
De aard en de ernst van de symptomen zijn niet alleen afhankelijk van de plaats,
de grootte en het aantal van de metastasen, maar ook van de hoeveelheid
omgevend hersenoedeem. Overigens zijn neurologische klachten en verschijnselen
bij patiënten met een maligniteit vaak multi-causaal bepaald en moeten er behalve
naar hersenmetastasen ook naar andere, met name metabole en toxische, oorzaken
worden gezocht.
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 6
Bij symptomatische hersenmetastasen is er in 29% van de gevallen sprake van één
symptoom, in 43% van twee symptomen en in 28% van meer dan twee
symptomen.
Afwijkingen bij neurologisch onderzoek worden vaker gevonden dan men op
grond van de anamnese zou verwachten.
Neurologische verschijnselen ontwikkelen zich bij 75% van de patiënten subacuut
(in de loop van dagen tot weken). Bij 25% is de presentatie acuut ten gevolge van:
 epileptische insulten
 infarcering
 bloeding in een metastase (met name in metastasen van melanoom, testis-,
niercel- en choriocarcinoom)
 inklemming
Bij herniatie van de cerebellaire tonsillen in het achterhoofdsgat treedt een
circulatiestoornis van de hersenstam op met als gevolg nekstijfheid, een
dwangstand van het hoofd, hoofdpijn, polsvertraging, stijging van de
bloeddruk, bewustzijnsdaling en tenslotte onregelmatige ademhaling en
ademstilstand.
Aanvullend onderzoek
De MRI-scan met toediening van gadolinium is de meest gevoelige
beeldvormende techniek om hersenmetastasen aan te tonen; het alternatief is een
CT-scan met jodiumhoudend contrast.
Bij aangetoonde hersenmetastasen wordt verdere diagnostiek alleen verricht als dit
therapeutische consequenties heeft. Indien er sprake is van een bekende primaire
tumor kan onderzoek worden gedaan of er sprake is van extracraniële metastasen.
Bij een onbekende primaire tumor kan de volgende aanvullende diagnostiek
worden verricht:
 CT-scan van de thorax en buik
 hersenbiopsie c.q. diagnostische en therapeutische resectie
Beleid
Bij de keuze van de behandeling worden de volgende factoren gewogen:
 de wens van de patiënt
 de lichamelijke en functionele toestand (performance status)
 de aard van de primaire tumor
 lokalisatie, aantal en grootte van de hersenmetastasen
 extracraniële tumoractiviteit en de mogelijkheden tot behandeling daarvan
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 7
Integrale benadering
De wetenschap dat zich in het hoofd een kwaadaardige tumor bevindt, is een zeer
ingrijpende en bedreigende ervaring voor de patiënt en zijn naasten.
Naast de normale emotionele en psychische reacties die gepaard kunnen gaan met
het geconfronteerd worden met kanker, roept de diagnose of het vermoeden van
hersenmetastasen bijna altijd gevoelens op van angst voor mentale ontluistering.
Eventuele cognitieve- en gedragsveranderingen bij de patiënt kunnen diepgaande
veranderingen in de relatie met naasten veroorzaken (zie verder) en leiden tot
gevoelens van verlies en (anticiperende) rouw.
Het is dan ook van groot belang om in te gaan op deze ernstige aantasting van de
kwaliteit van leven.
Voorlichting
 Geef informatie over de oorzaak van de klachten, de behandelmogelijkheden
en de prognose.
 Geef aan wanneer het effect van een behandeling verwacht mag worden en
wat de eventuele risico’s en/of bijwerkingen van deze behandeling zijn.
 Geef informatie over het doel, de werking en de mogelijke bijwerkingen van
de medicatie.
 Bespreek het belang van inname van medicatie (m.n. dexamethason en antiepileptica) en van snel reageren bij verergering van de klachten of het
ontstaan van nieuwe klachten.
 Geef naasten informatie over hoe om te gaan met hun zieke familielid. Met
name het begripvol reageren op gedragsveranderingen is hierbij een punt van
aandacht.
Communicatie
 Inventariseer verwachtingen bij patiënt en naasten.
 Overweeg het gebruik van de Lastmeter (zie bijlage bij de Inleiding van het
richtlijnenboek).
 Maak gevoelens van angst voor verlies of verstoring van mentale functies en
karakterveranderingen bespreekbaar.
 Bespreek al in een vroeg stadium met de partner of naaste of er subtiele
aanwijzingen zijn voor veranderingen in het mentaal en emotioneel
functioneren van de patiënt.
 Ga na of sprake is van angst, spanning of andere problemen. Bied ruimte om
gevoelens uit te spreken. Ga na of gesprekken met naasten apart van de
patiënt dienen plaats te vinden, met toestemming van de patiënt.
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 8




Inventariseer de gevolgen van de hersenmetastasen voor het dagelijks
functioneren. Is het nodig hiervoor thuiszorg of hospicezorg in te schakelen?
Bespreek eventuele psychosociale problematiek die voortvloeit uit een
veranderd lichaamsbeeld, schaamte, beperkingen in het uitvoeren van
rolverwachtingen of confrontatie met het voortschrijden van het ziekteproces.
Probeer om, als er sprake is van een korte levensverwachting, de implicaties
hiervan bespreekbaar te maken.
Informeer de patiënt en de naasten over de verantwoordelijke behandelaar en
hoe deze te bereiken is voor advies en bij calamiteiten.
Ondersteunende zorg
 Ondersteuning kan in deze situaties door meerdere hulpverleners geboden
worden. Voorop staat hierbij dat er sprake moet zijn van een
vertrouwensrelatie en continuïteit in contact met de patiënt.
 Bied bij psychosociale problematiek, ten gevolge van cognitieve- en
gedragsveranderingen, begeleiding door een hierin gespecialiseerde
psycholoog of maatschappelijk werker aan. Dit geldt zowel voor de patiënt als
voor de naasten.
Continuïteit van zorg
 Spreek met alle betrokken disciplines af wie de centrale regie houdt over het
behandelplan.
 Leg in het behandelplan vast welke interventies toegepast kunnen worden bij
specifieke klachten die op kunnen treden, zoals het couperen van een
langdurig insult d.m.v. een rectiole diazepam.
 Zorg voor een goede overdracht van gemaakte afspraken naar andere
betrokken hulpverleners.
 Informeer de patiënt en de naasten over de verantwoordelijke behandelaar en
hoe deze te bereiken is.
Behandeling van de oorzaak
Hersenmetastasen kunnen afhankelijk van hun lokalisatie, grootte en groeisnelheid
ernstige klachten en verschijnselen veroorzaken. Behandeling van
hersenmetastasen is vooral gericht op symptoombestrijding, omdat bijna alle
patiënten met hersenmetastasen niet te genezen zijn.
Resectie en stereotactische radiotherapie
Patiënten met een beperkt aantal (meestal <4) hersenmetastasen kunnen in
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 9
aanmerking komen voor resectie of stereotactische radiotherapie. Het doel van
deze behandelingen vooral verbetering van de kwaliteit van het resterende leven,
maar vaak ook verlenging van het leven. Deze behandelingen worden toegepast
bij patiënten die in goede conditie zijn (Karnofsky perfomance status >70, zie
Bijlage 1 bij Inleiding van het Richtlijnenboek), geen uitgebreide metastasering
elders hebben en geen progressie hebben van de oorspronkelijke tumor of van de
eventuele extracraniële metastasen.
Bij stereotactische radiotherapie wordt een focaal hoge bestralingsdosis
toegediend op de hersenmetastase, terwijl het omringende hersenweefsel
nauwkeurig gespaard kan worden. Het is in een toenemend aantal centra in
Nederland mogelijk.
Voor resectie kan worden gekozen bij een solitaire of enkelvoudige
hersenmetastase, een operabele tumor en/of wenselijkheid tot PA diagnostiek.
Stereotactische radiotherapie wordt toegepast bij patiënten met 2-4
hersenmetastasen met een maximale diameter van 3.5-4 cm.
Na resectie of stereotactische bestraling wordt vaak totale schedelbestraling
gegeven ter bestrijding van subklinische metastasen elders in de hersenen, hoewel
hier in de recente literatuur discussie over bestaat vanwege het risico op cognitieve
achteruitgang (zie verder).
Totale schedelbestraling
Patiënten met multipele (>4) hersenmetastasen die in klinisch goede conditie zijn
(Karnofsy performance status >70%) en geen tekenen van progressieve
systemische ziekte hebben, komen in aanmerking voor totale schedelbestraling,
meestal in combinatie met dexamethason (zie verder) om symptomatisch
hersenoedeem te bestrijden. Meestal wordt gekozen voor een schema met 5 (5x 4
Gy) of 10 (10x 3 Gy) fracties. Na de bestraling wordt geprobeerd om de
corticosteroïden te minderen en na enkele weken te staken.
Slechts een deel van de patiënten ondervindt symptomatische verbetering na totale
schedelbestraling en er is weinig of geen invloed op de overleving. Selectie van
patiënten waarvan verwacht wordt dat ze baat zullen ondervinden, is dus van het
grootste belang.
De totale schedelbestraling heeft op korte termijn doorgaans weinig bijwerkingen.
Toch kunnen de haaruitval, hoofdpijn, vermoeidheid en verminderde eetlust
belastend zijn voor de patiënt. De haargroei keert als regel na 2-3 maanden weer
terug. Op lange termijn kan totale schedelbestraling leiden tot cognitieve
achteruitgang. De meeste patiënten zijn echter al overleden voordat deze
achteruitgang optreedt.
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 10
Indien er meer dan 6 maanden na afsluiten van de bestraling sprake is van
progressie op meerdere plaatsen in de hersenen kan re-irradiatie van de schedel
worden overwogen. Bij lokale progressie kan stereotactische radiotherapie worden
toegepast. In het algemeen zullen deze behandelingen alleen worden toegepast als
de patiënt in een goede conditie is en er geen sprake is van progressieve
extracraniële tumoractiviteit.
Chemotherapie of hormonale therapie
Bij hersenmetastasen ten gevolge van mammacarcinoom, het longcarcinoom
(zowel kleincellig als niet-kleincellig) en kiemceltumoren kan soms systemische
chemotherapie worden ingezet ter bestrijding van de hersenmetastasen.
Hormonale therapie is soms effectief bij patiënten met hersenmetastasen van een
mammacarcinoom.
Symptomatische behandeling
Hersenoedeem
Corticosteroïden worden ingezet ter vermindering van hersenoedeem en daarmee
van de symptomen t.g.v. hersenmetastasen. Bij klinische verschijnselen wordt
hersenoedeem behandeld met corticosteroïden, bij voorkeur dexamethason (1,5
mg dexamethason = 10 mg prednisolon). De voorkeur gaat uit naar dexamethason
omdat het minder mineralocorticoïde werking heeft dan de andere
corticosteroïden. De biologische halfwaardetijd bedraagt 36 tot 72 uur. De
klassieke anti-epileptica (fenytoïne en carbamazepine) geven door inductie van het
cytochroom P450-systeem een verhoogde afbraak van dexamethason.
Een symptomatische response wordt gezien bij 33-84% van de patiënten met
hersenmetastasen. Het effect van corticosteroïden is meestal binnen 24-48 uur
merkbaar en het maximale effect wordt na 3-7 dagen gezien. De kans op response
is groter bij verhoogde intracraniële druk en/of dreigende herniatie en bij
progressieve en/of kort bestaande focale uitvalsverschijnselen.
Bij patiënten met hersenmetastasen en neurologische symptomen kan in het
algemeen worden volstaan met een dosering dexamethason van 1dd 4 mg p.o., s.c.
of i.v.. Bij massaal oedeem, obstructiehydrocephalus, hersenstamdysfunctie en/of
verlaagd bewustzijn wordt een bolus van 10 mg s.c. of i.v. gegeven en een
onderhoudsbehandeling van 1dd 8-16 mg p.o., s.c. of i.v.. Bij co-medicatie met
fenytoine of carbamazepine dient verhoging van de dosering tot 1dd 8 mg
overwogen te worden.
Zodra dexamethason goed werkt en ook na afloop van radiotherapie kan de
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 11
dexamethason meestal afgebouwd en soms gestaakt worden. Dit afbouwen is van
groot belang omdat dexamethason ernstige bijwerkingen heeft en de kans op een
steroïdonttrekkingssyndroom toeneemt naar gelang dexamethason langer is
voorgeschreven. Het afbouwen geschiedt stapsgewijs, bijvoorbeeld 2 mg elke 3
dagen. Als tijdens het afbouwen de symptomen weer terugkeren, dan wordt de
dosering dexamethason weer verhoogd tot het vorige niveau. Indien
corticosteroïden korter dan twee weken zijn voorgeschreven hoeft er niet te
worden afgebouwd en kan de dexamethason direct worden gestaakt. Als na een
langere
toedieningsperiode
te
snel
wordt
afgebouwd
kan
het
steroïdonttrekkingssyndroom optreden. Dit bestaat uit hoofdpijn, lage
temperatuur, dyspnoe, zwakte, delier, orthostatische hypotensie en pijn in heupen,
knieën of enkels. In dit geval wordt de corticosteroïddosering iets verhoogd om
vervolgens langzamer af te bouwen. Maagbescherming is geïndiceerd bij patiënten
die bekend zijn met maagklachten of die NSAID’s gebruiken.
Behandeling met dexamethason gaat in ca. 80% van de gevallen gepaard met
(soms invaliderende) bijwerkingen. Het aantal en de ernst van de bijwerkingen is
afhankelijk van de dosis en de duur van de behandeling. De volgende
bijwerkingen kunnen optreden:
 Cushingface (4-69%)
 hyperglycemie (9-47%)
 proximale spierzwakte (5-60%)
 toegenomen eetlust (22-23%)
 slapeloosheid (22%)
 psychische problemen (dysforie, depressie, angst, psychose) (10-21%)
 perifeer oedeem (6-11%)
 infecties (4-9%)
 gastro-intestinale klachten, met name maagklachten, bloeding en perforatie (39%)
orale
candidiasis (3-7%)

 gewichtstoename (5-6%)
Alle bovengenoemde bijwerkingen zijn reversibel. Hoe lager en kortdurender
dexamethason wordt gedoseerd, hoe milder de bijwerkingen. Dexamethason wordt
daarom zo kort mogelijk gegeven in een zo laag mogelijke, maar wel effectieve,
dosering en wordt gestaakt bij uitblijven van effect of bij optreden van ernstige
bijwerkingen.
Insulten
Epileptische insulten treden op bij 10-25% van de patiënten met hersenmetastasen
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 12
als presenterend symptoom en tot 40% in het ziekteverloop daarna. Een sterke
impact van de insulten op de kwaliteit van leven en het risico op een
levensbedreigende status epilepticus zijn een duidelijke indicatie voor behandeling
met anti-epileptica. De behandeling is in principe niet anders dan van niet-tumor
geassocieerde symptomatische epilepsie, waarbij ernst van de aanvallen
(frequentie en soort) en bijwerkingen van anti-epileptica een belangrijke rol spelen
bij het medicamenteuze beleid.
Profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met hersenmetastasen
die nog geen insulten hebben gehad, heeft in het algemeen geen invloed op de
incidentie van het optreden van insulten en is derhalve niet geïndiceerd. Zodra een
patiënt met hersenmetastasen een eerste insult heeft gehad zal wel een
onderhoudstherapie van anti-epileptica worden voorgeschreven.
Epileptische aanvallen worden gecoupeerd met een benzodiazepine, gevolgd door
therapie met valproinezuur. Voor de behandeling van de secundair generaliserende
epilepsie is er geen verschil in effectiviteit tussen valproinezuur, fenytoïne en
carbamazepine. Een nadeel van het gebruik van fenytoïne en carbamazepine is de
negatieve interactie tussen met name fenytoïne en corticosteroïden en tussen
fenytoïne en carbamazepine met vele cytostatica met daardoor een geringere
effectiviteit van anti-epileptica en chemotherapie. Fenytoine wordt vanwege het
bijwerkingen profiel niet meer geadviseerd.
Valproinezuurderivaten kunnen effect op de trombocytenfunctie hebben en
daardoor de bloedingstijd verlengen, maar het is niet zeker of deze effecten ook
klinisch relevant zijn. Daarnaast kunnen ze (zelden) trombocytopenie
veroorzaken. De nieuwere antiepileptica levetiracetam en gabapentine hebben
geen interactie met cytostatica. Het is niet bekend of deze middelen als
monotherapie even effectief zijn als valproïnezuur.
Langdurige focale insulten (>30 minuten) en een convulsieve status epilepticus
(>5 minuten) zijn levensbedreigend en dienen op de gebruikelijke wijze
gecoupeerd te worden (diazepam 10 mg rectiole, of midazolam 10 mg buccaal, via
neusspray of s.c., clonazepam 0,5-2 mg i.v., of lorazepam 2-4 mg i.v., zonodig
gevolgd door valproinezuur i.v. of eventueel fenytoine i.v.).
Bijwerkingen van anti-epileptica kunnen de kwaliteit van leven ernstig beperken.
Frequent voorkomende bijwerkingen zijn:
 van valproïnezuur: misselijkheid, slaperigheid, gewichtstoename, tremor en
soms thrombopenie en thrombopathie
 van carbamazepine: slaperigheid, misselijkheid, diplopie, leukopenie,
trombopenie en hyponatriëmie
 van levetiracetam: stemmingsstoornissen en misselijkheid
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 13
 van gabapentine: vooral slaperigheid en duizeligheid.
Benzodiazepinen, valproïnezuur en levetiracetam (en eventueel fenytoïne) zijn zo
nodig (in dezelfde dosering) ook intraveneus toe te dienen.
Alternatieven voor orale of intraveneuze toediening zijn rectale, subcutane of
eventueel intramusculaire toedieningen. Valproinezuur kan rectaal als gelcapsule
(Propymal®, Convulex®) in dezelfde dosering als oraal worden toegediend.
Levetiracetam kan als vloeistof eventueel ook rectaal worden gegeven, maar dan
in een twee keer zo hoge dosis als oraal. Clonazepam kan buccaal, sublinguaal,
subcutaan of intramusculair worden gegeven in de reguliere dosering. Clonazepam
is niet officieel geregistreerd voor buccale, sublinguale en subcutane toediening.
Midazolam kan buccaal, als neusspray, subcutaan of intramusculair worden
toegediend.
Hoofdpijn, misselijkheid en braken
Hoofdpijn wordt bij 25-50% van de patiënten met hersenmetastasen gezien. De
oorzaak is meestal intracraniële drukverhoging, maar ook andere factoren zoals
metabole stoornissen en psychologische factoren kunnen een rol spelen.
Tumorgerelateerde hoofdpijn gaat meestal gepaard met neurologische
uitvalsverschijnselen, relatief vaak met misselijkheid en braken, en verergert vaak
bij bukken of drukverhoging (hoesten, niezen of persen). De karakteristieke
ochtendhoofdpijn die verbetert na opstaan wordt in minder dan de helft van de
patiënten met hersenmetastasen en hoofdpijn gezien.
Soms is paracetamol effectief. In veel gevallen treedt verbetering op na
behandeling met corticosteroïden. Als dat niet het geval is, wordt behandeling met
opioïden aanbevolen (zie Richtlijn Pijn). Behandeling met NSAID’s wordt niet
aanbevolen vanwege het risico op maagproblemen bij gelijktijdige toediening van
corticosteroïden.
Misselijkheid en braken t.g.v. hersenmetastasen reageren veelal goed op
behandeling met corticosteroïden. Daarnaast kan ook gebruik gemaakt worden van
haloperidol of cyclizine. Levomepromazine kan bij therapieresistente
misselijkheid en braken een nuttig middel zijn mede vanwege de sederende
eigenschappen.
Psychische problemen,
cognitieve functiestoornissen, gedragsen
persoonlijkheidsveranderingen
Psychische problemen (met name angst en somberheid) en stoornissen in het
cognitief functioneren of gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen komen veel
voor bij patiënten met hersenmetastasen. Deze kunnen worden veroorzaakt door
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 14
de metastasen zelf of door de behandeling (met name dexamethason en totale
schedelbestraling). Op cognitief vlak uit dit zich in problemen met geheugen,
motorische snelheid, executief functioneren, aandacht en concentratie en
taalstoornissen c.q. afasie. Veranderingen in gedrag en de persoonlijkheid van de
patiënt kunnen betrekking hebben op verminderd initiatief of apathie, impulsiviteit
of ontremdheid, agressie en sociaal ongepast gedrag. Deze verschijnselen hebben
vaak verstrekkende gevolgen voor het dagelijks leven van patiënten en hun
naasten. De patiënt krijgt een andere rol in zijn relatie of gezin. Sociale contacten
kunnen afnemen, doordat familieleden of vrienden niet weten hoe zij de patiënt
tegemoet moeten treden. Mantelzorgers raken vaak overbelast in dit traject, zeker
als dit zich over langere tijd uitstrekt.
In geval van hersenmetastasen is het voor patiënten en naasten van belang om
goed geïnformeerd te zijn over het feit dat veranderingen in lichamelijk
functioneren, cognitie en gedrag te verwachten zijn. Echter, in detail informatie
geven over symptomen, waarvan nog niet vast staat dat deze zullen optreden, zal
ongetwijfeld resulteren in een toename van onzekerheid en angst bij de patiënt en
zijn omgeving. Door regelmatig met de patiënt in gesprek te treden wordt
zichtbaar waar de patiënt last van heeft en kan op geleide van symptomen
relevante informatie worden verstrekt. Ook wordt op deze manier de draagkracht
en draaglast van betrokkenen regelmatig geïnventariseerd. De symptomen die
door behandelaars als meest invaliderend beschouwd worden, hoeven niet die
symptomen te zijn waar de patiënt het meest last van heeft. Eventueel kan gebruik
gemaakt worden van de Lastmeter (zie bijlage bij de Inleiding van het
richtlijnenboek).
Na resectie of stereotactische bestraling wordt vaak totale schedelbestraling
gegeven ter bestrijding van subklinische metastasen elders in de hersenen, hoewel
hier in de recente literatuur discussie over bestaat vanwege het risico op cognitieve
achteruitgang (zie verder).
Patiënten met hersenmetastasen hebben een grotere kans op het ontwikkelen van
een delier. Voor de diagnostiek en behandeling wordt verwezen naar de Richtlijn
Delier.
Patiënten kunnen zich nogal eens schuldig voelen over het optreden van
symptomen zoals angst en depressie. Zij nemen het zichzelf kwalijk dat zij niet
sterk genoeg zijn en hebben het gevoel dat zij hun naasten hiermee nog meer
belasten. Het kan patiënten helpen als zij van de behandelaar horen dat angst en
depressie vaak voorkomen als reactie in deze fase van de ziekte en ook het gevolg
kunnen zijn van veranderingen in het fysiologisch functioneren of medicatie.
Omdat de patiënt centraal staat in het ziekteproces vragen naasten niet zo snel
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 15
hulp voor zichzelf, hoewel er vaak wel veel lijdensdruk is. De zorg voor en het
omgaan met een naaste die een levensbedreigende ziekte heeft, is zwaar. De
gedragsveranderingen die optreden kunnen lijden tot conflicten in de thuissituatie.
Naasten van patiënten kunnen erg geholpen zijn als de behandelaar aandacht heeft
voor deze problemen. Uitgangspunt hierbij is het versterken van de draagkracht
van de naasten om deze moeilijke situatie te kunnen hanteren.
De belangrijkste rol van artsen en verpleegkundigen die betrokken zijn bij
patiënten met hersenmetastasen bij deze problematiek is het bieden van een
luisterend oor, het geven van voorlichting, het geven van emotionele en praktische
ondersteuning en het signaleren van problematiek die de inzet van een
gespecialiseerd psychosociale hulpverlener (maatschappelijk werkende,
psycholoog of psychiater) noodzakelijk maakt.
Beleid in de terminale fase
De laatste levensfase van patiënten die komen te overlijden als gevolg van
hersenmetastasen wordt gekenmerkt door een dalend bewustzijn en het steeds
minder innemen van vocht en voeding.
Bij een verslechtering van de situatie moet allereerst een keuze gemaakt worden
tussen het ophogen van dexamethason of juist het staken ervan. Als verhogen van
dexamethason geen effect heeft binnen enkele dagen dan heeft het geen zin
hiermee door te gaan en kan de dosering weer teruggebracht worden naar de
oorspronkelijke dosering. Als het duidelijk is dat de terminale fase is aangebroken
en de patiënt geen medicatie meer per os tot zich kan nemen en ook niet of
nauwelijks meer aanspreekbaar is, dan kan overwogen worden de dosering van
dexamethason geheel te staken in de gedachte het leven (en lijden) niet onnodig te
verlengen. Soms wordt wel gezegd dat het plotseling staken van dexamethason
een snelle dood tot gevolg heeft door toename van hersenoedeem en inklemming.
De praktijk leert echter anders. De geleidelijk ontstane dehydratie van de patiënt
maakt dat er weinig hersenoedeem ontstaat na staken van dexamethason (veel
minder dan bijv. bij een vergelijkbare patiënt met hersenoedeem na een
schedeltrauma). De patiënt met hersenmetastasen kan dan ook na het staken van
dexamethason nog langere tijd leven. Het plotseling staken van langdurig gegeven
dexamethason veroorzaakt natuurlijk een bijnierschorsinsufficiëntie. Deze
insufficiëntie veroorzaakt in deze situatie echter geen ernstig lijden.
Mocht de patiënt toch onrustig of delirant worden, dan worden haloperidol en/of
benzodiazepines voorgeschreven (zie de Richtlijn Delier).
Anti-epileptica worden zo lang mogelijk gegeven totdat de patiënt niet meer kan
slikken. Op dat moment worden meestal de anti-epileptica gestaakt. Bij een sterke
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 16
indicatie voor continueren kan valproinezuur of levetiracetam rectaal of
clonazepam sublinguaal of buccaal gegeven worden (zie eerder). Mochten er
insulten optreden, dan worden deze met diazepam rectioles (10 mg) bestreden of
midazolam 10-15 mg i.v. of s.c. of met clonazepam buccaal; (starten met 1-2 mg
per dag, onderhoudsdosering 2-4 mg per dag). Alleen in het uiterste geval zal een
continu subcutaan of intraveneus infuus met bijvoorbeeld midazolam noodzakelijk
zijn.
Het is niet nodig om op voorhand opioïden of sedativa in hoge dosering voor te
schrijven. Wel is het zaak de patiënt zeer goed te volgen om snel in te kunnen
grijpen in het geval van onbehandelbare onrust, pijn, braken of insulten.
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 17
Stappenplan
Diagnostiek
1. Anamnese en lichamelijk (inclusief neurologisch) onderzoek.
2. Aanvullend onderzoek (allen als er therapeutische consequenties aan
verbonden worden):
o MRI-scan met gadolinium, evt. CT-scan met jodiumhoudend contrast
o bij onbekende primaire tumor: CT-scan thorax en buik, hersenbiopsie of
diagnostische en therapeutische resectie
o bij bekende primaire tumor: vastleggen van extracraniële tumoractiviteit
Beleid
1 Bij symptomatische hersenmetastasen: dexamethason 1 dd 4 mg.
In ernstige situaties (massaal oedeem, obstructie hydrocephalus, verlaagd
bewustzijn en hersenstamdisfunctie): i.v. bolus van 10 mg dexamethason,
gevolgd door 1 dd 8-16 mg dexamethason.
2. Bij enkelvoudige of solitaire hersenmetastase, in klinisch goede conditie
(Karnofsky performance status >70%) en zonder tekenen van progressieve
systemische ziekte: resectie of stereotactische radiotherapie, meestal gevolgd
door radiotherapie van de gehele schedelinhoud.
3. Bij multipele hersenmetastasen:
o bij beperkt aantal hersenmetastasen (4 of minder) en afmeting van de
metastasen kleiner dan 3,5-4 cm: stereotactische radiotherapie
o bij patiënten met >4 hersenmetastasen en/of diameter >3,5-4 cm, in
klinisch goede conditie (Karnofsky performance status >70%) en zonder
tekenen van progressieve systemische ziekte: totale schedelbestraling
o bij patiënten in slechte lichamelijke toestand (Karnofsky performance
status <70%) en/of snel progressieve systemische ziekte: uitsluitend
symptomatische therapie, m.n. dexamethason (zie verder)
4 Bij hersenmetastasen van chemotherapie- (m.n. mammacarcinoom,
longcarcinoom (kleincellig of niet-kleincellig) of kiemceltumoren) of
hormonaal
gevoelige
tumoren
(mammacarcinoom):
systemische
chemotherapie resp. hormonale therapie overwegen.
5 Na optreden van een insult: anti-epilepticum (1e keus valproïnezuur,
alternatieven levetiracetam, gabapentine of carbamazepine). Indien orale
toediening niet (meer) mogelijk is: valproïnezuur of levetiracetam rectaal.
6 Langdurige insulten en status epilepticus couperen met diazepam 5-10 mg
rectiole of i.v., midazolam 10 mg buccaal of s.c., clonazepam 0,5-2 mg i.v. of
sublinguaal, lorazepam 0,5-2 mg i.v. of sublinguaal.
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 18
7
8
Bij hoofdpijn: naast dexamethason analgetica zoals opioïden.
Voorlichting en emotionele en praktische ondersteuning
naasten t.a.v. psychische problemen (met name angst en
stoornissen
in
het
cognitief
functioneren
of
persoonlijkheidsveranderingen; zo nodig verwijzing naar
psychosociaal hulpverlener.
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
van patiënt en
somberheid) en
gedragsen
gespecialiseerd
Pagina 19
Niveaus van bewijsvoering
Behandeling
Niveau van
Referentie(s)
bewijsvoering
Neurochirurgie bij enkelvoudige of
solitaire hersenmetastase
1
Kalkanis 2010, LWNO1 2010, Mehta
1997, Mintz 1996, Muascevic 2009,
Patchell 1990, Vecht 1993
Stereotactische radiotherapie
2
Andrews 2004, Kondziolka 1999 en
2005, Linskey 2010, LWNO1 2010,
Mehta 1997, Muascevic 2009, Rades
2007
Totale schedelbestraling na
neurochirurgie of stereotactische
radiotherapie
?
Aoyama 2006, Chang 2009, LWNO1
2010, Patchell 1998, Txuk-China
2009
Totale schedelbestraling voor multipele
hersenmetastasen
3
Gaspar 2010, LWNO1 2010, Pease
2005, Tsao 2006, Wong 2008
Systemische chemotherapie bij
longcarcinoom
2
Van den Bent 2003, Colleoni 1997,
Lee 2008, LWNO1 2010, Mehta 2010,
Postmus 2000, Robinet 2001, Seute
2006
Systemische chemotherapie bij
mammacarcinoom
3
Van den Bent 2003, Boogerd 1992,
Colleoni 1997, Franciosi 1999,
LWNO1 2010, Mehta 2010
Systemische chemotherapie bij
testistumoren
3
Gremmer 2008. LWNO1 2010, Mehta
2010
Dexamethason
2
Bezjak 2002, Borgelt 1980, Hempen
2002, LWNO1 2010, Oneschuk 1998,
Ryken 2010, Sarin 2003, Sturdza
2008, Vecht 1994, Weissman 1991
Gebruik van anti-epileptica :
- profylactisch
1
- bij opgetreden insulten
?
Forsyth 2003, Glantz 1996 en 2000,
LWNO1 2010, Mikkelsen 2010,
Gilad 2008, LWNO1 2010, Misra
2006, Ned. Ver. voor Epilepsie 2006
Overig symptomatisch beleid
(behandeling van hoofdpijn, missleijkheid
en braken, , psychosociale begeleiding,
beleid in terminale fase)
4
1
LWNO = Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie
Niveau 1 = gebaseerd op systematische review
gerandomiseerde onderzoeken van goede kwaliteit.
of
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
ten
minste
twee
Pagina 20
Niveau 2 = gebaseerd op ten minste twee vergelijkende klinische onderzoeken
van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of andere vergelijkende
onderzoeken.
Niveau 3 = gebaseerd op 1 vergelijkend onderzoek of op niet-vergelijkend
onderzoek.
Niveau 4 = gebaseerd op mening van deskundigen.
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 21
Literatuur
1
Agazzi S, Pampallona et al. The origin of brain metastases in patients with an
undiagnosed primary tumour. Acta Neurochirurgica (Wien 2004; 146: 153157.
2
Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or
without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastasen:
phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: 1665-1672.
Aoyama H, Shirato H, Tago M et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brainmetastases: a randomized controlled trial. JAMA. 20067 ;295): 2483-2491.
Auchter RM, Lamond JP, Alexander E et al. A multiinstitutional outcome and prognostic factor analysis of radiosurgery for resectable single brain metastasis. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1996; 35: 27-35.
Van den Bent MJ. The role of chemotherapy in brain metastases. European Journal of
Cancer 2003; 39: 2114-2120.
Bezjak A, Adam J, Barton R, Panzarella T et al. Symptom response after palliative
radiotherapy for patients with brain metastases. European Journal of Cancer 2002; 38:
487-496.
Boogerd W, Dalesio O, Bais EM et al. Response of brain metastases from breast cancer to systemic chemotherapy. Cancer 1992; 69: 972-980.
Borgelt B, Gelber R, Kramer S et al. The palliation of brain metastases: final results of
the first two studies by the radiation therapy oncology group. International Journal of
Radiation Oncology Biology Physics 1980; 6: 1-19.
Chang EL, Wefel JS, Allen PK et al. Neurocognition in patients with brain metastases
treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised
controlled trial. Lancet Oncology 2009; 10: 1037-1044.
Chow E, Davis L, Holden L, Tsao M, Danjoux C. Prospective assessment of patientrated symptoms following whole brain radiotherapy for brain metastases. Journal of
Pain and Symptom Management 2005; 30: 18-23.
Chow E, Fan G, Hadi S, et al. Symptom clusters in cancer patients with brain metastases. Clinical Oncology (Royal College of Radioligst) 2008; 20: 76-82.
Colleoni M, Graiff C, Nelli P et al. Activity of combination chemotherapy in brain
metastases from breast and lung adenocarcinoma. American Jpurnal of Clinical Oncology 1997; 20: 303-307.
Doyle M, Brad,ey NME, Li K, et al. Quality of life in patients with brain metastases
treated with a palliative course of whole-brain radiotherapy. Journal of Palliative Medicine 2007; 10: 367-374.
Forsyth PA, Weaver S, Fulton D et al. Prophylactic anticonvulsants in patients with
brain tumour. Can J Neurol Sci 2003; 30: 106-112.
Foy PM, Chadwick DW, Rajgopalan N et al: Do prophylactic anti-convulsant drugs
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 22
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
alter the pattern of seizures after craniotomy? Journal of Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry 1992; 55: 753-757.
Franciosi V, Cocconi G, Michiara M et al. Front-line chemotherapy with cisplatin and
etoposide for patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung
carcinoma, or malignant melanoma: a prospective study. Cancer 1999; 85: 1599-1605.
Gaspar J. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice
guideline Journal of Neurooncology 2010, 96:17–32.
Gattis WA, May DB. Possible interaction involving diphantoine, dexamethasone and
antineoplastic agents: a case report and review of the literature. Annals of Pharmacotherapy 1996; 30: 520-526.
Gerrard GE, Prestwich RJ, Edwards A, et al. Investigating the palliative efficacy of
whole-brain radiotherapy for patients with multiple-brain metastases and poor prognosis features. Clinical Oncology (Royal College of Radiolists) 2003; 15: 420-421.
Gilad R, Iskovitz N, Dabby R, et al. Treatment of status epilepticus and acute
repetitive seizures with iv valproic acid vs phenytoin. Acta Neurologica Scandinavica
2008; 118: 296-300.
Glantz MJ, Cole BF, Friedberg MH, et al. A randomized, blinded placebo-controlled
trial of divalproex sodium profylaxis in adults with newly diagnosed brain metastases.
Neurology 1996; 46: 985-991.
Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA, et al. Practice parameter: Anticonvulsant
prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors. Neurology 2000; 54:
1886-1893.
Gremmer R, Schröder ML, Ten Huinink WW et al. Successful management of brain
metastasis from malignant germ cell tumours with standard induction chemotherapy.
Journal of Neurooncology 2008; 90: 335-339.
Gijtenbeek JMM, Eck ATCJ van, Maazen RWM van der, Koetsveld AC, Punt CJA.
De behandeling van hersenmetastasen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde
2002; 146: 1724-1729.
Hempen C, Weiss E, Hess CF. Dexamethasone treatment in patients with brain
metastases and primary brain tumors: do the benefits outweigh the side-effects? Supportive Care in Cancer 2002; 10: 322-328.
Hird A, Wong J, Zhang L, et al, Exploration of symptom clusters within cancer patients with brain metastases using the Spitzer Quality of Life Index. Supportive Care in
Cancer 2010; 18: 335-342.
Kaal ECA, Niël CGJH, Vecht CJ. Therapeutic management of brain metastasis. Lancet Neurology 2005; 4: 289-298.
Kalkanis SN, Kondziolka D, Gaspar LE et al. The role of surgical resection in the
management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidencebased clinical practice guideline. Journal of Neurooncology 2010; 96: 33-43.
Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD et al. Stereotactic radiosurgery plus whole brain
radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int
J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Sep 1;45(2):427-34.
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 23
30 Kondziolka D, Niranjan A, Flickinger JC, et al. Radiosurgery alone or in combination
with whole-brain radiotherapy for brain metastases: the patients’ perspective regarding
complications. Am J Clin Oncol 2005; 28: 173-179.
31 Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJCM et al. Identification of prognostic factors
in patients with brain metastases: a review of 1292 patients. International Journal of
Radiation Oncology Biology Physics 1999; 43: 795-803.
32 Landelijke werkgroep neuro-oncologie (LWNO). Richtlijn voor diagnostiek en
behandeling van hersenmetastasen (concept), 2010.
33 Lee DH et al. Primary chemotherapy for newly diagnosed nonsmall cell lung cancer
patients with synchronous brain metastases compared with whole-brain radiotherapy
administered first. Result of a randomized pilot study. Cancer 2008; 113: 143-149
34 Li J, Bentzen SM, Renschler M et al. Regression after whole-brain radiation therapy
for brain metastases correlates with survival and improved neurocognitive functioning.
Journal of Clinical Oncology 2007; 25: 1260-1266.
35 Linskey M The role of stereotactic radiosurgery in the management of patients with
newly diagnosed brain metastases : a systemic review and evidence based clinical
practice guideline Journal of.Neuro-oncology 2010, 96 45-68.
36 Mehta M, Noyes W, Craig B et al. A cost-effectiveness and cost-utility analysis of
radiosurgery versus resection for single-brain metastases. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1997; 39: 445-454.
37 Mehta MP, Paleologos NA, Mikkelsen T. The role of chemotherapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based
clinical practice guideline. Journal of Neurooncology 2010; 96: 71-83.
38 Mikkelsen T, Paleologos NA, Robinson PD et al. The role of prophylactic anticonvulsants in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-based
clinical practice guidelines. J Neurooncol 2010; 96: 96-102.
39 Mintz A, Kestle J, Rathbone MP et al. A randomized trial to assess the efficacy of
surgery in addition to radiotherapy in patients with single cerebral metastasis. Cancer
1996; 78: 1470-1476.
40 Misra UK, Kalita J, Patel R. Sodium valproate vs phenytoin in status epilepticus: a
pilot study. Neurology 2006; 67: 340-342.
41 Muacevic A. Microsurgery plus whole brain irradiation versus Gamma Knife Surgery
alone for treatment of single metastasis to the brain: a randomised controlled multicentre phase III trial. Journal of Neurooncology 2008, 87): 299-307.
42 Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Richtlijn Epilepsie, diagnostiek en
behandeling, 2006.
43 Nieder C, Geinitz H, Molls M. Valdiation of the graded prognostic assessment for
surgically treated with brain metastases. Anticancer Research 2008; 28: 3015-3017.
44 Nieder C, Molls M. Validation of graded prognostic assessment index for patients with
brain metastases: in regard to Sperduto et al (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70:
510-514). International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2008; 72:
1619-1623.
45 Nieder C, Mehta MP. Prognostic indices for brain metastases - usefulness and chal-
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 24
lenges. Radiation Oncology 2009; 4:10.
46 Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH et al. Brain metastases. Histology, multiplicity,
surgery, and survival. Cancer 1996; 78: 1781-1788.
47 Oneschuk D, Bruera E. Palliative management of brain metastases. Supportive Care in
Cancer 1998; 6: 365-372.
48 Patchell R, Tibbs PA, Walsh JW et al. A Randomised trial of surgery in the treatment
of single metastases to the brain. New England Journal of Medicine 1990, 322, 494500.
49 Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al. Treatment of single brain metastases to the
brain: a randomized trial. JAMA 1998; 280: 1485-1489.
50 Pease NJ, Edwards A, Moss LJ. Effectiveness of whole brain radiotherapy in the
treatment of brain metastaswes: a systematic review. Palliative Medicine 2005; 19:
288-299.
51 Postmus PE, Haaxma-Reiche H, Smit EF et al. Treatment of brain metastases of smallcell lung cancer: comparing teniposide and teniposide with whole-brain radiotherapy-a phase III study of the European Organization for the Research and Treatment of
Cancer Lung Cancer Cooperative Group. Journal of Clinical Oncology 2000; 18:
3400-3408.
52 Rades D, Pluemer A, Veninga T et al. Whole-brain radiotherapy versus stereotactic
radiosurgery for patients in recursive partitioning analysis classes 1 and 2 with 1 to 3
brain metastases. Cancer 2007; 110: 2285-2292.
53 Regine W. Risk of symptomatic brain tumor recurrence and neurologic deficit after
radiosurgery alone in patients with newly diagonised brain metastases: results and implications, Internationl Journal of ROBP 2001; 52: 333-338.
54 Robinet G, Thomas P, Breton JL et el. Results of a phase III study of early versus
delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell lung cancer: Groupe Français de
Pneumo-Cancérologie (GFPC) Protocol 95-1. Annals of Oncology 2001; 12: 59-67.
55 Ryken TC, McDermott M, Robinson PD et al. The role of steroids in the management
of brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guidelines. J Neurooncol 2010; 96: 103-114.
56 Sarin R, Murthy V. Medical decompressive therapy for primary and metastatic intracranial tumours. Lancet Neur 2003; 2: 357-365.
57 Seute J, Leffers P, Wilmink JT, ten Velde GP et al. Response of asymptomatic brain
metastases from small-cell lung cancer to systemic first-line chemotherapy. Joutnal of
Clinical Oncology 2006; 24: 2079-2083
58 Sperduto PW, Berkey B, Gaspar LE, Mehta M, Curran W. A new prognostic index
and comparison to three other indices for patients with brain metastases: an analysis of
1,960 patients in the RTOG database. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2008; 70: 510-514.
59 Sturdza A, Millar BA, Bana N et al. The use and toxicity of steroids in the management of patients with brain metastases. Supportive Care in Cancer 2008; 16: 10411048.
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 25
60 Temkin NR. Prophylactic anticonvulsants after neurosurgery. Epilepsy Curr 2002; 2:
105-107.
61 Tsao MN, Sultanem K, Chiu D. Supportive care management of brain metastases:
what is known and what we need to know. Clinical Oncology (Royal College of Radiolists) 2003; 15: 429-434.
62 Tsao MN. Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastases.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3: CD 003869.
63 Tzuk-Shina T, Collette, Kocher M. Adjuvant whole brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of 1-3 brain metastases – results of the
EORTC 22952-26001 study. European Journal of Cancer Supplements, Vol 7 No 2,
September 2009, Page 494.
64 Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM et al. Treatment of single brain metastasis:
radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Annals of Neurology 1993; 33:
583-590.
65 Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB et al. Dose-effect relationship of dexamethason
on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of
4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44: 675-680.
66 Weismann DE, Janjan NA, Erickson B, et al. Twice-daily tapering dexamethasone
treatment during cranial radiation for newly diagnosed brain metastases. Journal of
Neurooncology 1991; 11: 235-239.
67 Wong J, Hird A, Kirou-Mauro A, Napolskikh J et al. Quality of life in brain metastases radiation trials: a literature review. Current Oncology 2008; 15: 25-45.
68 Wong J, Hird A, Zhang L et al. Symptoms and quality of life in cancer patients with
brain metastases following palliative radiotherapy. Internation Journal of Radiation
Oncology Biology Physics.
Herziening Richtlijn hersenmetastasen/Versie 3/21-5-2010
Pagina 26