Antibioticaresistentiemechanismen: basisprincipes voor de clinicus

T h e rapi e
Antibioticaresistentiemechanismen:
basisprincipes voor de clinicus
Auteurs
J. Mebis en Z.N. Berneman
Trefwoorden
antibioticaresistentie, febriele neutropenie, neutropene koorts
Samenvatting
Patiënten met neutropenie ten gevolge van een
hematologische ziekte, zijn gevoelig voor bacteriële infecties. Dankzij effectieve antibiotica is de
mortaliteit van neutropene koorts afgenomen tot
minder dan 10%. Antibioticaresistentie is echter
de laatste jaren flink toegenomen en vormt een
Inleiding
De resistentie van micro-organismen tegen antimicrobiële therapie is een belangrijk gezondheidsprobleem, zowel in de ziekenhuizen als in de gemeenschap. Deze antibioticaresistentie leidt namelijk
tot een langer ziekenhuisverblijf en een verhoogde
mortaliteit.
Voorbeelden van resistentie tegen antimicrobiële
middelen zijn te vinden in alle soorten van microorganismen zoals bacteriën, fungi, virussen en parasieten. Op dit moment is de resistentie van bacteriën
de frequentste en belangrijkste bedreiging voor de
meerderheid van de immuungecompromitteerde
patiënten. In dit overzicht worden voornamelijk de
basismechanismen van resistentie besproken, waarna een schets van de problematiek bij de hematologische patiënt volgt.
Resistentiemechanismen
Een micro-organisme kan zowel een intrinsieke als
een verworven resistentie hebben tegen een antibioticum. De werkingsmechanismen van antibiotica
zijn samengevat in Tabel 1 op pagina 111.
Intrinsieke resistentie is een stabiele genetische eigenschap die gecodeerd is in het bacteriële chromosomale DNA. Intrinsieke antibioticaresistentiegenen kunnen permanent actief zijn of geïnduceerd worden door de blootstelling aan een speci-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
reële bedreiging voor de patiënten. Clinici worden
dagelijks geconfronteerd met deze resistentieproblematiek. Het is daarom belangrijk dat een clinicus basiskennis heeft van de voornaamste (genetische en biochemische) resistentiemechanismen.
(Ned Tijdschr Hematol 2006:3:110-5)
fiek antibioticum. Een bacterie kan ook resistent
zijn door een intrinsieke eigenschap zoals het ontbreken van een bindingsplaats voor een specifieke
antibioticum.1,2
Bacteriën kunnen ook resistentie verwerven door
een mutatie in het bacteriële chromosomale DNA,
hoewel dit mechanisme relatief weinig voorkomt.
In de meeste gevallen van verworven resistentie
hebben bacteriën verschillende stappen nodig om
resistentie te verwerven, waarbij elke stap op zich
slechts een lichte verandering in gevoeligheid geeft.
Bestaande resistentiemechanismen kunnen ook actiever worden door bijkomende mutaties.3
Een frequenter mechanisme van verworven resistentie is het verwerven van nieuw DNA. Dit nieuwe
DNA dat informatie voor resistentie draagt, kan
van ofwel chromosomale ofwel extrachromosomale
origine zijn.
Veel genen die resistentie mediëren, worden gevonden op overdraagbare plasmiden (extrachromosomale genetische elementen) of op transposons (mobiele segmenten van genen met een insertiesequentie
op elk uiteinde die zich integreren in chromosomaal
DNA of in het DNA van plasmiden). Een eerste
mechanisme om deze elementen van bacterie naar
bacterie te transfereren, is conjugatie: een horizontale transmissie van DNA tussen bacteriën. Een
tweede mechanisme is transductie, waarbij bacteriële resistentiegenen van plasmide of chromosomale
HE M a t o l o g i e vol.3 nr.3
- 2006
110
T h e rapi e
Tabel 1. Werkingsmechanismen van antibiotica.
Actiemechanisme
Antibiotica
inhibitie van synthese
van de bacteriële
celwand
glycopeptiden,
cefalosporines, penicillines,
carbapenems, monobactams
interferentie met
chloramphenicol, macroliden
proteïnesynthese
inclusief streptogramines
- 50S ribosoominhibitie (quinupristin, dalfopristin),
oxazolidinonen
- 30S ribosoominhibitie aminoglycosiden,
tetracyclines
interferentie met
foliumzuursynthese en
metabolisme
sulfonamiden,
trimethoprim
inhibitie van
DNA-gyrase
fluoroquinolones
inhibitie van
RNA-synthese
rifampicine
S=sedimentatiecoëfficiënt.
origine door bacteriofagen worden gedragen van een
bacterie naar een andere. Een derde mechanisme is
transformatie, waarbij bacteriën DNA opnemen
uit hun omgeving, bijvoorbeeld na cellysis. Daarbij
komt dat sommige transposons of plasmiden genetische elementen hebben, integrons, die exogene
genen kunnen opnemen. De verschillende combinaties van deze uitwisselingsmechanismen voorzien de
bacteriën van ontelbare bronnen om antibioticaresistentie te transfereren en te verspreiden.
De genetische mechanismen voor antimicrobiële
resistentie zijn fenotypisch uitgedrukt als biochemische mechanismen, die geklasseerd kunnen worden
in vijf categorieën.1-5
1.Productie van een enzym dat het antibioticum
inactiveert. Dit is een belangrijk resistentiemechanisme tegen β-lactamantibiotica (penicillines,
cefalosporines, carbapenems, monobactams),
aminoglycosiden en chloramfenicol. De bekendste enzymen zijn de β-lactamases, naast de enzymen die aminoglycosidenresistentie modificiëren
en de chloramfenicolacetyltransferases.
De β-lactamases worden gevonden in gram-positieve bacteriën (voornamelijk stafylokokken en
enterokokken), gram-negatieve bacteriën en anaërobe bacteriën. Zij inactiveren de β-lactamantibiotica door hydrolyse van de β-lactamring. Naar
hun specificiteit worden ze penicillinases, cefalosporinases, oxacillinases, carbenicillinases, cloxa-
111
vol.3 nr.3
- 2006
cillinases en carbapenemases genoemd. Deze
enzymen worden op basis van de aminozuursequentie onderverdeeld in vier klassen, zoals voorgesteld door Ambler.6 Klasse-A-β-lactamases, zoals de vaak voorkomende plasmidegemediëerde
TEM-enzymen, worden constitutief geproduceerd door Klebsiella-speciës, Bacteroides fragilis en zijn induceerbaar in Klebsiella oxytoca en
Staphylococcus aureus. Klasse-B-β-lactamases zijn
relatief zeldzaam en worden geproduceerd door
Stenotrophomonas maltophilia en enkele stammen
van Bacteroides-speciës. Deze klasse-B-β-lactamases kunnen antibiotica hydrolyseren die stabiel
zijn aan andere β-lactamases zoals de carbapenems. Klasse-C-β-lactamases zijn bepaald door
het chromosomale ampC-gen van Escherichia coli.
Zij hebben meestal een cefalosporinaseactiviteit.
Klasse-D-enzymen zijn de oxacillinehydrolyserende enzymen.
In gram-negatieve bacteriën is er een grote variëteit aan β-lactamases die geclassificeerd worden
door onder andere de Bush-classificatie (zie ook
Tabel 2).7 In de tabel worden de verschillende
classificaties weergegeven voor de bestaande
β-lactamases (de classificaties van Bush-JacobyMedeiros, Bush en Ambler).8 Deze classificaties
zijn gebaseerd op substraatprofielen en inhibitie
door clavulaanzuur.
Clinici en microbiologen worden in toenemende
mate geconfronteerd met breedspectrum-β-lactamases (‘extended spectrum beta lactamase’:
ESBL). Dit zijn mutantenzymen van de klasseA-β-lactamases, die gedragen worden op plasmiden en resistent zijn tegen de meeste β-lactamantibiotica. Deze ESBL’s worden voornamelijk
geïsoleerd uit E. coli, Klebsiella, Proteus, Serratia,
Salmonella en Enterobacter-speciës. Meer dan 45
verschillende ESBL’s zijn al gerapporteerd.
2.Barrières om de bacteriën binnen te dringen door
een verandering in permeabiliteit van de buitenste
of binnenste celmembraan. Veel gram-negatieve
bacteriën zijn intrinsiek resistent aan de β-lactams
vanwege de ondoordringbaarheid van de buitenste
membraan. De graad van ondoordringbaarheid
verschilt per organisme, waarbij de Pseudomonasspeciës het meest ondoordringbaar zijn. Enterobacter-speciës en E. coli laten de passage toe van cefalosporines via een speciaal porine, het porine-F.
Bij een resistentie tegen cefalosporines, wordt een
verminderde hoeveelheid porine-F en een toegenomen hoeveelheid porine-C, dat geen cefalosporines
doorlaat, gevonden. Verminderde permeabiliteit
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
Tabel 2. De classificaties van Bush-Jacoby-Medeiros, Bush en Ambler voor β-lactamases in
gram-negatieve bacteriën.
Bush-JacobyMedeiros8
Bush7
Moleculaire klasse Preferentieel substraat
(Ambler)6
1
1
C
cefalosporines
-
57
2a
2a
A
penicillines
+
20
2b
2b
A
penicillines,
cefalosporines
+
16
2be
2b’
A
penicillines, cefalosporines, monobactams
+
81
2br
-
A
penicillines
+/-
13
2c
2c
A
penicillines,
carbenicilline
+
15
2d
2d
D
penicilline, cloxacilline
+/-
21
2e
2e
A
cefalosporines
+
19
2f
-
A
penicillines, cefalosporines, carbapenems
+
3
3
3
B
meeste β-lactams
-
15
4
4
?
penicillines
-
17
resulteert ook in resistentie tegen chloramfenicol,
trimethoprim en fluoroquinolones.
3.Verhindering van het antibioticum om zijn
doel te bereiken. Bacteriën kunnen een proteïne synthetiseren dat het antibioticum naar
buiten pompt via een energieafhankelijk mechanisme, bijvoorbeeld E. coli bij tetracyclineresistentie. Een andere methode is sekwestratie
of ‘trapping’ van het antibioticum, vaak door
proteïnebinding.
4.Veranderde targets. Bacteriën kunnen het doelwit
veranderen of inactiveren. ‘Single step’ mutaties
in het DNA-gyrase, een enzym dat een target
is voor de fluoroquinolones, heeft tot een resistentie tegen deze antibiotica geleid. β-lactamantibiotica inhiberen bacteriën door hen covalent te binden aan penicillinebindende proteïnen (PBP’s) in de cytoplasmatische membraan.
Deze proteïnen katalyseren de synthese van het
peptidoglycaan dat de celwand van de bacteriën
vormt. De affiniteit van β-lactamantibiotica
voor PBP kan verminderd zijn door een bacteriële chromosomale mutatie. Dit wordt frequent
gevonden in penicillineresistente stammen van
Streptococcus pneumoniae.
5.Metabole bypass. Bacteriën kunnen een nieuw
dihydrofolaatreductase produceren dat niet wordt
geïnhibeerd door trimethoprimsulfamethoxazole.
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
Inhibitie door
clavulaanzuur
Aantal verschillende
β-lactamases
De genen kunnen zich op transposons, chromosomen of plasmiden bevinden.
Klinische consequenties
Infecties die veroorzaakt worden door antibioticaresistente organismen komen vaker voor bij patiënten met
neutropenie en andere immuungecompromitteerde
patiënten. Hier zijn verschillende redenen voor.
1. Patiënten die over langere periodes breedspectrumantibiotica toegediend krijgen, worden frequenter gekoloniseerd en vervolgens geïnfecteerd
door resistente organismen.
2. De meeste patiënten die intensieve chemotherapie dienen te ondergaan, hebben intravasculaire
katheters voor langere periodes die gecontamineerd kunnen worden met resistente bacteriën.9
3. A ntibioticaprofylaxe reduceert het risico op bacteriële infecties. Wanneer echter een bacteriële
infectie ontstaat, is het waarschijnlijk dat dit
het gevolg is van een bacterie die resistent is tegen het profylactisch gebruikte antibioticum en
vaak ook tegen andere antibiotica.10,11
De bacteriën die verantwoordelijk zijn voor infecties bij neutropene patiënten veranderen voortdurend. In de jaren zeventig van de vorige eeuw
domineerden de gram-negatieve bacteriën met
een hoge geassocieerde mortaliteit.12 In de jaren
HE M a t o l o g i e vol.3 nr.3
- 2006
112
T h e rapi e
Tabel 3. De belangrijkste bacteriële resistentiemechanismen tegen antibiotica die gebruikt zijn bij neutropene patiënten. Alternatieve antibiotica worden gesuggereerd in geval van klinische resistentie.
Bacterie
Resistentie tegen
antibiotica
Staphylococcus aureus, penicillines; amino-,
coagulase-negatieve
carboxy-, ureidostafylokokken
penicilline
enterokokken
Streptococcus
pneumoniae
Alternatief in geval van
resistentie
enzymmodificatie
(β-lactamases)
methicilline en afgeleide
(bijvoorbeeld oxacilline,
flucloxacilline)
methicilline, cephalo- veranderde target (PBP)
sporine, carbapenem
vancomycine; teicoplanine
vancomycine,
teicoplanine
veranderde target
oxazolidinones (linezolid);
quinupristin/dalfopristin
aminoglycosiden
enzymmodificatie
fluoroquinolones
veranderde target,
verminderde opname
erythromycine
veranderde target (ribosomale
targetsite), actieve efflux
tetracycline
veranderd target (ribosomale
targetsite), actieve efflux
β-lactamantibiotica
veranderde target, penetratieglycopeptide ± gentamicine
barrière; enzymmodificatie (zelden)
vancomycine,
teicoplanine
veranderde target
(bacteriële celwand)
aminoglycosiden
enzymmodificatie
trimethoprim
veranderde target (nieuw
dihydrofolaatreductase),
opname van exogeen folaat
tetracycline
actieve efflux, veranderde target
streptomycine
veranderde target
penicilline
veranderde target (PBP)
macroliden,
tetracycline
veranderde target
(ribosomale targetsite)
aminoglycosides,
chloramfenicol
enzymmodificatie
Streptococcus viridans penicilline
Enterobacteriaceae
Resistentiemechanisme
oxazolidinones; quinupristin/
dalfopristin; nieuwe glycopeptiden; ampicilline
± gentamicine
breedspectrum
cefalosporines; vancomycine;
carbapenem; rifampicine
veranderde target (PBP)
vancomycine; neomacrolide
+ aminoglycoside
β-lactamantibiotica,
enzymmodificatie
4e generatie cefalosporines
(bijvoorbeeld cefepime); carbapenem; combinatie β-lactam+
β-lactamase-inhibitor;
β-lactam + aminoglycoside
fluoroquinolones
veranderde target (DNA-gyrase),
verminderde opname
chloramphenicol
enzymmodificatie
tetracycline
actieve efflux
aminoglycosiden
PBP=penicillinebindend proteïne.
113
vol.3 nr.3
- 2006
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e
Aanwijzingen voor de praktijk
1.Antibioticaresistentie komt frequent voor bij de neutropene patiënt en gaat gepaard met een
verhoogde morbiditeit.
2.Antibioticaresistentie kan zowel intrinsiek als verworven zijn. Dit kan zich fenotypisch uiten
in de productie van enzymen die een antibioticum inactiveren (bijvoorbeeld β-lactamases),
barrières tegen binnendringing door veranderingen in de celmembramen, verhindering van het
antibioticum om zijn doel te bereiken, verandering van targets of metabole bypasses.
3.Een goede kennis van de resistentiemechanismen van de verschillende bacteriën, de getroffen
antibiotica en de alternatieve behandelingen zijn essentieel voor de behandelende hematoloog.
tachtig van de vorige eeuw vermeerderde de frequentie van infecties met gram-positieve bacteriën
(voornamelijk coagulase-negatieve bacteriën).12,13
Ervaring die is opgedaan op de afdeling Hematologie van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen
bevestigt deze trend met meer dan 50% grampositieve isolaten (114/211 in 2003 en 129/223 in
2004).
Een ander probleem is de β-lactamresistentie bij
gram-negatieve bacteriën. Zo is er een toename van
bacteriëmie met bacteriën als Enterobacter-speciës
en Citrobacter-speciës.14 Bacteriën die vroeger zelden
voorkwamen, worden thans belangrijke pathogenen
zoals S. maltophilia, die de oorzaak kan zijn van zowel een primo- als een superinfectie.15 Eveneens is
een grotere variatie tussen ziekenhuizen in het voorkomen van belangrijke pathogenen opgemerkt.
Al deze veranderingen betekenen dat de conventionele regimes niet langer breedspectrumdekking kunnen
geven en zij vormen nieuwe uitdagingen voor de clinicus.16 Het is voor de clinicus daarom belangrijk een
systematisch overzicht te hebben van de resistentiemechanismen van de belangrijkste bacteriën, waarin
ook alternatieven in de behandeling zijn opgenomen.
Om deze reden zijn zeer schematisch de belangrijkste
ziekteverwekkers weergegeven met hun resistentiemechanismen en de getroffen antibiotica, gekoppeld
aan zinvolle alternatieve behandelingen (zie Tabel 3).
Conclusie
De neutropene patiënt is zeer vatbaar voor bacteriële infecties. Het toepassen van empirische breedspectrumantibioticatherapie, het doelgerichte gebruik van nieuwere antibiotica en goede infectie-
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
controles hebben ertoe geleid dat er een verbetering is
in de ‘outcome’ van infecties bij neutropenie. De snelle
ontwikkeling van resistentie tegen de meest gebruikte
antibiotica is echter van groot belang, juist voor de
neutropene patiënt. Een goede kennis van de antibioticaresistentiemechanismen is dus belangrijk.
Referenties
1. Cohen FL, Tartasky D. Microbial resistance to drug therapy:
a review. Am J Infect Control 1997;25:51-64.
2. Mc Manus MC. Mechanisms of bacterial resistance to antimicrobial agents. Am J Health Syst Pharm 1997;54:1420-33.
3. Gold HS, Moellering RC. Antimicrobial drug resistance. N
Engl J Med 1996;19:1445-53.
4. Jacoby GA, Archer GL. New mechanisms of bacterial resistance to antimicrobial agents. N Engl J Med 1991;324:601-12.
5. Neu HC. The crisis in antibiotic resistance. Science 1992;
257:1064-1073.
6. Ambler RP, Meadway RJ. Chemical structure of bacterial
penicillinases. Nature 1969;222:24-6.
7. Bush K. Classification of beta-lactamases. Antimicrob
Agents Chemother 1989;33:264-70.
8. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for ß-lactamases and its correlation to molecular
structure. Antimicrob Agents Chemother 1995:39:1211-33.
9. Pfaller M, Herwaldt LA. Laboratory, clinical and epidemiological aspects of coagulase-negative staphylococci. Clin
Microbiol Rev 1988;1:281-99.
10. Bodey GP. The evolution of antibiotic therapy for neutropenic patients. Clin Cancer Res 1997;3:2660-5.
11. Cruciani M, Rampazzo R, Malena M, Lazzarini L, Todeschini G, Messori A, et al. Prophylaxis with fluoroquinolones for
bacterial infections in neutropenic patients: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996;23:795-805.
HE M a t o l o g i e vol.3 nr.3
- 2006
114
T h e rapi e
Verkorte productinformatie Fludara® oraal
Ontvangen 6 februari 2006, geaccepteerd 20 april 2006.
www.schering.nl
References:
1 Eichhorst BF et al. Blood 2006: 107: 885-891
2 Catovsky D et al. Blood 2005; 106: abstract 716
3 Rai KR et al. N Engl J Med 2000; 343: 1750-7
U-1144-NL 04.06
12. Wade JC, Schimpff SC, Newman KA, Wiernik PH. Staphylococcus epidermidis: an increasing cause of infection in patients with granulocytopenia. Ann Intern Med 1982;97:503-8.
13. Klastersky J, Zinner SH, Calandra T, Goya H, Glauser MP,
Meunier F, et al. Empirical antimicrobial therapy for febrile
granulocytopenic cancer patients: lessons from four EORTC
trials. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24:S35-45.
14. Boogaerts MA. Anti-infective strategies in neutropenia. J
Antimicrob Chemother 1995;36:167-78.
15. Elting LS, Khardori N, Bodey GP, Fainstain V. Nosocomial
infection caused by Xanthomonas maltophilia: a case-control study of predisposing factors. Infect Control Hosp Epidemiol 1990;11:134-8.
16. Bodey GP. Patients with neutropenia: old and new treatment modalities. Empirical antibiotic therapy for fever in
neutropenic patients. Clin Infect Dis 1993;17:378-84.
Samenstelling Een tablet bevat 10 mg fludarabinefosfaat. Indicaties Fludara® oraal is geïndiceerd voor
de behandeling van B-cel CLL bij patiënten met voldoende beenmergreserves. Een eerstelijnsbehandeling met Fludara® oraal mag slechts begonnen worden bij patiënten bij wie de ziekte zich al in een gevorderd stadium bevindt: Rai-stadium III/IV (Binet-stadium C), of Rai-stadium I/II (Binet-stadium A/B) waarbij de patiënt ziektegerelateerde symptomen heeft of bij bewijs van progressie van de aandoening.
Dosering en wijze van toediening Fludara® oraal dient te worden voorgeschreven door een specialist die ervaring heeft met het gebruik van oncolytica.Aanbevolen dosering bij volwassenen: in een cyclus
van 28 dagen gedurende 5 opeenvolgende dagen dagelijks 40 mg fludarabinefosfaat/m2 lichaamsoppervlak,
oraal toegediend. Zie tabel ter bepaling van het aantal toe te dienen tabletten. De tabletten moeten in
hun geheel met water worden doorgeslikt (niet doormidden breken of kauwen). Bij patiënten met een
verminderde nierfunctie dient de dosis aangepast te worden (zie SmPC). Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor fludarabinefosfaat of voor een van de hulpstoffen. Nierinsufficiëntie met een creatineklaring < 30 ml/min. Gedecompenseerde hemolytische anemie. Zwangerschap en lactatie. Speciale
waarschuwingen en bijzondere voorzorgsmaatregelen bij gebruik Bij patiënten met een slechte gezondheidstoestand dient Fludara® oraal met voorzichtigheid en na zorgvuldige afweging van de vooren nadelen te worden toegediend. Dit geldt met name voor patiënten met een ernstige gestoorde beenmergfunctie (thrombocytopenie, anemie en/of granulocytopenie), immunodeficiëntie of met een voorgeschiedenis van een opportunistische infectie. Bij patiënten met een grote tumorload, is het tumorlysissyndroom samenhangend met intraveneuze toediening van Fludara® gemeld. Omdat Fludara® oraal al in
de eerste behandelingsweek een respons kan opwekken, dienen voorzorgsmaatregelen te worden genomen bij patiënten met een risico van deze complicatie, en kan ziekenhuisopname worden aangeraden
gedurende de eerste behandelingscyclus van deze patiënten. Bij aanhoudende misselijkheid/overgeven
wordt aangeraden over te schakelen op intraveneuze toediening. Zie voorts SmPC. Bijwerkingen
Myelosuppressie, infectie waaronder pneumonie, koorts, misselijkheid, braken, diarree, moeheid, zwakte,
stomatitis, malaise, anorexia, oedeem, koude rillingen, perifere neuropathie, gezichtsstoornissen en huiduitslag. Ernstige opportunistische infecties hebben zich voorgedaan bij patiënten die met Fludara® oraal
werden behandeld. Fatale afloop als gevolg van ernstige bijwerkingen is gemeld. Zie voorts SmPC.
Handelsvorm Verpakkingen met 15 respectievelijk 20 tabletten (in blisters van 5 tabletten elk).
Registratienummer RVG 26919 Naam en adres registratiehouder Schering Nederland B.V.,
Postbus116, 1380 AC Weesp - tel. (0294) 46 24 24. Datum van goedkeuring/herziening van deze
tekst 19 januari 2005. Afleveringsstatus UR. Verstrekkingsstatus Fludara® oraal wordt volledig vergoed. Stand van informatie april 2006. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag verkrijgbaar.
Correspondentieadres
Dr. J. Mebis, kliniekhoofd Medische
Oncologie
Virga Jesseziekenhuis
Stadsomvaart 11
3500 Hasselt
België
Tel.: 00 32 11 309 960
Fax: 00 32 11 309 968
E-mailadres: [email protected]
Prof. dr. Z.N. Berneman, diensthoofd
Hematologie
Universitair Ziekenhuis Antwerpen
Wilrijkstraat 10
Edegem
België
Tel.: 00 32 3 821 3915
Fax: 00 32 3 821 4286
E-mailadres: [email protected]
Correspondentie graag richten aan de
eerste auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: Dr. Mebis
ontvangt researchsteun van Bristol-Myers
Squibb. Prof. Berneman ontvangt
researchsteun van AstraZeneca, BristolMyers Squibb, Sanofi-Aventis en Pfizer.
115
vol.3 nr.3
- 2006
Exja 014 IB-1 90x132
21-04-2006
14:14
Pagina 1
Desferal®
Samenstelling: Deferoxaminemesilaat 500 mg. Injectieflacon met 500 mg poeder voor
oplossing voor injectie. Indicaties: Behandeling van ijzerstapelingsziekte en van acute ijzervergiftiging.
Behandeling van aluminium-intoxicatie. Diagnose van ijzer- of aluminiumstapeling. Dosering: De
dosering en wijze van toediening (langzame subcutane infusie, intraveneuze infusie of intramusculaire
toediening) dient individueel bepaald te worden, afhankelijk van de indicatie en ernst van de aandoening. Doseringen zijn doorgaans 20-60 mg/kg/dag voor volwassenen en maximaal 40 mg/kg/dag voor
kinderen (chronische ijzerstapeling); 80 mg/kg/dag (acute ijzervergiftiging), 5 mg/kg éénmaal per week
(chronische aluminiumstapeling bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie) en 500 mg (Desferaltest). Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof, behalve in gevallen, waarbij
desensibilisatie behandeling mogelijk maakt. Waarschuwingen en voorzorgen: Een snelle intraveneuze
toediening kan leiden tot een collaps met verschijnselen van ‘flushing’, tachycardie, urticaria en shock.
Visusstoornissen of stoornissen van het gehoor, groeivertraging (met name bij patiënten jonger dan
3 jaar bij aanvang van de behandeling), en ‘adult respiratory distress syndrome’ (ARDS) kunnen optreden na hoge doses deferoxamine, vooral bij patiënten met een lage ferritinespiegel. Vóór het begin van
en tijdens de behandeling regelmatig oog- en gehoortesten uitvoeren. Bij kinderen moeten lengte en
gewicht elke 3 maanden worden gemeten. Patiënten met nierfalen zijn bijzonder gevoelig voor bijwerkingen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen. De gevoeligheid
voor infecties, bijvoorbeeld met Yersinia enterocolitica en Yersinia pseudotuberculosis, kan door deferoxamine bevorderd zijn bij patiënten met ijzerstapeling. Indien een dergelijke infectie optreedt, dient
Desferal tijdelijk gestaakt te worden totdat de infectie is genezen. Zeldzame gevallen van mucormycose zijn gemeld. Wanneer deze aandoening optreedt moet onmiddellijk met de deferoxamine-behandeling gestopt worden en anti-schimmel behandeling begonnen te worden. Bij patiënten met aluminiumgerelateerde encefalopathie kunnen hoge doses deferoxamine exacerbatie van neurologische afwijkingen veroorzaken. Het deferoxamine-ijzercomplex kan de urine roodbruin verkleuren. Bij patiënten met
ernstige chronische ijzerstapeling die gelijktijdig behandeld werden met deferoxamine en hoge doses
vitamine C (> 500 mg/dag), is verminderde hartfunctie geconstateerd. Gebruik van deferoxamine
tijdens de zwangerschap dient alleen plaats te vinden indien dit strikt noodzakelijk is. Het is niet bekend
of deferoxamine in de moedermelk overgaat. Desferal niet geven in oplossing met een concentratie
hoger zijn dan 10%, vanwege lokale reacties bij subcutane toediening. Interacties: Vitamine C (zie
waarschuwingen en voorzorgen). Prochloorperazine (vanwege kans op voorbijgaande bewustzijnsstoornis). Gallium-67-scanresultaten kunnen door snelle excretie via de urine van aan deferoxamine gebonden Gallium-67 een vertekend beeld geven. Bijwerkingen: Zeer vaak: reacties op plaats van toediening,
artralgie, myalgie. Vaak: hoofdpijn, urticaria, misselijkheid, koorts. Soms: groeivertraging en botaandoeningen, gehoorstoornissen, lokaal oedeem, branderig gevoel, blaasvorming, braken, buikpijn, astma.
Zelden: visusstoornissen, staar, hypotensie. Zeer zelden: Yersinia infecties, mucormycose, bloeddyscrasie, neurologische stoornissen, duizeligheid, uitlokken of exacerbatie van aluminium-gerelateerde dialyse-encefalopathie, adult respiratory distress syndrome, diarree, gegeneraliseerde huiduitslag, verminderde nierfunctie, anafylactische reacties, anafylactische shock, angio-oedeem. Afleverstatus: U.R.
Verpakking en prijs: Desferal injectieflacon met 500 mg poeder voor oplossing voor injectie. Prijs: Zie
Z-index. Datering IB1-tekst: 24 september 2002 RVG 03984. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde IB1-tekst, te verkrijgen bij Novartis Pharma B.V., Postbus 241, 6800 LZ Arnhem,
026-3782111, of via www.novartis.nl
Referenties: 1. Andrews NC. disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999;341:1986-1995.
2. Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood.
1997;89:739-761. 3. Porter J. Practical management of iron overload. Br J Haematol. 2001;115:239252. 4. Wolfe L, Olivieri N, Sallan D, et al. Prevention of cardiac disease by subcutaneous deferoxamine
in patients with thallassemia major. N Eng J Med. 1985;312:1600-1603. 5. Gabutti V, Piga A. Results
of long-term iron-chelating therapy. Acta Haematol. 1996;95:26-36.
n e d e r l a n d s
t i j d s c h r i f t
v o o r
HE M a t o l o g i e