Mycotoxines onderdrukken het intestinaal immuunsysteem

Mycotoxines onderdrukken het intestinaal
immuunsysteem
(*.(!%*;8.(!%*>-%*8
Mycotoxines
Mycotoxines = toxische metabolieten geproduceerd door schimmels
contaminatie van granen (maïs, tarwe, gerst, ed) en voeder
Meest voorkomende mycotoxines:
Aflatoxines
Zearalenone
Deoxynivalenol
Fumonisines
T-2 toxin
Ochratoxin A
Mycotoxines
Source: www.biomin.net
Mycotoxines
Source: www.biomin.net
Mycotoxines - immunotoxiciteit
Doelwit organen: darm, lever en nier (varken)
Verlaagde performantie
Verhoogde gevoeligheid voor pathogenen
Verlaagde werking vaccins
Onderdrukking van het immuunsysteem
Het intestinaal immuunsysteem
Dendritische cellen
Mycotoxines en Dendritische cellen
Deel 1: aflatoxine B1 (AFB1)
Deel 2: fumonisine B1 (FB1)
Mycotoxines en Dendritische cellen
Deel 1: aflatoxine B1 (AFB1)
Deel 2: fumonisine B1 (FB1)
Aflatoxine B1 moduleert de functie van
dendritische cellen
Aflatoxine B1 (AFB1)
Aspergillus flavus en A. parasiticus
maïs en voeder
verschillende types: aflatoxin (AF) B1, AFB2, AFG1 en AFG2
Aflatoxin B1:
- meest prevalent + hoogste toxiciteit
- groep 1 carcinogeen
*&0!%@
Aflatoxine B1 (AFB1)
Acute aflatoxicose: primaire orgaan lever (langdurige blootstelling: kanker)
immunosuppressief:
vatbaarheid voor infecties
vaccin efficiëntie
Recente uitbraak in Europa aflatoxine contaminatie in melk door consumptie van
AFB1 contamineerde maïs uit Servië
AFB1 moduleert de functie van dendritische cellen
IL-4
Monocytes
immature
monocyte-derive
dendritic cell
(MoDCs)
GM-CSF
10 ng/ml AFB1
Effect op DC functie:
fagocytose
expressie van activatie merkers (CD25, MHCII, CD80/86, CD40)
cytokine secretie
T cel proliferatie
AFB1 moduleert de functie van dendritische cellen
n = 4; p < 0.05
AFB1 moduleert de functie van dendritische cellen
n = 4; *, p < 0.05
AFB1 moduleert de functie van dendritische cellen
AFB1 moduleert de functie van dendritische cellen
AFB1 stimulatie
DC – T cel cocultuur
T-cel proliferation
AFB1 moduleert de functie van dendritische cellen
n = 4; **, p < 0.01
Besluit
AFB1 vermindert het vermogen van dendritische cellen om T cel proliferatie te induceren
verlaagde vaccin efficiëntie
immunosuppressie verhoogde vatbaarheid voor pathogenen
Mycotoxines en Dendritische cellen
Deel 1: aflatoxine B1 (AFB1)
Deel 2: fumonisine B1 (FB1)
Fumonisin B1 verhindert de werking van
intestinale dendritische cellen
Fumonisine B1 (FB1)
mycotoxines geproduceerd door schimmels van het Fusarium genus
verschillende fumonisine analogen waarvan FB1 = meest prevalent: 59% van maïs en
maïs-gebaseerde producten zijn gecontamineerd met FB1
gemeenschappelijke en soort-specifieke mycotoxicose
Lever en nier toxiciteit
kanker
embryonale defecten (neurale buis)
long oedeem (varkens)
FB1: effect op het immuunsysteem
onderdrukking van het systemisch immuunsysteem
- verhoogde vatbaarheid voor infecties
- ergere ziekte symptomen
Intestinaal aangeboren immuunsysteem
- verhoogde permeabiliteit van het darmepitheel
- verlaagde cytokine en chemokine secretie
- verhoogde bacteriële kolonisatie
F4+ enterotoxigene E. coli (ETEC) als infectie model
F4 fimbriae
F4+ ETEC
Enterotoxine (LT + STa/b)
secretie en diarree
1 :@?
5
1*&"!%)
@;@$9"/916@?1)<
?
AE!%+&%9&(#A!$$-%!)+&%
&(#A!$$-%!)+&%
&(#A!$$-%!)+&%
C
%*)+%#!$$-%()'&%)
D
AE0(+&%;)<
FB1 verlengt F4+ ETEC infectie
F4+ ETEC/gram feces (log10)
8
FB1
7
PBS
6
5
4
3
2
$
1
$
0
1
2
3
4
5
dpi
;%FB6'G?8?B<
6
7
8
9
FB1 verzwakt de intestinale humorale immuniteit
100
b
80
60
IgM
a
40
a
20
b,c
0
15
a
10
IgG
PBS
F4
F4+FB1
a
b
a
a: PBS - F4
b
5
b: PBS - F4+FB1
0
c: F4 - F4+FB1
30
25
a
a
p < 0.05
20
15
IgA
a
a
b
b
10
MLN: mesenteric lymph node
b
JPP: jejunal Peyers patch
5
0
IPP: ileal PP
MLN
JPP
IPP
LP
LP: lamina propria
FB1 vermindert intestinale IL-12 expressie
Normalised expression level
Normalised expression level
2,0
JPP
1,5
PBS
4,0
FB1
3,0
1,0
LP
2,0
0,5
1,0
0,0
0,0
IPP
2,0
1,5
*
1,0
MLN
2,0
1,5
1,0
0,5
0,5
0,0
0,0
IL1
TNF
IL18
IL6 IL12p40
IL1
TNF
IL18
IL6 IL12p40
@?H$
(((
*
Opzuiveren van CD11R1+ DCs uit de dunne darm
FB1 moduleert DC maturatie
-'"-+
PBS
70000
60000
50000
50000
40000
40000
30000
30000
20000
20000
10000
10000
0
0
control
F4
flagellin
control
F4
flagellin
7'G?8?B*&&%*(&#
FB1 moduleert DC maturatie
-'"-+
60000
mean fluorescence intensity
mean fluorescence intensity
60000
50000
FB1
PBS
$
70000
60000
50000
40000
$ 40000
30000
30000
20000
20000
10000
10000
0
0
control
F4
flagellin
control
F4
flagellin
FB1 moduleert DC maturatie
A
stimulation index
50
FB1
$
40
control
30
100
$
80
60
$$
$$
20
$$
40
$$$
10
20
0
$
0
1:10
1:30
1:90
1:270
1:10
1:30
1:90
1:270
APC : lymphocyte ratio
APC : lymphocyte ratio
='G?8?B6=='G?8?@6==='G?8??@
Besluit
Blootstelling van biggen aan FB1 reduceert de werking van intestinale DCs
verlaagde F4-specifieke intestinale immuniteit
verlenging duur ETEC infectie
Immunosuppressie door FB1 kan opkomst pathogenen bevorderen
Verminder FB1 contaminatie van gewassen en voeder
Verhoogde effectiviteit vaccins
Take – home message
1&*&0!%).(2/""%!%*)+%#!$$--%)1)*$
($!%(%.%$1&*&0!%)!%.&(
.(*(.&)#'(&-+%/(!%
($!%(%.%!&:) !"( !
!
(!&0
(-%&&(!)
($%.&(#
)%#""
*%-1%
&)!%%)
#!)!%
.#!%!"%)
&%%1(21"
#%( #)*
!$(*
--&
!%!$2&"
)#8)/#
#!# (2
Dank voor uw aandacht!