alimentaire invloed op de preventie van colorectale kanker bij de

UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013 – 2014
ALIMENTAIRE INVLOED OP DE PREVENTIE VAN COLORECTALE
KANKER BIJ DE MENS
door
Olivier COURTENS
Promotoren:
Lieselot Hemeryck
Prof. Dr. Lynn Vanhaecke
Literatuurstudie in het kader
van de masterproef
© 2014 Olivier Courtens
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de
juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze
masterproef geen inbreuk maakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit
Gent,
haar
werknemers
of
studenten
aanvaarden
geen
aansprakelijkheid
of
verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders kan worden gemaakt van de inhoud
van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in
de masterproef.
VOORWOORD
Ik had dit korte voorwoord graag in de eerste plaats gereserveerd voor de mensen die het realiseren
van deze literatuurstudie mogelijk hebben gemaakt.
Vooreerst had ik graag nadrukkelijk mijn promotor, Lieselot Hemeryck, willen bedanken voor de vele
tijd die zij heeft geïnvesteerd; niet alleen in het nazien, maar ook in het opvolgen en sturen van mijn
werk. Voor een niet altijd even gestructureerde geest als die van mij maakte dit het grote verschil.
Door de talrijke waardevolle suggesties en een kritische noot op de juiste plaats is het eindproduct
uiteindelijk geworden wat ik ervan had gehoopt.
Daarnaast gaat mijn dank uit naar mijn beste vrienden. Zij maken het leven zoveel mooier en bieden
mij het hele jaar door de flinke hoeveelheid afleiding die ik nodig heb om ook productief te kunnen zijn
wanneer het moet.
Tot slot had ik graag mijn dierbare familieleden bedankt voor de onvoorwaardelijke steun die ik al altijd
van hen heb gekregen. Zonder hen was niets van dit alles mogelijk geweest.
INHOUDSTABEL
SAMENVATTING ......................................................................................................................................
INLEIDING ............................................................................................................................................... 2
LITERATUURSTUDIE ............................................................................................................................. 3
1. DIËTAIR FOLAAT ........................................................................................................................... 3
1.1
Polymorfisme van methyleentetrahydrofolaat reductase .................................................... 4
1.2
Interacties ............................................................................................................................ 4
1.3
Folaat in de voeding ............................................................................................................ 5
1.4
Belang .................................................................................................................................. 6
2. VOEDINGSVEZELS ........................................................................................................................ 6
2.1
Werking van wateroplosbare voedingsvezels ..................................................................... 7
2.2
Werking van wateronoplosbare voedingsvezels ................................................................. 7
2.3
Voedingsvezels in de voeding ............................................................................................. 9
2.4
Belang .................................................................................................................................. 9
3. CALCIUM EN CHLOROFYL ......................................................................................................... 10
3.1
Carcinogene werking van haemijzer ................................................................................. 10
3.2
Inhiberende werking van calcium ...................................................................................... 12
3.3
Inhiberende werking van chlorofyl ..................................................................................... 12
3.4
Synergisme calcium – vitamine D ..................................................................................... 12
3.5
Belang van calcium in de voeding ..................................................................................... 13
4. VITAMINE D .................................................................................................................................. 13
4.1
Bronnen en endogene omzetting naar de actieve vorm .................................................... 14
4.2
Modulatie van celgroei en apoptose, reductie van angiogenese ...................................... 14
4.3
Belang van de vitamine D receptor ................................................................................... 15
4.4
Synergisme met omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren ........................................ 15
4.5
Belang ................................................................................................................................ 16
5. MEERVOUDIG ONVERZADIGDE VETZUREN............................................................................ 16
5.1
Inleiding ............................................................................................................................. 16
5.2
Mechanismen .................................................................................................................... 17
5.3
Omegavetzuren in de voeding ........................................................................................... 18
5.4
Belang ................................................................................................................................ 19
6. ANTIOXIDANTIA ........................................................................................................................... 20
6.1
Indeling .............................................................................................................................. 21
6.2
Belangrijke werkingsmechanismen ................................................................................... 22
6.3
Antioxidantia in de voeding ................................................................................................ 24
6.4
Antioxidanten en genetica ................................................................................................. 25
6.5
Belang ................................................................................................................................ 26
BESPREKING ....................................................................................................................................... 27
REFERENTIELIJST .............................................................................................................................. 30
SAMENVATTING
Kanker ter hoogte van het colon en het rectum is ieder jaar opnieuw, zowel bij mannen als bij vrouwen,
de oorzaak van een belangrijk aandeel van het aantal sterftegevallen door kanker in de westerse
wereld [1, 2]. Tumoren ter hoogte van het colon en het rectum worden grotendeels uitgelokt door
dezelfde risicofactoren, met als gevolg dat ze in het kader van preventie gewoonlijk worden
samengenomen onder de noemer dikke darmkanker of colorectale kanker (CRC) [2].
De ontwikkeling van CRC blijkt vaak sterk afhankelijk van voeding en levensstijl [3]. Voedingsmiddelen
bevatten immers vaak componenten die de incidentie van CRC kunnen verhogen of verlagen. Diëtair
folaat, voedingsvezels, calcium, chlorofyl, vitamine D, meervoudig onverzadigde vetzuren en
antioxidantia zijn bioactieve stoffen waarvan wordt vermoed dat de CRC incidentie erdoor wordt
verlaagd. Elk van deze componenten blijkt op zijn minst één mechanisme te bezitten die mogelijk zou
kunnen beschermen tegen CRC. Hierbij vinden mogelijk interacties plaats met andere stoffen en
tussen de componenten onderling. Er is echter meer onderzoek nodig om tot eenduidige conclusies te
komen in verband met de beschermende werking van deze componenten in de praktijk. Toch is het
aan te raden om voldoende voedingsmiddelen op te nemen die rijk zijn aan deze factoren, aangezien
deze voedingsmiddelen bijdragen aan een evenwichtig dieet en het risico op tal van andere
aandoeningen kunnen verkleinen. Bij supplementatie of toediening van een component moet men er
echter ook rekening mee houden dat neveneffecten kunnen optreden, dit in het bijzonder bij calcium
en vitamine D.
Sleutelwoorden: Chemopreventie – Colorectale kanker – Dieet – Levensstijl - Micronutriënt
INLEIDING
Kanker is één van de belangrijkste oorzaken van vroegtijdig overlijden in de westerse wereld [4]. Een
studie in 2001 bundelde zo veel mogelijk gegevens over de internationale incidentie, prevalentie en
mortaliteit door kanker. Hierbij kon worden geschat dat in het jaar voordien bij 10 miljoen mensen
kanker werd vastgesteld. Hierbij waren long- (met 1,2 miljoen gevallen), borst- (1,05 miljoen),
colorectale (945,000), maag- (876,000) en leverkanker (564,000) de meest voorkomende kankertypes
[5].
De Wereldgezondheidsorganisatie ontwierp de EPIC-studie, een grootschalige Europese cohortstudie
die ook vandaag nog de invloeden onderzoekt die voeding, levensstijl en omgeving hebben op het
ontwikkelen van kanker en andere chronische ziekten. Een belangrijke vaststelling is dat er voor
bepaalde veelvoorkomende kankers een grote variatie kan worden gezien in incidentie naargelang het
land en de regio. Dit is vooral opvallend bij maag- en colorectale kanker [6].
Het dieet wordt dikwijls aangehaald als een niet te onderschatten factor bij de preventie van kanker.
Dit is van belang bij verschillende types kanker, maar vooral bij colorectale kanker omdat bepaalde
componenten van voedingsmiddelen de bacteriële microbiota, darmmucosa en het darmmilieu in het
algemeen direct kunnen beïnvloeden.
Studies die specifiek het verband tussen colonkanker en bepaalde voedingspatronen onderzochten,
stelden dan ook vast dat er een groot verschil bestaat tussen het voorkomen van colorectale kanker
bij verschillende bevolkingsgroepen [2]. Zo komt dikke darmkanker frequent voor in westerse
gebieden, terwijl dit eerder zeldzaam is in Afrikaanse landen, waar het dieet over het algemeen een
stuk rijker is aan groenten, fruit, complexe koolhydraten en voedingsvezels [1]. Daarnaast konden er
ook duidelijke verschillen in incidentie van colorectale kanker worden vastgesteld bij Puerto Ricanen,
afhankelijk van hun leefomgeving. De mortaliteitsgraad van colorectale kanker steeg immers sterk
tussen ’58 en ’79 bij de in New York wonende Puerto Ricanen, terwijl deze nauwelijks toenam bij
diegenen die niet naar de VS waren geëmigreerd [1]. New York en Puerto Rico verschillen sterk qua
eetgewoontes, waardoor de mogelijke rol van diëtaire factoren de aandacht trekt. Een westers dieet
zou met andere woorden een grotere kans op het ontwikkelen van colorectale kanker met zich
meebrengen.
In deze literatuurstudie zal ingegaan worden op verschillende voedingsfactoren die mogelijk
waardevol zijn voor de preventie van colorectale kanker. Hierbij zal vooreerst het actieve bestanddeel
en de bijhorende werkingsmechanismen worden besproken. Daarna worden eventuele belangrijke
interacties met andere stoffen aangehaald en wordt vermeld wat de belangrijkste voedingsbronnen
kunnen zijn voor inname van deze stoffen. Tot slot wordt geëvalueerd wat het belang is van
voldoende opname of supplementatie van deze actieve stof, in de eerste plaats bij de preventie van
colorectale kanker, maar ook in het kader van een algemeen evenwichtig voedingspatroon.
2
LITERATUURSTUDIE
1. DIËTAIR FOLAAT
Folaat of vitamine B9 is een essentieel micronutriënt, daar het een belangrijke diëtaire factor is in de
DNA-methylatie van eukaryote cellen [2]. Folaat wordt namelijk door het methyleentetrahydrofolaat
reductase-enzym (MTHFR-enzym) vanuit de 5,10-methyleen-THF-vorm in de biologisch actieve 5methyl-THF-vorm omgezet. Het 5-methyl-THF dient als cosubstraat in de omzetting van homocysteïne
naar methionine (allebei aminozuren) door het methioninesynthase. Aan het methionine wordt
uiteindelijk een adenosinetrifosfaat (ATP, de moleculaire drager van energie op cellulair niveau)
gekoppeld, met vorming van S-adenosylmethionine (SAM), een universele methyldonor (Fig. 1).
Deficiënte opname van folaat leidt tot een gebrek aan SAM-productie in de lever, met als gevolg
algemene DNA-hypomethylatie, genomische instabiliteit en chromosomale schade. Dit kan een
invloed hebben op de progressie van verschillende kankers, waaronder colorectale, maar ook borst-,
ovarium-, pancreas-, hersen-, long- en cervixkanker [7]. Bij deze kankertypes worden vaak afwijkende
methylatiepatronen gezien en het ontwikkelen van deze kankers is dan ook geassocieerd met
genetische instabiliteit [2]. Specifiek voor colorectale kanker kan het gebrek aan methyldonoren
zorgen voor hypomethylatie van onder meer het ras-oncogen, en kan een folaatdeficiëntie zo de
carcinogenese bevorderen [2].
Fig.
1:
De
folaatcyclus
(uit
Lee
et
al,
2012)
[8].
Deoxyuridinemonofosfaat
(dUMP),
thymidinemonofosfaat (dTMP), Thymidylaat synthetase (TYMS), dihydrofolaatreductase (DHFR),
methyleentetrahydrofolaat
dehydrogenase
(MTHFD),
tetrahydrofolaat
(THF),
methyleentetrahydrofolaat (MTHFR), methioninesynthase (MS), methioninesynthase reductase
(MTRR),
methionine
adenosyltransferase
(MAT),
s-adenosylmethionine
adenosylhomocysteïne (SAH), s-adenosylhomocysteïne hydrolase (SAHH).
3
(SAM),
s-
1.1
Polymorfisme van methyleentetrahydrofolaat reductase
Het methyleentetrahydrofolaat reductase (MTHFR) enzym vervult een centrale rol in het
folaatmetabolisme van de cel (Fig. 1). Dit enzym is echter polymorf, waarmee wordt bedoeld dat de
nucleotidencode van het coderende gen relatief vaak afwijkt van de normale sequentie (in meer dan
1% van de individuen). Er zijn met andere woorden verschillende variante genotypen naast het
referentiegenotype. De variante genotypen hebben echter stuk voor stuk een afwijkende structuur en
functie, wat implicaties heeft voor het metabolisme en de beschermende werking van folaat. Bij
personen met een lage inname van folaat en vitamine B12 (een cofactor in de folaatcyclus) werd een
verhoogd risico voor CRC vastgesteld. Deze inverse relatie was echter nog duidelijker voor de groep
die een variant genotype bezat. Dit ging namelijk gepaard met een bijzonder lage methylgroeptransfer
en deficiënte DNA-herstelmechanismen [2].
Bij een voldoende grote inname van folaat/vit-B12 wordt de kans op CRC echter kleiner. Hierbij werd
het risico nog verder verkleind voor de groep die een variant MTHFR bezat. De reden hiervoor is
waarschijnlijk dat het 5-methyl-THF (wat door variante MTHFR-enzymen in mindere mate wordt
gevormd) optimaal door het methioninesynthase wordt benut, waardoor toch voldoende SAM kan
gevormd worden. Door de minder uitgesproken omzetting in 5-methyl-THF resteert er bovendien meer
ongebruikt 5,10-methyleen-THF, wat alsnog kan gebruikt worden voor de productie van andere
nucleotiden, wat uiteraard gunstig is.
Tot slot kan een buitensporige opname van folaat, meestal ingenomen onder de vorm van
foliumzuurbevattende supplementen, leiden tot een overmatige hoeveelheid aan methyldonoren. Dit
resulteert uiteindelijk in hypermethylatie, wat evenzeer een verhoogd risico op CRC met zich
meebrengt. Hypermethylatie is naast hypomethylatie immers minstens even belangrijk in de
colorectale tumorprogressie [7].
1.2
Interacties
1.2.1
Alcohol
Enkele studies vonden een interactie tussen folaat in het dieet en alcoholgebruik. Hierbij werd onder
meer vastgesteld dat het procarcinogeen effect van een hoge alcoholconsumptie bij mannen groter
was in die subpopulatie waar ook weinig folaat werd opgenomen. Deze bevinding werd verder kracht
bijgezet door een studie waarbij geen verhoogd risico op colorectale kanker werd gezien bij een
hogere alcoholconsumptie bij mannen, op voorwaarde dat er wel sprake was van een hoge
folaatinname [9].
Een plausibele oorzaak van deze interactie is de vaststelling dat alcohol de folaatstatus van het
individu sterk beïnvloedt. Alcoholopname doet immers de biobeschikbaarheid van folaat afnemen en
bevordert de urinaire excretie ervan. Verder zullen ook de reacties waarin folaat is betrokken slechts
gebrekkig doorgaan [10].
4
1.2.2.
Vitamine B6
Een cohortstudie in de Verenigde Staten ging de invloed na van stoffen die betrokken zijn bij de DNAmethylatie (zowel folaat, methionine, vitamine B6 als vitamine B12 werden onderzocht) op het
voorkomen van CRC. Hier werd enkel een significant beschermend effect van folaat vastgesteld
indien zowel folaat als vitamine B6 werden gesupplementeerd [11]. Dit kan echter ook te wijten zijn
aan een positieve invloed van beide stoffen afzonderlijk, waarbij het discriminerend vermogen (maat
voor statistische kracht) enkel groot genoeg was om een significante associatie mogelijk te maken bij
hoge inname van beide stoffen samen. Van vitamine B6 is namelijk geweten dat lage inname de kans
op CRC kan verhogen door afwijkende DNA-synthese, DNA-herstel en DNA-methylatie [11].
1.3
Folaat in de voeding
Folaat moet obligaat worden opgenomen uit de voeding en is vooral aanwezig in donkergroene
groenten, volle graanproducten, citrusvruchten en gedroogde bonen zoals witte bonen en nierbonen
[7]. Verder wordt het ook teruggevonden in producten van dierlijke oorsprong, met name in organen
met hoge intracellulaire concentraties zoals de lever en de nier. Hierbij is het belangrijk om op te
merken dat het gehalte aan folaat in voedingsmiddelen kan dalen bij blootstelling aan erg hoge
temperatuur en dat folaat bovendien wateroplosbaar is. Dit laatste heeft praktisch gezien belangrijke
implicaties. In een gerelateerde studie trad immers vrijwel geen verlies op bij stomen van groenten,
terwijl het gehalte aan folaat in het product grosso modo halveerde indien dit werd gekookt. Een grote
fractie van het folaat kwam hierbij in het kookwater terecht [12].
Folaat kan ook worden opgenomen onder de vorm van foliumzuur, de volledig geoxideerde
glutamylvorm van folaat. Foliumzuur is stabieler en heeft een hogere biobeschikbaarheid, vooral
wanneer deze op een lege maag wordt ingenomen [13]. De aanbevolen dagelijkse inname van folaat
wordt voor deze reden beter uitgedrukt in diëtaire folaatequivalenten (DFE). Er wordt geadviseerd om
per dag 400 µg aan DFE’s op te nemen, waarbij 1 µg DFE wordt beschouwd als 1 µg folaat uit de
voeding. Daarnaast wordt ook 0,5 µg foliumzuur aan 1 µg DFE gelijkgesteld, in het geval dat dit op
een lege maag wordt gesupplementeerd. Indien het foliumzuur ingenomen wordt bij de maaltijd of
afkomstig is van een voedselbron waaraan actief foliumzuur werd toegevoegd, is 0,6 µg gelijk aan 1
µg DFE [13]. Over het algemeen is de belangrijkste bron van foliumzuur de supplementatie met een
multivitaminenpreparaat. In de VS en Canada wordt foliumzuur bovendien actief toegevoegd aan
verschillende basisproducten zoals ontbijtgranen. Dit heeft vooral als doel een voldoende hoge
folaatopname bij zwangere vrouwen te garanderen en zo het aantal neurale-buisdefecten (congenitale
aandoeningen zoals spina bifida en anencephalie door sluitingsdefecten in de embryonale aanleg van
het centrale zenuwstelsel) terug te dringen [14]. Bij foliumzuur werd echter niet hetzelfde
anticarcinogeen effect vastgesteld als bij folaat, wat mogelijk te verklaren is door het verschil in
structuur tussen beide stoffen [15].
5
1.4
Belang
Er kan nog geen eenduidige conclusie worden getrokken over de bijdrage van folaat in de voeding ter
preventie van colorectale kanker. In studies die dit verband bestudeerden kon immers vaak geen of
geen voldoende significante relatie tussen beide worden aangetoond. Daarenboven moeten de
aangetoonde beschermende effecten in andere studies ook kritisch worden bekeken. Het is namelijk
zo dat de voedingsmiddelen die rijk zijn aan folaat gewoonlijk ook vezelrijk zijn en tevens veel andere
micronutriënten bevatten waaraan een anticarcinogene werking wordt toegeschreven. Hierdoor is een
systematische fout mogelijk door niet in rekening gebrachte verstorende factoren. Zo werd in de studie
van Slattery et al [16] na correctie voor folaat nog steeds een significant effect waargenomen voor
luteïne (een belangrijke vertegenwoordiger van de carotenoïden), terwijl dit na correctie voor luteïne
niet meer werd gezien voor folaat.
2. VOEDINGSVEZELS
Het Institute of Medicine omschrijft de term voedingsvezel (TDF, totaal voedingsvezel) als de
verzamelnaam voor alle koolhydraten, meer bepaald polysachariden (koolhydraten die opgebouwd
zijn uit minstens 10 monosacharide-eenheden) die niet worden verteerd in de dunne darm, met
inbegrip van lignine (polymeer van aromatische alcoholen, een belangrijke component van de
secundaire celwand in zaadplanten). Voedingsvezels kunnen worden opgedeeld in wateroplosbare
(SDF,
oplosbare
voedingsvezel)
en
wateronoplosbare
(IDF,
onoplosbare
voedingsvezel)
voedingsvezels, welke zich verschillend gedragen ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel. Over
het algemeen zullen oplosbare vezels (zoals pectines en gommen) snel worden gefermenteerd door
de microbiota ter hoogte van de colonmucosa. Oplosbare vezels kunnen bovendien de
passagesnelheid vertragen. Onoplosbare vezels (zoals cellulose, hemicellulose) hebben daarentegen
geen affiniteit voor de hydrofiele fecale massa en worden niet bacterieel gefermenteerd. Onoplosbare
vezels zullen, in tegenstelling tot de oplosbare vezels, zorgen voor een verhoging van de
passagesnelheid [17].
Voedingsvezels oefenen hun werking hoofdzakelijk uit op die cellen die in direct contact staan met het
lumen. Om het specifieke belang hiervan te kunnen plaatsen, moet eerst worden ingegaan op de
fysiologie van de colonmucosa. De colonmucosa is in principe een opeenvolging van crypten die
enkele tientallen cellagen diep zijn. De celproliferatie gebeurt in het onderste deel van de crypte vanuit
de progenitorcellen, waarna de cellen geleidelijk opschuiven naar de oppervlakte. Tijdens dit proces
differentiëren de cellen zich, met een hiermee gepaard gaande graduele afname in de
celdelingscapaciteit. De cellen die in contact staan met het lumen zijn hun mogelijkheid tot deling dan
ook vrijwel volledig verloren, waardoor ze in dit stadium veel minder gevoelig zijn aan carcinogene
invloeden. Daarenboven wordt door de productie van secreten in de crypte een lokale uitwaartse flow
onderhouden, waardoor de luminale inhoud onder normale omstandigheden geen contact kan maken
met de cellen die meer distaal in de crypte gelegen zijn. Dit alles zorgt ervoor dat het minder
waarschijnlijk is dat de coloninhoud verantwoordelijk is voor de eerste hit (DNA-insult) in de CRC
6
carcinogenese. Voedingsvezels zullen met andere woorden pas in een later stadium van dit proces
protectief zijn, door de kans te verkleinen dat delende processen aan de oppervlakte (welke aanwezig
zijn in elk normaal individu) door contact met de fecale stroom een ‘second hit’ zullen ondergaan [2].
2.1
Werking van wateroplosbare voedingsvezels
Ter hoogte van het colon kan een gunstiger milieu worden gecreëerd door de bacteriële fermentatie
van oplosbare voedingsvezels. Dit kan gebeuren via verschillende mechanismen, waarvan de
belangrijkste hieronder worden besproken.
Ten eerste worden bij de depolymerisatie van deze koolhydraten verschillende korte keten vetzuren
(KKVZ) gevormd zoals acetaat, propionaat en butyraat [18], waarvan het gevormde butyraat enkele
belangrijke functies vervult. Net als de andere KKVZ wordt butyraat door de epitheelcellen van de
colonmucosa geoxideerd en levert er op die manier een groot aandeel van de nodige energie [18].
Verder faciliteert butyraat een optimale celproliferatie en celreplicatie en kan apoptose van tumoraal
ontaarde coloncellen worden geïnduceerd [2, 18, 19] (zie ook 5.2). Butyraat speelt ook een belangrijke
rol bij inflammatoire processen in het gastro-intestinaal stelsel. Zo zal onder invloed van butyraat
onder andere inhibitie plaatsvinden van NFkB (nucleaire factor kappa B) bij de cellen van het
mononucleair fagocyterend systeem (MFS), waartoe bijvoorbeeld de macrofagen behoren, die
constitutioneel aanwezig zijn in de lamina propria mucosae van het colon. NFkB heeft een invloed op
de expressie van pro-inflammatoire cytokines en beïnvloedt zo de inflammatoire status van de darm.
Ten slotte zou butyraat de carcinogene werking van nitrosamines en waterstofperoxide inhiberen [18].
Ten tweede wordt door fermentatie een lagere lokale pH onderhouden, waardoor een minder gunstig
milieu gecreëerd wordt voor de bacteriële productie van secundaire galzuren. De vastgestelde
tumorpromotie door deze stoffen berust waarschijnlijk op het feit dat ze de regeneratie en turnover
(het tempo waarbij oude door nieuwe cellen worden vervangen) van de intestinale cellen vergroten.
Een verhoogde turnover gaat per definitie samen met een hogere gevoeligheid voor het inbouwen van
mutaties in het DNA [20]. Daarnaast wordt met de fermentatieve activiteit ook de bacteriële massa en
het stoelgangvolume vergroot. Een groter stoelgangvolume heeft een dilutie-effect op aanwezige
carcinogenen in de stoelgang, waardoor deze minder contact maken met het epitheel. Tot slot versnelt
een hoger stoelgangvolume ook de transittijd, wat de contactduur met schadelijke agentia nog meer
verkleint [2].
2.2
Werking van wateronoplosbare voedingsvezels
Onoplosbare voedingsvezels hebben de capaciteit om talrijke uiteenlopende contaminanten te binden
ter hoogte van het colon, waarna deze via de feces kunnen worden geëlimineerd [21]. De
voornaamste reden voor de superieure bindingscapaciteit van IDF in vergelijking met SDF is
waarschijnlijk dat onoplosbare vezels een relatief groter contactoppervlak hebben, waardoor ze beter
kunnen binden aan deze contaminanten. Deze bevinding werd onder meer aangetoond voor de
7
binding van heterocyclische amines (HCA’s) [21, 22]. Andere mogelijk beïnvloedende factoren zoals
moleculair gewicht, zwellingseigenschappen, waterretentie en andere chemische eigenschappen van
de voedingsvezel kunnen worden verondersteld, maar bleken in diezelfde studie van ondergeschikt
belang te zijn.
Tot de contaminanten die door voedingsvezels gebonden kunnen worden behoren verschillende
groepen van stoffen waarvan wordt verondersteld dat ze een carcinogene werking hebben, zoals de
HCA’s [22], de polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK’s), zware metalen en galzuren.
2.2.1
Heterocyclische amines
Zoals eerder werd aangehaald, kunnen wateronoplosbare voedingsvezels de carcinogene werking
van zowel HCA’s als PAK’s tegengaan. Heterocyclische amines worden vooral gevormd bij het
verhitten van vlees of vis tot een temperatuur die hoger is dan 150°C. Dergelijke temperaturen worden
zowel bereikt bij het bakken, grillen als roosteren. De concentratie aan HCA’s stijgt zowel bij stijgende
temperatuur als bij langere blootstelling, waaruit kan worden afgeleid dat goed doorbakken vlees en
vis hogere gehaltes aan HCA’s bezitten [23]. Om de carcinogeniteit van deze stoffen te beperken, kan
dus worden aangeraden om bij een vleesmaaltijd ook voldoende groenten op te nemen. Groenten
bevatten talrijke micronutriënten en zijn over het algemeen vezelrijk. Het laatste heeft als praktisch
gevolg dat minder HCA’s kunnen geabsorbeerd worden [23].
Naast de binding tussen voedingsvezels en HCA’s, bieden voedingsvezels daarnaast mogelijk ook op
metabool niveau een bescherming tegen deze carcinogenen. Het is namelijk zo dat voedingsvezels
de enzymatische systemen stimuleren die van belang zijn voor de metabolisatie van HCA’s, zoals
cytochroom P450 en verscheidene transferases [24].
2.2.2
Polycyclische aromatische koolwaterstoffen
PAK’s zijn volatiele componenten die op verschillende manieren kunnen gevormd worden, onder
andere bij de verwerking (verhitten, drogen, roken) en bereiding (grillen, roken, roosteren) van voedsel
[25]. De vorming van PAK’s gebeurt bij vleesproducten in belangrijke mate door de verbranding van
vetdruppels op de warmtebron, waarbij de gevormde gasvormige PAK’s neerslaan op het oppervlak
van het vlees [26].
Daarnaast zijn PAK’s ook belangrijke polluenten in de omgeving, waardoor verschillende
graanproducten, vruchten en bladgroenten met PAK’s gecontamineerd zijn [25, 26]. Over het
algemeen kan bij niet-rokers de voeding veruit als belangrijkste bron van PAK opname worden
beschouwd [25]. Het zou bijgevolg interessant kunnen zijn om te onderzoeken of de aanwezigheid
van PAK’s kan interfereren met eventuele gunstige effecten die aan deze voedingsmiddelen worden
toegeschreven en of de graad van contaminatie op deze producten op een efficiënte manier kan
worden gereduceerd. Sigarettenrook bevat naast talrijke andere carcinogenen ook belangrijke
8
hoeveelheden PAK’s, waardoor bij rokers sigaretten de belangrijkste bron zijn van PAK opname [3,
25].
2.2.3
Diabetes
Door IDF worden bijkomend ook de maaglediging en de opname van nutriënten ter hoogte van de
maag vertraagd, waardoor na de maaltijd minder snelle stijgingen in de bloedglucosespiegel optreden
[17]. Op lange termijn is dit een sterk beschermende factor tegen het ontwikkelen van diabetes
mellitus. Daar type-2 diabetes ook een risicofactor blijkt te zijn voor CRC, kan dit mogelijk ook een rol
spelen [3].
2.3
Voedingsvezels in de voeding
Door het ministerie van landbouw in de Verenigde Staten kon in een studie in 2001 het vezelgehalte
(TDF) en vezeltype (gehalte aan SDF / IDF) worden bepaald voor 70 frequent geconsumeerde
levensmiddelen. Het betrof graanproducten en afgeleiden (brood en banket, koeken, taart),
peulvruchten, rauwe en gekookte groenten en fruit. De belangrijkste vezelbronnen in de dagelijkse
voeding kunnen dan ook tot de producten in deze voedselcategorieën worden teruggebracht. De
meesten (64 van de 70 onderzochte producten) bevatten immers minstens 1g TDF per 100g [27].
Bijna elk van de onderzochte producten bleek zowel SDF als IDF te bevatten. De verhouding tussen
beide was dan weer sterk variabel van product tot product, zelfs binnen dezelfde voedingsgroep, wat
een bespreking per categorie moeilijk maakt. Nochtans konden toch enkele trends worden vastgesteld.
Zo was gekookte witte rijst het enige product dat geen SDF bevatte en daarnaast was dit ook in totaal
het minst vezelrijke product. Peulvruchten bevatten over het algemeen het meeste TDF, waarvan de
grootste fractie bestond uit IDF. Een andere vaststelling was dat de groenten die rauw worden
gegeten (vb. sla, tomaat) een stuk minder rijk waren aan TDF, waarbij zowel IDF als SDF gemiddeld
lager waren dan bij de groenten die worden gekookt (vb. erwten, bonen) [27].
2.4
Belang
In de voorbije paragrafen is reeds gebleken dat voedingsvezels erg heterogeen zijn van aard, wat ook
kan gezegd worden over hun fysiologische effecten ter hoogte van het colon. Deze grote diversiteit, in
combinatie met het arsenaal aan verschillende technieken voor de bepaling van vezelgehalte en –
typering zijn dan ook het grootste struikelblok in de evaluatie van het protectief effect van
voedingsvezels [2].
Over het algemeen wordt bij hoge gehaltes aan voedingsvezels in het dieet echter een (al dan niet
statistisch significant) kleinere kans gezien op het ontwikkelen van colorectale kanker. Bovendien
hebben voedingsvezels ook tal van andere positieve effecten op het lichaam en is een dieet rijk aan
voedingsvezels gecorreleerd met een algemeen gezondere levensstijl.
9
3. CALCIUM EN CHLOROFYL
De invloed van calcium en chlorofyl op de ontwikkeling van CRC kan onmogelijk besproken worden
zonder het eerst te hebben over de carcinogene werking van haemijzer. Calcium en chlorofyl hebben
immers allebei haemijzer als belangrijkste aangrijpingspunt in de preventieve werking tegen CRC.
Bijgevolg zal eerst worden ingegaan op de mechanismen via dewelke haemijzer mogelijk een invloed
heeft op de carcinogenese van colorectale kanker.
3.1
Carcinogene werking van haemijzer
De bevorderende invloed die vleesconsumptie heeft op de carcinogenese van CRC is mogelijks voor
een belangrijk deel te wijten aan de aanwezigheid van haemijzer [28]. Dat zou een logische verklaring
kunnen zijn voor de vaststelling dat bij de consumptie van bepaalde types vlees een sterkere
tumorpromotie wordt vastgesteld [28, 29]. Er is namelijk een grote variatie in haemconcentratie tussen
verschillende vleessoorten. Algemeen kan gesteld worden dat de haeminhoud groter wordt naarmate
het vlees een macroscopisch rodere kleur heeft, vandaar de voorgestelde associatie tussen de
consumptie van rood vlees en CRC [30].
Haemijzer kan mogelijk de colorectale carcinogenese bevorderen via verschillende mechanismen. De
belangrijkste hypothetische mechanismen worden hieronder kort besproken.
3.1.1
Oxidatieve processen
Haemijzer werkt als katalysator van bepaalde reacties ter hoogte van het gastro-intestinaal kanaal. Zo
zou door de aanwezigheid van haemijzer de peroxidatie (oxidatieve afbraak van vetten) van
meervoudig onverzadigde vetten worden gestimuleerd [28]. Deze vetzuren worden vervolgens
geïntegreerd in de celmembraan van de lokale colonmucosa, waarbij de membraan kan worden
beschadigd doordat de gevormde vetperoxiden afwijkende fysicochemische eigenschappen bezitten.
Dit zou de oorzaak kunnen zijn van cellulaire schade [31], met mogelijks ontregeling van de celcyclus
tot gevolg. Bijkomend worden bij de vetperoxidatie aldehyden gevormd als eindproduct. Deze stoffen
zijn erg reactief [31] en zouden de carcinogenese op verschillende manieren kunnen stimuleren,
afhankelijk van het gevormde aldehyde. Malondialdehyde (MDA) en 4-hydroxynonenal (4-HNE) zijn
twee aldehyden die in dit opzicht meermaals in de gevonden literatuur werden vermeld [28] (Fig. 2).
Daarnaast kunnen door haemijzer en de metabolisatie ervan ook vrije zuurstofradicalen worden
gevormd (Fig. 2). Aangezien lipiden gevoelig zijn aan oxidatieve stress, wordt de vetperoxidatie op
deze manier bijkomend kracht bijgezet [31]. Van deze radicalen kon reeds worden vastgesteld dat ze
een directe schadelijke invloed kunnen uitoefenen op de mucosa van het colon [32, 33].
10
3.1.2
N-nitrosoverbindingen
Onderzoek naar N-nitrosoverbindingen (NOC’s) wees uit dat deze stoffen mogelijk een rol kunnen
spelen in de ontwikkeling van verschillende tumoren, waaronder onder andere colorectale kanker [28].
De carcinogene werking van de NOC’s zou aan verschillende mechanismen kunnen toegeschreven
worden. Zo zouden NOC’s onder meer covalente bindingen kunnen aangaan met DNA, waarbij DNAadducten gevormd worden. De cel kan zijn vermogen verliezen om aan DNA-herstel te doen, waarbij
fouten kunnen worden ingebouwd in het ras-oncogen, wat kan leiden tot neoplasie [34].
De vorming van NOC’s gebeurt door reactie tussen stikstofoxiden, amines en amides, die samen
aanleiding geven tot de vorming van de N-nitrosamines en de N-nitrosamides (de twee belangrijkste
groepen binnen de N-nitrosoverbindingen). Deze reacties kunnen plaatsvinden bij verschillende
processen die gebruikt worden voor het conserveren van voedsel, zoals pekelen, inleggen of drogen.
Toen bij een groot aantal voedingsproducten het gehalte van verschillende NOC’s werd bepaald,
konden de hoogste concentraties dan ook gevonden worden in voedingsmiddelen die op dergelijke
wijze werden bewerkt. Voorbeelden zijn spek, charcuterie en worst [34]. Daarnaast kunnen NOC’s ook
uit gastro-intestinale precursoren endogeen in het lichaam gevormd worden, waarbij haem mogelijk
als katalysator kan fungeren [28] (Fig. 2).
Fig. 2: Invloed van haemijzer in de colorectale carcinogenese en inhibitie door andere diëtaire factoren
(uit Corpet, 2011) [28].
11
3.2
Inhiberende werking van calcium
Een in vivo studie die de binding tussen calciumfosfaat en haem ter hoogte van het colon bestudeerde
bij ratten [35] stelde vast dat de toxiciteit van het fecaal water sterk steeg bij het verstrekken van een
haemrijk dieet. Dit toxisch effect kon echter worden tegengegaan door de supplementatie van
calciumfosfaat. Deze bevindingen doen vermoeden dat calciumfosfaat bindt aan haem en andere
amfipatische verbindingen (verbindingen die zowel hydrofiele als lipofiele gedeeltes bevatten) zoals
secundaire galzuren en oplosbare vetzuren, en deze doen neerslaan in de darm. Dit is erg plausibel
aangezien calciumfosfaat amfipatische verbindingen kan precipiteren [35]. Hierdoor kan de
schadelijke inwerking die deze stoffen hebben op de colonmucosa worden tegengegaan [35, 36].
Extracellulair calcium blijkt ook plaatselijk de signaaltransductie ter hoogte van de colonmucosa te
sturen door binding van de Calcium Sensing Receptor (CaSR) [37]. De ligandbinding van CaSR zal
immers de activatie van de β-catenine en T cell factor (TCF) tegengaan. Deze factoren zijn
geassocieerd met het Wnt-signaaltransductiepad, een signaaltransductiepad dat leidt tot tumorale
ontaarding van de cel door transcriptie van oncogenen [38]. Verder zal door calcium-CaSR binding de
expressie van E-cadherine worden verhoogd. De opregulatie van dit eiwit zal de tumorprogressie door
Wnt-signaaltransductie tegengaan door binding van β-catenine. Met andere woorden zorgt calcium,
door binding van de CaSR, voor een normale differentiatiegraad van de coloncellen, wat ontregeling
van de celdeling en de hiermee geassocieerde tumorale ontaarding tegengaat [37].
Tot slot faciliteert calcium ook de antitumorale werking van vitamine D (zie 3.4).
3.3
Inhiberende werking van chlorofyl
Chlorofyl, beter gekend als bladgroen, behoort net als de haemverbindingen tot de porfyrinegroep. De
aanwezigheid van chlorofyl zou deels kunnen verklaren waarom men in tal van studies een lagere
incidentie van CRC vaststelt bij verhoogde consumptie van groene groenten [32]. Door de structurele
analogie van chlorofyl met haem treedt competitie op voor het oplossen van de beide porfyrines in het
lumen van het colon, waardoor de vorming van haemmetabolieten wordt tegengegaan. De
haemmetabolieten zouden een belangrijke oorzakelijke component kunnen zijn van het carcinogeen
effect van haem, vandaar de mogelijk CRC inhiberende werking van chlorofyl. Het exact mechanisme
van de toxische haemmetabolieten en de inhiberende werking van chlorofyl zijn echter nog
onvoldoende gekend [32].
3.4
Synergisme calcium – vitamine D
Het risicoverlagend effect van calcium op de ontwikkeling van CRC zou gefaciliteerd worden door
hoge serumspiegels van 25-(OH)-vitamine D. Deze vorm van vitamine D correleert beter met de
vitamine D-status van het organisme, aangezien 1,25-(OH)2-vitamine D, de actieve vorm, in veel
lagere serumconcentraties voorkomt en bovendien strikt wordt gereguleerd
[11]. In een
gerandomiseerde studie die het effect van calcium en vitamine D supplementatie op het ontwikkelen
12
van colorectale adenoma’s evalueerde, bleek immers dat calciumsupplementatie een lagere kans op
het terugkeren van colorectale adenoma’s tot gevolg had. Dit was echter enkel het geval voor de
groep die hoger dan mediane spiegels bezat voor vitamine D. Deze bevinding was bovendien ook
waar in de tegenovergestelde richting, aangezien bij hogere 25(OH)D spiegels enkel een verlaagd
CRC risico werd gezien in de groep waarbij ook een calciumsupplement werd gegeven. Calcium en
vitamine D zouden met andere woorden een synergistisch beschermend effect uitoefenen [36].
De manier waarop calcium en vitamine D met elkaar interageren, verklaren deze vaststelling slechts
gedeeltelijk. Enerzijds werden interacties vastgesteld die eerder zouden wijzen op een interfererende
relatie tussen beide. Zo bleek dat supplementatie met calcium lagere spiegels aan 1,25-(OH)2vitamine D kan teweegbrengen. Calcium zou immers de activiteit van 1α-hydroxylase, dat zorgt voor
de enzymatische omzetting van 25(OH)D naar 1,25-(OH)2-vitamine D, onderdrukken ter hoogte van
de nieren. Verder zorgt supplementatie van vitamine D voor een hogere calciumabsorptie in de dunne
darm [36], dit waarschijnlijk door de inductie van de synthese van het Calcium Binding Protein (CaBP)
[39], waardoor in het colon uiteindelijk kleinere hoeveelheden calcium overblijven. Anderzijds zou
vitamine D de intracellulaire calciumgradiënt in de crypten beïnvloeden. Deze calciumgradiënt speelt
een centrale rol in de stimulatie van de coloncellen in de richting van verhoogde celdeling, wat een
verhoogde kans op tumorale ontaarding inhoudt. Vitamine D zou bovendien zorgen voor een
verhoogde expressie van CaSR [36], wat dan ook weer eerder wijst in de richting van een
synergistisch effect.
3.5
Belang van calcium in de voeding
Melk en andere zuivelproducten zijn de voornaamste bronnen van calcium in het dieet. Diverse
plantaardige producten zijn ook relatief rijk aan calcium. De opname van een adequate hoeveelheid
calcium is in de eerste plaats relevant in het kader van een algemeen evenwichtig dieet. Daarnaast
kan calcium, zoals in bovenstaande paragrafen reeds werd beschreven, bijdragen aan een gunstig
milieu ter hoogte van de dikke darm, in het bijzonder bij individuen die een relatief hoge
haemijzerinname hebben. Het is echter waarschijnlijk dat extra supplementatie van calcium niet moet
worden aangeraden indien reeds voldoende calcium uit de voeding wordt opgenomen. Overmatige
calciumopname kan immers leiden tot verschillende ongewenste effecten. Dit waren niet zelden
gastro-intestinale nevenwerkingen, waaronder bijvoorbeeld constipatie, buikkrampen en ernstige
diarree [40]. Het is vanzelfsprekend dat deze nevenwerkingen contraproductief zijn bij het creëren van
een gezonde darmomgeving ter preventie van colorectale kanker.
4. VITAMINE D
Het onderzoek naar de invloed van vitamine D op het ontwikkelen van kanker kwam flink op gang in
de jaren ’80, mede onder invloed van een Amerikaanse studie door Garland en Garland in 1980 [39].
Zij kwamen immers tot de vaststelling dat het mortaliteitscijfer voor colorectale kanker tot wel drie keer
13
hoger was in geografische gebieden waar de populatie het minst werd blootgesteld aan natuurlijk
zonlicht, dit in tegenstelling tot populaties in zeer zonnige gebieden.
4.1
Bronnen en endogene omzetting naar de actieve vorm
Endogene productie na contact met natuurlijk zonlicht is de voornaamste bron van vitamine D voor het
organisme. Dit gebeurt door de inwerking van UV op 7-dehydrocholesterol (de cholesterol precursor),
ter vorming van previtamine D3, waarna onmiddellijk spontane isomerisatie gebeurt tot vitamine D3 of
cholecalciferol [41]. Cholecalciferol wordt achtereenvolgens in de lever en nieren gehydroxyleerd, ter
vorming van 1,25-(OH)2-vitamine D of calcitriol, de hormonaal actieve vorm van vitamine D. De
effecten van calcitriol op het lichaam worden hoofdzakelijk gefaciliteerd via de vitamine D-receptor [42]
die tot expressie wordt gebracht in de doelcellen, waaronder ook de cellen van de colonmucosa.
Ook de voeding kan in mindere mate vitamine D aanbrengen. De belangrijkste voedselbronnen zijn de
olierijke vissoorten [43] waarvan de weefsels zijn geïmpregneerd met visolie, dit in tegenstelling tot
andere vissoorten waarbij visolie zich enkel in de lever bevindt. Bij opname via de voeding wordt het
opgeslagen vitamine D3 in de bloedbaan opgenomen, waarna het naar de lever wordt
getransporteerd
en
dezelfde
veranderingen
ondergaat
als
het
endogeen
geproduceerde
cholecalciferol (Fig. 3). Ook enkele plantaardige bronnen zoals paddenstoelen en gist kunnen
vitamine D aanbrengen. Deze plantaardige bronnen bevatten vitamine D2, ook wel ergocalciferol
genoemd [44]. Vitamine D2 is, althans bij de mens, even potent als vitamine D3.
4.2
Modulatie van celgroei en apoptose, reductie van angiogenese
Er is heel wat onderzoek verricht naar het effect van calcitriol en synthetische analogen op de celgroei
en differentiatie van leukemiecellen. Zo werd onder andere aangetoond dat calcitriol zorgt voor de
differentiatie van ontaarde leukemiecellen naar macrofagen [45].
In mindere mate werd onderzocht wat het effect is ter hoogte van de colonmucosa. Bij het opstellen
van groeicurves in coloncellijnen stelde men bij stijgende concentratie van deze stoffen een
toenemend antiproliferatief effect vast. Bij het meten van biomerkers die de differentiatiegraad van
coloncellen evalueren (alkalisch fosfatase en carcino-embryonaal antigen of CEA) zag men
concentratiestijgingen bij de toediening van calcitriol-analogen [45], wat wijst op de inductie van
differentiatie.
Reductie van de angiogenese is voornamelijk van belang bij het remmen van de groei van een reeds
bestaande tumor, eerder dan voor de preventie van het ontstaan ervan. De nieuwvorming van
bloedvaten wordt immers pas belangrijk vanaf een zekere tumorgrootte, door gebrek aan lokale
bloedtoevoer [46]. Het toedienen van calcitriol en analogen blijkt vooral een invloed te hebben op
tumorafgeleide endotheelcellen (TDECs). Verder kon de angiogenese ook worden geremd door
inhibitie van de proliferatie en door gewijzigde expressie van groeifactoren en signaalmolecules [47].
14
Fig. 3: Synthese van calcitriol, binding van de vitamine D receptor en intracellulaire effecten van deze
binding (uit Lamprecht et al, 2003) [42].
4.3
Belang van de vitamine D receptor
De vitamine D receptor (VDR) die in de nucleus van de doelcellen aanwezig is, zorgt bij binding met
calcitriol voor een verandering in de gentranscriptie van de cel (Fig. 3). Het antiproliferatief effect van
vitamine D is grotendeels te wijten aan de binding aan deze receptor. Onderzoek toonde immers aan
dat de groei van cancereus ontaarde coloncellen enkel door calcitriol kon geremd worden in de
welbepaalde kankercellijnen die de VDR (nog) tot expressie brachten [45].
4.4
Synergisme met omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren
Het beschermend effect op het ontwikkelen van colorectale kanker dat bij verhoogde consumptie van
vis werd vastgesteld, zou deels kunnen worden verklaard doordat deze producten vaak hoge gehaltes
bevatten aan zowel vitamine D als aan n-3 vetzuren (polyonverzadigde vetzuren met een dubbele
15
binding ter hoogte van het derde C-atoom, geteld vanaf de CH3-terminus; zie hoofdstuk 5). Mogelijks
versterken beide componenten elkaars anticarcinogene werking [48].
Vitamine D en n-3-PUFA’s kunnen samen worden opgenomen door supplementatie van leverolie van
vissen (best gekend onder de vorm van levertraan, wat leverolie is van de kabeljauw). Dit zou in
principe ook kunnen door inname van de vaker geziene n-3-supplementen (visolie gelules), maar deze
bevatten vaak enkel n-3-PUFA’s. Een andere mogelijkheid is de consumptie van olierijke vissoorten
[43]. Hierbij is de bereidingswijze van de vis wel van groot belang; bij bakken blijft het vitamine Dgehalte bijna volledig bewaard, terwijl bij braden ongeveer 50% van het vitamine D verloren zou gaan
[43].
4.5
Belang
De mogelijkheden voor het gebruik van vitamine D als anticarcinogeen agens zijn beperkt doordat bij
therapeutische dosissen hypercalcemie wordt vastgesteld. Tegenwoordig heeft men echter calcitriolanalogen ontwikkeld die potenter zijn dan calcitriol voor de inhibitie van de kankercelgroei [45]. Deze
analogen hebben bovendien een veel kleinere invloed op de homeostatische calciummobilisatie- en
resorptie [49].
5. MEERVOUDIG ONVERZADIGDE VETZUREN
5.1
Inleiding
Polyonverzadigde vetzuren (PUFA’s) zijn vetzuurketens waarvan de keten 2 of meer dubbele
bindingen bevat. Enerzijds zijn er de geconjugeerde vetzuren die twee of meer geconjugeerde
dubbele bindingen bevatten, anderzijds zijn er vetzuren waarbij twee dubbele bindingen worden
gescheiden door een methyleenbrug (een CH2-groep). Tot deze laatste categorie behoren de n-3 – en
n-6-vetzuren, welke in deze bespreking de belangrijkste zijn. De locatie van de eerste dubbele binding,
geteld vanaf het methyluiteinde van de vetzuurketen, bepaalt hierbij of het een n-3 – of n-6-vetzuur
betreft. Bij n-3, resp. n-6-VZ is de eerste dubbele binding dan gesitueerd ter hoogte van de derde,
resp. zesde koolstofkoppeling (Fig. 4).
Van n-3-vetzuren is aangetoond dat ze een beschermend effect hebben tegen verschillende frequent
voorkomende kankers, waaronder borst- en colonkanker [50]. Hiernaast is een juiste verhouding in de
consumptie van n-3 – en n-6 vetzuren ook van belang in de preventie van andere belangrijke
‘westerse’
gezondheidsproblemen
zoals
inflammatoire
en
metabolische
ziektes
en
kransslagaderproblemen [51]. Dit is het gevolg van de rol die de n-3 – en n-6-vetzuren spelen in de
synthese van de eicosanoïden en de interactie tussen beide ter hoogte van het colon.
16
Fig. 4: Chemische structuur van enkele belangrijke n-3 – en n-6-vetzuren (naar EUFIC, 2008) [52].
5.2
Mechanismen
De eicosanoïden zijn een groep signaalmoleculen die van belang zijn bij verschillende belangrijke
lichaamsreacties zoals ontsteking en immuniteit. Ze worden zonder uitzondering gesynthetiseerd door
de oxidatie van n-3 – en n-6-vetzuren. De eicosanoïden tellen verschillende subgroepen, die op hun
beurt zijn onderverdeeld in enkele series. De verschillende series kunnen telkens enkel uit n-3 – of n6-vetzuren worden gevormd, en afhankelijk van de serie hebben de gevormde signaalmoleculen een
pro- of anti-inflammatoir karakter [51].
Zowel n-3 – als n-6-vetzuren worden geïntegreerd in de celmembraan van de coloncellen, waardoor
er lokaal competitie optreedt tussen docosahexaeenzuur (DHA) en eicosapentaeenzuur (EPA)
enerzijds, en arachidonzuur (AA) anderzijds (Fig. 5). Er zal bijgevolg minder pro-inflammatoir AA in de
membranen aanwezig zijn naargelang meer n-3-vetzuren werden ingebouwd. Verder zal er ook
competitie optreden voor de COX-enzymen die deze vetzuren in eicosanoïden omzetten. De n-3vetzuren bezitten hierbij een grotere affiniteit voor de COX-enzymen dan de n-6-vetzuren, wat
betekent dat de vorming van eicosanoïden met een anti-inflammatoir karakter bevoordeeld is [51].
Een prospectieve cohortstudie toonde aan dat de supplementatie van EPA een gunstige invloed had
op patiënten met colorectale adenomen. In de testgroep waaraan EPA gesupplementeerd werd, kon
men na drie maanden immers een daling vaststellen in de proliferatiegraad van de basale cryptcellen,
alsook een verhoogde apoptosegraad van het oppervlakte-epitheel. In de controlegroep daarentegen
werden geen veranderingen opgemerkt [53]. De plaats waar de apoptosegraad is verhoogd heeft
hierbij belang. Bij de turnover van gastro-intestinale cellen is apoptose van de exfoliatieve cellen aan
17
de colonepitheeloppervlakte immers fysiologisch en gewenst. Apoptose in het onderste deel van de
crypte daarentegen, waar de cellen nog ongedifferentieerd en delend zijn, is geassocieerd met lokale
pathologie [53].
Fig. 5: Productie van signaalmoleculen uit n-3 – en n-6-vetzuren en hun werking (uit Gleissman et al,
2010) [51]. Dihomogammalinoleenzuur (DGLA), arachidonzuur (AA), eicosapentaeenzuur (EPA),
docosahexaeenzuur (DHA).
5.3
Omegavetzuren in de voeding
Zowel linoleenzuur (LNA) als linolzuur (LA), respectievelijk n-3 en n-6, zijn essentiële vetzuren wat
betekent dat de enige manier van inname via de voeding verloopt. Dit heeft als gevolg dat het
voedingspatroon een sterke invloed heeft op de verhouding van n-3/n-6-vetzuren in het individu. Een
westers dieet gaat gemiddeld gezien gepaard met een sterk verhoogde consumptie van n-6-vetzuren,
waardoor de ratio, die evolutionair gezien 1/1 tot 2/1 bedraagt, stijgt tot ongeveer het tienvoud hiervan
[51] (Tabel 1).
Aangezien algen de belangrijkste primaire synthesebron zijn van de voornaamste n-3-vetzuren, is de
consumptie van zeedieren vrijwel de enige natuurlijke manier om deze vetzuren in voldoende mate op
te nemen [48] (Tabel 1). Visolie in het bijzonder, maar ook magere vis en kreeftachtigen, vormen een
goede bron van EPA en DHA [48, 51, 53]. Er kon dan ook een omgekeerde correlatie worden
teruggevonden tussen de incidentie van colorectale kanker enerzijds en de hoeveelheid vet in het
dieet dat afkomstig is van vis of visolie, in verhouding tot het totaal geconsumeerde dierlijk vet
anderzijds [54].
18
Daarnaast kunnen ook een aantal plantaardige oliën een goede n-3 bron vormen. Zo zijn de
bladgroenkorrels van de sojaboon en koolzaad bijvoorbeeld rijk aan LNA-vetzuren [50].
Tabel 1: Gehalte aan n-6 – en n-3 vetzuren in enkele voedingsmiddelen (naar Vanhaecke L.,
2013) [55].
n-3 vetzuren
n-6 vetzuren
ALA
EPA
DHA
LA
γ-LA
AA
Mager rundsvlees (gem.)
0,1
0,01
0
0,3
0
0,03
Vet rundsvlees (gem.)
0,2
0,02
0
1,2
0
0,01
Mager varkensvlees (gem.)
0,1
0,01
0,01
1
0
0,04
Vet varkensvlees (gem.)
0,7
0,02
0,1
7
0
0,08
Sardines (uit blik)
0,4
0,9
0,8
2,5
0
0,04
Makreel
0,2
0,7
1,1
0,3
0,04
0,07
Zalm
0,1
0,6
0,9
0,1
0
0,11
Haring
0,2
0,5
0,7
0,3
0
0,04
0
0,08
0,2
0
0
0,02
Tonijn
0,7
0,06
0,3
3,2
0
0,03
Amandelen
0,3
0
0
10
0
0
Walnoten
7,5
0
0
39
0
0
Zonnebloemolie
0,1
0
0
63
0
0
Maïsolie
0,9
0
0
50
0
0
Sojaolie
7,3
0
0
52
0
0
Raapzaadolie (canola)
9,6
0
0
20
0
0
Kabeljauw
5.4
Belang
Gezien de vaststelling dat een afwijkende verhouding in de opname van n-3/n-6-vetzuren duidelijk
wordt geassocieerd met een stijgende incidentie van verschillende belangrijke aandoeningen, kan het
belang van voldoende opname van n-3-vetzuren moeilijk worden overdreven [51].
Het gunstig effect van n-3-vetzuren werd ook reeds uitgebreid onderzocht in het kader van CRC
preventie, waarbij vaak een statistisch significant beschermend effect kon worden gevonden [1, 11,
51].
Naast verhoogde opname van n-3 kan ook een betere vetzuurverhouding worden bekomen door de
limitatie van het aantal n-6-vetzuren in het dieet. Dit heeft als bijkomend voordeel dat zodoende ook
de kans op het ontwikkelen van obesitas verkleint [51]. Obesitas gaat dan weer gepaard met
19
verschillende andere gezondheidsproblemen, waaronder een verhoogde kans op het ontwikkelen van
kanker, met inbegrip van colonkanker [2, 51].
6. ANTIOXIDANTIA
Een oxidatieve reactie is een reactie tussen twee of meer moleculen waarbij verlies is van één of
meerdere elektronen, waardoor vrije radicalen kunnen vrijgesteld worden [56]. Een vrij radicaal is een
structuur die één of meerdere ongepaarde elektronen (elektronen die zich alleen in een orbitaal
bevinden in plaats van gepaard) bevat en die toch op zichzelf kan bestaan [57]. Als vrije radicalen niet
kunnen worden verwijderd, kunnen deze reageren met andere moleculen, met de vorming van een
ander vrij radicaal tot gevolg. Op deze manier kan een kettingreactie aan radicaalreacties in gang
worden gezet. Wanneer dit gebeurt ter hoogte van de celmembraan (lipide peroxidatie) kan dit
cellulaire schade veroorzaken [55]. Dit fenomeen wordt oxidatieve stress genoemd (Fig. 6). Door
oxidatieve stress kunnen zowel DNA, eiwitten als lipiden worden beschadigd [55]. Uiteindelijk kunnen
cellen door deze oxidatieve schade tumoraal ontaarden [56] (Art.3).
Oxidatieve reacties hebben vele oorzaken en vinden hoe dan ook plaats in elk organisme (Fig. 6).
Antioxidanten zijn stoffen die dergelijke reacties kunnen tegengaan of vertragen door de
kettingreacties van oxidatie te beëindigen [58]. Antioxidanten zijn erg uiteenlopend van structuur en
hun werking verschilt naargelang het type antioxidant (zie 6.1, 6.2). Elke stof die in relatief lage
concentratie de oxidatie van een oxideerbaar substraat kan stoppen of remmen, kan worden
beschouwd als een antioxidant. Het oxideerbaar substraat kan eender welke molecule zijn die in vivo
wordt geoxideerd, wat het belang onderstreept van de aanwezigheid van diverse antioxidanten uit de
voeding [55]. Verhoogde consumptie van plantaardige voedingsmiddelen, welke over het algemeen
rijk zijn aan antioxidanten, gaat dan ook gepaard met een lager risico op het ontwikkelen van vrijwel
elke epitheliale kanker [2].
20
Fig. 6: Oorzaken van oxidatieve stress bij de mens en de radicalen die hierbij worden geproduceerd
(door Halliwell, 2005) [55].
6.1
Indeling
De groep van de antioxidanten is erg uitgebreid door de grote diversiteit aan moleculaire structuren
met een anti-oxidatieve capaciteit. Deze moleculengroepen zijn niet structureel aan elkaar gerelateerd
en de mechanismen waarop oxidatie wordt tegengegaan verschillen dan ook per groep.
Het is niet vanzelfsprekend om binnen de antioxidantia een relevante opdeling te maken aangezien
deze op talrijke aspecten van elkaar verschillen. Zo zijn er zowel lipofiele als hydrofiele antioxidanten.
Hydrofiele stoffen reageren in het cytosol of in het plasma, terwijl reacties van lipofiele stoffen in de
membranen doorgaan. Dit heeft als gevolg dat lipofiele antioxidantia bijvoorbeeld belangrijker zijn in
de interferentie met de vetperoxidatie ter hoogte van de colonmucosa. Naast de lipofiele versus
hydrofiele antioxidanten, spreekt men ook over antioxidantia die hun werking lokaal uitoefenen,
tegenover andere die vooral een systemisch effect hebben. Tot slot kan er ook een onderscheid
worden gemaakt tussen de antioxidante stoffen die endogeen kunnen geproduceerd worden en deze
die obligaat via de voeding moeten worden opgenomen. Het spreekt voor zich dat de tweede groep in
de context van deze literatuurstudie van groter belang zal zijn.
Door de grote verscheidenheid van antioxidantia is het essentieel om te bepalen welke groepen
mogelijk de belangrijkste bijdrage leveren in de preventie van colorectale kanker, tegenover andere,
die eerder een bijkomstig of synergistisch effect hebben, of ook niet essentieel via de voeding moeten
worden opgenomen. In tabel 2 worden de belangrijkste antioxidantia weergegeven, maar daarnaast
21
kunnen nog tal van andere stoffen met anti-oxidatieve eigenschappen worden aangehaald. Enkele
noemenswaardige voorbeelden zijn glutathion, lipoïnezuur, urinezuur, melatonine, ubiquinol,
enzymsystemen (catalase, superoxide dismutase, peroxidases) [59] en andere micronutriënten (zink,
selenium [56, 60], chroom, kalium [61]).
Tabel 2: Verschillende groepen antioxidantia, inclusief de voornaamste werkingsmechanismen
en voedselbronnen.
Groep
Werking
Voeding
Polyfenolen [61-64],
Capteren reactieve
Koffie [66], wijn, thee
waaronder: flavonoïden [61-
zuurstofverbindingen (ROS),
[65]
64] fenolzuren, stilbenen,
Inhibitie vetperoxidatie [65],
coumarines, tannines
Stimulatie van anoikis [19]
Carotenoïden (waarbij
Capteren ROS,
Luteïne: spinazie,
significant effect aangetoond
Modulatie biotransformatie,
broccoli, sla, tomaat,
voor luteïne)
Stimulatie immuunrespons [16]
wortel, selder,
[16, 56, 60, 64, 67]
sinaasappel(sap),
groene groenten [16]
Ascorbinezuur
Elektrondonor,
Citrusvruchten, groenten
[56, 60-63, 67]
Stimulatie immuunrespons [67]
en fruit
Tocoferolen
Capteren ROS&RNS,
Plantaardig vet
[56, 60, 62, 63, 67]
Inhibitie AA metabolisme,
Activatie PPARδ
Glucosinolaten (effect via
Capteren ROS,
de afbraakproducten:
Modulatie biotransformatie [68],
isothiocyanaten) [68, 69]
Anoikis [19]
6.2
Brassicaceae [69]
Belangrijke werkingsmechanismen
6.2.1
Capteren van ongepaarde elektronen
Antioxidanten kunnen vrije radicalen (moleculen die ongepaarde elektronen bevatten) onschadelijk
maken door zelf naar een radicale vorm over te gaan en zo de omgevingsradicalen te neutraliseren.
Dit is mogelijk doordat de structuur van het antioxidans van die aard is dat een relatief stabiele vorm
kan worden behouden, ondanks de aanwezigheid van ongepaarde elektronen in de molecule. De
lading van een ongepaard elektron kan in deze structuren worden gedelokaliseerd (gespreid) doordat
de ringstructuren, waarop hydroxylgroepen aanwezig zijn, de stabiliteit van het radicaal vergroten.
Hierbij is de lokalisatie van deze hydroxylgroepen en de plaats van de dubbele bindingen op de ring
van belang voor de relatieve stabiliteit van het antioxidans. Verder is ook het aantal hydroxylgroepen
van belang, dit om een zo groot mogelijk aantal vrije radicalen te kunnen neutraliseren [65].
22
Variatie voor deze eigenschappen kan als gevolg hebben dat binnen een bepaalde groep
antioxidanten bepaalde componenten werkzamer zijn dan andere. Zo kan binnen de flavonoïden
bijvoorbeeld een onderscheid worden gemaakt tussen de flavonolen en de flavanolen, waarbij de
eerstgenoemde structureel gunstigere eigenschappen bezitten [65].
6.2.2
Inwerking van metaalionen tegengaan
IJzer en koper, de meest voorkomende overgangsmetalen, kunnen door hun pro-oxidatief karakter
reageren met lipiden, waarop de carbonzuurgroep van deze moleculen wordt omgezet in de radicale
vorm, wat van deze vetzuurketen een vrij radicaal maakt. Dit gebeurt op de volgende manier [70]:
Metaaln+ + Lipide-OOH → Metal(n+1)+ + OH− + Lipide−O・
Bepaalde antioxidantia kunnen de werking van deze metaalionen tegengaan via de volgende
mechanismen [70].
-
Overgangsmetalen fysiek scheiden van de reagerende substraten,
-
Sterische hinder veroorzaken tussen overgangsmetaal en lipide,
-
Onoplosbare metaalcomplexen vormen,
-
Reactiviteit van de overgangsmetalen verkleinen.
Doordat de oxidatieve schade die door ijzer kan worden veroorzaakt reeds van toepassing is in de
plant, zullen ijzerrijke plantaardige voedselbronnen gewoonlijk ook veel van deze antioxidanten
bevatten. Dit is vooral van praktisch belang voor vegetariërs omdat bij hen vaak ijzertekort wordt
vastgesteld doordat op deze manier enkel gecomplexeerd ijzer uit de voeding wordt opgenomen
[71].
6.2.3
Modulatie van de biotransformatie
Opgenomen (pro)carcinogenen kunnen achtereenvolgens gemetaboliseerd worden door fase I en
fase II enzymen, waarna ze worden uitgescheiden. Doordat fase I reacties (hoofdzakelijk door
cytochroom P450 enzymen) de polariteit en reactiviteit van het tussenproduct echter vergroten,
kunnen deze producten bijzonder schadelijk zijn voor cellulaire nucleïnezuren en eiwitten, met
activatie en een verhoogd kankerverwekkend effect van het carcinogeen tot gevolg [68]. Bepaalde
antioxidanten hebben een beschermend effect door het moduleren van deze biotransformatieenzymen. Zo zal bijvoorbeeld een remming optreden van het cytochroom P450 1A2-enzym door de
aanwezigheid van luteïne in het bloed, wat als gevolg heeft dat er een kortere tussentijd zal zijn
tussen fase I- en fase II-metabolisatie, waardoor het schadelijk tussenproduct zijn werking minder lang
zal kunnen uitoefenen [16, 68]. Daarnaast kunnen onder invloed van antioxidanten ook de fase II
enzymen worden gestimuleerd, wat bovenstaand mechanisme kracht bijzet. Het beschreven
mechanisme werd onder andere vastgesteld bij de isothiocyanaten [68].
23
6.2.4
Stimulatie van anoikis
De vorm van geprogrammeerde celdood die de coloncellen ondergaan wordt anoikis genoemd,
waarbij apoptose optreedt van cellen die het contact met aangrenzende cellen of de basaalmembraan
verliezen. Doordat exfoliatie optreedt wanneer de cellen het lumen bereiken, is contactverlies en
apoptose er de regel. Dieper in de crypte daarentegen betreft het cryptecellen die door een afwijkende
morfologie (vaak ten gevolge van neoplastische ontaarding) het contact met de basaalmembraan
verliezen. Anoikis voorkomt dus de ontwikkeling van aberrante crypte foci die het voorstadium van
colorectale poliepen kunnen vormen [19].
Bepaalde antioxidanten stimuleren anoikis, wat er met andere woorden voor kan zorgen dat de
opruiming van neoplastisch ontaarde cellen efficiënter gebeurt [19].
6.3
Antioxidantia in de voeding
In de meeste studies waar een inverse relatie kon worden aangetoond tussen antioxidantia in de
voeding en het optreden van CRC, bestudeerde men vooral de totale antioxidantcapaciteit (TAC) van
het dieet, in plaats van de hoeveelheid aan welbepaalde antioxidanten [62].
Voor de volgende voedingsproducten werd een beschermend effect vastgesteld tegen het ontwikkelen
van CRC.
6.3.1
Koffie en thee
Een Italiaanse case-control studie [62] maakte de opmerkelijke vaststelling dat meer dan de helft van
de diëtaire TAC afkomstig was van koffie. Pas daarna volgden groenten en fruit, met inbegrip van wijn,
samen goed voor ongeveer veertig procent van de diëtaire opname van antioxidantia. Doordat in deze
studie de bijdrage van thee slechts ongeveer 1% was van de diëtaire TAC, werd het beschermend
effect van thee niet apart onderzocht. Thee (voornamelijk groene en zwarte thee) is echter rijk aan
antioxidantia, waardoor de kleine bijdrage van thee in de diëtaire TAC kan toegeschreven worden aan
geringe consumptie door de onderzochte populatie [62]. Zo werd vastgesteld dat gevriesdroogde thee
voor 27% uit flavanolen (subgroep van de polyfenolen) bestaat [65].
6.3.2
Groenten en fruit
Deze voedingsproducten bevatten tal van stoffen die mogelijk het ontwikkelen van CRC kunnen
tegengaan. Zo kunnen carotenoïden in praktisch elke groentensoort worden teruggevonden, in het
bijzonder in rode en oranje gekleurde groenten. Tomaat, meloen, zoete aardappelen en pepers zijn
slechts enkele voorbeelden. Carotenoïden worden onderverdeeld in de xanthofyllen (met als
belangrijkste vertegenwoordiger luteïne) en de carotenen, met als belangrijkste vertegenwoordiger βcaroteen [3, 16, 56, 60, 64, 67].
Ascorbinezuur, beter bekend als vitamine C, heeft naast een belangrijke rol in de collageensynthese
bij de mens ook anti-oxidatieve eigenschappen. Het kan worden teruggevonden in verscheidene
24
groenten (broccoli), knollen (aardappel), fruit (citrusvruchten, aardbei, kiwi, papaja) en pepers. Het is
belangrijk om op te merken dat vitamine C wordt geïnactiveerd bij contact met hitte (koken) of lucht
(hakken van de voedselproducten) [3, 56, 60-63, 67].
6.3.3
Brassicaceae
Binnen de voedingsgroep van de groentes neemt de Brassicaceae plantenfamilie een bijzondere
plaats in doordat in deze producten de hoogste concentratie aan glucosinolaten (GLS) wordt gezien.
Daarnaast zijn deze groenten ook rijk aan tal van antioxidantia die ook in andere producten worden
teruggevonden, zoals ascorbinezuur, tocoferolen en carotenoïden. Bovendien zijn Brassicaceae ook
een bron van voedingsvezels en folaat [72]. Het beschermend effect van deze voedingsmiddelen
tegen de ontwikkeling van CRC werd echter in hoofdzaak toegeschreven aan de werking van
bepaalde componenten die uit de GLS konden worden gevormd in aanwezigheid van myrosinase
(een enzym die in hoge mate wordt teruggevonden in Brassicaceae). Myrosinase zorgt immers voor
de enzymatische omzetting van GLS naar isothiocyanaten (ITC’s) en indol-3-carbamol (I3C). Deze
componenten zouden de carcinogenese van CRC op verschillende manieren tegengaan [68, 69, 72].
Tot de Brassicaceae behoren vele producten waaronder vaak gegeten groenten zoals de koolsoorten,
broccoli, raap, radijs, tuinkers, waterkers, koolzaad, mierikswortel en wasabi [72].
Net als bij folaat kan hier worden opgemerkt dat de bereidingsmethode van belang kan zijn voor het
behoud van GLS en andere antioxidantia. Zo werd bijvoorbeeld vastgesteld dat bij koken van de
Brassicaceae 30 tot 60% van de GLS verloren ging, enerzijds door de geringe thermostabiliteit van
deze componenten, maar ook door verlies in het kookwater [72].
Naast de Brassicaceae zijn ook groene en zwarte thee, rode wijn, rode druiven en tal van rood- en
blauwgekleurde bessen, citrusvruchten, appel en ajuin goede bronnen van glucosinolaten [72].
6.4
Antioxidanten en genetica
De manier of snelheid waarop componenten met een antioxidante werking worden gemetaboliseerd
kan een invloed hebben op de werking van deze componenten. Genetisch polymorfisme in fase II
biotransformatie-enzymen zou de oorzaak kunnen zijn van het feit dat de anticarcinogene werking van
antioxidantia moeilijk eenduidig aan te tonen is [64].
De fase II reacties van de biotransformatie zijn verantwoordelijk voor de conjugatie, waarbij aan de
lichaamsvreemde te metaboliseren stof een lichaamseigen stof wordt gekoppeld, met de vorming van
een wateroplosbaar product. Deze omzettingsreactie is vereist om de renale excretie van deze stoffen
mogelijk te maken. Polymorfisme in de genen die zorgen voor de productie van de oorzakelijke
enzymen heeft bijgevolg een invloed op de efficiëntie van excretie van bijvoorbeeld carcinogenen,
maar ook gunstige componenten zoals antioxidantia. Glutathione-S-transferases (GST) is één van de
fase II biotransformatie enzymen en is verantwoordelijk voor de transformatie en neutralisatie van tal
25
van stoffen. Het GSTM1-gen zorgt voor de productie van het GSTM1-enzyme. Dit gen is echter
polymorf, waardoor er bij bepaalde individuen een tekort aan dit enzym is.
6.5
Belang
Het is moeilijk om tot een algemene conclusie te komen over het belang van antioxidanten in de
preventie van colorectale kanker. In tegenstelling tot de resultaten van verschillende in vitro en in vivo
studies, zijn de resultaten van humane studies meestal onvoldoende om tot een duidelijk
beschermend effect te besluiten [60, 64].
De inname van grote hoeveelheden antioxidanten is waarschijnlijk het meest van belang bij individuen
die lijden aan ulceratieve colitis. Deze aandoening zou de kans op CRC immers specifiek vergroten
door het sterk oxidatief milieu in het lumen [2].
26
BESPREKING
De voedingsbestanddelen die in deze literatuurstudie zijn besproken omwille van hun mogelijke
chemopreventieve rol bij de ontwikkeling en/of progressie van colorectale kanker werden allen reeds
ruimschoots gedocumenteerd. Voor elk van deze stoffen zijn dan ook verschillende studies
gepubliceerd die de mechanismen die aan de basis zouden kunnen liggen voor de beschermende
werking, trachten te identificeren.
Om de mechanismen die tegen CRC kunnen beschermen, te kunnen relateren aan de eventuele
effecten ervan in de realiteit, wordt vaak gepeild naar de invloed die voedingsmiddelen of actieve
componenten in de voeding hebben op het ontwikkelen van CRC. Elk soort studie heeft echter
beperkingen, waardoor het vaak niet eenvoudig blijkt te zijn om aan te tonen dat de onderzochte
componenten of voedingsmiddelen effectief leiden tot een verkleind CRC risico.
In studies die het effect van bepaalde voedingsproducten op de ontwikkeling van CRC onderzoeken,
kan vaak tot een significant protectief effect worden besloten. Deze producten bevatten meestal
echter verschillende actieve componenten, wat het moeilijk maakt om te bepalen wat de relatieve
bijdrage is van elke component in het vastgestelde beschermend effect. Bovendien zijn de
bevindingen omtrent de effectiviteit van bepaalde voedingscategorieën in de preventie van CRC vaak
inconsistent. Dit zou te wijten kunnen zijn aan een verschil in werkzaamheid naargelang het product
rauw wordt geconsumeerd of wordt bereid, waarbij de gebruikte bereidingsmethode een rol speelt. Bij
evaluatie van het effect van bijvoorbeeld groenten wordt gewoonlijk niet in rekening gebracht dat het
koken een invloed kan hebben op het beschermend effect van deze voedingsmiddelen [72], terwijl
veel van de actieve componenten in deze voedingsproducten een thermolabiel karakter hebben. Dit
geldt onder meer voor folaat [12] en verschillende klassen binnen de antioxidanten [72]. Bovendien
kan bij het koken van deze voedingsmiddelen een deel van de actieve bestanddelen verloren gaan in
het kookwater [12, 72]. Een ander voorbeeld dat in dit opzicht kan worden genoemd is de evaluatie
van de rol van vis en zeevruchten. Deze producten zouden een beschermende invloed kunnen
hebben door de aanwezigheid van vitamine D en n-3-vetzuren. Er werd echter vastgesteld dat
ongeveer 50% van het vitamine D verloren ging bij braden, dit in tegenstelling tot bakken, waarbij het
vitamine D-gehalte zo goed als volledig bewaard bleef [43]. Daarnaast zouden bij grillen of
barbecueën carcinogene heterocyclische amines gevormd worden [28]. Dit zou als gevolg kunnen
hebben dat de eventuele positieve effecten van vitamine D en/of n-3-vetzuren worden tenietgedaan.
Om met grotere zekerheid te kunnen besluiten of een component al dan niet bescherming biedt tegen
het ontwikkelen van CRC, kan deze worden gesupplementeerd. Zodoende kan echter vaak geen
verkleind risico op CRC worden aangetoond, zelfs indien het bestanddeel wordt toegediend aan een
voldoende grote steekproefpopulatie die langdurig wordt opgevolgd. Deze problematiek kan
verschillende oorzaken hebben. Enerzijds is het mogelijk dat een onderzochte component slechts een
beperkte werking heeft, waardoor geen significant effect kan worden aangetoond in afwezigheid van
voldoende andere beschermende factoren. Anderzijds zouden bepaalde componenten elkaars
werking kunnen versterken, waardoor bij enkelvoudige supplementatie van een bepaalde component
27
de kans verkleint dat het beschermend effect ervan kan worden vastgesteld. Zo werd in een studie die
het effect bestudeerde van calcium- en vitamine D-supplementatie geconcludeerd dat enkel een
risicoverlagend effect kon worden waargenomen bij de individuen die zowel een calciumsupplement
kregen en hoge vitamine D spiegels hadden [36]. Daarnaast kan ook de structuur of formulering van
het supplement verschillen van het product dat in de voeding wordt teruggevonden, waardoor het
supplement zich op een andere manier zou kunnen distribueren. Er zou bijvoorbeeld absorptie kunnen
optreden proximaal in het maagdarmstelsel, waardoor het colon niet wordt bereikt. Dit zou eventueel
kunnen verklaren waarom bij supplementatie van foliumzuur geen beschermende werking werd
vastgesteld tegen CRC, terwijl dat voor folaatbevattende voedingsmiddelen wel het geval was [15].
Een andere factor die mogelijk een rol speelt en de statistische kracht van een studie zou kunnen
versterken indien er rekening mee gehouden wordt, is de lokalisatie van de kanker. Tumoren zouden
immers afhankelijk van hun lokalisatie (rectum, rechter colon of colon ascendens en linker colon of
colon descendens) via verschillende mechanismen kunnen worden geïnduceerd [73]. Dit betekent dat
bepaalde micronutriënten meer of minder effectief kunnen zijn in de preventie van CRC in een
bepaalde regio van de dikke darm.
Er is met andere woorden nog meer onderzoek nodig naar de identificatie en het belang van de
beschermende factoren. Dat neemt echter niet weg dat het dieet als geheel een sleutelrol speelt in de
ontwikkeling van CRC [3]. Het is dan ook aan te raden om voldoende voedingsproducten te
consumeren die rijk zijn aan de verschillende micronutriënten die eerder in deze literatuurstudie
werden besproken [2]. Er kunnen veel parallellen worden gemaakt tussen de voedingsproducten die
de verschillende besproken micronutriënten aanbrengen (Tabel 3), wat het geven van relevant
voedingsadvies kan vereenvoudigen.
Tabel 3: Enkele voedingsproducten die belangrijke hoeveelheden micronutriënten bevatten die
de kans op het ontwikkelen van CRC kunnen verkleinen.
Groenten
Groene groenten
Peulvruchten
Folaat
TDF
Calcium
X
X
X
XX
X
X
XX
Fruit
Chlorofyl
Vit. D
PUFA’s
X
XX
X
X
X
X
Citrusvruchten
X
X
Volle granen
X
X
Vis en zeevruchten
X
X
Olierijke vissoorten
XX
XX
Plantaardig vet
Melkproducten
Anti-ox.
X
X
28
X
Veel van deze voedingsmiddelen zijn bovendien van belang in het kader van een algemeen gezond
en evenwichtig dieet. De consumptie ervan is onder meer belangrijk bij het behoud van een normaal
lichaamsgewicht en de preventie van andere dieetgerelateerde aandoeningen. Hiertoe behoren een
aantal
belangrijke
gezondheidsproblemen
zoals
inflammatoire
en
metabole
ziektes
en
kransslagaderproblemen [51], maar ook bepaalde andere kankertypes zoals borstkanker, kankers van
het vrouwelijk geslachtsstelsel en de prostaat [6].
Ten slotte is het bij de preventie van colorectale kanker van belang dat men er zich bewust van is dat
deze literatuurstudie enkel heeft gesproken over de micronutriënten die een beschermende invloed
zouden hebben op het ontwikkelen van CRC. Naast deze zaken zijn er echter nog talrijke andere
factoren die het risico op CRC kunnen beïnvloeden. In dit verband is het volgende advies op zijn
plaats [3]:
-
Zorgen voor voldoende lichaamsbeweging,
-
Matigen van de consumptie van rood en bewerkt vlees,
-
Matigen van alcoholconsumptie,
-
Niet roken en blootstelling aan tabaksrook vermijden,
-
Behoud van een gezond lichaamsgewicht.
Zowel op vlak van preventie door voeding en levensstijl, op vlak van screening als voor het tegengaan
van verdere progressie is de trage progressie die colorectale kanker karakteriseert eigenlijk een
bijzonder dankbaar gegeven waarbij een aangepaste voeding van primordiaal belang is [74]. Een
goede kennis over de factoren die van belang zijn in de beschermende werking tegen colorectale
kanker geven het individu met andere woorden een belangrijke tool in handen om op een eenvoudige
en effectieve manier de kans op het ontwikkelen van CRC te verkleinen [2-4].
29
REFERENTIELIJST
1.
Greenwald, P., Colon Cancer Overview. Cancer, 1992. 70(5): p. 1206-1215.
2.
Potter, J.D., Colorectal cancer: Molecules and populations. Journal of the National Cancer
Institute, 1999. 91(11): p. 916-932.
3.
Wiseman, M., The second World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer
Research expert report. Food, nutrition, physical activity, and the prevention of cancer: A
global perspective. Proceedings of the Nutrition Society, 2008. 67(3): p. 253-256.
4.
Ames, B.N., L.S. Gold, and W.C. Willett, The Causes and Prevention of Cancer. Proceedings of
the National Academy of Sciences of the United States of America, 1995. 92(12): p. 52585265.
5.
Parkin, D.M., Global cancer statistics in the year 2000. Lancet Oncology, 2001. 2(9): p. 533543.
6.
Riboli, E. and R. Kaaks, The EPIC project: Rationale and study design. International Journal of
Epidemiology, 1997. 26: p. S6-S14.
7.
Gerhauser, C., Cancer Chemoprevention and Nutri-Epigenetics: State of the Art and Future
Challenges, in Natural Products in Cancer Prevention and Therapy, J.M. Pezzuto and N. Suh,
Editors. 2013, Springer Berlin Heidelberg. p. 73-132.
8.
Lee, M.S., et al., Disruption of the folate pathway in zebrafish causes developmental defects.
BMC developmental biology, 2012. 12(1): p. 12.
9.
Alcohol consumption and ethyl carbamate. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 2010. 96:
p. 3-1383.
10.
Mason, J.B. and S.-W. Choi, Effects of alcohol on folate metabolism: implications for
carcinogenesis. Alcohol, 2005. 35(3): p. 235-241.
11.
Banque, M., et al., Food Groups and Nutrient Intake and Risk of Colorectal Cancer: A HospitalBased Case-Control Study in Spain. Nutrition and Cancer-an International Journal, 2012. 64(3):
p. 386-392.
12.
McKillop, D.J., et al., The effect of different cooking methods on folate retention in various
foods that are amongst the major contributors to folate intake in the UK diet. British Journal
of Nutrition, 2002. 88(06): p. 681-688.
13.
Kim, Y.I., Folate and colorectal cancer: An evidence-based critical review. Molecular Nutrition
& Food Research, 2007. 51(3): p. 267-292.
14.
Green, N.S., Folic acid supplementation and prevention of birth defects. Journal of Nutrition,
2002. 132(8): p. 2356S-2360S.
30
15.
Roswall, N., et al., Micronutrient intake and risk of colon and rectal cancer in a Danish cohort.
Cancer Epidemiology, 2010. 34(1): p. 40-46.
16.
Slattery, M.L., et al., Carotenoids and colon cancer. American Journal of Clinical Nutrition,
2000. 71(2): p. 575-582.
17.
Schneeman, B.O., SOLUBLE VS INSOLUBLE FIBER-DIFFERENT PHYSIOLOGICAL-RESPONSES.
Food Technology, 1987. 41(2): p. 81-82.
18.
Blaut, M. and T. Clavel, Metabolic diversity of the intestinal microbiota: Implications for
health and disease. Journal of Nutrition, 2007. 137(3): p. 751S-755S.
19.
Johnson, I.T., Anticarcinogenic effects of diet-related apoptosis in the colorectal mucosa.
Food and Chemical Toxicology, 2002. 40(8): p. 1171-1178.
20.
Willett, W.C., et al., RELATION OF MEAT, FAT, AND FIBER INTAKE TO THE RISK OF COLON
CANCER IN A PROSPECTIVE-STUDY AMONG WOMEN. New England Journal of Medicine, 1990.
323(24): p. 1664-1672.
21.
Alberts, D.S., et al., Lack of effect of a high-fiber cereal supplement on the recurrence of
colorectal adenomas. New England Journal of Medicine, 2000. 342(16): p. 1156-1162.
22.
Raman, M., et al., Physicochemical characterisation of dietary fibre components and their
ability to bind some process-induced mutagenic heterocyclic amines, Trp-P-1, Trp-P-2, A alpha
C and MeA alpha C. Food Chemistry, 2013. 138(4): p. 2219-2224.
23.
Murkovic, M., Formation of heterocyclic aromatic amines in model systems. Journal of
Chromatography B-Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, 2004. 802(1):
p. 3-10.
24.
Ferguson, L.R., Meat and cancer. Meat Science, 2010. 84(2): p. 308-313.
25.
Alomirah, H., et al., Concentrations and dietary exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons
(PAHs) from grilled and smoked foods. Food Control, 2011. 22(12): p. 2028-2035.
26.
Sinha, R., et al., Dietary benzo [a]pyrene intake and risk of colorectal adenoma. Cancer
Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2005. 14(8): p. 2030-2034.
27.
Li, B.W., K.W. Andrews, and P.R. Pehrsson, Individual sugars, soluble, and insoluble dietary
fiber contents of 70 high consumption foods. Journal of Food Composition and Analysis, 2002.
15(6): p. 715-723.
28.
Corpet, D.E., Red meat and colon cancer: Should we become vegetarians, or can we make
meat safer? Meat Science, 2011. 89(3): p. 310-316.
29.
Chao, A., et al., Meat consumption and risk of colorectal cancer. Jama-Journal of the
American Medical Association, 2005. 293(2): p. 172-182.
31
30.
Cross, A.J., et al., A Large Prospective Study of Meat Consumption and Colorectal Cancer Risk:
An Investigation of Potential Mechanisms Underlying this Association. Cancer Research, 2010.
70(6): p. 2406-2414.
31.
Montuschi, P., P.J. Barnes, and L.J. Roberts, Isoprostanes: markers and mediators of oxidative
stress. The FASEB Journal, 2004. 18(15): p. 1791-1800.
32.
de Vogel, J., et al., Green vegetables, red meat and colon cancer: chlorophyll prevents the
cytotoxic and hyperproliferative effects of haem in rat colon. Carcinogenesis, 2005. 26(2): p.
387-393.
33.
Sesink, A.L.A., et al., Red meat and colon cancer: The cytotoxic and hyperproliferative effects
of dietary heme. Cancer Research, 1999. 59(22): p. 5704-5709.
34.
Stuff, J.E., et al., Construction of an N-nitroso database for assessing dietary intake. Journal of
Food Composition and Analysis, 2009. 22: p. S42-S47.
35.
Sesink, A.L.A., et al., Red meat and colon cancer: dietary haem-induced colonic cytotoxicity
and epithelial hyperproliferation are inhibited by calcium. Carcinogenesis, 2001. 22(10): p.
1653-1659.
36.
Grau, M.V., et al., Vitamin D, calcium supplementation, and colorectal adenomas: Results of a
randomized trial. Journal of the National Cancer Institute, 2003. 95(23): p. 1765-1771.
37.
Chakrabarty, S., et al., Extracellular calcium and calcium sensing receptor function in human
colon carcinomas: Promotion of E-cadherin expression and suppression of beta-catenin/TCF
activation. Cancer Research, 2003. 63(1): p. 67-71.
38.
Polakis, P., Wnt signaling and cancer. Genes & Development, 2000. 14(15): p. 1837-1851.
39.
Garland, C.F. and F.C. Garland, DO SUNLIGHT AND VITAMIN-D REDUCE THE LIKELIHOOD OF
COLON CANCER. International Journal of Epidemiology, 1980. 9(3): p. 227-231.
40.
Lewis, J.R., K. Zhu, and R.L. Prince, Adverse events from calcium supplementation:
Relationship to errors in myocardial infarction self-reporting in randomized controlled trials of
calcium supplementation. Journal of Bone and Mineral Research, 2012. 27(3): p. 719-722.
41.
Dyck, M.C., D.W. Ma, and K.A. Meckling, The anticancer effects of Vitamin D and omega-3
PUFAs in combination via cod-liver oil: One plus one may equal more than two. Medical
hypotheses, 2011. 77(3): p. 326-332.
42.
Lamprecht, S.A. and M. Lipkin, Chemoprevention of colon cancer by calcium, vitamin D and
folate: molecular mechanisms. Nat Rev Cancer, 2003. 3(8): p. 601-614.
43.
Lu, Z., et al., An evaluation of the vitamin D< sub> 3</sub> content in fish: Is the vitamin D
content adequate to satisfy the dietary requirement for vitamin D? The Journal of steroid
biochemistry and molecular biology, 2007. 103(3): p. 642-644.
32
44.
Jasinghe, V.J. and C.O. Perera, Distribution of ergosterol in different tissues of mushrooms
and its effect on the conversion of ergosterol to vitamin D-2 by UV irradiation. Food
Chemistry, 2005. 92(3): p. 541-546.
45.
Shabahang, M., et al., GROWTH-INHIBITION OF HT-29 HUMAN COLON-CANCER CELLS BY
ANALOGS OF 1,25-DIHYDROXYVITAMIN D-3. Cancer Research, 1994. 54(15): p. 4057-4064.
46.
Folkman, J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. in Seminars in oncology.
2002. Elsevier.
47.
Bernardi, R.J., et al., Antiproliferative effects of 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D-3 and vitamin
D analogs on tumor-derived endothelial cells. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2508-2514.
48.
Lund, E.K., Health benefits of seafood; Is it just the fatty acids? Food Chemistry, 2013. 140(3):
p. 413-420.
49.
Zhou, J.Y., et al., DEVELOPMENT OF A NOVEL 1,25(OH)2-VITAMIN-D3 ANALOG WITH POTENT
ABILITY TO INDUCE HL-60 CELL-DIFFERENTIATION WITHOUT MODULATING CALCIUMMETABOLISM. Blood, 1991. 78(1): p. 75-82.
50.
Rose, D.P. and J.M. Connolly, Omega-3 fatty acids as cancer chemopreventive agents.
Pharmacology & Therapeutics, 1999. 83(3): p. 217-244.
51.
Gleissman, H., J.I. Johnsen, and P. Kogner, Omega-3 fatty acids in cancer, the protectors of
good and the killers of evil? Experimental cell research, 2010. 316(8): p. 1365-1373.
52.
EUFIC, The importance of omega-3 and omega-6 fatty acids, in EUFIC. 2008.
53.
Courtney, E.D., et al., Eicosapentaenoic acid (EPA) reduces crypt cell proliferation and
increases apoptosis in normal colonic mucosa in subjects with a history of colorectal
adenomas. International Journal of Colorectal Disease, 2007. 22(7): p. 765-776.
54.
Caygill, C.P.J., A. Charlett, and M.J. Hill, Fat, fish, fish oil and cancer. British Journal of Cancer,
1996. 74(1): p. 159-164.
55.
Vanhaecke, L., Slides voedsel-en milieuchemie, 2e bachelor diergeneeskunde. 2013.
56.
Papaioannou, D., et al., Antioxidants in the chemoprevention of colorectal cancer and
colorectal adenomas in the general population: a systematic review and meta-analysis.
Colorectal Dis, 2011. 13(10): p. 1085-99.
57.
Halliwell, B., Free Radicals and Other Reactive Species in Disease. eLS. . 2005.
58.
Chatterjee, S., et al., Antioxidant activity of some phenolic constituents from green pepper
(Piper nigrum L.) and fresh nutmeg mace (Myristica ftagrans). Food Chemistry, 2007. 101(2):
p. 515-523.
59.
Katiyar, S.K. and H. Mukhtar, Tea antioxidants in cancer chemoprevention. Journal of Cellular
Biochemistry, 1997: p. 59-67.
33
60.
Williams, C.D., Antioxidants and prevention of gastrointestinal cancers. Curr Opin
Gastroenterol, 2013. 29(2): p. 195-200.
61.
Jayaprakasha, G.K., et al., Inhibition of colon cancer cell growth and antioxidant activity of
bioactive compounds from Poncirus trifoliata (L.) Raf. Bioorganic & Medicinal Chemistry,
2007. 15(14): p. 4923-4932.
62.
La Vecchia, C., et al., Dietary total antioxidant capacity and colorectal cancer: A large casecontrol study in Italy. International Journal of Cancer, 2013. 133(6): p. 1447-1451.
63.
Acquaviva, R., et al., Oxidative profile in patients with colon cancer: effects of Ruta
chalepensis L. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2011. 15(2): p. 181-91.
64.
Lampe, J.W., Interindividual differences in response to plant-based diets: implications for
cancer risk. American Journal of Clinical Nutrition, 2009. 89(5): p. S1553-S1557.
65.
Salah, N., et al., Polyphenolic Flavanols as Scavengers of Aqueous-Phase Radicals and as
Chain-Breaking Antioxidants. Archives of Biochemistry and Biophysics, 1995. 322(2): p. 339346.
66.
Wang, Z.J., et al., Dietary polyphenols and colorectal cancer risk: The Fukuoka colorectal
cancer study. World Journal of Gastroenterology, 2013. 19(17): p. 2683-2690.
67.
Park, Y., et al., Intakes of vitamins A, C, and E and use of multiple vitamin supplements and
risk of colon cancer: a pooled analysis of prospective cohort studies. Cancer Causes & Control,
2010. 21(11): p. 1745-1757.
68.
Traka, M. and R. Mithen, Glucosinolates, isothiocyanates and human health. Phytochemistry
Reviews, 2009. 8(1): p. 269-282.
69.
Zhang, Y.S., Cancer-preventive isothiocyanates: measurement of human exposure and
mechanism of action. Mutation Research-Fundamental and Molecular Mechanisms of
Mutagenesis, 2004. 555(1-2): p. 173-190.
70.
Elias, R.J., S.S. Kellerby, and E.A. Decker, Antioxidant activity of proteins and peptides. Critical
Reviews in Food Science and Nutrition, 2008. 48(5): p. 430-441.
71.
Ball, M.J. and M.A. Bartlett, Dietary intake and iron status of Australian vegetarian women.
American Journal of Clinical Nutrition, 1999. 70(3): p. 353-358.
72.
Wu, Q.J., et al., Cruciferous vegetables intake and the risk of colorectal cancer: a metaanalysis of observational studies. Annals of Oncology, 2013. 24(4): p. 1079-1087.
73.
Larsen, I.K. and F. Bray, Trends in colorectal cancer incidence in Norway 1962-2006: an
interpretation of the temporal patterns by anatomic subsite. International Journal of Cancer,
2010. 126(3): p. 721-732.
74.
Brown, J.R. and R.N. DuBois, COX-2: A molecular target for colorectal cancer prevention.
Journal of Clinical Oncology, 2005. 23(12): p. 2840-2855.
34
35