Calcium en vitamine D

Studiedag geriatrie, 30 mei 2017
Geneesmiddelen bij ouderen: van het goede te veel?
Calcium en vitamine D
Evelien Gielen, MD PhD
Centrum voor Metabole Botziekten & Dienst Geriatrie UZ Leuven
Overzicht
 Botmetabolisme
 Val- en fractuurpreventie met calcium en vitamine D
• Voorwaarden voor fractuurpreventie
• Evidentie voor valpreventie
 Ongewenste effecten van calcium en vitamine D supplementen
• Verhoogd val- en fractuurrisico?
• Verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte?
 Calcium en vitamine D supplementen in de praktijk
• Calciumcitraat vs. calciumcarbonaat
• Interacties en neveneffecten
• Tijdstip van inname
 Besluit
Bot is levend weefsel
Bot wordt continu vernieuwd of omgebouwd …
Osteoblast
Osteoclast
Osteoblast
Osteoclast
Actieve ombouweenheid (BMU)
… om microfracturen te verwijderen
Reproduced with permission from Seeman. Advances in Osteoporotic Fracture Management 2: 2-8, 2002;
Fyhrie. Bone 15:105-109, 1994
Paradox: botombouw ligt aan de basis van botverlies
Osteoblasten
Osteoclasten
Onevenwicht tussen botaanmaak en botafbraak …
Botaanmaak ↓
Osteoporose
Botafbraak ↑
… met aftakeling van het bot
Normaal bot
Osteoporotisch bot
Osteoporose en osteoporotische fracturen
Schouder
Wervel
Heup
Pols
Botmetabolisme
Botmetabolisme bij ouderen
Leeftijdsgebonden deficiëntie van
calcium en vitamine D
Negatieve calciumbalans
Botmetabolisme bij ouderen
Age-related calcium and vitamin D insufficiency
Negative calcium balance
Insufficient supply of calcium
Secondary hyperparathyroidism
Impaired mineralization
Increased bone turnover
Loss of bone quality and subsequent fractures in women and men
Overzicht
 Botmetabolisme
 Val- en fractuurpreventie met calcium en vitamine D
• Voorwaarden voor fractuurpreventie
• Evidentie voor valpreventie
 Ongewenste effecten van calcium en vitamine D supplementen
• Verhoogd val- en fractuurrisico?
• Verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte?
 Calcium en vitamine D supplementen in de praktijk
• Calciumcitraat vs. calciumcarbonaat
• Interacties en neveneffecten
• Tijdstip van inname
 Besluit
Calcium en vitamine D beschermen tegen breuken als….
0.09
P < 0.05
- 25 %
0.06
Cumulatief risico
op heupfracturen
Placebo
0.03
Calcium (1200 mg) &
Vitamine D3 (800 IU)
0
6
12
Tijd (maanden)
270 women, 69-106 years, mean age 84 years,
living in nursing homes or apartment houses for elderly
18
Meunier et al. NEJM 1992; 327: 1637-1642
1. de juiste dosis
Vitamin D 800 IU/d
Vitamin D 400 IU/d
Favours control
Favours Vitamin D Favours control Favours Vitamin D
Meyer et al., 2002
Chapuy et al., 2002
Meunier et al., 1994
Lips et al., 1996
Trivedi et al., 2003
Pooled
0.2
0.74 (0.61-0.88)
0.5
1.0
5.0
Relative risk (95% CI) of hip fractures
Pooled
0.2
1.15 (0.88-1.50)
0.5
1.0
5.0
Relative risk (95% CI) of hip fractures
Bisschof-Ferrai et al. JAMA 2005; 293: 2257-2264
Dietary reference intake for calcium
Recommended dietary
allowance (mg/day)
Upper level intake
(mg/day)
1-3 years
700
2500
4-8 years
1000
2500
9-13 years
1300
3000
14-18 years
1300
3000
19-30 years
1000
2500
31-50 years
1000
2500
51-70 years ♂
51-70 years ♀
1000
1200
2000
2000
> 70 years
1200
2000
Total = food + supplemental intake
IOM Report 2011
Dietary calcium intake
Only to be estimated via dietetic history
–
–
–
–
–
300 mg from healthy diet
180 mg per glass of milk (150/ml)
360 mg per slice of cheese (30g)
180 mg per portion (125g)
90-100 mg Contrex/Hépar (200 ml)
Daily dietary calcium intake in men and women
aged ≥ 65 years in Belgium
Men
Women
P10
324 mg
287 mg
P50
748 mg
676 mg
P90
1166 mg
1101 mg
SENECA investigators. Eur J Clin Nutr 1996, 50: S77-S85
Dietary reference intake for vitamin D
Recommended dietary
allowance (IU/day)
Upper level intake (IU/day)
1-3 years
600
2500
4-8 years
600
3000
9-13 years
600
4000
14-18 years
600
4000
19-30 years
600
4000
31-50 years
600
4000
51-70 years ♂
51-70 years ♀
600
600
4000
4000
> 70 years
800
4000
= needed to achieve optimal serum 25OHD level (≥ 20 ng/ml)
IOM Report 2011
Vitamine D
 Effect zonexpositie ~ blootstelling, seizoen, tijdstip, breedtegraad, huidtype,
zonnecrème/achter glas, … (5-10 min. tussen 10u00-15u00 met blote armen,
benen en/of gelaat in principe voldoende)
 Dosis-respons met vitamin D supplementen sterk variabel, moeilijk te voorspellen…
te individualiseren op medisch advies
• Meten (met een goede assay) = weten (i.t.t. calcium!)
Binkley et al. Osteoporos Int. 2015;26:1655-1660
2. in combinatie
Favors
Placebo
Favors
Treatment
Source
Weight (%)
(vitamin D alone)
Relative Risk
(95% CI)
Lips et al. 1996
31.1%
1.21 (0.83-1.75)
Meyer et al. 2002
30.1%
1.08 (0.73-1.57)
Trivedi et al. 2003
13.0%
0.87 (0.49-1.56)
RECORD Trial Group. 2005
25.8%
1.14 (0.75-1.72)
100.0%
1.10 (0.89-1.36)
Pooled Estimate
P=0.38 (NS)
N = 9083
0.1
0.5
1.0
5.0
10.0
Relative Risk (95% CI) of Hip Fracture
Boonen et al. JCEM 2007; 92: 1415-1423
3. volgehouden
Femoral neck BMD
BMD (% of baseline)
Discontinuation
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
-1.0
-2.0
P<0.05
0
12
24
36
48
60
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
-1.0
-2.0
0
12
24
36
48
Time (months)
Calcium (500 mg) & vitamin D (700 IU)
Placebo
Dawson-Hughes et al. Am J Clin Nutr 2000; 72: 745-750
4. gericht toegediend
Cumulative hazard
0.3
Placebo
Calcium (1000 mg)
Vitamine D3 (800 IU)
Combination treatment
0.2
All fractures
NS
N = 5292
0.1
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Time (months)
NS = not significant
RECORD Trial Group. Lancet 2005; 365: 1621-1628
Serum 25(OH)D volgens leeftijd
Mean serum 25-hydroxyvitamin D concentrations for the USA, by age and sex
20 ng/ml
Rosen et al. Nat Rev Endocrinol 2013; 434-438
Serum 25(OH)D volgens leeftijd en functionele status
Serum 25(OH)D, nmol/L
100
80
60
50 nmol/L
20 ng/mL
40
20
0
Adults
<70 years
Independent Institutionalized Hip fracture
elderly
patients
elderly
Lips et al. Endoc Rev 2001; 22: 477-501
Vitamin D + calcium vs placebo; subgroup analysis by residential status (institution vs community)
Outcome: persons sustaining new hip fracture
Avenell et al. Cochrane Database Syst Rev 2014
Vitamine D en valrisico
Bron
Risicoreductie
(95% Cl)
Pfeifer et al, 2000
0,47 (0,20-1,10)
Bischoff et al, 2003
0,68 (0,30-1,54)
Gallagher et al, 2001
0,53 (0,32-0,88)
Dukas et al, 2004
0,69 (0,41-1,16)
Graafmans et al, 1996
0,91 (0,59-1,40)
Globaal
0,69 (0,53-0,88)
Vitamine D
beschermt
Vitamine D
beschermt niet
 - 31%
0,1
0,5
1,0
5,0
10,0
Relatief risico
Bischoff-Ferrari et al. JAMA 2004; 29: 1999-2006
Beschermt vitamine D tegen vallen?
 Valrisico
• 700-1000 IU per dag: conflicting evidence
 RRR ~ 20% vs. geen voordeel
– ≠ inclusiecriteria in meta-analyses
– ≠ baseline waarde van 25OHD
• In care facilities, vitamin D supplementation reduced the rate of falls (RaR 0.63,
95% CI 0.46-0.86; N=4603)1
• In community-dwelling elderly, vitamin D did not reduce rate of falls (RaR 1.00,
95% CI 0.90-1.11; N=9324) or risk of falling (RR 0.96, 95% CI 0.89-1.03; N=
26.747), but may do so in people with lower vitamin D levels before treatment 2
Bolland et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 573-80; Kalyani et al. J Am Geriatr Soc 2010; 58: 1299-310
1Cameron et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2Gillespie et al. Cochrane Database Syst Rev 2012
Overzicht
 Botmetabolisme
 Val- en fractuurpreventie met calcium en vitamine D
• Voorwaarden voor fractuurpreventie
• Evidentie voor valpreventie
 Ongewenste effecten van calcium en vitamine D supplementen
• Verhoogd val- en fractuurrisico?
• Verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte?
 Calcium en vitamine D supplementen in de praktijk
• Calciumcitraat vs. calciumcarbonaat
• Interacties en neveneffecten
• Tijdstip van inname
 Besluit
Does high dose of vitamin D supplementation
increase the risk of falls and fractures?
 Intermittent high dose of vit D supplementation may increase fall and fracture risk
• 60.000 IU 1x/month (~2000 IU/day)
– 66.9% fallers vs. 47.8% in low dose supplementation after 12m1
• 500.000 IU 1x/year 2 (~1380 IU/day)
500.000 IU vit D3 po
1x per year
48 ng/ml (120 nmol/l)
Incidence Rate Ratio for vit
D3 Estimate (95% CI)
p-value
Fractures
1.26 (1.00-1.59)
0.047
Falls
1.15 (1.02-1.30)
0.03
- within 3 months
1.31 (1.12-1.54)
0.001
- after 3 months
1.13 (0.99-1.29)
0.08
1Bischoff-Ferrari
36 ng/ml (90 nmol/l)
et al. JAMA Intern Med 2016; 176: 175-183; 2Sanders et al. JAMA 2010; 303: 1815-22
Zijn calciumsupplementen geassocieerd met een
verhoogde cardiovasculaire mortaliteit?
2010 meta-analysis of Bolland et al
Calcium supplements (without co-administered vitamin D)
are associated with an increased risk of myocardial infarction
6
Cumulative incidence (%)
+ 31 %
5
Calcium (≥ 500 mg per day)
Placebo
4
3
2
HR 1.31 (95% CI 1.02-1.67)
1
0
12
0
6
8151 patients in 5 trials, mean age 73 y
18
24
30
36
42
48
54
60
Time (months)
Bolland et al. BMJ 2010; 341: c3691
2011 meta-analysis of Bolland et al
Calcium with vitamin D supplements
increase the risk of myocardial infarction and stroke
Favors Ca & D
Favors placebo
Weight (%)
Myocardial infarction
Relative Risk (95% CI)
1.21 (1.01-1.44)
RECORD trial. 2005
18
Lappe et al. 2007
1
WHI CaD trial. 2007
81
Stroke
1.20 (1.00-1.43)
RECORD trial. 2005
23
Lappe et al. 2007
2
WHI CaD trial. 2007
75
0.5
20.090 patients in 3 trials
1.0
2
3
Bolland et al. BMJ 2011; 342: d2040
Calcium supplements: evidence in perspective
Calcium supplements (with or without vitamin D) may be
associated with an increased risk of myocardial infarction …
… but several limitations of the meta-analyses of Bolland et al.
have to be taken into account
•
•
•
•
statistical outcomes are borderline significant
cardiovascular events were not registered in a standardized manner
no ↑ cardiovascular risk in other observational trials, RCTs and meta-analyses
mechanistically speculative  acute elevation of serum calcium?
Gielen et al. Age ageing 2012; 41: 576-580
Calcium and cardiovascular risk: conclusion
 Safety questions about the use of supplemental calcium +/- vitamin D have been raised.
 There is no conclusive evidence that calcium supplements increase cardiovascular risk.
 Individuals who do not obtain sufficient dietary calcium intake should not be advised to avoid
calcium supplements because of concerns about a potential increased cardiovascular risk.
 Nevertheless, it seems appropriate
• to target supplementation to subgroups that will most benefit from supplementation
• to correct calcium deficiency preferably by enhancing dietary intake
 Efficacy of more frequent, lower dosing schedules need further study.
Heaney et al. Adv Nutr 2012; 3: 763-71
Calcium supplements: evidence in perspective
Efficacy of more frequent, lower dosing schedules need further study
Calcium Intake Fracture Outcome Study
Calcium 1000 mg 1x per day
6
Calcium 600 mg 2x per day
Placebo
5
SS
4
3
2
RR 2.24 (CI 1.20-4.17)
1
0
0
10
20
30
40
50
Time to the first event (months)
60
Cumulative event rate
myocardial infarction
Proportion (%) w ith verified
Auckland Calcium Study
0.3
Placebo
NS
0.2
0.1
HR 0.92 (CI 0.74-1.15)
0
0
20
40
60
80
100
Time to the first event (months)
Bolland et al. BMJ 2008; 336: 262-266; Lewis et al. J Bone Miner Res 2011; 26: 35-41
Calcium supplements: evidence in perspective
The risk of myocardial infarction might be increased by taking calcium supplements
and might be reduced by a moderately higher dietary calcium intake
N = 23.980
Hazard ratio (95% confidence interval)
and number of cases
mean age = 35-64 years
mean follow-up = 11 years
Dietary calcium Quartile
1 (low)
intake
2
3
4 (high)
Supplements
* p < 0.05
Myocardial infarction
Cardiovascular mortality
Mean
513 mg/day
675 mg/day
820 mg/day
1130 mg/day
1.00 (ref)
0.94 (0.70-1.25)
0.69 (0.50-0.94)*
0.85 (0.63-1.16)
101
91
70
92
1.00 (ref)
1.34 (0.95-1.88)
1.15 (0.80-1.65)
1.18 (0.82-1.72)
65
75
61
66
Non-use of supplements
Calcium supplement
1.00 (ref)
1.86 (1.17-2.96)*
256
20
1.00 (ref)
1.02 (0.51-2.00)
184
9
Li et al. Heart 2012; 98: 920-925
Overzicht
 Botmetabolisme
 Val- en fractuurpreventie met calcium en vitamine D
• Voorwaarden voor fractuurpreventie
• Evidentie voor valpreventie
 Ongewenste effecten van calcium en vitamine D supplementen
• Verhoogd val- en fractuurrisico?
• Verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte?
 Calcium en vitamine D supplementen in de praktijk
• Calciumcitraat vs. calciumcarbonaat
• Interacties en neveneffecten
• Tijdstip van inname
 Besluit
Calcium supplements
+ Citric acid
Elemental calcium
Calcium carbonate
Calcium citrate
1000 mg
2500 mg
4750 mg
500 mg (max single dose)
1250 mg
2375 mg
Max per tablet
1250 mg
950 mg
Cheaper
Requires stomach acid for
absorption; acidity improves
absorption
Cave: PPI/ranitidine/elderly
Less dependent on acidity for
absorption
Less GI side effects (?)
Pill burden
Drug interactions
Bauer et al. NEJM 2013; 369: 1537-1543
Nephrolithiasis
Interacties en neveneffecten
 Interacties: bisfosfonaten, thyroxine, ijzer, strontium, Mg2+, Al3+
(antacida), multivitamines, …
 Neveneffecten:
maaglast, constipatie, abdominale
nefrolithiasis, hypercalcemia, cardiovasculair?
krampen,
 Belang van verschillende producten
• Smaak, formulering (kauwtablet, zakjes, bruistablet, capsules, Calx Plus®)
• Dosering, frequentie (500/400, 500/800, 1000/800)
Tijdstip van inname?
Placebo 9h00
Placebo 21h00
Ca 9h00
Ca 21h00
Kärkkäinen et al. Am Soc Clin Nutr 2001; 74:335-342
Overzicht
 Botmetabolisme
 Val- en fractuurpreventie met calcium en vitamine D
• Voorwaarden voor fractuurpreventie
• Evidentie voor valpreventie
 Ongewenste effecten van calcium en vitamine D supplementen
• Verhoogd val- en fractuurrisico?
• Verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte?
 Calcium en vitamine D supplementen in de praktijk
• Calciumcitraat vs. calciumcarbonaat
• Interacties en neveneffecten
• Tijdstip van inname
 Besluit
Besluit
 Bescheiden fractuurreductie met Ca/D (≤ 20% RRR), maar…
•
•
•
•
Vooral in populatie met lage calciumabsorptie en/of vitamine D deficiëntie (meer effect bij bejaarden)
Enkel indien voldoende gedoseerd
Enkel bij combinatie van voldoende calcium & vitamine D
Enkel bij compliante, volgehouden inname
 Calcium
• 1000 – 1200 mg per dag
• Dieet +/- supplement
 Vitamin D
• 600 – 800 IU per dag
• ~ serum 25OHD ≥ 20 ng/ml
 Efficiëntere fractuurreductie drugs beschikbaar
• Bisfosfonaten, denosumab,… in combinatie met voldoende calciuminname en vit D spiegels
• Ca/D supplementen zijn geen excuus om niet te behandelen met osteoporosemedicatie