Untitled - Erasmus MC

Tekst Gert-Jan uan den Bemd
Oo
rzaak zaadb alkanker
s
te
e
ds u erder o ntrafeld
-
Beter vroeg
detecteren
dan laat behandelen
De effecten van de therapie voor zaadbalkanker
kunnen op lange termijn ernstig zijn. Snelle
opsporing kan dat helpen voorkomen.
Prof. dr. Leendert Looijenga, hoogleraar
Translationele Patho-Oncologie bij het
Erasmus MC, leidt een onderzoeksgroep
die zich onder andere richt op kiemceltumoren, waar ook zaadbalkanker toe
gerekendwordt (zie Kader). Hij begint
met het goede nieuws: "De meeste mannen met zaadbalkanker worden genezen." Om vervolgens te nuanceren: "Maar
de nadelige effecten van chemotherapie
en bestraling op de lange termijn kunnen
groot zijn. Het kan hierbij gaan om onwuchtbaarheid, vermoeidheid, hart- en
vaatziekten, overgewicht en zelfs tweede
kankers."
Maar is dat niet een probleem dat op alle
kankerbehandelingen van toepassing is?
"Er is een verschil tussen zaadbalkanker en bijvoorbeeld prostaatkanker.
De meeste mannen die zaadbalkanker
krijgen, zijn jong als de diagnose wordt
gesteld, tussen de twintig en veertig jaar.
Bij hen zijn de gevolgen van de therapie
op langere termijn, twintig, dertig jaar Iater, daarom ook meetbaar. Dat ligt anders
bij een man van zestig die bijvoorbeeld
prostaatkanker krijgt. Dan zijn de gevolgen van de therapie twee of drie decennia
jaar later toch minder dramatisch."
Risicofactoren
Vanwege de mogelijke bijwerkingen van
de therapie is het van belang de ziekte zo
woeg mogelijk aan te tonen. Want hoe
eerder de artsen er bij zijn, hoe groter de
kans dat de kanker operatiefverwijderd
kan worden, z6nder dat chemotherapie
en bestraling noodzakelijk zijn. Het is
zelfs mogelijk het voorstadium aan te
tonen voordat de kanker ontstaan is.
Maar hoe zorg je ervoor dat de artsen op
tijd zijn?
Looiienga: "Er zlir, sowieso risicofactoren
aan te wijzen die gerelateerd zijnaan
deze vorm van kanker. Het niet indalen
van de zaadbal op jonge leeftijd (dat
gebeurt bij de meeste jongens nog voor
de geboorte, red.), onwrchtbaarheid
en familiaire predispositie: komt het bij
vader, een oom ofbroer voor? Maar ook:
een liesbreuk, hypospadie (het niet eindigen van de plasbuis aan het uiteinde van
de eikel), een laag of een hoog geboortegewicht en verminderde vruchtbaarheid
of onwuchtbaarheid. Die risicofactoren
suggereren dat er iets tijdens de woege
ontlvikkeling niet optimaal is verlopen.
Het is dus eigenlijk een ontwikkelingsstoornis, waarvan het resultaat pas na
de puberteit duidelijk wordt. Pas dan
ontstaat deze vorm van kanker." Maar
deze risicofactoren kun je toch niet echt
gebruiken om mannen te selecteren die
een verhoogde kans op zaadbalkanker
hebben? "Nee", erkent Looijenga, "ook
mannen zonder die risicofactoren kun-
nen zaadbalkanker krijgen, maar bij mannen die de risicofactoren w6l hebben,
moet je extra alert zijn."
Ultieme morker
Looijenga en zijn onderzoekers zijn gespecialiseerd in pathologisch onderzoek,
waarbij nauwkeurig naar weefsels en
cellen wordt gekeken om meer te weten
te komen over het ontstaan en verloop
van ziekteprocessen. "Inmiddels zijn we
in staat om aan te tonen wanneer er in
de woege ontwikkeling iets misgaat",
zegt Looiienga niet zonder trots. "In 2003
hebben we aangetoond dat een enkel
eiwit, OCT3/4, daarvoor een uitstekende
indicator is. AIs we op een stukje weefsel
uit de zaadbal een kleuringsreactie voor
OCT3/4 eiwit verrichten en een kleur zien
ontstaan, wetenwe 100% zeker dat die
persoon de voorloper heeft om teelbalkanker te ontwikkelen. Bij een gezonde
persoon is OCT3/4 alleen aanwezig
tijdens de embryonale ontwikkeling. Na
het eerste levensjaar verdwijnt het eiwit.
Als het dat niet doet, duidt dat op een
stoornis in de ontwikkeling. Met OCT3/4
hebben we dus een uitstekende marker
in handen om in een woeg stadium de
diagnose te kunnen stellen. Inmiddels
wordt deze bepaling dan ook wereldwijd
gebruikt."
Wat is zaadbalkanker?
Zaadbalkanker behoort tot de kiemceltumoren, een woekering van cellen die voorbestemd zijn om gete vormen. Kiemceltumoren komen dan ook vaak in de geslachtsorganen voor (in de zaadbal
bij de man, in de eierstokken bij de vrouw), maar kunnen zich ook eldirs in het lichaam bevinden, in het
bijzonder bij kinderen. ln Nederland worden jaarlijks ongeveer 1Z tot 15 kinderen met een kiemceltumor
gediagnosticeerd,
- slachtscellen
jonge blanke mannen (tussen de 15 en 40 jaar) is zaadbalkanker de meest voorkomende vorm van
kanker: in Nederland wordt de diagnose bij ongeveer 700 mannen per jaar gesteld, Hoewel de ziekte goed
te behandelen is met chirurgie, chemotherapie en bestraling, is het na verkeersongevallen de meest voorkomende doodsoorzaak onder deze bevolkingsgroep, Dat komt omdat bij een beperkt aantal mannen de
kanker ongevoelig voor de behandeling blijkt te zijn.
Bij
Voorspellen
Is OCT3/4 alleen in stukjes weefsel aan
te tonen, of ook in lichaamsvloeistoffen,
bijvoorbeeld in het bloed?
"We hebben getracht om OCT3/4 aan te
tonen in zaadvloeistof. Dat blijkt soms
te lukken, maar het probleem is dat het
OCT3/4 eiwit zich in de kern van de cel
bevindt. Er moeten dus intacte cellen in
de zaadvloeistofzitten om OCT3/4 aan
te kunnen tonen. Dat blijkt heel lastig.
Maar we hebben ook gevonden dat
tijdens de woege ontwikkeling van het
embryo niet alleen OCT3/4 eiwitwordt
gemaakt, maar ook micro-RNA. Dat zijn
hele kleine stukjes van de genetische
code. Er blijken specifleke micro-RNA
varianten aanwezig te zljn in zaadbalkanker, en ook in de voorloper-cel die
ook OCT3/4 bevat. In samenwerking
met Duitse en Britse onderzoekers hebben we dit micro-RNA ook in het bloed
van zaadbalkankerpati€nten kunnen
aantonen, zelfs als er een kleine kanker
aanwezig is. We gaan nu uitzoeken of
we de meting van het micro-RNA kunnen gebruiken om te voorspellen ofde
gegeven therapie optimaal is. Als we na
een behandeling geen daling zien van
het micro-RNA in het bloed zou dat
erop kunnen wijzen dat de behandeling
niet efficiEnt is. Ookkan de micro-RNA
meting informatie opleveren of er zich
in het lichaam van de patidnt nog 66n
of meerdere uitzaaiingen bevinden.
Bovendien kijken we bij mannen met
een hoog risico op zaadbalkanker ofwe
de micro-RNA meting kunnen gebruiken als alternatiefvoor de test waarbij
een stukje weefsel uit de zaadbal moet
worden rveggenomen. Een onderzoek
in een beetje bloed of zaadvloeistof is
komst mogelijk wordt op individueel
niveau te voorspellen of een man een
verhoogd risico heeft op zaadbalkanker.
"lemand stuurl een beetje spuug in
een buisje op, met een wagenlijst die
betrekking heeft op het inschatten van
de risicofactoren. en daarmee krijgen we
al inzicht of we verder moeten zoeken,
bijvoorbeeld met een echo van de testis
of analyse van de zaadvloeistof."
lontetie of meisie?
"De laatste jaren is duidelijk geworden
dat ook stoornissen in de geslachtsontwikkeling, of disorders of sex deuelopment (DSD) , een belangrijke risicofactor
vormen voor zaadbalkanker", vertelt
Looijenga. "Bij DSD is het na de geboorte niet duidelijk of het kind een jongetje
of een meisje is. Allerlei oorzaken kunnen daaraan ten grondslag liggen. Het
kan gaan om een mutatie (een verandering van een gen), of een verandering
de puberteit en verbetert hun
kwaliteit
van leven."
in de samenstellingvan de chromosomen. Een gezond meisje heeft twee
Drijfveren
X-chromosomen en een jongetje heeft
een X- en eenY-chromosoom, maar
er worden ook kinderen geboren met
alleen een X-chromosoom, of met )O(Y.
Ook combinaties van gen-mutaties en
chromosoomafwijkingen komen voor.
Die afwijkingen kunnen veel invloed
hebben op de woege ontwikkeling van
de zaadballen of de eierstokken. Dankzij
de bepalingvan OCT3/4 kunnen we bij
kinderen met DSD heel r,.roeg vaststellen of zij wel of niet een verhoogd risico
lopen op het krijgen van kanker."
Looijenga is van oorsprong medisch
celbioloog. Hij studeerde biologie in
Groningen, maar boog al snel afnaar de
medische kant. "Maar ikwilde geen arts
worden. Ikvond het belangrijk om creatiefte kunnen zijn op het wetenschappelijk vlak. Maar dat neemt niet weg dat
de klinische relevantie, een directe relatie met het belang voor de patidnt, voor
mij essentieel is." Het doorgronden van
dit soort aandoeningen en ervoor zorgen dat de kwaliteit van leven voor deze
Puberteit
Spuug
Vroeger werden DSD pati€ntjes allemaal
over 66n kam geschoren. Looijenga: "Er
werd gesteld: dit kind heeft DSD, dris
een verhoogde kans op deze vorm van
kanker, dris de gonaden (de geslachts-
Looijenga verwacht dat het in de toe-
klieren; zaadballen bij jongens, eierstok-
natuurlijk veel minder belastend."
ken bij meisjes, red.) worden verwijderd.
Met als gevolg: geen spontane puberteit
en geen wuchtbaarheid. Dat is gelukkig
drastisch veranderd."
Looijenga geeft een voorbeeld: "Er werd
altijd vanuit gegaan dat patiOnten met
CAIS, complete androgen insensitiuity
syndrome, een verhoogde kans op zaadbalbalkanker hebben. Deze patienten
hebben een chromosoomsamenstelling
die gelijk is aan die van de man, 46 XY,
maar zij ontwikkelen zich als wouw In
de buik, waar zich normaal gesproken
de eierstokken bevinden, zitten bij hen
zaadballen. Maar wij hebben aangetoond dat bij deze patienten de kans op
zaadbalkanker ontzettend klein is. Vroeger zouden artsen hebben besloten om
de zaadballen preventief te verwijderen,
nu blijven ze (tijdelijk) behouden. Daardoor komen deze patienten spontaan in
patidnten verbetert, zijn voor Looijenga
belangrijke drijfueren om zijn werk te
doen. En dat behelst ook zijn leerstoel:
translationele patho-oncologie. "Ik hoop
dat we de kennis van de pathologie
en kanker die we in het laboratorium
opdoen naar de patiEnten in de kliniek
kunnen brengen. Vandaar ook de nauwe
relatie met de Stichting Zaadbalkanker
1161!1s1.1un 20i4
-!t*
(www. zaa dbalkanker nD, de organisatie
voor mannen met zaadbalkanker en
hun naasten. "
Uerbanden
blijlt: waarom is die OCT3/4 positieve cel nog steeds aanwezig, waarom is
Vraag
hij niet normaal uitgerijpt?
"Bij jonge kinderen met DSD zitten we
in een grijs gebied: soms zie je OCT3/4
positieve cellen, maar zijn dat nou
afirijkende cellen of zijn die cellen nog
aan het uitrijpen? Dat antwoord kunnen
we nu geven dankzij de bepaling van
een ander eiwit: KlT-ligand, ook wel
Stamcel factor genoemd. Is er alleen
OCT3/4 aanwezig, dan rijpen de cellen
nog uit. Maar zien we zowel OCT3/4 als
KlT-ligand, dan hebben we te maken
met afwijkende cellen."
Die ontdekking is een enorme stap
vooruit in het begrip over het mechanisme dat aan zaadbalkanker ten grondslag
ligt.
DNA
Varianten
Looijenga onderstreept dat dergelijke
stappen alleen gemaakt kunnen worden
dankzij een langdurige investering: "fe
hebt ervaring nodig om structuren en
verbanden te zien. Samenwerking, met
andere onderzoekers en met artsen, is
cruciaal. Niet alleen binnen het Erasmus
MC, of binnen Nederland, maar ook
internationaal. Je moet investeren in
mensen, in nieuwe technieken. Pas dan
ben je in staat om a-lle puzzelstukje in
elkaar te kunnen schuiven."
Looijenga illustreert dat met een recent
voorbeeld: "In tlvee publicaties van
Britse en Amerikaanse onderzoekers
werd aangetoond dat er bij patiEnten
met kiemceltumoren vaker bepaalde
varianten in het DNA voorkomen dan
bij een controlegroep van gezonde
personen. Die varianten werden onder
andere gevonden in gebieden in het
DNA waar genen liggen die te maken
hebben met de ontwikkeling van de
zaadbal. En de belangrijkste variant lag
in het gebied waar de code voor KITIigand is vastgelegd. Inderdaad, het eiwit
dat wij ook hadden waargenomen in
afwijkende cellen bij kinderen met DSD.
Die publicaties bevestigen onaftrankelijk
van ons eigen werk dat KlT-ligand een
cruciale rol speelt in hel ontstaan van
deze vorm van kanker."
Stressfactor
De combinatie van deze resultaten leidt
tot de vraag: kun je de DNA varianten
rond het KlT-ligand gen gebruiken voor
de selectie van mannen met het hoogste
risico op zaadbalkanker? "Dat is heel
lastig'l zegt Looijenga, "want het blijkt
dat die DNA varianten de meest voorkomende zijn bij blanke nrannen."
Maar als die DNA varianten zo algemeen zijn, dan zouden toch veel meer
mannen zaadbalkanker moeten krilgen?
Looijenga: "Ook daarvoor hebben we
inmiddels een aannemelijke verklaring
gevonden. Britse onderzoekers hebben aangetoond dat een bepaalde DNA
variant in de buurt van het KlT-ligandgen een bindingsplaats vormt voor het
eiwit p53. Dat eiwit komt in normale
cellen niet voor, maar als een cel stress
ondervindt, wordt er p5:] gevormd.
De risicofactoren voor zaadbalkanker
- onvruchtbaarheid, niet-ingedaalde
zaadballen, hoog- of laag geboortegewicht, et cetera - zouden weleens
algemene stressfactoren kun nen zijn
voor een kind tijdens de embryonale
ontwikkeling. Het gevolg van die stress:
erwordt p53 gevormd. Dat p53 bindt
aan die specifieke bindingsplaats op het
DNA, waardoor er ICT-ligand gemaakt
wordt, en dat zet weer aan tot OCT3/4
productie. De opeenvolging van stress,
p53 productie, binding van p53 aan
DNA, productie van ICT-ligand en ten
slotte van OCT3/4 zorgt bij elkaar voor
een verhoogde kans op zaadbalkanker.
De DNA variant komt in het algemeen
bij blanke mannen veel voor, maar
heeft alleen gevolgen wanneer het kind
stress ondervindt tijdens de embryonale
ontwikkeling. Dat verklaart wellicht ook
waarom zaadbalkanker bij Aziatische
en Afrikaanse mannen veel zeldzamer
is: de DNA variant die de bindingsplaats
voor p53 vormt, komt bij hen veel minder vaak voor. Met andere woorden, ze
zijn simpelweg minder gevoelig voor dit
proces."
Verschuiven
Het klinkt bijna alsof het mechanisme
achter zaadbalkanker wijwel volledig
is ontrafeld. Is er op dit terrein over een
aantal jaar nog wel onderzoek te verrichten?
"Er is nog wel het een en ander uit te
zoeken, maar ik verwacht wel dat het
accent steeds meer gaat verschuiven
naar preventie en vroege detectie van
zaadbalkanker. Een goede doelstelling,
passend in het kader van het Erasmus
MC. Mijn onderzoeksgroep richt zich
op het verder bestuderen van zaadbalkanker, maar het is duidelijk geworden
dat onze benaderingen en bevindingen
ook bredere toepassingen hebben. We
werken al nauw samen met afdelingen
binnen het Erasmus MC die hoofd-halstumoren, slokdarmkanker en alvleesklierkanker onderzoeken. Onze kennis
op het gebied van ontwikkelingsbiologie
en kiemceltumoren is ook voor het begrijpen van het ontstaan, het gedrag en
de bestrijding van die ziekten van groot
belang."